LEVOXIGRAM - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Levoxigram 250 mg compresse rivestite con film

Levoxigram 500 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene levofloxacina emiidrata equivalente a 250 mg di levofloxacina.

Ogni compressa rivestita con film contiene levofloxacina emiidrata equivalente a 500 mg di levofloxacina.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa contiene 0.02 mg di FD&C Giallo 6 giallo tramonto – lacca alluminio (E110).

Ogni compressa contiene 0.038 mg di FD&C Giallo 6 giallo tramonto – lacca alluminio (E110).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica.

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film, di colore rosa, oblunga, biconvessa, con una linea di frattura.

Compressa rivestita con film, di colore arancione, oblunga, biconvessa, con una linea di frattura.

La compressa può essere divisa in due metà uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Levoxigram compresse è indicato negli adulti nel trattamento delle infezioni riportate di seguito (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):

Per le infezioni sopra menzionate Levoxigram deve essere usato solo quando è considerato inappropriato l’uso di agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di queste infezioni.

Levoxigram può essere usato anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante un trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa.

Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Levoxigram compresse viene somministrato una o due volte al giorno.

Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione.

Levoxigram compresse può essere usato anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante un trattmento iniziale con levofloxacina per via endovenosa. Considerata la bioequivalenza delle formulazioni orale o parenterale, può essere utilizzato la stessa dose

Posologia

Documento reso disponibile da AIFA il 12/05/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Sono raccomandate le seguenti dosi di Levoxigram:

Dose nei pazienti con funzionalità renale normale (Clearance della creatinina > 50 mL/min)

Popolazioni speciali

Funzionalità renale compromessa (Clearance della creatinina ≤ 50 mL/min)

1 Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD).

Funzionalità epatica compromessa

Non è necessaria alcuna modifica della dose in quanto levofloxacina non viene metabolizzata in quantità rilevanti dal fegato e viene escreta principalmente per via renale.

Popolazione anziana

Non è necessaria alcuna modifica della dose negli anziani se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4, “tendinite e rottura del tendine” e “Prolungamento dell’intervallo QT” ).

Popolazione pediatrica

La levofloxacina è controindicata nei bambini e negli adolescenti nel periodo della crescita (vedere paragrafo 4.3).

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Modo di somministrazione

Le compresse di Levoxigram devono essere inghiottite senza masticare con un quantitativo sufficiente di liquido. Possono essere divise lungo la linea di frattura per aggiustare la dose. Le compresse possono essere assunte durante i pasti o tra i pasti.

Le compresse di Levoxigram devono essere assunte almeno due ore prima o dopo l’assunzione di sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio) , e l’assunzione di sucralfato, poiché può venirne ridotto l’assorbimento (vedere paragrafo 4.5).

4.3 controindicazioni

Levoxigram compresse non deve essere somministrato:

4.4 avvertenze speciali e precauzioni per l'uso

È molto probabile che S. aureus sia co-resistente ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina. Pertanto, levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni da MRSA noto o sospetto a meno che i risultati di laboratorio abbiano confermato la sensibilità dell’organismo alla levofloxacina (e gli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA siano considerati non appropriati).

Levofloxacina può essere usata nel trattamento della sinusite batterica acuta e nella esacerbazione acuta di bronchite cronica se queste infezioni sono state adeguatamente diagnosticate.

La resistenza ai fluorochinoloni di E. coli – il patogeno più comunemente coinvolto nelle infezioni del tratto urinario – è variabile nelle differenti aree dell’Unione Europea. I prescrittori devono tener conto della prevalenza locale di resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

Tendinite e rottura del tendine

La tendinite può manifestarsi raramente. Essa coinvolge più frequentemente il tendine di Achille e può portare alla sua rottura. Tendinite e rottura tendinea, a volte bilaterale, possono manifestarsi entro 48 ore dall’inizio della terapia con levofloxacina e sono state riportate fino a diversi mesi doo la fine del trattamento. Il rischio di tendinite e di rotture tendinee è aumentato nei pazienti con più di 60 anni, nei pazienti che ricevono dosi giornaliere di 1000 mg e nei pazienti che utilizzano corticosteroidi. Nei pazienti anziani la dose giornaliera deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). Un monitoraggio attento di questi pazienti è pertanto necessario se viene loro prescritta levofloxacina. Tutti i pazienti devono consultare il loro medico se accusano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite il trattamento con levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate misure specifiche per il tendine colpito (es. immobilizzazione) (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

