Joenja 70 mg compresse rivestite con film – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Joenja 70 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene leniolisib fosfato equivalente a 70 mg di leniolisib.

Eccipiente con effetto noto

Ogni compressa rivestita con film contiene 241,16 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film di colore giallo, di forma ovale, biconvessa, con bordi smussati con impresso “70” su un lato e “LNB” sull’altro lato, di circa 16 mm di lunghezza, 6,3 mm di larghezza e 6,0 mm di spessore.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Joenja è indicato per il trattamento della sindrome da attivazione PI3K-delta (fosfoinositide-3-chinasi-delta, APDS), negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e con un peso di almeno 45 kg.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione delle deficienze immunitarie primarie.

Posologia

La dose raccomandata è pari a 70 mg di leniolisib due volte al giorno a circa 12 ore di distanza. Joenja è indicato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e con un peso di almeno 45 kg.

Il trattamento deve essere continuato fintanto che si osservano benefici o fino a quando non si verificano tossicità inaccettabili.

Dose saltata

Se una dose è stata saltata da più di 6 ore, il paziente non deve assumere la dose saltata, ma riprendere l’assunzione successiva all’orario programmato.

In caso di vomito entro 1 ora dall’assunzione di leniolisib, il paziente deve assumere il prima possibile un’altra compressa di leniolisib. Se il vomito si manifesta più di 1 ora dopo l’assunzione, il paziente non deve assumere una dose addizionale.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

In bambini di età inferiore a 12 anni o di peso inferiore a 45 kg, la sicurezza e l’efficacia di leniolisib non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Anziani

Per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni, i dati relativi non sono disponibili . Nei pazienti anziani, non sono consigliate modifiche del dosaggio .

Compromissione renale

Leniolisib non è stato studiato in pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina (CrCL) da 15 a 89 ml/min.). Nei pazienti con compromissione renale, non sono consigliate modifiche del dosaggio .

Compromissione epatica

Leniolisib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (classificazione Child-Pugh B o C), l’uso di leniolisib non è consigliato.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Joenja può essere assunto con o senza cibo. Le compresse devono essere deglutite intere. Le compresse nonvanno spezzate, schiacciate o masticate.

Agenti che riducono l’acido gastrico

Per i pazienti che fanno uso cronico di antiacidi ad azione locale, l’antiacido deve essere assunto 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di leniolisib (vedere paragrafo 4.5).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Eventi avversi immuno-correlati

In pazienti che hanno ricevuto altri inibitori della fosfoinositide-3-chinasi delta (PI3Kδ) per il trattamento di tumori ematologici o solidi, si sono manifestati eventi avversi immuno-correlati gravi , talvolta fatali, quali infezioni gravi, reazioni avverse cutanee gravi (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), polmonite, diarrea/colite grave ed epatotossicità . Nei pazienti con APDS, questi eventi gravi non sono stati associati all’uso di Joenja. Joenja non è approvato per il trattamento di tumori ematologici o solidi.

Combinazione con inibitori del CYP3A4

La terapia concomitante con un forte inibitore del citocromo P450 (CYP)3A4 ha aumentato l’esposizione a leniolisib. L’uso concomitante di leniolisib con forti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Se è necessario l’utilizzo di forti inibitori del CYP3A4, si raccomanda di interrompere Joenja 2 giorni prima della somministrazione dell’inibitore del CYP3A4. Joenja può essere ripreso 7 giorni dopo l’interruzione della somministrazione dell’inibitore del CYP3A4.

