Levofloxacina Noridem 5mg/ml soluzione per infusione – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Levofloxacina Noridem 5mg/ml soluzione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

100 mL di soluzione per infusione contengono 500 mg di levofloxacina come levofloxacina emiidrato.

Eccipiente(i) con effetti noti

100 mL di soluzione per infusione contengono 15,4 mmol (354,2 mg) di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione per infusione.

Soluzione trasparente di colore giallo-verdastro.

L’osmolalità della soluzione per infusione è di circa 300 mOsm/kg.

Il pH della soluzione per infusione è di circa 4,8.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Levofloxacina Noridem è indicata negli adulti per il trattamento delle infezioni seguenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):

• Pielonefrite acuta e infezioni complesse delle vie urinarie (vedere paragrafo 4.4).
• Prostatite batterica cronica.
• Inalazione di antrace: profilassi post-esposizione e trattamento curativo (vedere paragrafo 4.4).

Nelle infezioni menzionate di seguito, Levofloxacina Noridem deve essere usata solo quando è ritenuto inappropriato usare altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di tali infezioni.

• Polmonite acquisita in comunità
• Infezioni complesse della cute e dei tessuti molli.

È necessario prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Levofloxacina Noridem viene somministrata per infusione endovenosa lenta una volta o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo e dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del presunto patogeno responsabile. Il trattamento con Levofloxacina Noridem dopo l’uso iniziale della preparazione endovenosa deve essere completato con la formulazione orale appropriata secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto delle compresse rivestite con film e come ritenuto appropriato per il singolo paziente. Considerata la bioequivalenza della forma parenterale e di quella orale, può essere usato lo stesso dosaggio.

Posologia

Per Levofloxacina Noridem possono essere fornite le seguenti raccomandazioni sul dosaggio:

Dosaggio in pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina >50 mL/min).

¹La durata del trattamento include la terapia endovenosa più quella orale. Il momento in cui passare dal trattamento endovenoso a quello orale dipende dalla situazione clinica ma è generalmente dopo 2-4 giorni.

Popolazioni speciali

Funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina ≤50 mL/min)

¹Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD).

Funzionalità epatica compromessa

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose perché levofloxacina non è metabolizzata in alcuna misura rilevante dal fegato ed è escreta principalmente dai reni.

Popolazione anziana

Negli anziani non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio, a parte quello imposto dalle considerazioni sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4 “Tendinite e rottura dei tendini” e “Prolungamento dell’intervallo QT”).

Popolazione pediatrica

Levofloxacina Noridem è controindicata nei bambini e negli adolescenti in crescita (vedere paragrafo 4.3).

Modo di somministrazione

Levofloxacina Noridem è destinata solo all’infusione endovenosa lenta ed è somministrata una volta o due volte al giorno. La durata dell’infusione deve essere di almeno 30 minuti per 250 mg o di 60 minuti per 500 mg di Levofloxacina Noridem (vedere paragrafo 4.4).

Per le incompatibilità vedere paragrafo 6.2 e per la compatibilità con altre soluzioni per infusione vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Levofloxacina Noridem non deve essere usata:

• nei pazienti ipersensibili a levofloxacina o ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1,

  • nei pazienti che soffrono di epilessia,
  • nei pazienti con precedenti di patologie dei tendini correlate a somministrazione di fluorochinoloni,
  • nei bambini o negli adolescenti in crescita,
  • durante la gravidanza,
  • nelle donne che allattano con latte materno.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

L’uso di levofloxacina deve essere evitato nei pazienti che hanno manifestato in passato reazioni avverse gravi quando hanno usato prodotti contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di questi pazienti con levofloxacina deve essere iniziato solo in assenza di opzioni terapeutiche alternative e dopo un’attenta valutazione del rapporto rischi-benefici (vedere anche paragrafo 4.3).

Rischio di resistenza

I ceppi di S. aureus resistenti alla meticillina molto probabilmente presentano una co-resistenza ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina. Levofloxacina non è quindi raccomandata per il trattamento di infezioni da MRSA note o sospette a meno che i risultati di laboratorio non abbiano confermato la sensibilità del microrganismo a levofloxacina (e gli antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA siano considerati inappropriati).