Malattia da Clostridium difficile

Se si manifesta diarrea, in particolare se grave, persistente e/o con sanguinamento, durante o dopo la terapia con levofloxacina (anche diverse settimane dopo il trattamento), questa può essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile (CDAD). La severità della CDAD può variare in un range da lieve a pericolosa per la vita: la forma più grave è la colite pseudomembranosa (vedere parargafo 4.8). È pertanto importante prendere in considerazione questa fiagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. In caso di CDAD sospetta o confermata, deve essere interrotta immediatamente la terapia con levofloxacina e devono essere adottate immediate misure terapeutiche adeguate senza ritardo. In questo contesto clinico i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.

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Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi

I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e di conseguenza possono scatenare convulsioni. La levofloxacina è controindicata in pazienti con anamnesi di epilessia (vedere paragrafo 4.3) e, come per altri chinolonici, deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, o in pazienti che ricevono terapie concomitanti con principi attivi come la teofillina che riducono la soglia convulsiva cerebrale (vedere paragrafo 4.5). In caso di crisi convulsive (vedere paragrafo 4.8) il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

Pazienti con carenza della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi

I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni. Per tale ragione, se si vuole usare levofloxacina in questo tipo di pazienti, deve essere monitorato il potenziale verificarsi di emolisi.

Pazienti con compromissione renale

Poiché levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi di levofloxacina devono essere opportunamente adattate in caso di compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni di ipersensibilità

La levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente fatali (ad esempio angioedema fino a shock anafilattico), occasionalmente dopo la dose iniziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono immediatamente sospendere il trattamento e contattare il medico o recarsi al pronto soccorso, che adotterà appropriate misure di emergenza.

Reazioni avverse cutanee gravi

Con levofloxacina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) che includono necrolisi epidermica tossica (TEN: nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Steven Johnson (SJS) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi di SCAR e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, levofloxacina deve essere interrotta immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente con l'uso di levofloxacina ha sviluppato una SCAR come SJS, TEN o DRESS, il trattamento con levofloxacina nel paziente non deve essere ripreso in qualsiasi momento.

Disglicemia

Come per tutti i chinoloni, sono stati segnalati disturbi della glicemia, inclusa sia ipoglicemia che iperglicemia, solitamente in pazienti diabetici che sono in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o con insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Si raccomanda di monitorare attentamente la glicemia nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8).

Prevenzione della fotosensibiliz­zazione

Durante la terapia con levofloxacina è stata riportata fotosensibiliz­zazione (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda ai pazienti di non esporsi inutilmente alla luce solare intensa o a raggi U.V. artificiali (ad esempio lampada solare, solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo la fine del trattamento al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibiliz­zazione.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o dei sanguinamenti in pazienti trattati con Levoxigram in associazione con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi medicinali sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni psicotiche

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Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi – talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere la levofloxacina e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica.

Aneurisma e dissecazione aortica

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta dopo l’assunzione di fluorochinoloni, specialmente nella popolazione anziana.

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati unicamente dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche per i pazienti con un’anamnesi familiare positiva per casi di aneurisma, o per i pazienti a cui è stato diagnosticato in precedenza un aneurisma aortico e/o una dissezione dell’aorta, oppure in presenza di altri fattori di rischio o condizioni che predispongono all’aneurisma e alla dissezione dell’aorta (ad esempio sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos vascolare, arterite di Takayasu, arterite a cellule giganti, sindrome di Behcet, ipertensione, aterosclerosi no­ta).

In caso di dolori improvvisi all’addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare imediatamente un medico al pronto soccorso.

Prolungamento dell’intervallo QT

Si deve prestare particolare attenzione quando si utilizzano i fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come per esempio:

I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si usano i fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, in queste popolazioni(Vedere paragrafi 4.2 popolazione anziana., paragrafo 4.5, 4.8 e 4.9).

Neuropatia periferica

In pazienti che assumono fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, è stata segnalata neuropatia periferica sensoriale o sensomotoria, che può insorgere rapidamente (vedere paragrafo 4.8). Se il paziente manifesta sintomi di neuropatia, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto per prevenire lo sviluppo di una condizione irreversibile.