Combinazione con induttori del CYP3A4

L’uso concomitante potrebbe ridurre l’esposizione a leniolisib e pertanto ridurne l’efficacia. Pertanto, l’uso concomitante di leniolisib con induttori forti e moderati del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Combinazione con inibitori della BCRP

L’uso concomitante potrebbe aumentare l’esposizione a leniolisib, il che potrebbe comportare un rischio maggiore di reazioni avverse. Pertanto, l’uso concomitante di leniolisib con inibitori forti dei trasportatori della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP) deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Combinazione con substrati dei trasportatori di anioni organici (OAT)P1B1 e OATP1B3, e della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP)

Quando somministrato in associazione, leniolisib ha aumentato di 2 volte l’esposizione sistemica alla rosuvastatina. L’uso concomitante di leniolisib con medicinali che sono substrati di questi trasportatori deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Combinazione con substrati di OAT3

Per i substrati di OAT3 con un ristretto indice terapeutico (ad es., metotrexato), se la somministrazione concomitante non può essere evitata, bisogna monitorare i pazienti per rilevare eventi avversi e prendere in considerazione modifiche della dose (vedere paragrafo 4.5).

Substrati dell’UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1

In vitro, leniolisib è un inibitore dell’UGT1A1 e, sebbene non si preveda un’interazione clinica rilevante, la somministrazione concomitante di leniolisib con un substrato dell’UGT1A1 deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Agenti che riducono l’acido gastrico

Per i pazienti che fanno suo cronico di antiacidi, l’antiacido deve essere assunto 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di Joenja (vedere paragrafo 4.5).

Tossicità riproduttiva

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi molto efficaci durante l’assunzione di Joenja e per 1 settimana dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6). Joenja non è consigliato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi molto efficaci. Nelle donne in età fertile, prima di iniziare il trattamento con Joenja, verificare lo stato di gravidanza .

Eccipienti con effetto noto

Contenuto di lattosio

Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, totale deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, pertanto il medicinale è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di leniolisib

Inibitori del CYP3A4

Leniolisib viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo ossidativo (principalmente idrossilazione e dealchilazione) dagli isoenzimi CYP (principalmente CYP3A4, 95,4%). In uno studio condotto su adulti sani, la somministrazione concomitante di leniolisib e itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento di 2 volte dell’esposizione a leniolisib. L’uso concomitante di leniolisib con forti inibitori del CYP3A4 (ad es., cobicistat, danoprevir, elvitegravir, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, ombitasvir, paritaprevir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, tipranavir, troleandomicina, voriconazolo), deve essere evitato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Induttori del CYP3A4

Non sono stati condotti studi di interazione con leniolisib e induttori forti e moderati del CYP3A4. L’uso concomitante potrebbe ridurre l’esposizione a leniolisib e, quindi, ridurne l’efficacia. Pertanto, l’uso concomitante di leniolisib con induttori forti e moderati del CYP3A4 (ad es., avasimibe, carbamazepina, mitotano, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni, bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina), deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori della BCRP

Leniolisib è un substrato dei trasportatori della BCRP. Non sono stati condotti studi di interazione con leniolisib e forti inibitori della BCRP. L’uso concomitante potrebbe aumentare l’esposizione a leniolisib, il che potrebbe comportare un rischio maggiore di effetti avversi. Pertanto, l’uso concomitante di leniolisib con forti inibitori della BCRP (ad es., curcumina, ciclosporina), deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

Agenti che riducono l’acido gastrico

Leniolisib presenta solubilità dipendente dal pH, con solubilità più bassa a valori di pH più elevati. Gli antiacidi che agiscono localmente (ad es., antiacidi a base di magnesio, alluminio e calcio, bicarbonato di sodio), devono essere assunti 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di leniolisib (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Medicinali la cui esposizione è alterata da leniolisib

Substrati di OATP1B1, OATP1B3 e BCRP

Quando somministrato in associazione, leniolisib ha aumentato di 2 volte l’esposizione alla rosuvastatina. Evitare l’uso concomitante di leniolisib con medicinali che sono substrati di OATP1B1, OATP1B3 e BCRP (ad es., rosuvastatina, pitavastatina, letermovir).