La resistenza ai fluorochinoloni di E. coli, il patogeno più comune coinvolto nelle infezioni delle vie urinarie, è variabile nei diversi Paesi dell’Unione europea. Si consiglia ai prescrittori di tenere conto della prevalenza locale della resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

Inalazione di antrace

L’uso nell’uomo si basa sui dati di sensibilità in vitro di Bacillus anthracis e sui dati sperimentali sugli animali insieme a dati limitati sull’uomo. I medici curanti devono fare riferimento ai documenti di consenso nazionali e/o internazionali relativi al trattamento dell’antrace.

Reazioni avverse gravi prolungate, disabilitanti e potenzialmente irreversibili

Casi molto rari di reazioni avverse gravi prolungate (per mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi corporei, talvolta multipli (muscoloscheletrico, nervoso, psichiatrico e sensoriale) sono stati segnalati in pazienti che hanno ricevuto chinoloni e fluorochinoloni indipendentemente dalla loro età e da fattori di rischio preesistenti. Levofloxacina deve essere interrotta immediatamente ai primi segni o sintomi di reazioni avverse gravi e ai pazienti deve essere consigliato di contattare il proprio prescrittore per ottenere consigli (vedere paragrafo 4.8).

Durata dell’infusione

Deve essere osservata una durata raccomandata dell’infusione di almeno 30 minuti per 250 mg o di 60 minuti per 500 mg di Levofloxacina Noridem. Per ofloxacina è noto che durante l’infusione possono svilupparsi tachicardia e riduzione temporanea della pressione sanguigna. In rari casi, come conseguenza di un profondo calo della pressione sanguigna, può verificarsi un collasso circolatorio.

Nel caso in cui si sviluppasse un calo cospicuo della pressione sanguigna durante l’infusione di levofloxacina (l-isomero dell’ofloxacina) l’infusione deve essere arrestata immediatamente.

Tendinite e rottura di tendini

Tendinite e rottura di tendini (specialmente il tendine di Achille, ma non solo), talvolta bilaterali, possono verificarsi già entro 48 ore dall’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e ne è stata segnalata la comparsa anche dopo diversi mesi dall’interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e di rottura di tendini è maggiore nei pazienti che ricevono dosi giornaliere di 1000 mg di levofloxacina, in pazienti anziani, in pazienti con compromissione renale, in pazienti sottoposti a trapianti di organi solidi e in quelli trattati in contemporanea con corticosteroidi. L’uso concomitante di corticosteroidi deve quindi essere evitato.

Ai primi segni di tendinite (ad es. gonfiore doloroso, infiammazione) il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. L’arto colpito deve essere trattato in modo appropriato (ad es. immobilizzazione). Se compaiono segni di tendinopatia non devono essere usati corticosteroidi.

Mioclono

Casi di mioclono sono stati segnalati in pazienti che ricevevano levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di mioclono è maggiore nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione renale se la dose di levofloxacina non è aggiustata in base alla clearance della creatinina. Levofloxacina deve essere interrotta immediatamente alla prima comparsa di mioclono e deve essere avviato un trattamento appropriato.

Malattia associata a Clostridium difficile

Diarrea, specialmente se grave, persistente e/o con presenza di sangue, durante o dopo il trattamento con levofloxacina (anche diverse settimane dopo il trattamento) può essere sintomatica di malattia associata a Clostridium difficile (CDAD). La CDAD può avere una gravità variabile da lieve e potenzialmente letale e la sua forma più grave è la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.8). È quindi importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. Se la CDAD è sospetta o confermata, levofloxacina deve essere interrotta immediatamente e deve essere tempestivamente avviato un trattamento appropriato. I medicinali antiperistaltici sono controindicati in questa situazione clinica.

Pazienti predisposti a crisi convulsive

I chinoloni possono ridurre la soglia delle crisi convulsive e scatenarle. Levofloxacina è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedere paragrafo 4.3) e, come altri chinoloni, deve essere usata con estrema cautela in pazienti predisposti a crisi convulsive o in trattamento concomitante con principi attivi che riducono la soglia cerebrale delle crisi convulsive come teofillina (vedere paragrafo 4.5). In caso di crisi convulsive (vedere paragrafo 4.8), il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

Pazienti con carenza di G-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con carenza latente o effettiva di glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere inclini a reazioni emolitiche quando trattati con antibatterici chinolonici. Se levofloxacina deve essere usata in questi pazienti, deve quindi essere monitorata la possibile comparsa di emolisi.