Patologie epatobiliari

Con levofloxacina sono stati riportati casi di necrosi epatica fino a insufficienza epatica letale, soprattutto in pazienti con gravi malattie concomitanti, come ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e contattare il medico se si presentano segni e sintomi di sofferenza epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome sensibile alla palpazione.

Esacerbazione della miastenia gravis

I fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, hanno attività bloccante neuromuscolare e possono esasperare la debolezza muscolare in pazienti con miastenia gravis. Durante la commercializza­zione, reazioni avverse gravi, incluso decesso e necessità di supporto respiratorio, sono state associate all’uso di fluorochinoloni in pazienti con miastenia gravis. Levofloxacina non è raccomandata in pazienti con anamnesi di miastenia gravis.

Disturbi della vista

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Se la visione diviene offuscata o si verifica un qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consulatare immediatamente un ocuista (vedere paragrafi 4.7 e 4.8).

Superinfezione

L’uso di levofloxacina, specie se prolungato, può risultare nella crescita di organismi non sensibili. Se si verifica superinfezione in corso di terapia, vanno intraprese le opportune misure.

Interferenza con le analisi di laboratorio

Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falsopositivi. Per confermare la positività può essere necessario eseguire l’analisi con un metodo più specifico.

Levofloxacina può inibire la crescita del Mycobacterium tubercolosis e, pertanto, può dare risultati falsi negativi nella diagnosi batteriologica di tubercolosi.

Giallo tramonto

Questo medicinale contiene il colorante giallo tramonto (E110), che può causare reazioni allergiche.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto di altri medicinali su levofloxacina

Sali di ferro, Sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina

L’assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando viene somministrata in concomitanza con sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio). Si raccomanda pertanto che preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro o gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio) non vengano assunte nelle 2 ore prima o dopo l’assunzione di compresse di Levoxigram (vedere paragrafo 4.2). I Sali di calcio hanno un effetto minimo sull’assorbimento orale di levofloxacina.

Sucralfato

Il sucralfato riduce significativamente la biodisponibilità di Levoxigram compresse, quando somministrati contemporaneamente. Pertanto, in caso di terapia concomitante si raccomanda di somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di levofloxacina (vedere paragrafo 4.2).

Teofillina, fenbufen o antiinfiammatori non steroidei simili

In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia, una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinolonici vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di abbassare la soglia convulsiva.

In presenza di fenbufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione di levofloxacina. La clearance renale di levofloxacina è risultata ridotta con cimetidina (24%) e con probenecid (34%). Questo avviene perché entrambi i medicinali sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.

Si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con medicinali che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Altre informazioni rilevanti

Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica di levofloxacina non viene modificata in modo clinicamente rilevante quando la levofloxacina viene somministrata insieme ai seguenti medicinali: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide e ranitidina.

Effetto di levofloxacina su altri medicinali

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Ciclosporina

L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina.

Antagonisti della vitamina K

Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (es. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QT

Levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usato con cautela in pazienti che assumono medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di Classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4 prolungamento dell’intervallo QT). Altre informazioni importanti

In uno studio di interazione farmacocinetica, levofloxacina non ha modificato la farmacocinetica della teofillina (che è un substrato del CYP1A2), indicando che levofloxacina non è un inibitore del CYP1A2.

Altre forme di interazione

Cibo

Poiché non esistono interazioni di particolare rilevanza clinica con il cibo, Levoxigram compresse può essere somministrato indipendentemente dalla contemporanea assunzione di cibo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Vi sono dati limitati sull’uso di levofloxacina in donne in gravidanza. Gli studi di riproduzione nell’animale non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti pericolosi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Allattamento

Il prodotto è controindicato nelle donne che allattano al seno. Vi sono informazioni insufficienti sull’escrezione di levofloxacina nel latte umano. Tuttavia, altri fluorochinoloni sono escreti nel latte umano. In assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in donne che allattano al seno (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Fertilità

Levofloxacina non ha causato diminuzione della fertilità o dei risultati riproduttivi nei ratti.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

Alcuni effetti indesiderati (es. capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione del paziente con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (ad esempio durante la guida di automobili e l’uso di macchinari).

4.8 effetti indesiderati

Le informazioni riportate di seguito, sono basate su dati da studi clinici effettuati su più di 8300 pazienti e ad una vasta esperienza di post-marketing.

Le frequenze nella tabella sono definite usando la seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10),

Comune (≥1/100, <1/10),

Non comune (≥1/1000, <1/100),

Rara (≥1/10.000, <1/1000),

Molto rara (<1/10.000),

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Non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

All’interno di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

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a Le reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione.

b Le reazioni muco-cutanee possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione

Altri effetti indesiderati associati con la somministrazione di fluorochinoloni includono:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo .

4.9 sovradosaggio

In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica, condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti che si manifestano dopo sovradosaggio acuto con Levoxigram compresse sono quelli a livello del Sistema Nervoso Centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT e reazioni gastrointestinali quali nausea ed erosioni della mucosa.

Nell’esperienza dopo la commercializzazione del medicinale sono stati osservati effetti a carico del sistema nervoso centrale inclusi stato confusionale, convulsioni, allucinazioni e tremore.

Nel caso di sovradosaggio si deve intervenire con un trattamento sintomatico. Si deve effettuare un monitoraggio con ECG, per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT. Gli antiacidi possono essere impiegati per la protezione della mucosa gastrica. L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e CAPD, non sono efficaci nel rimuovere levofloxacina dall’organismo.

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Non sono noti antidoti specifici.

5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici chinolonici – Fluorochinoloni.

Codice ATC: J01MA12.

La levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinoloni ed è l’enantiomero S (-) del racemo attivo di ofloxacina.

Meccanismo d’azione

In quanto agente antibatterico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e topoisomerasi IV.

Relazione PK/PD

Il grado di attività antibatterica della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero (Cmax) o l’area sotto la curva (AUC) e la concentrazione minima inibente (MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza a levofloxacina viene acquisita attraverso un processo a step con mutazioni al sito bersaglio in entrambe le topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Anche altri meccanismi di resistenza quali barriere di permeabilità (comune in Pseudomonas aeruginosa ) e meccanismi di efflusso possono modificare la suscettibilità a levofloxacina.

La resistenza crociata tra levofloxacina ed altri fluorochinoloni è stata osservata. Per il particolare meccanismo di azione generalmente non esiste resistenza crociata tra levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici.

Breakpoint

I valori di MIC raccomandati dall’EUCAST per levofloxacina, in base ai quali si distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia, e quelli con sensibilità intermedia dai resistenti, sono riportati nella tabella seguente:

Breakpoint clinici, espressi in MIC (concentrazione minima inibitoria), per levofloxacina, raccomandati dall’EUCAST (versione 2.0, 01–01–2012):

1 I breakpoint sono correlati alla terapia ad alte dosi.

2 Si possono verificare bassi livelli di resistenza ai fluorochinoloni (MIC di ciprofloxacina di 0,12–0,5 mg/l) ma non vi è evidenza che questa resistenza abbia importanza clinica nelle infezioni del tratto respiratorio con H. influenzae

3 I ceppi con i valori di MIC superiori al breakpoint S/I sono molto rari o non ancora riportati. In questi casi i test di identificazione e di sensibilità antimicrobica devono essere ripetuti su ciascun ceppo isolato e, se il risultato è confermato, il ceppo deve essere inviato al laboratorio di riferimento. Fino a quando non vi sia evidenza di una risposta clinica per isolati confermati con MIC superiore ai livelli di breakpoint di resistenza attuali, questi isolati devono essere riportati resistenti

4 I valori di breakpoint si applicano a una dose orale da 500 mg x 1 a 500 mg x 2 e a una dose endovenosa da 500 mg x 1 a 500 mg x 2

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La prevalenza delle resistenze può variare geograficamente e con il tempo per le specie selezionate ed è auspicabile avere informazioni locali sulla resistenza particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi. Se necessario, si deve chiedere consiglio ad un esperto quando la prevalenza locale dei fenomeni di resistenza è tale da mettere in dubbio l’utilità del medicinale almeno in alcuni tipi di infezione.

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus meticillino-sensibile

Staphylococcus saprophyticus

Streptococchi, gruppi C e G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae

Haemophilus para-influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Peptostreptococ­cus

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus meticillino-resistente#

Staphylococcus spp coagulasi negativo

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

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Bacteroides fragilis

Enterococcus faecium

#S. aureus meticillina resistente possiede molto probabilmente resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Somministrata per via orale, la levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1–2 ore.

La biodisponibilità assoluta è pari al 99–100%.

Il cibo ha uno scarso effetto sull’assorbimento della levofloxacina.

Lo steady-state viene raggiunto entro 48 ore con un regime posologico di 500 mg una o due volte al giorno

Distribuzione

Il legame della levofloxacina con le proteine sieriche è pari a circa il 30–40%. Il volume di distribuzione medio di levofloxacina è di circa 100 L dopo dosi singole e ripetute di 500 mgdi 500 mg e ciò indica un’ampia distribuzione nei tessuti dell’organismo.

Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dell’organismo:

È stato mostrato che levofloxacina penetra nella mucosa bronchiale, nei liquidi degli epiteli di rivestimento, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella cute (liquido di bolla), nel tessuto prostatico e nell’urina. Tuttavia, levofloxacina ha una scarsa penetrazione nel fluido cerebro-spinale.

Biotrasformazione

Levofloxacina viene metabolizzata in una piccola parte nei metaboliti desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti sono <5% della dose escreta nelle urine. Levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale.

Eliminazione

In seguito a somministrazione orale o endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t1/2: 6–8 ore). L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata).

La clearance apparente corporea totale media di levofloxacina dopo una dose singola di 500 mg è di 175 +/-29,2 mL/min.

Poiché non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili.

Linearità

Levofloxacina segue una cinetica lineare in un intervallo da 50 a 1000 mg.

Popolazioni speciali

Soggetti con insufficienza renale

La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella:

Farmacocinetica nell’insufficienza renale dopo singola dose orale di 500 mg.

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Soggetti anziani

Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica di levofloxacina tra soggetti giovani e anziani, eccetto quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina.

Differenze tra i sessi

Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica di levofloxacina. Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Dati non clinici non hanno mostrato alcun pericolo particolare per la specie umana in base a studi convenzionali di tossicità di una dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale carcinogenico e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

Levofloxacina non ha causato compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna.

Levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese. Questi effetti possono essere attribuiti all’inibizione della topoisomerasi II. I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi fratelli, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non evidenziano alcun potenziale genotossico.

Studi nel topo hanno evidenziato un’attività fototossica di levofloxacina solo a dosi molto elevate. Levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo dei tumori nei test di fotocarcinogenesi. Come per altri fluorochinoloni, levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavità) nelratto e nel cane, più marcati nell’animale giovane.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa :

Cellulosa microcristallina,

Idrossipropil­cellulosa,

Crospovidone,

Magnesio stearato.

Rivestimento con film :

Ipromellosa,

FD&C Blu 2 Indigo carmine – lacca alluminio (E132)

FD&C Giallo 6 Giallo tramonto – lacca alluminio (E110)

Ferro ossido rosso (E172),

Macrogol 4000,

Titanio diossido (E171),

Ferro ossido giallo (E172).

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

4 anni.

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

14

Tenere il blister nella scatola per proteggere dalla luce.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Blister trasparente in PVC/PE/PVDC/A­lluminio in una scatola di cartone

Confezioni da 1, 5, 7 o 10 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Una linea di frattura consente di adattare la dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Il medicinale non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito secondo le normative locali.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Magis Farmaceutici S.r.l.

Via Cefalonia, 70

25124 Brescia

8. numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio

– “250 mg compresse rivestite con film” 1 compressa in blister PVC/PE/PVDC/Al – AIC 040362016 – “250 mg compresse rivestite con film” 5 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al – AIC 040362028 – “250 mg compresse rivestite con film” 7 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al – AIC 040362030 – “250 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 040362042 – “500 mg compresse rivestite con film” 1 compressa in blister PVC/PE/PVDC/Al – AIC 040362055 – “500 mg compresse rivestite con film” 5 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al – AIC 040362067 – “500 mg compresse rivestite con film” 7 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al – AIC 040362079 – “500 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al –AIC 040362081

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Ottobre 2011