Substrati di OAT3

Leniolisib è un inibitore di OAT3 e può aumentare l’esposizione sistemica ai substrati di OAT3 (ad es., adefovir, baricitinib, bumetanide, cefacloro, ceftizoxima, ciprofloxacina, famotidina, furosemide, metotrexato, oseltamivir carbossilato, benzilpenicillina [penicillina G], tenofovir). Quando somministrato in associazione, leniolisib ha aumentato l’esposizione alla furosemide di 1,4 volte. Evitare l’uso concomitante di leniolisib con medicinali che sono substrati di OAT3 e che hanno un indice terapeutico ristretto (ad es., metotrexato).

Substrati dell’UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1

In vitro, leniolisib è un inibitore dell’UGT1A1 e, sebbene non si preveda un’interazione clinica rilevante, la somministrazione concomitante di leniolisib con un substrato dell’UGT1A1 (ad es., irinotecan), deve essere evitata.

Contraccettivi ormonali

La somministrazione di leniolisib con un contraccettivo orale a dose singola contenente etinilestradiolo e levonorgestrel, ha aumentato l’esposizione a etinilestradiolo di circa il 30%, senza nessun effetto sull’esposizione a levonorgestrel. È improbabile che l’esposizione a etinilestradiolo riduca l’efficacia di un contraccettivo orale combinato composto da etinilestradiolo e levonorgestrel.

Popolazione pediatrica

Sono stati condotti studi di interazione solo sugli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione femminile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi molto efficaci durante il trattamento con Joenja e per 1 settimana dopo l’ultima dose. Sulla base dei risultati ottenuti da studi condotti sugli animali, leniolisib può causare danni al feto (vedere paragrafo 5.3). Nelle donne in età fertile, prima di iniziare il trattamento con Joenja, verificare lo stato di gravidanza .

Gravidanza

Nelle donne in stato di gravidanza, non sono disponibili dati sull’utilizzo di leniolisib . Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Joenja non è consigliato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi molto efficaci.

Allattamento

Non è noto se leniolisib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. I dati farmacocinetici/ tossicologici disponibili sugli animali hanno mostrato escrezione di leniolisib nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non è possibile escludere un rischio per neonati/lattanti allattati al seno. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Joenja.

Fertilità

Non sono disponibili dati circa l’effetto di leniolisib sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sugli organi riproduttivi maschili (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Leniolisib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il trattamento con leniolisib, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state cefalea (32%), vomito (16%), aumento ponderale (13%) e alopecia (11%). Sulla base dei dati di laboratorio ottenuti dagli studi clinici, il 33% dei pazienti ha manifestato una conta dei neutrofili diminuita.

Elenco in forma tabellare delle reazioni avverse

La sicurezza di leniolisib è stata valutata in 38 pazienti, adolescenti e adulti, con APDS che hanno partecipato alla porzione controllata con placebo dello studio 2201 e a uno studio di sicurezza in aperto. Trentasette dei 38 pazienti hanno ricevuto leniolisib 70 mg per via orale due volte al giorno per almeno 60 settimane e l’84% è stato esposto per 108 settimane o più. La durata media del trattamento con leniolisib è stata di circa 4 anni e 10 pazienti sono stati esposti a leniolisib per più di 5 anni.

Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sull’esperienza acquisita durante gli studi clinici e successivamente all’immissione in commercio. Le reazioni avverse riportate nella Tabella 1 sono elencate sulla base della classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di frequenza.

Tabella 1 Reazioni avverse

*Ipersensibilità: inclusi prurito, arrossamento cutaneo, orticaria, eruzione cutanea, respirazione o deglutizione difficoltose (dall’uso di Joenja successivamente all’immissione in commercio)

**Dermatite atopica: incluse dermatite atopica ed eczema

Descrizione di alcune selezionate reazioni avverse

Conta dei neutrofili diminuita

Sette pazienti (33%) che hanno ricevuto leniolisib hanno manifestato una conta assoluta dei neutrofili transitoria (Absolute Neutrophil Count, ANC) tra 500 e 1500 cellule/μL. Nessun paziente ha sviluppato una ANC <500 cellule/μL e non vi sono state segnalazioni di infezione associate a neutropenia. È stato segnalato un caso di conta dei neutrofili diminuita di grado 3 ritenuta correlata a leniolisib.

Ipersensibilità

Durante l’uso di Joenja successivamente all’immissione in commercio, sono state identificate reazioni da ipersensibilità.

Popolazione pediatrica

Nelle sperimentazioni cliniche, tredici pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati trattati con leniolisib. Frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse sono risultati simili agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per evidenza di tossicità (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento del sovradosaggio con leniolisib consiste di misure di supporto generali, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunostimolanti, altri immunostimolanti, codice ATC: L03AX22

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

Leniolisib inibisce in modo selettivo la PI3Kδ bloccando il sito di legame attivo della PI3Kδ. Le varianti con guadagno di funzione nel gene che codifica la subunità catalitica p110δ (che danno luogo all’APDS1) o le varianti con perdita di funzione nella subunità regolatoria p85α (che danno luogo all’APDS2), portano entrambe a un’iperattività del segnale di PI3Kδ, che provoca un aumento della produzione di fosfatidilinositolo 3,4,5 trifosfato e, a valle, di protein-chinasi B fosforilata (pAkt). Attraverso l’inibizione di PI3Kδ, che riduce la produzione di PIP3, l’iperattività, a valle, della via (pathway) dell’Akt/del bersaglio della rapamicina nei m viene ridotta e i conseguenti deficit e disregolazioni delle popolazioni di cellule B e T si normalizzano.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di leniolisib è stata valutata nello studio 2201, uno studio di fase 2/3 della durata di 12 settimane randomizzato, in cieco, controllato con placebo, su 31 pazienti con una variante patogenica associata all’APDS confermata in PIK3CD o PIK3R1. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 2:1 per ricevere leniolisib 70 mg o placebo, due volte al giorno. I dati demografici dei pazienti al basale sono presentati nella Tabella 2.

Tabella 2 Dati demografici e caratteristiche della malattia al basale (studio 2201)

DS: deviazione standard

¹Età dei pazienti dal 4° Giorno precedente lo studio fino alla somministrazione iniziale

I pazienti presentavano linfoproliferazione nodale e/o extranodale, come misurata dall’indice della lesione nodale, selezionata sulla base della metodologia di Cheson alla TC o RM e rilevazioni e manifestazioni cliniche compatibili con l’APDS (ad es., anamnesi di ripetute infezioni oto-sino-polmonari, disfunzione d’organo). Gli inibitori di mTOR e di PI3Kδ (selettivi o non selettivi) sono stati proibiti nelle 6 settimane precedenti il basale e per tutta la durata dello studio. Inoltre, i pazienti trattati con agenti di deplezione delle cellule B, in precedenza o concomitanti (ad es., rituximab), nei 6 mesi precedenti il basale, sono stati esclusi dallo studio, a meno che la conta assoluta dei linfociti B nel sangue non fosse normale. Gli agenti di deplezione delle cellule B sono stati proibiti durante lo studio.

Gli obiettivi co-primari di efficacia (co-primary efficacy endpoints) erano costituiti dal miglioramento della linfoproliferazione, come misurato, rispetto al basale, dalla variazione nella linfoadenopatia, misurata dalla somma del prodotto dei diametri (Sum of Product Diameters, SPD) trasformata con il logaritmo in base 10 (log10) delle lesioni indice e la normalizzazione dell’immunofenotipo, come misurata dalla percentuale di cellule B non esposte in precedenza (naïve) sul totale delle cellule B. La Tabella 3 presenta i risultati degli obiettivi co-primari di efficacia (co-primary efficacy endopoints) .

Tabella 3 Analisi primaria della variazione alla 12^a Settimana (Giorno 85), rispetto al basale

DS=deviazione standard; ES=errore standard; IC=intervallo di confidenza; SPD=somma del prodotto dei diametri Nota: la variazione della media dei minimi quadrati (ES) rispetto al basale, la differenza della variazione della media dei minimi quadrati (ES) rispetto al basale tra leniolisib e placebo e il relativo valore p sono stati ottenuti da un modello di Analisi di Covarianza con trattamento come effetto fisso e, al basale, SPD (Sum of Products Diameters) trasformata con il logaritmo in base 10 (log10) come covariata. Al basale, l’uso sia di glucocorticoidi che di Ig EV è stato incluso come covariata categorica (sì/no).

^aLa variazione delle dimensioni della lesione indice è stata misurata utilizzando la SPD trasformata con il logaritmo in base 10 (log10) dei linfonodi più grandi (massimo 6) identificati sulla base dei criteri di Cheson alla TAC/RM. ^bL’analisi ha escluso 2 pazienti da ciascun gruppo di trattamento a causa di deviazioni dal protocollo e 1 paziente trattato con leniolisib con, al basale, la risoluzione completa della lesione indice identificata.

^cSolamente i pazienti con una ridotta percentuale di cellule B naïve al basale (definita, in letteratura, come inferiore al 48%, il valore più basso per tutte le età), sono stati inclusi nell’analisi.

^dL’analisi ha escluso 2 pazienti da ciascun gruppo di trattamento a causa di deviazioni dal protocollo, 5 pazienti trattati con leniolisib e 3 pazienti trattati con placebo con, al basale, una percentuale di cellule B naïve pari o superiore al 48%, 5 pazienti trattati con leniolisib senza misurazione al 85° Giorno e 1 paziente trattato con leniolisib senza misurazione, al basale.

^eIl basale è definito come la media aritmetica dei valori al Basale e al 1° Giorno quando entrambi erano disponibili, e se uno dei due valori era mancante, è stato utilizzato il valore esistente.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentazione dei risultati degli studi con leniolisib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nell’APDS (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Circostanze eccezionali

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Questo significa che, per via della rarità della malattia, non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di leniolisib è stata studiata in soggetti sani e in pazienti adulti e adolescenti con APDS. Allo stato stazionario, si prevede che le concentrazioni del farmaco vengano raggiunte dopo circa 2-3 giorni di trattamento con leniolisib. La farmacocinetica di leniolisib è simile tra i partecipanti sani e i pazienti con APDS.

Assorbimento

In uno studio controllato con placebo, su partecipanti sani in condizioni di digiuno, con dosi singole e multiple crescenti, leniolisib è stato rapidamente assorbito, con tempo mediano per la concentrazione plasmatica massima (t_max) di circa 1 ora dopo la dose. Il T_max è risultato indipendente dalla dose e non è stato alterato dopo dosi multiple per via orale.

Effetto del cibo

La somministrazione concomitante di una singola dose da 70 mg di leniolisib con un pasto ad alto contenuto di grassi, ha ritardato la percentuale di assorbimento (T_max) di 3 ore (da 0,64 ore [a digiuno] a 3,51 ore [con un pasto]) e ha ridotto la C_max in media del 41%, ma non l’entità dell'assorbimento (area sotto la curva [AUC]). Non si prevede che l’effetto del cibo sull’assorbimento di leniolisib risulti clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Il decadimento sistemico della concentrazione plasmatica di leniolisib nel corso del tempo è bi-esponenziale, il che indica un ritardo della distribuzione verso i tessuti periferici. L’eliminazione terminale apparente t_1/2 è di circa 10 ore (stima ottenuta dal washout del farmaco allo stato stazionario). Il volume orale mediano della distribuzione durante la fase terminale andava da 33 L a 57 L, indicando che leniolisib ha un volume di distribuzione da moderato a basso. Negli umani, in vitro, il rapporto sangue/plasma è 0,643.

Biotrasformazione

Leniolisib viene metabolizzato al 60% dal fegato, con CYP3A4 quale enzima predominante coinvolto (95,4%) nel metabolismo ossidativo primario di leniolisib, con un contributo minore da parte di altri enzimi (CYP3A5: 3,5%, CYP1A2: 0,7% e CYP2D6: 0,4%). La forte attività del CYP1A1 ricombinante suggerisce un possibile coinvolgimento di questo enzima nella biotrasformazione di leniolisib nei tessuti extra-epatici. La secrezione intestinale da parte di BRCP e di CYP1A1 extra-epatico non può essere esclusa quale via di escrezione.

Eliminazione

Il bilancio di massa di una dose orale da 70 mg di ¹⁴C-leniolisib è stato del 92,5% (deviazione standard: 2,3%), 168 ore dopo la dose (mattino del 8° Giorno).

¹⁴C-leniolisib è stato escreto prevalentemente attraverso le feci (67,0%), mentre l’escrezione attraverso le urine era di circa il 25,5%. Circa il 70% di ¹⁴C-leniolisib è stato recuperato entro 48 ore. Durante la somministrazione due volte al giorno a circa 12 ore di distanza, leniolisib si accumula circa 1,4 volte per il raggiungimento di uno stato stazionario (intervallo da 1,0 a 2,2), in coerenza con un’emivita effettiva (t_1/2) di circa 7 ore.

Linearità/non linearità

L’analisi della proporzionalità della dose dell’esposizione sistemica al farmaco (AUC e concentrazione plasmatica massima [C_max]) indica che la farmacocinetica di leniolisib è lineare sia per quanto riguarda il dosaggio (somministrazione da 20 a 140 mg due volte al giorno, e singole dosi da 10 a 400 mg al giorno) che il tempo.

Relazione(i) di farmacocinetica/farmacodinamica

In pazienti con APDS, è stata valutata intraindividualmente la farmacodinamica ex vivo di leniolisib (proporzione di cellule B pAkt-positive) a 10, 30 e 70 mg, due volte al giorno, per 4 settimane a ciascun livello di dose. Nell’intervallo di dosaggio studiato, le più elevate concentrazioni plasmatiche di leniolisib sono state generalmente associate a una maggiore riduzione di cellule B pAkt-positive e dosi più elevate sono state associate a una riduzione del picco leggermente più elevata, così come a una più sostenuta riduzione. Si stima che il trattamento con leniolisib 70 mg due volte al giorno produca, allo stato stazionario, una riduzione media, nel tempo, di circa l’80% delle cellule B pAkt-positive.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità a dosi ripetute

Negli studi sulla tossicità a dosi ripetute in topi, ratti e scimmie, gli effetti osservati riguardavano prevalentemente il sistema emolinfopoietico in relazione alle proprietà immunomodulatorie di leniolisib e il tratto gastrointestinale. Nei ratti, leniolisib ha causato una deplezione/riduzione dell’attività nei tessuti linfoidi e ha inibito la risposta degli anticorpi dipendenti dalle cellule T (T-cell Dependent Antibody Response, TDAR). Come risultato della immunosoppressione, è stato osservato un aumento delle infezioni opportunistiche della cute (nei ratti) e della tossicità gastrointestinale (ossia, infiammazione/infezioni nei topi e nelle scimmie), che ha provocato diarrea e vomito gravi (solo nelle scimmie). Negli studi sulla tossicità cronica in ratti e scimmie, ai livelli senza effetti avversi osservati (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) , l’esposizione plasmatica (AUC_0-24h,u), combinata per animali di sesso maschile e femminile, è risultata, alla dose terapeutica, simile all’esposizione umana.

Genotossicità e carcinogenicità

Negli studi di genotossicità, leniolisib non ha mostrato potenziale mutageno, clastogenico o aneugenico. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, non sono stati rilevati segni di un potenziale cancerogeno (ad es., iperplasia/neoplasia). Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale carcinogeno di leniolisib.

Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

In uno studio di 26 settimane sui ratti, sono stati osservati riduzioni dei pesi della prostata correlati ad una riduzione della secrezione osservabile al microscopio. In questo studio e nello studio di 10 settimane su ratti giovani, pesi inferiori di epididimo e testicoli e conte spermatiche diminuite, sono stati associati a riduzioni nell’epitelio germinale e negli spermatidi rotondi e a perdita di spermatociti. Tali esiti istologici si sono manifestati, rispettivamente, a 90 e ≥40 mg/kg al giorno (corrispondenti, sulla base dell’AUC a 2,4 e 1,5 volte la dose massima raccomandata negli umani). Nei ratti, non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile o sulle prestazioni riproduttive, fino a 90 mg/kg al giorno (corrispondenti, sulla base dell’AUC a da 2,4 a 3,8 volte la dose massima raccomandata negli umani).

Nei ratti e nei conigli, gli studi sullo sviluppo embrionale e fetale, ai dosaggi più elevati (rispettivamente, 120 e 100 mg/kg al giorno), hanno rilevato microftalmia, nonché una riduzione delle dimensioni della cavità orbitale (ratti e conigli) e anoftalmia (solo ratti). Nei conigli è stata segnalata anche aglossia a partire da 30 mg/kg al giorno. Per lo sviluppo embrio-fetale, i NOAEL sono stati di 30 mg/kg al giorno nei ratti e di 10 mg/kg al giorno nei conigli, che corrispondono approssimativamente, sulla base dell’AUC, rispettivamente, a circa 1,7 e 0,1 volte la dose massima raccomandata sugli umani. Pertanto, sulla base dei dati presentati, si può concludere che leniolisib è teratogeno nei ratti e nei conigli e potrebbe rappresentare un potenziale rischio clinico.

Negli studi di tossicità dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, durante il periodo di pre-svezzamento, le reazioni avverse sulla prole manifestate come diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli e persistente peso ridotto dei cuccioli, anche durante lo svezzamento, sono state osservate a dosi di 90 mg/kg al giorno somministrate alla madre. Leniolisib è stato rilevato in tutti i campioni degli studi sull’allattamento, con un aumento delle concentrazioni di leniolisib in maniera dose-dipendente, che con dosi da 10 a 30 mg/kg al giorno, ha causato una concentrazione circa 2-3 volte più elevata rispetto alla concentrazione nel plasma materno.

Nello studio di 10 settimane su ratti giovani iniziato su animali nati da 7 giorni, si è verificato un aumento del tasso di mortalità durante il periodo di pre-svezzamento a 90 mg/kg al giorno (i livelli di AUC misurati dopo la prima dose erano superiori di 9,5 volte a quelli della dose massima raccomandata sugli umani).

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Ipromellosa (E464)

Carbossimetilamido sodico (Tipo A)

Magnesio stearato (E572)

Silice colloidale anidra (E551)

Rivestimento con film

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido giallo monoidrato (E172)

Ferro ossido rosso (E172)

Talco (E553b)

Glicole polietilenico (E1521)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

30 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polietilene ad alta densità con chiusura ad induzione in alluminio e tappo a vite in polipropilene a prova di bambino.

Ogni confezione contiene un flacone con 60 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Non sono previsti requisiti speciali.

Il medicinale non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità ai requisiti locali.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pharming Technologies B.V.

Darwinweg 24

2333 CR Leiden

The Netherlands

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/26/2034/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE MISURE

POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO IN CIRCOSTANZE ECCEZIONALI

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Pharming Technologies B.V.

Darwinweg 24

2333 CR Leiden

The Netherlands

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2)

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE MISURE POST-AUTORIZZATIVE

PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO IN CIRCOSTANZE ECCEZIONALI

La presente autorizzazione all’immissione in commercio è stata rilasciata in circostanze eccezionali; pertanto ai sensi dell’Articolo 14, paragrafo 8, del regolamento (CE) 726/2004, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le attività riportate di seguito: