Riassunto delle caratteristiche del prodotto - DIAZEPAM RATIOPHARM ITALIA
1. denominazione del medicinale
Diazepam ratiopharm Italia 5 mg/ml gocce orali, soluzione
2. composizione qualitativa e quantitativa
1 ml (25 gocce) di soluzione contiene:
principio attivo : diazepam 5 mg.
eccipienti con effetti noti : etanolo e glicole propilenico, sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Gocce orali, soluzione.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa.
Insonnia.
Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato con la dose efficace appropriata più bassa per ogni condizione.
Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa
Il trattamento dovrebbe essere il più breve possibile.
Il paziente dovrebbe essere rivalutato regolarmente e la necessità di un trattamento continuato dovrebbe essere valutata attentamente, particolarmente se il paziente è senza sintomi. La durata complessiva del trattamento, generalmente, non dovrebbe superare le 8 – 12 settimane, compreso un periodo di sospensione graduale.
In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in tal caso, ciò non dovrebbe avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente.
Insonnia
Il trattamento dovrebbe essere il più breve possibile. La durata del trattamento, generalmente, varia da pochi giorni a due settimane, fino ad un massimo di quattro settimane, compreso un periodo di sospensione graduale. In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in caso affermativo, ciò non dovrebbe avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente.
Il trattamento dovrebbe essere iniziato con la dose consigliata più bassa. La dose massima non dovrebbe essere superata.
Documento reso disponibile da AIFA il 04/01/2020
Il paziente dovrebbe essere controllato regolarmente all’inizio del trattamento per diminuire, se necessario, la dose o la frequenza dell’assunzione per prevenire l’iperdosaggio dovuto all’accumulo.
Dose media per pazienti adulti : da 2 mg (2 mg corrispondono a 10 gocce) due – tre volte al giorno a 5 mg (5 mg corrispondono a 25 gocce) una – due volte al giorno.
Gli individui appartenenti ai seguenti gruppi di pazienti devono essere controllati regolarmente all’inizio del trattamento. Il monitoraggio durante il trattamento è essenziale per minimizzare il dosaggio e/o la frequenza di somministrazione al fine di prevenire il sovradosaggio da accumulo, ad esempio nei bambini, negli adolescenti, negli anziani e nei pazienti con compromissione epatica.
Pazienti anziani, pazienti con funzione epatica e/o renale alterata o pazienti debilitati
2 mg due volte al giorno (2 mg corrispondono a 10 gocce).
Pazienti anziani
La distribuzione, l’eliminazione e la clearance sono modificati nei pazienti anziani, con conseguente aumento dell’emivita. La dose dovrebbe pertanto essere ridotta rispetto alla dose normalmente raccomandata.
Questi pazienti devono essere controllati regolarmente all’inizio del trattamento per minimizzare il dosaggio e/o la frequenza di somministrazione al fine di prevenire il sovradosaggio da accumulo.
Funzionalità epatica ridotta
La dose deve essere ridotta negli individui con cirrosi e con funzionalità epatica ridotta. I pazienti con compromissione epatica grave non devono essere trattati con diazepam in seguito al rischio di encefalopatia epatica.
Trattamento ospedaliero degli stati di ansia
10 – 20 mg tre volte al giorno.
Popolazione pediatrica
| Indicazione terapeutica | Età | Posologia |
| 2–12 anni | 1–2 mg, 3 volte al giorno. | |
| Ansia | 12–18 anni | Dose iniziale di 2 mg, 3 volte al giorno aumentando se necessario e se tollerato, fino ad un massimo di 10 mg 3 volte al giorno. |
| 5–12 anni | 2–20 mg, dose iniziale di 1 mg con incrementi di 2–5 mg. | |
| Insonnia | >12 anni | 4–30 mg, dose iniziale di 2 mg con incrementi di 5–10 mg, se necessario. |
Le gocce di Diazepam ratiopharm Italia vanno diluite in acqua o altra bevanda.
Ogni goccia (0,04 ml) di Diazepam ratiopharm Italia contiene 0,2 mg di diazepam.
Nel trattamento dell’insonnia il farmaco dovrebbe essere assunto appena prima di andare a letto.
Documento reso disponibile da AIFA il 04/01/2020
Modo d’impiego del flaconcino contagocce : per erogare la dose corretta di farmaco è necessario tenere il flaconcino in posizione verticale con l’apertura rivolta verso il basso. Se il liquido non scende, è bene agitare il flaconcino o capovolgerlo più volte e ripetere l’operazione di erogazione come sopra indicato.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad altre benzodiazepine, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Miastenia gravis.
Insufficienza respiratoria grave.
Insufficienza epatica grave, acuta o cronica.
Sindrome da apnea notturna.
Primo trimestre di gravidanza e allattamento.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Questo medicinale contiene 11,9 vol % di etanolo (alcol), ad esempio fino a 188 mg per ogni dose da 10 mg (10 mg corrispondono a 50 gocce), equivalenti a circa 5 ml di birra e 2 ml di vino per dose.
Può essere dannoso per gli alcolisti. Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come le persone affette da patologie epatiche o epilessia.
Questo medicinale contiene 618 mg/ml di glicole propilenico (1 ml corrisponde a 25 gocce).
La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell’alcol deidrogenasi, come etanolo, può indurre gravi effetti avversi nei bambini con meno di 5 anni di età.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
Per la reattività molto variabile agli psicofarmaci, la posologia di Diazepam ratiopharm Italia va fissata entro limiti prudenziali nei pazienti anziani o debilitati ed in quelli con modificazioni organiche cerebrali (specie arteriosclerotiche) o con insufficienza cardiorespiratoria.
Uso concomitante di alcol e di farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale
L’uso concomitante di Diazepam ratiopharm Italia con alcol e/o con farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale deve essere evitato, poiché potrebbe aumentare gli effetti clinici di Diazepam ratiopharm Italia, tra i quali possibile sedazione profonda e depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.5).
Rischi derivanti dall’uso concomitante di oppioidi
L’uso concomitante di Diazepam ratiopharm Italia e oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi come le benzodiazepine o derivati come Diazepam ratiopharm Italia, con oppioidi devono essere riservati ai pazienti per i quali non siano disponibili alternative terapeutiche. Qualora Diazepam ratiopharm Italia fosse prescritto in concomitanza con gli oppioidi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile(vedere anche la posologia al paragrafo 4.2).
I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chiunque si prenda cura di loro (se applicabile) al fine di renderli consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).
Anamnesi di abuso di alcol e droga
Diazepam ratiopharm Italia deve essere usato con estrema cautela in pazienti con storia di abuso di alcol o droga.
Documento reso disponibile da AIFA il 04/01/2020
In pazienti con dipendenza da farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale e in pazienti con dipendenza da alcol, Diazepam ratiopharm Italia deve essere evitato, eccetto in caso di necessità di trattamento di crisi acute di astinenza.
Tolleranza
Una certa perdita di efficacia agli effetti ipnotici delle benzodiazepine può svilupparsi dopo un uso ripetuto per alcune settimane.
Dipendenza
L’uso di benzodiazepine può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica e psichica da questi farmaci. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento; esso è maggiore in pazienti con una storia di abuso di droga o alcol.
Astinenza
Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, il termine brusco del trattamento sarà accompagnato dai sintomi da astinenza. Questi possono consistere in cefalea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione e irritabilità. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o scosse epilettiche.
Insonnia ed ansia da rimbalzo
All’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i sintomi che hanno condotto al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma aggravata. Può essere accompagnata da altre reazioni, compresi cambiamenti di umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno. Poiché il rischio di sintomi da astinenza o da rimbalzo è maggiore dopo la sospensione brusca del trattamento, si suggerisce di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio.
Durata del trattamento
La durata del trattamento dovrebbe essere la più breve possibile (vedere paragrafo 4.2), a seconda dell’indicazione, ma non deve superare le quattro settimane per l’insonnia e le otto-dodici settimane nel caso dell’ansia, compreso un periodo di sospensione graduale. L’estensione della terapia oltre questi periodi non dovrebbe avvenire senza rivalutazione della situazione clinica. Può essere utile informare il paziente quando il trattamento è iniziato che esso sarà di durata limitata e spiegare precisamente che il dosaggio deve essere diminuito progressivamente. Inoltre è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, minimizzando quindi l’ansia riguardo a tali sintomi, se dovessero accadere alla sospensione del medicinale. Ci sono elementi per prevedere che nel caso di benzodiazepine con una durata breve di azione, i sintomi da astinenza possono diventare manifesti all’interno dell’intervallo di somministrazione tra una dose e l’altra, particolarmente per dosaggi elevati.
Quando si usano benzodiazepine con una lunga durata di azione è importante avvisare il paziente che è sconsigliabile il cambiamento improvviso con una benzodiazepina con una durata di azione breve, poiché possono presentarsi sintomi di astinenza.
Amnesia
Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda anche se usate nel normale range di dosaggio; tuttavia, questo può manifestarsi in particolare quando somministrate a dosi elevate.
Ciò accade più spesso parecchie ore dopo l’ingestione del farmaco e, quindi, per ridurre il rischio ci si dovrebbe accertare che i pazienti possano avere un sonno ininterrotto di 7 – 8 ore (vedere paragrafo 4.8). Gli effetti amnesici possono essere associati ad alterazioni del comportamento.
Reazioni psichiatriche e paradosse
Documento reso disponibile da AIFA il 04/01/2020
Quando si usano benzodiazepine è noto che possano accadere reazioni come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delusione, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento. Se ciò dovesse avvenire, l’uso del medicinale dovrebbe essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini e negli anziani.
Gruppi specifici di pazienti
Bambini
Le benzodiazepine non dovrebbero essere date ai bambini senza valutazione attenta dell’effettiva necessità del trattamento; la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.
La sicurezza e l’efficacia del diazepam nei bambini sotto i 6 mesi non sono state stabilite.
Anziani
Gli anziani dovrebbero assumere una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2). A causa degli effetti miorilassanti, vi è un rischio di cadute e conseguentemente di fratture dell’anca negli anziani.
Egualmente, una dose più bassa è suggerita per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di depressione respiratoria.
Insufficienza epatica e renale
Le benzodiazepine sono controindicate nei pazienti con grave insufficienza epatica, acuta o cronica, in quanto possono precipitare l’encefalopatia (vedere paragrafo 4.3).
La dose deve essere ridotta negli individui con cirrosi e con funzionalità epatica ridotta.
In pazienti con ridotta funzionalità epatica o renale si devono seguire le precauzioni normalmente adottate per il trattamento di tali pazienti.
Le benzodiazepine non sono consigliate per il trattamento primario della malattia psicotica. Le benzodiazepine non dovrebbero essere usate da sole per trattare la depressione o l’ansia connessa con la depressione (il suicidio può essere precipitato in tali pazienti).
Le benzodiazepine dovrebbero essere usate con attenzione estrema in pazienti con una storia di abuso di droga o alcol.
Si deve utilizzare un dosaggio più basso per i pazienti debilitati.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazionel’assunzione concomitante con alcol va evitata. l’effetto sedativo può essere aumentato quando il medicinale è assunto congiuntamente ad alcol. ciò influenza negativamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Associazione con i deprimenti del SNC: l’effetto depressivo centrale può essere accresciuto nei casi di uso concomitante con antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, antidepressivi, analgesici narcotici, antiepilettici, anestetici e antistaminici sedativi. Tale uso concomitante può aumentare gli effetti sedativi e causare la depressione delle funzioni respiratorie e cardiovascolari
Nel caso degli analgesici narcotici può avvenire aumento dell’euforia conducendo ad un aumento della dipendenza psichica.
Composti che inibiscono determinati enzimi epatici (specialmente citocromo P450) possono aumentare l’attività delle benzodiazepine. In grado inferiore, questo si applica anche alle benzodiazepine che sono metabolizzate soltanto per coniugazione.
Oppioidi
Documento reso disponibile da AIFA il 04/01/2020
L’uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine, o farmaci correlati, come Diazepam ratiopharm Italia conoppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo a livello del SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4).
Particolare cautela con l’uso concomitante
Teofillina
Un meccanismo proposto per la teofillina è il legame competitivo della teofillina ai recettori dell’adenosina nel cervello. Questo determina una diminuzione dell’effetto del diazepam.
Il diazepam è principalmente metabolizzato nei metaboliti farmacologicamente attivi N-desmetildiazepam, temazepam e oxazepam.
I substrati che modulano l’attività di CYP2C19 e CYP3A, isoenzimi del citocromo P450 che regolano il metabolismo ossidativo di diazepam, possono alterare potenzialmente la farmacocinetica di diazepam (vedi paragrafo 5.2).
Oxazepam e temazepam sono ulteriormente coniugati all’acido glucuronico.
Farmaci quali cimetidina, ketoconazolo, fluvoxamina, fluoxetina ed omeprazolo, inibitori del CYP2C19 e CYP3A, possono portare ad un’azione sedativa aumentata e prolungata.
Uso concomitante non raccomandato
Induttori
Rifamicine (rifampicina)
La rifampicina è un potente induttore del CYP3A4 che aumenta il metabolismo epatico e la clearance del diazepam determinandone una riduzione dell’effetto. L’uso concomitante di rifampicina e diazepam dovrebbe essere evitato.
Fenitoina
La fenitoina è un noto induttore del CYP3A4 che aumenta il metabolismo epatico del diazepam determinandone una riduzione dell’effetto. Le concentrazioni di fenitoina dovrebbero essere monitorate più attentamente quando il diazepam viene aggiunto o sospeso.
Inibitori
Agenti antivirali
Gli agenti antivirali (ritonavir, delavirdina, efavirenz, indinavir, nelfinavir, saquinavir) possono inibire la via metabolica del CYP3A4 per il diazepam aumentando il rischio di sedazione e depressione respiratoria.
Pertanto, l’uso concomitante dovrebbe essere evitato.
Azoli
Gli azoli (fluconazolo, itraconazolo, ketoconazole, voriconazolo), in seguito all’inibizione della via metabolica del CYP3A4 e/o del CYP2C19, aumentano la concentrazione plasmatica delle benzodiazepine, determinando un aumento del rischio di effetti indesiderati e tossicità.
L’uso concomitante dovrebbe essere evitato o la dose di diazepam dovrebbe essere ridotta.
Particolare cautela con l’uso concomitante
Induttori
Documento reso disponibile da AIFA il 04/01/2020
Corticosteroidi
L’uso cronico di corticosteroidi può causare l’aumento del metabolismo del diazepam per induzione dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, o di enzimi responsabili della glucuronidazione, determinandone una riduzione dell’effetto.
Inibitori
Cimetidina
La cimetidina inibisce il metabolismo epatico del diazepam, riducendone la clearance e prolungandone l’emivita, di conseguenza ne aumenta l’azione e il rischio di sonnolenza.
Può essere necessaria una riduzione della dose di diazepam.
Omeprazolo
L’omeprazolo inibisce la via metabolica del CYP2C19 per il diazepam. Prolunga l’emivita di eliminazione del diazepam e aumenta le concentrazioni plasmatiche del diazepam (AUC) e di conseguenza la sua azione. L’effetto potrebbe essere più evidente nei metabolizzatori rapidi del CYP2C19 che nei metabolizzatori lenti, con una bassa clearance del diazepam.
Può essere necessaria una riduzione della dose di diazepam.
Isoniazide
L’isoniazide inibisce le vie metaboliche del CYP2C19 e del CYP3A4 per il diazepam aumentandone l’effetto.
Itraconazolo
L’itraconazolo aumentala concentrazione plasmatica di diazepam in seguito all’inibizione della via metabolica del CYP3A4, determinando un possibile aumento del suo effetto.
Disulfiram
Il ridotto metabolismo del diazepam conduce ad un prolungamento dell’emivita e ad un aumento della concentrazione plasmatica di diazepam. L’eliminazione dei metaboliti N-demetilati del diazepam è rallentata e può dar luogo a effetti sedativi marcati pertanto si verifica un aumentato rischio di inibizione del SNC come ad esempio la sedazione.
Contraccettivi orali
I contraccettivi orali inibiscono il metabolismo ossidativo del diazepam aumentandone l’effetto.
Succo di pompelmo
Si ritiene che il succo di pompelmo inibisca il CYP3A4 e aumenti la concentrazione plasmatica di diazepam determinando un aumento del suo effetto.
Altro
Cisapride
La Cisapride accelera l’assorbimento del diazepam, somministrato per via orale, aumentandone temporaneamente gli effetti sedativi.
Acido valproico
Il valproato spiazza il diazepam dai suoi siti di legame con l’albumina plasmatica e ne inibisce il metabolismo aumentandone le concentrazioni sieriche.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Documento reso disponibile da AIFA il 04/01/2020
Fertilità
Se Diazepam ratiopharm Italia viene prescritto ad una donna in età fertile, questa deve essere avvertita di contattare il medico per la sospensione del trattamento nel caso si intenda iniziare una gravidanza o si sospetti di essere incinta.
Gravidanza
Non somministrare nel primo trimestre di gravidanza.
Se, per gravi motivi medici, il prodotto è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza, o durante il travaglio alle dosi elevate, possono verificarsi effetti sul neonato quali ipotermia, ipotonia (“Floppy Infant Syndrome”) e moderata depressione respiratoria dovuti all’azione farmacologica del farmaco. Inoltre, neonati nati da madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio per sviluppare i sintomi da astinenza nel periodo postnatale.
Allattamento
Poiché le benzodiazepine sono escrete nel latte materno esse non dovrebbero essere somministrate alle madri che allattano al seno.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Diazepam ratiopharm Italia altera significativamente la capacità di guidare e di usare macchinari.
La sedazione, l’amnesia, l’alterazione della concentrazione e della funzione muscolare possono infatti influenzare negativamente la capacità di guidare e di utilizzare macchinari. Se la durata del sonno è stata insufficiente la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedere anche paragrafo 4.5).
4.8 effetti indesiderati
Sonnolenza, anche durante il giorno, ottundimento delle emozioni, riduzione della vigilanza, stato confusionale, affaticamento, cefalea, capogiro, debolezza muscolare, atassia, visione doppia. Questi fenomeni si presentano principalmente all’inizio della terapia e solitamente scompaiono con le successive somministrazioni.
Ad alti livelli di dosaggio nei pazienti anziani possono manifestarsi condizioni di confusione.
Vi è un maggior rischio di cadute e fratture associate nei pazienti anziani che usano benzodiazepine.
Sono state segnalate occasionalmente altre reazioni avverse che comprendono disturbi gastrointestinali, cambiamenti nella libido e reazioni a carico della cute.
Amnesia
Amnesia anterograda può avvenire anche ai dosaggi terapeutici, il rischio aumenta ai dosaggi più alti. Gli effetti amnesici possono essere associati con alterazioni del comportamento (vedere paragrafo 4.4).
Depressione
Durante l’uso di benzodiazepine può essere smascherato uno stato depressivo preesistente. Le benzodiazepine o i composti benzodiazepino simili possono causare reazioni come: irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delusione, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento.
Tali reazioni possono essere abbastanza gravi. Sono più probabili nei bambini e negli anziani.
Dipendenza
Documento reso disponibile da AIFA il 04/01/2020
L’uso di benzodiazepine (anche alle dosi terapeutiche) può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della terapia può provocare fenomeni di rimbalzo o da astinenza (vedere paragrafo 4.4). Può verificarsi dipendenza psichica. È stato segnalato abuso di benzodiazepine.
Esperienza successiva alla commercializzazione
Disturbi psichiatrici: è noto che durante il trattamento con le benzodiazepine si possono verificare reazioni paradosse quali eccitazione, irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delirio, collera, insonnia, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamento anormale, e altri eventi avversi a livello comportamentale (con la comparsa di tali effetti, il trattamento deve essere sospeso; queste reazioni si verificano maggiormente nei bambini e negli anziani).
Confusione, ottundimento delle emozioni, depressione, libido aumentata o diminuita.
Sindrome da astinenza (ansia, reazione di panico, palpitazioni, iperidrosi, tremore, disturbi gastrointestinali, irritabilità, percezione sensoriale interrotta, spasmi muscolari, malessere, appetito ridotto, disturbo psicotico, vaneggiamento e attacchi epilettici).
La probabilità e gravità dei sintomi di astinenza dipende dalla durata del trattamento, dosaggio e il grado di dipendenza.
Patologie del sistema nervoso: vigilanza ridotta, atassia, disartria, linguaggio indistinto, cefalea, tremori, capogiro, sonnolenza, amnesia anterograda.
Può verificarsi con dosaggi terapeutici, il rischio aumenta a dosaggi più alti. Gli effetti amnesici possono essere associati ad un comportamento inappropriato.
Patologie dell’occhio: diplopia, visione offuscata.
Patologie dell’orecchio e del labirinto: vertigine.
Patologie cardiache: insufficienza cardiaca incluso arresto cardiaco, bradicardia, depressione circolatoria.
Patologie vascolari: ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: depressione respiratoria inclusa insufficienza respiratoria.
Patologie gastrointestinali: nausea, bocca secca o ipersalivazione, stipsi e altri disturbi gastrointestinali.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: appetito aumentato.
Patologie epatobiliari: molto raramente ittero.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee quali dermatite allergica (prurito, eritema, eruzione cutanea).
Patologie renali e urinarie: incontinenza, ritenzione urinaria.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: ginecomastia, dismenorrea.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: affaticamento.
Esami diagnostici: frequenza cardiaca irregolare, molto raramente livelli di transaminasi aumentati, fosfatasi alcalina ematica aumentata.
Documento reso disponibile da AIFA il 04/01/2020
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura: cadute e fratture. Il rischio di cadute e fratture è aumentato in pazienti che assumono in concomitanza sedativi (incluse bevande alcoliche) e nei pazienti anziani.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo
..
4.9 sovradosaggio
Come per le altre benzodiazepine una dose eccessiva non dovrebbe presentare rischio per la vita, a meno che non vi sia assunzione concomitante di altri deprimenti del SNC (incluso l’alcol). Nel trattamento dell’iperdosaggio di qualsiasi farmaco, dovrebbe essere considerata la possibilità che siano state assunte contemporaneamente altre sostanze.
A seguito di una dose eccessiva di benzodiazepine per uso orale dovrebbe essere indotto il vomito (entro un’ora) se il paziente è cosciente o intrapreso il lavaggio gastrico con protezione delle vie respiratorie se il paziente è privo di conoscenza. Se non si osserva miglioramento con lo svuotamento dello stomaco dovrebbe essere somministrato carbone attivo per ridurre l’assorbimento. Attenzione speciale dovrebbe essere prestata alle funzioni respiratorie e cardiovascolari nella terapia d’urgenza. L’iperdosaggio di benzodiazepine si manifesta solitamente con vario grado di depressione del SNC che varia dall’obnubilamento al coma. Nei casi lievi i sintomi includono obnubilamento, confusione mentale e letargia. Nei casi più gravi i sintomi possono includere atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente morte. Il Flumazenil può essere utile come antidoto.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ansiolitici, derivati benzodiazepinici, codice ATC: N05BA01.
Attraverso l’interessamento selettivo di strutture cerebrali ben definite quali il sistema limbico e l’ipotalamo, il diazepam determina risoluzione dell’ansia e stabilizzazione neurovegetativa e migliora la disposizione al sonno. Grazie ad un controllo della reflessività spinale, procura inoltre a dosi adeguate un netto rilassamento della muscolatura scheletrica.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Il diazepam è assorbito in modo rapido e completo nel tratto gastrointestinale ed il picco di concentrazione plasmatica si verifica da 30 a 90 minuti dopo l’assunzione per via orale.
Distribuzione
Il diazepam ed i suoi metaboliti presentano un elevato legame con le proteine plasmatiche (diazepam: 98%); essi attraversano la barriera ematoencefalica e quella placentare e si ritrovano anche nel latte in concentrazioni pari a circa un decimo di quelle del plasma materno.
Il volume di distribuzione allo steady state è pari a 0,8–1,0 L/kg.
Documento reso disponibile da AIFA il 04/01/2020
Metabolismo
Il diazepam è metabolizzato in metaboliti attivi, quali il nordiazepam, l’idrossidiazepam e l’oxazepam.
Il metabolismo ossidativo di diazepam, che porta alla formazione di N–dismetildiazepam (nordiazepam), 3– idrossidiazepam (tenazepam) e di oxazepam, è mediato da CYP2C19 e CYP3A, isoenzimi del citocromo P450. Come dimostrato degli studi in vitro, la reazione di idrossilazione è a carico principalmente dell’isoforma CYP3A mentre la N–dismetilazione è mediata sia da CYP2C19 che da CYP3A. I risultati derivati da studi in vivo su soggetti volontari hanno confermato le osservazioni degli studi in vitro.
Oxazepam e tenazepam sono ulteriormente coniugati con l’acido glucuronico.
Eliminazione.
La curva della concentrazione plasmatica nel tempo è bifasica, una fase iniziale rapida ed ampia di distribuzione con una emivita di circa 3 ore seguita da una prolungata fase di eliminazione terminale (emivita 20 – 50 ore). L’emivita di eliminazione terminale (t1/2 β) del metabolita attivo nordiazepam arriva fino a 100 ore a seconda dell’età e della funzionalità epatica. Il diazepam ed i suoi metaboliti sono eliminati principalmente nelle urine (circa il 70%) in forma libera o prevalentemente coniugata.
L’eliminazione può essere rallentata nei neonati, negli anziani ed in pazienti con malattie epatiche o renali, per cui è da tenere presente che le concentrazioni plasmatiche richiederanno più tempo per raggiungere la situazione di steady state.
In condizioni di stato stazionario la clearance plasmatica è di circa 23 ml/min.
L’emivita di eliminazione (β) del diazepam è di circa 32 ore.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Le prove volte a valutare l’attività anticonvulsivante del diazepam hanno dato i seguenti risultati:
ratto: DE 50 nel bloccare le convulsioni da isoniazide: 0,14 µM/Kg;
ratto: DE 50 nel bloccare le convulsioni da picrotossina: 1,00 µM/Kg.
Per quanto riguarda l’attività miorilassante, una dose di 1,6 mg/Kg i.v. è in grado di ridurre o eliminare la rigidità del gatto decerebrato.
L’attività antiansia, misurata come capacità di risolvere una situazione di conflitto sperimentalmente indotta nel ratto, ha una DE50 di 10 mg/Kg, mentre sono necessari ben 67 mg/Kg per avere una inibizione psicomotoria aspecifica.
Le prove di tossicità acuta hanno dato nelle specie testate valori di DL50 da 720 a 1800 mg/Kg dopo somministrazione orale e da 32 a 100 mg/Kg se somministrato i.v.
In prove di tossicità cronica condotte per più di 6 mesi con dosi elevate (nel cane 10 – 40 mg, nella scimmia 5 – 40 mg, nel ratto 320 mg/Kg al giorno), il diazepam non ha dato luogo a manifestazioni patologiche a carico delle fondamentali funzioni biologiche di organi ed apparati, né ad alterazioni istologiche. Le prove di teratogenicità non hanno evidenziato un’azione in questo senso del diazepam.
Carcinogenità
La potenziale carcinogenicità di diazepam orale è stata studiata in diverse specie di roditori. Un aumento nell’incidenza di tumori epatocellulari si è riscontrata nel topo maschio. Non è stata osservata una crescita significativa nell’incidenza di tumori nel topo femmina, nei ratti, nei criceti o nei gerbilli.
Mutagenicità
Alcuni studi hanno dimostrato una scarsa evidenza di potenziale mutagenico ad alte concentrazioni che sono, comunque, molto al di sopra delle dosi terapeutiche negli esseri umani.
Alterazione della fertilità
Studi di riproduttività nei ratti hanno evidenziato una diminuzione nel numero di gravidanze e nel numero di nati vivi dopo somministrazione di dosi orali di 100 mg/kg/die prima e durante l’accoppiamento e nel corso della gestazione e dell’allattamento.
Documento reso disponibile da AIFA il 04/01/2020
Teratogenicità
Diazepam è risultato essere teratogeno nel topo a dosaggi di 45–50 mg/kg, 100 mg/kg e 140 mg/kg/die, così come nei criceti a dosaggi di 280 mg/kg. Al contrario, questo medicinale non è stato riscontrato essere teratogeno a 80 e 300 mg/kg/die nei ratti e a 20 e 50 mg/kg/die nei conigli.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Etanolo 96 per cento, glicerolo, saccarina sodica, glicole propilenico, arancio essenza solubile, limone essenza solubile, eritrosina (E 127) e acqua depurata.
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
3 anni a confezionamento integro.
Utilizzare il prodotto entro 3 mesi dalla prima apertura del flaconcino, il prodotto eccedente deve essere eliminato.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Diazepam ratiopharm Italia si presenta in un flaconcino di vetro da 20 ml racchiuso in un astuccio di cartone assieme al foglietto illustrativo.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva B.V. – Swensweg 5 – 2031 GA Haarlem – Paesi Bassi
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Diazepam ratiopharm Italia 5 mg/ml gocce orali, soluzione: A.I.C. n. 036381010
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 21 Giugno 2005
Data del rinnovo più recente: 21 Giugno 2010