Pazienti con compromissione renale

Poiché levofloxacina è escreta principalmente dai reni, la dose di Levofloxacina Noridem deve essere aggiustata in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni di ipersensibilità

Levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi e potenzialmente letali (ad es. angioedema fino a shock anafilattico), occasionalmente dopo la dose iniziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e rivolgersi al proprio medico o a un medico del pronto soccorso, che avvierà misure di emergenza appropriate.

Reazioni avverse cutanee gravi

Con levofloxacina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), inclusa necrolisi epidermica tossica (TEN, nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere avvertiti dei segni e sintomi di reazioni cutanee gravi ed essere strettamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi suggestivi di queste reazioni, levofloxacina deve essere interrotta immediatamente e deve essere considerato un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS, TEN o DRESS con l’uso di levofloxacina, il trattamento con tale medicinale non deve essere riavviato in alcun momento.

Disglicemia

Come con tutti i chinoloni, sono stati segnalati disturbi della glicemia, incluse ipoglicemia e iperglicemia, che si verificano più frequentemente negli anziani, solitamente in pazienti diabetici che ricevono al contempo un agente ipoglicemizzante orale (ad es. glibenclamide) o insulina. Sono stati segnalati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti diabetici è raccomandato un attento monitoraggio della glicemia (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto immediatamente se un paziente riferisce disturbi della glicemia e deve essere considerata una terapia antibatterica alternativa non a base di fluorochinoloni.

Prevenzione della fotosensibilizzazione

È stata segnalata fotosensibilizzazione in associazione a levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda ai pazienti di non esporsi, se non necessario, alla luce solare forte o a raggi UV artificiali (ad es. lampade, solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo l’interruzione del trattamento per prevenire la fotosensibilizzazione.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

A causa del possibile aumento dei test della coagulazione (PT/INR) e/o di sanguinamento in pazienti trattati con levofloxacina in combinazione con un antagonista della vitamina K (ad es. warfarin), i test della coagulazione devono essere monitorati quando questi farmaci sono somministrati in contemporanea (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni psicotiche

Sono state segnalate reazioni psicotiche in pazienti che ricevevano chinoloni, inclusa levofloxacina. In casi molto rari tali reazioni sono progredite a pensieri suicidi e comportamento autolesionista dopo una sola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, levofloxacina deve essere interrotta immediatamente ai primi segni o sintomi e il paziente deve essere invitato a contattare il proprio prescrittore per consigli. Deve essere considerata una terapia antibatterica non a base di fluorochinoloni e devono essere istituite misure appropriate. Si raccomanda cautela se levofloxacina deve essere usata in pazienti psicotici o in pazienti con anamnesi di malattie psichiatriche.

Prolungamento dell’intervallo QT

Si deve prestare attenzione quando si usano fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come ad esempio:

• sindrome congenita del QT lungo
• uso concomitante di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (ad es. antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici)
• squilibrio elettrolitico non corretto (ad es. ipokaliemia, ipomagnesiemia)
• malattia cardiaca (ad es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia)

I pazienti anziani e le donne potrebbero essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QT. Si deve quindi prestare attenzione quando si usano fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, in queste popolazioni

(vedere paragrafi 4.2 Anziani, 4.5, 4.8 e 4.9).

Neuropatia periferica

Casi di polineuropatia sensoriale o sensitivo-motoria con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza sono stati segnalati in pazienti che ricevevano chinoloni o fluorochinoloni. I pazienti in trattamento con levofloxacina devono essere invitati a informare il medico prima di proseguire il trattamento se sviluppano sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza al fine di impedire lo sviluppo di condizioni potenzialmente irreversibili (vedere paragrafo 4.8).

Patologie epatobiliari

Con levofloxacina sono stati segnalati casi di necrosi epatica fino a insufficienza epatica fatale, principalmente in pazienti con malattie sottostanti gravi, come la sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere invitati a interrompere il trattamento e contattare il medico se sviluppano segni e sintomi di malattia epatica come anoressia, itterizia, urine scure, prurito o addome dolente.

Esacerbazione della miastenia gravis

I fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, esercitano un’attività di blocco neuromuscolare e possono esacerbare la debolezza muscolare in pazienti con miastenia gravis. Reazioni avverse post-marketing gravi, inclusi decesso e necessità di supporto respiratorio, sono state associate all’uso di fluorochinoloni in pazienti con miastenia gravis. Levofloxacina non è raccomandata in pazienti con anamnesi nota di miastenia gravis.

Disturbi della vista

In caso di compromissione della vista o di effetti a carico degli occhi, è necessario consultare immediatamente un oftalmologo (vedere paragrafi 4.7 e 4.8).

Sovrainfezione

L’uso di levofloxacina, specialmente se prolungato, può determinare la sovracrescita di organismi non sensibili. Se si verifica una sovrainfezione durante la terapia è necessario prendere misure appropriate.

Interferenza con gli esami di laboratorio

Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione di oppiacei nelle urine può dare risultati falsi positivi. Potrebbe essere necessario confermare screening positivi per gli oppiacei mediante un metodo più specifico.

Levofloxacina può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis e, quindi, dare risultati falsi negativi nella diagnosi batteriologica di tubercolosi.

Aneurisma e dissezione aortica, rigurgito/incompetenza valvolare

Studi epidemiologici riferiscono un aumento del rischio di aneurisma e dissezione aortica, specialmente in pazienti anziani, e di rigurgito aortico e mitralico dopo assunzione di fluorochinoloni. Casi di aneurisma e dissezione aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati segnalati in pazienti che hanno ricevuto fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8).

I fluorochinoloni devono quindi essere usati solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischi/benefici e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche in pazienti con anamnesi familiare positiva di aneurisma o valvulopatia congenita, o in pazienti con diagnosi di aneurisma e/o dissezione aortica preesistente o valvulopatia, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti:

• all’aneurisma e dissezione aortica e al rigurgito/incompetenza valvolare (ad es. disturbi del tessuto connettivo come sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behcet, ipertensione, artrite reumatoide) o
• all’aneurisma e dissezione aortica (ad es. disturbi vascolari come arterite di Takayasu o arterite a cellule giganti, aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren), o
• al rigurgito/incompetenza valvolare (ad es. endocardite infettiva).

Il rischio di aneurisma o dissezione aortica e della relativa rottura può anche essere aumentato in pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi sistemici.

In caso di dolore addominale, toracico o dorsale improvviso, i pazienti devono essere invitati a consultare immediatamente un medico del pronto soccorso (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere invitati a rivolgersi immediatamente a un medico in caso di dispnea acuta, nuova insorgenza di palpitazioni cardiache o sviluppo di edema all’addome o agli arti inferiori.

Pancreatite acuta

Nei pazienti che assumono levofloxacina può essere osservata pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. I pazienti che presentano nausea, malessere, fastidio addominale, dolore addominale acuto o vomito devono sottoporsi a una valutazione medica tempestiva. Se si sospetta una pancreatite acuta, levofloxacina deve essere interrotta; se confermata, levofloxacina non deve essere riavviata. Si deve prestare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi del sangue

Insufficienza del midollo osseo, incluse leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi, può svilupparsi durante il trattamento con levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Se si sospetta uno qualsiasi di questi disturbi, è necessario monitorare le conte ematiche. In caso di risultati anormali, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con levofloxacina.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 7,7 mmol (177,1 mg) di sodio per dose da 50 mL e 15,4 mmol (354,2 mg) di sodio per dose da 100 mL equivalenti all’8,85% e al 17,7% della dose massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di altri medicinali su Levofloxacina Noridem

Teofillina, fenbufene o farmaci antinfiammatori non steroidei simili

In uno studio clinico non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche di levofloxacina con teofillina. Si può, però, verificare un abbassamento pronunciato della soglia cerebrale delle convulsioni quando i chinoloni sono somministrati in concomitanza con teofillina, farmaci antinfiammatori non steroidei o altri agenti che riducono la soglia delle convulsioni.

Le concentrazioni di levofloxacina erano del 13% circa superiori in presenza di fenbufene rispetto a quando era somministrata da sola.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina hanno avuto un effetto statisticamente significativo sull’eliminazione di levofloxacina. La clearance renale di levofloxacina è stata ridotta da cimetidina (24%) e probenecid (34%). Questo è dovuto al fatto che entrambi i farmaci sono in grado di bloccare la secrezione di levofloxacina da parte dei tubuli renali. Alle dosi testate nello studio, però, è improbabile che le differenze cinetiche statisticamente significative abbiano una rilevanza clinica.

Si deve prestare cautela quando levofloxacina è somministrata insieme a farmaci che influenzano la secrezione dei tubuli renali come probenecid e cimetidina, specialmente in pazienti con compromissione renale.

Altre informazioni rilevanti

Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica di levofloxacina non è influenzata in alcuna misura clinicamente rilevante quando levofloxacina è stata somministrata insieme ai seguenti farmaci: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.

Effetto di Levofloxacina Noridem su altri medicinali

Ciclosporina

L’emivita di ciclosporina è aumentata del 33% quando somministrata insieme a levofloxacina.

Antagonisti della vitamina K

In pazienti trattati con levofloxacina in combinazione con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin) sono stati segnalati aumenti dei test della coagulazione (PT/INR) e/o del sanguinamento, anche gravi. I test della coagulazione devono quindi essere monitorati nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT

Levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti che ricevono farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (ad es. antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici. Vedere paragrafo 4.4 Prolungamento dell’intervallo QT).

Altre informazioni rilevanti

In uno studio di interazione farmacocinetica, levofloxacina non ha influenzato la farmacocinetica di teofillina (che è un substrato sonda di CYP1A2), indicando che levofloxacina non è un inibitore di CYP1A2.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di levofloxacina in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In assenza di dati sull’uomo e poiché i dati sperimentali suggeriscono un rischio di danni da parte dei fluorochinoloni alla cartilagine che supporta il peso degli organismi in crescita, levofloxacina non deve essere usata nelle donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Allattamento

Levofloxacina Noridem è controindicata nelle donne che allattano con latte materno. Le informazioni sull’escrezione di levofloxacina nel latte materno sono insufficienti; altri fluorochinoloni, però, sono escreti nel latte materno. In assenza di dati sull’uomo e poiché i dati sperimentali suggeriscono un rischio di danni da parte dei fluorochinoloni alla cartilagine che supporta il peso degli organismi in crescita, levofloxacina non deve essere usata nelle donne che allattano con latte materno (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Fertilità

Levofloxacina non ha causato una compromissione della fertilità o delle prestazioni riproduttive nei ratti.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Levofloxacina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad es. capogiro/vertigine, sonnolenza, disturbi visivi) possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e reagire e quindi potrebbero costituire un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (ad es. guida di veicoli o uso di macchinari).

4.8 Effetti indesiderati

Le informazioni fornite di seguito si basano su dati di studi clinici condotti su oltre 8 300 pazienti e su un’ampia esperienza post-marketing.

Le frequenze in questa tabella sono definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

^a Reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono talvolta verificarsi anche dopo la prima dose.

^b Reazioni mucocutanee possono talvolta verificarsi anche dopo la prima dose.

Altri effetti indesiderati che sono stati associati alla somministrazione di fluorochinoloni includono:

• attacchi di porfiria in pazienti con porfiria.

*Casi molto rari di reazioni al farmaco gravi, prolungate (fino a mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diverse classi di organi e sistemi, talvolta multiple, e di sensi (incluse reazioni come tendinite, rottura di tendine, artralgia, dolore agli arti, alterazione dell’andatura, neuropatie associate a parestesia e nevralgia, affaticamento, sintomi psichiatrici (includendo disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione e idea suicida), compromissione della memoria e della concentrazione, e compromissione di udito, vista, gusto e olfatto) sono stati segnalati in associazione all’uso di chinoloni e fluorochinoloni in alcuni casi indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere paragrafo 4.4).

** Casi di aneurisma e dissezione aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali) e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati segnalati in pazienti che ricevevano fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In base a studi di tossicità sugli animali o a studi di farmacologia clinica condotti con dosi sovraterapeutiche, i segni più importanti prevedibili dopo un sovradosaggio acuto di levofloxacina sono sintomi a carico del sistema nervoso centrale come confusione, capogiro, compromissione della coscienza e crisi convulsive, aumenti dell’intervallo QT.

Effetti a carico del SNC inclusi stato confusionale, convulsione, mioclono, allucinazione e tremore sono stati osservati nell’esperienza post-marketing.

In caso di sovradosaggio, deve essere implementato un trattamento sintomatico. Deve essere intrapreso un monitoraggio ECG a causa della possibilità di prolungamento dell’intervallo QT.

L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e la CAPD, non è efficace nel rimuovere levofloxacina dal corpo. Non esiste alcun antidoto specifico.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici chinolonici, fluorochinoloni, codice ATC: J01MA12

Levofloxacina è un antibatterico sintetico della classe dei fluorochinoloni ed è l’enantiomero S (-) del principio attivo racemico ofloxacina.

Meccanismo d’azione

Come antibatterico fluorochinolonico, levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA girasi e sulla topoisomerasi IV.

Rapporto PK/PD

Il grado di attività battericida di levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero (C_max) o l’area sotto la curva (AUC) e la concentrazione minima inibente (MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza a levofloxacina viene acquisita attraverso un processo graduale tramite mutazioni del sito target sia nelle topoisomerasi di tipo II che nella DNA girasi e nella topoisomerasi IV. Altri meccanismi di resistenza come le barriere di permeazione (comuni in Pseudomonas aeruginosa) e i meccanismi di efflusso possono influenzare la sensibilità a levofloxacina.

È stata osservata resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni. A causa del meccanismo d’azione, generalmente non si verifica resistenza crociata tra levofloxacina e altre classi di antibatterici.

Breakpoint delle analisi di sensibilità

I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per le analisi di sensibilità sono stati stabiliti dallo European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per levofloxacina e sono elencati qui:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx"

La prevalenza della resistenza a specie selezionate può variare a seconda della regione geografica e del tempo e sono desiderabili informazioni locali sulla resistenza, specialmente quando si trattano infezioni severe. Se necessario, deve essere chiesto consiglio a esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità del farmaco in alcuni tipi di infezioni è discutibile.

^# I ceppi di S. aureus resistenti alla meticillina molto probabilmente presentano una co-resistenza ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Levofloxacina somministrata per via orale viene assorbita rapidamente e quasi completamente e le concentrazioni plasmatiche di picco vengono ottenute entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è del 99-100%.

Il cibo ha poco effetto sull’assorbimento di levofloxacina.

Le condizioni di stato stazionario sono raggiunte entro 48 ore a seguito di un regime di dosaggio di 500 mg una o due volte al giorno.

Distribuzione

Il 30-40% circa di levofloxacina è legato alle proteine del siero.

Il volume medio di distribuzione di levofloxacina è di circa 100 L dopo dosi di 500 mg singole e ripetute, il che indica una distribuzione diffusa nei tessuti corporei.

Penetrazione nei tessuti e nei liquidi corporei:

Levofloxacina ha dimostrato di penetrare nella mucosa bronchiale, nel liquido che riveste l’epitelio, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella pelle (liquido delle vesciche), nel tessuto prostatico e nell’urina. Levofloxacina, però, ha una scarsa penetrazione nel liquido cerebrospinale.

Biotrasformazione

Levofloxacina è metabolizzata in misura molto limitata e i suoi metaboliti sono desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti rappresentano <5% della dose escreta nelle urine. Levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale.

Eliminazione

A seguito di somministrazione orale ed endovenosa, levofloxacina viene eliminata dal plasma relativamente lentamente (t_½: 6-8 ore). L’escrezione è prevalentemente renale (>85% della dose somministrata).

La clearance apparente corporea totale media di levofloxacina dopo una dose singola di 500 mg è di 175 +/- 29,2 mL/min.

Poiché non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa di levofloxacina, ciò suggerisce che le vie di somministrazione orale ed endovenosa siano intercambiabili.

Linearità

Levofloxacina mostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo da 50 a 1000 mg.

Popolazioni speciali

Soggetti con insufficienza renale

La farmacocinetica di levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella:

Farmacocinetica nell’insufficienza renale dopo singola dose orale di 500 mg:

Soggetti anziani

Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica di levofloxacina tra soggetti giovani e soggetti anziani ad eccezione di quelle associate a variazioni nella clearance della creatinina.

Differenze tra i generi

Analisi separate per soggetti di genere maschile e femminile hanno messo in evidenza piccole e marginali differenze nella farmacocinetica di levofloxacina. Non vi sono evidenze che tali differenze tra i sessi siano di rilevanza clinica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Levofloxacina non ha causato una compromissione della fertilità o delle prestazioni riproduttive nei ratti e il suo unico effetto sui feti è stato il ritardo della maturazione a causa della tossicità materna.

Levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche in cellule batteriche o di mammifero, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in cellule di polmone di criceto cinese in vitro. Questi effetti possono essere attribuiti all’inibizione della topoisomerasi II. I test in vivo (micronucleo, scambio di cromatidi fratelli, sintesi del DNA non programmato, test letali dominanti) non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico.

Studi sul topo hanno dimostrato che levofloxacina ha un’attività fototossica solo a dosi molto elevate. Levofloxacina non ha mostrato alcun potenziale genotossico in un saggio di fotomutagenicità e ha ridotto lo sviluppo di tumori in uno studio di fotocancerogenicità.

Come altri fluorochinoloni, levofloxacina ha mostrato effetti sulla cartilagine (vescicole e cavità) in ratti e cani. Questi effetti sono stati più marcati negli animali giovani.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Cloruro di sodio

Idrossido di sodio (per la regolazione del pH)

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

(concentrazione di Na⁺: 154 mmol/L).

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con eparina o soluzioni alcaline (ad es. bicarbonato di sodio). Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

Periodo di validità dopo la rimozione dal sacchetto esterno o dalla scatola: Dopo la rimozione dei flaconi dal sacchetto o dalla scatola usare immediatamente.

Prima della somministrazione non è necessaria alcuna diluizione.

Per il prodotto diluito, la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 2 ore a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente dopo l’apertura. Se non viene usata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore a meno che la ricostituzione/diluizione non abbia avuto luogo in condizioni controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconi con sovraimballaggio: Tenere il flacone nel sacchetto esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Dopo la rimozione dal sacchetto usare immediatamente (vedere paragrafo 6.3).

I flaconi senza sovraimballaggio devono essere conservati nella scatola per proteggere il medicinale dalla luce. Dopo la rimozione dalla scatola usare immediatamente (vedere paragrafo 6.3).

Durante l’infusione non è necessaria alcuna protezione dalla luce.

Ispezionare visivamente prima dell’uso. Usare soltanto soluzioni trasparenti senza particelle.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polipropilene da 100 mL, con tappo in plastica stampato, guarnizione in gomma (di tipo II) e anello a strappo, o tappo a due porte, che include una guarnizione in gomma (di tipo II) all’interno e due anelli a strappo all’esterno. Ogni flacone è inserito in un sacchetto in plastica metallizzata. Sono disponibili confezioni da 10 flaconi.

In alternativa

Flaconi in polipropilene da 100 mL, con tappo in plastica stampato, guarnizione in gomma (di tipo II) e anello a strappo, o tappo a due porte, che include una guarnizione in gomma (di tipo II) all’interno e due anelli a strappo all’esterno. I flaconi sono inseriti in una scatola. Sono disponibili confezioni da 1 o 10 flaconi.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Levofloxacina Noridem deve essere usata immediatamente dopo la perforazione del tappo in gomma al fine di prevenire eventuali contaminazioni batteriche. Durante l’infusione non è necessaria alcuna protezione dalla luce.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Solo per uso singolo.

Miscela con altre soluzioni per infusione:

Levofloxacina Noridem è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione quando diluita nell’intervallo di concentrazione 0,5-4 mg/mL:

• cloruro di sodio 0,9% (9 mg/mL) iniettabile
• destrosio 5% (50 mg/mL) iniettabile
• destrosio 2,5% (25 mg/mL) in soluzione di Ringer

soluzioni combinate per nutrizione parenterale (aminoacidi, carboidrati, elettroliti).

Levofloxacina Noridem può essere somministrata da sola o insieme a una delle infusioni sopra menzionate.

Vedere paragrafo 6.2 per le incompatibilità.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Noridem Enterprises Limited

Evagorou & Makariou

Mitsi Building 3, Office 115

1065 Nicosia, Cipro

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

051697011 - "5 mg/mL Soluzione Per Infusione" 1 Flacone In Pp Da 100 mL

051697023 - "5 mg/mL Soluzione Per Infusione" 10 Flaconi In Pp Da 100 mL

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO