INSUMAN – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Insuman Rapid 40 UI/ml soluzione iniettabile in un flaconcino

Insuman Rapid 100 UI/ml soluzione iniettabile in un flaconcino

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Insuman Rapid 40 UI/ml in un flaconcino

Ogni ml contiene 40 UI di insulina umana (equivalenti a 1,4 mg).

Ogni flaconcino contiene 10 ml di soluzione iniettabile, equivalenti a 400 UI di insulina.

Insuman Rapid 100 UI/ml in un flaconcino

Ogni ml contiene 100 UI di insulina umana (equivalenti a 3,5 mg).

Ogni flaconcino contiene 5 ml di soluzione iniettabile, equivalenti a 500 UI di insulina, o 10 ml di soluzione iniettabile, equivalenti a 1000 UI di insulina.

Una UI (Unità Internazionale) corrisponde a 0,035 mg di insulina umana anidra^*.

Insuman Rapid è una soluzione neutra di insulina (insulina regolare).

*L'insulina umana è prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in Escherichia coli.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile.

Soluzione limpida, incolore.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Terapia del diabete mellito quando sia necessario un apporto insulinico.

Insuman Rapid è anche idonea per il trattamento del coma iperglicemico e della chetoacidosi, come pure per ottenere una stabilizzazione pre-, intra- e postoperatoria nei pazienti con diabete mellito.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

I livelli ematici di glucosio attesi, le preparazioni di insulina da utilizzare ed il dosaggio di insulina (dosi e tempi di somministrazione) devono essere determinati individualmente e modificati secondo la dieta, l'attività fisica e lo stile di vita del singolo paziente.

Dosi giornaliere e tempi di somministrazione

Non ci sono regole fisse per il dosaggio dell'insulina. Tuttavia, la richiesta giornaliera media di insulina varia spesso tra 0,5 e 1,0 UI per kg di peso corporeo. La richiesta metabolica basale è compresa tra il 40% ed il 60% della richiesta totale quotidiana. Insuman Rapid viene iniettata per via sottocutanea 15 - 20 minuti prima di un pasto.

Nel trattamento di gravi iperglicemie o chetoacidosi in particolare, la somministrazione di insulina è parte di un regime terapeutico complesso che include misure per proteggere i pazienti da possibili gravi complicazioni dovute ad una diminuzione relativamente rapida del glucosio nel sangue. Questo regime richiede un attento monitoraggio (situazione metabolica, equilibrio acido-base e situazione degli elettroliti, parametri vitali, ecc.) in una unità di terapia intensiva o in una struttura similare.

Successiva ottimizzazione della dose

Il miglioramento del controllo metabolico può causare una aumentata sensibilità all'insulina, determinando una ridotta richiesta di insulina. L’ottimizzazione della dose può anche essere necessaria, per esempio, se

• varia il peso del paziente,
• varia lo stile di vita del paziente,

• sussistono altre circostanze che possono causare un'aumentata suscettibilità all'ipo- o iperglicemia

  (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥65 anni)

Negli anziani, il deterioramento progressivo della funzione renale può causare una diminuzione costante della domanda di insulina.

Insufficienza renale

In pazienti affetti da insufficienza renale la richiesta di insulina può diminuire a causa del ridotto metabolismo insulinico.

Insufficienza epatica

In pazienti affetti da insufficienza epatica grave la richiesta di insulina può diminuire a causa della capacità ridotta di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo insulinico.

Metodo di somministrazione

Insuman Rapid non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne o impiantabili o in pompe peristaltiche con tubi in silicone.

Insuman Rapid viene somministrata per via sottocutanea.

L'assorbimento dell'insulina e di conseguenza la diminuzione dei livelli ematici di glucosio può variare secondo l'area di iniezione utilizzata (per esempio, la parete addominale rispetto all'area della coscia). I siti di iniezione all'interno dell'area di iniezione devono essere ruotati tra un'iniezione e la successiva per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Insuman Rapid 40 UI/ml in un flaconcino

Devono essere utilizzate siringhe per iniezione apposite per questa concentrazione di insulina (40 UI per ml). Le siringhe per iniezione non devono contenere altri medicinali o residui (per esempio, tracce di eparina).

Insuman Rapid 100 UI/ml in un flaconcino

Devono essere utilizzate siringhe per iniezione apposite per questa concentrazione di insulina (100 UI per ml). Le siringhe per iniezione non devono contenere altri medicinali o residui (per esempio, tracce di eparina).

Insuman Rapid può essere somministrata anche per via endovenosa. La terapia con insulina endovena deve generalmente avvenire in un'unità di terapia intensiva o in condizioni di monitoraggio e trattamento paragonabili (vedere "Dosi giornaliere e tempo di somministrazione").

Per ulteriori dettagli sull’utilizzo vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

I pazienti con ipersensibilità a Insuman Rapid per i quali non è disponibile un medicinale meglio tollerato devono continuare il trattamento soltanto sotto stretta osservazione medica e laddove necessario in concomitanza con un trattamento anti-allergico.

Nei pazienti con allergia all'insulina animale si raccomanda l'esecuzione di test intradermici prima del passaggio a Insuman Rapid, poiché si possono verificare reazioni immunologiche crociate.

Se il controllo glicemico non è ottimale o se il paziente mostra una tendenza ad episodi iperglicemici o ipoglicemici, si devono rivedere l'aderenza del paziente al regime di trattamento prescritto, i siti e le tecniche di iniezione e tutti gli altri fattori rilevanti prima di considerare un aggiustamento della dose.

Passaggio a Insuman Rapid

Il passaggio di un paziente ad un altro tipo o marca di insulina deve essere fatto sotto stretto controllo medico. Modifiche di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, NPH, lenta, a lunga durata, ecc), origine (animale, umana, analogo dell’insulina umana) e/o del metodo di produzione possono rendere necessario un aggiustamento della dose.

La necessità di adattare (ad esempio, ridurre) la dose può verificarsi immediatamente dopo il passaggio ad un altro tipo di insulina. Alternativamente, questa necessità può emergere gradualmente in un periodo di diverse settimane.

Nel passaggio da un'insulina animale ad una umana, la riduzione di dosaggio può essere necessaria in particolare nei pazienti che:

• erano già mantenuti precedentemente a livelli glicemici relativamente bassi,
• presentano una tendenza all'ipoglicemia,
• hanno richiesto alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina.

Si raccomanda di eseguire attenti controlli metabolici nel periodo di passaggio da un tipo di insulina ad un altro e nelle prime settimane successive a tale passaggio. In pazienti che richiedono alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina, occorre considerare la necessità che tale passaggio avvenga sotto il controllo medico in ambiente ospedaliero o in ambiente ad esso assimilato.

Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un’area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione; si può inoltre prendere in considerazione l’aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici.

Ipoglicemia

Si può osservare uno stato di ipoglicemia qualora le dosi di insulina risultassero troppo alte rispetto alla reale necessità.

Si devono prendere precauzioni particolari e si consiglia di effettuare un monitoraggio più frequente del glucosio ematico nei pazienti nei quali gli episodi ipoglicemici possono essere di particolare rilevanza clinica, per esempio in pazienti con stenosi significative delle arterie coronariche o dei vasi sanguigni che irrorano il cervello (rischio di complicanze cardiache o cerebrali dell'ipoglicemia), così come in pazienti con retinopatia proliferativa, in particolare se non sono trattati con fotocoagulazione (rischio di amaurosi transitoria conseguente all'ipoglicemia).

I pazienti devono saper riconoscere le circostanze in cui i sintomi premonitori dell'ipoglicemia sono diminuiti. I sintomi di allarme dell'ipoglicemia possono cambiare, risultare meno evidenti o assenti in certi gruppi a rischio. Questi includono pazienti:

• con marcato miglioramento del controllo glicemico,
• nei quali l'ipoglicemia si sviluppa gradualmente,
• anziani,
• che sono passati da un’insulina animale a un’insulina umana,
• con neuropatia autonomica,
• con una lunga storia di diabete,
• che soffrono di disturbi psichiatrici,
• che ricevono contemporaneamente un trattamento con alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Tali situazioni possono provocare ipoglicemia grave (e possibile perdita di conoscenza) prima che il paziente ne sia consapevole.

Se si osservano valori di emoglobina glicosilata normali o anche diminuiti occorre pensare che siano avvenuti episodi ricorrenti non riconosciuti di ipoglicemia, specialmente notturni.

L'aderenza del paziente alla dose e al regime dietetico, una corretta somministrazione di insulina ed il riconoscimento dei sintomi dell'ipoglicemia sono essenziali per ridurre il rischio di ipoglicemia. I fattori che aumentano la suscettibilità all'ipoglicemia richiedono un monitoraggio particolarmente attento e potrebbe essere necessario aggiustare la dose. Tali fattori includono:

• variazione dell'area di iniezione,
• miglioramento della sensibilità all'insulina (mediante, per esempio, eliminazione dei fattori di stress),
• esercizio fisico non abituale, aumentato o prolungato,
• disturbi intercorrenti (per esempio vomito, diarrea),
• assunzione inadeguata di cibo,
• omissione di pasti,
• consumo di alcol,
• disordini non compensati del sistema endocrino (ad esempio, nell'ipotiroidismo e nell'insufficienza corticosurrenale e dell'ipofisi anteriore),
• trattamento concomitante con alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Malattie intercorrenti

Malattie intercorrenti richiedono un monitoraggio metabolico intensificato. In molti casi i test delle urine per i chetoni sono indicativi e spesso è necessario modificare la dose di insulina. La domanda di insulina risulta spesso aumentata. I pazienti con diabete di tipo I devono continuare a consumare almeno piccole quantità di carboidrati in modo regolare, anche se mangiano poco o non sono in grado di mangiare, oppure vomitano, ecc. e non devono mai sospendere completamente la somministrazione di insulina.

Errori di somministrazione del medicinale

Sono stati riportati errori di somministrazione del medicinale in cui altre formulazioni di Insuman o altre insuline sono state somministrate accidentalmente. Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline.

Associazione di Insuman con pioglitazone

Sono stati riportati casi di scompenso cardiaco quando pioglitazone era usato in associazione con insulina, specialmente in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di scompenso cardiaco. Ciò va tenuto in considerazione se si imposta il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Insuman. Se viene utilizzata l’associazione, i pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di scompenso cardiaco, aumento di peso e edema. Pioglitazone deve essere interrotto se si verifica un qualsiasi deterioramento nei sintomi cardiaci.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di alcune sostanze influenza il metabolismo del glucosio e può richiedere un aggiustamento della dose di insulina umana.

Le sostanze che possono aumentare l'effetto ipoglicemizzante e la suscettibilità all'ipoglicemia includono medicinali antidiabetici orali, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori della monoamino-ossidasi (MAO), pentossifillina, propoxifene, salicilati e antibiotici sulfonamidi.

Le sostanze che possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante includono: corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, estrogeni e progestinici (per esempio contraccettivi orali), derivati fenotiazinici, somatropina, medicinali simpaticomimetici (per esempio epinefrina [adrenalina], salbutamolo, terbutalina) ed ormoni tiroidei, inibitori della proteasi e specialità medicinali antipsicotiche atipiche (per esempio olanzapina e clozapina).

Beta-bloccanti, clonidina, sali di litio o alcol possono potenziare o ridurre gli effetti del controllo del glucosio ematico da parte dell'insulina. La pentamidina può causare ipoglicemia, a volte seguita da iperglicemia.

Inoltre, sotto l'effetto di medicinali simpaticolitici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina, i segni di contro-regolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Per l’insulina umana non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. L'insulina non attraversa la barriera placentare. È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.

È essenziale che le pazienti con diabete preesistente o gravidico mantengano un controllo metabolico soddisfacente durante tutto il corso della gravidanza. La richiesta di insulina può diminuire durante il primo trimestre e generalmente aumenta durante il secondo e terzo trimestre. Immediatamente dopo il parto, la quantità di insulina necessaria diminuisce rapidamente (aumenta il rischio di ipoglicemia). Un attento controllo della glicemia è quindi essenziale.

Allattamento

Non sono attesi effetti sui lattanti. Insuman Rapid può essere usato durante l’allattamento. Le donne che allattano al seno possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e della dieta.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici o desunti da animali riguardanti l'effetto dell'insulina umana sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

La capacità del paziente di concentrarsi e di reagire può risultare compromessa dall'ipoglicemia o dall'iperglicemia o, per esempio, come conseguenza dell'alterazione visiva. Questo può costituire un rischio laddove la suddetta capacità risulti di particolare importanza (ad esempio alla guida di veicoli o all'uso di macchinari).

È opportuno avvisare i pazienti di adottare le precauzioni necessarie ad evitare l'ipoglicemia mentre guidano. Questo è particolarmente importante in coloro nei quali la percezione dei segni premonitori dell'insorgenza di uno stato ipoglicemico è ridotta o del tutto assente o che, frequentemente, sono soggetti ad episodi ipoglicemici. È quindi necessario considerare se in tali circostanze sia opportuno mettersi alla guida o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

L’ipoglicemia, che in generale rappresenta la reazione avversa più frequente della terapia insulinica, può verificarsi se la dose di insulina è troppo alta rispetto al fabbisogno di insulina. Negli studi clinici e nella pratica clinica la frequenza varia in base alla popolazione di pazienti e ai regimi di dosaggio. Quindi non è possibile riportare alcuna frequenza specifica.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse risultanti dagli studi clinici sono riportate di seguito suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi e in ordine di incidenza decrescente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche immediate all’insulina o agli eccipienti possono costituire una minaccia per la vita.

La somministrazione di insulina può determinare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi la presenza di tali anticorpi può richiedere un aggiustamento del dosaggio al fine di correggere una tendenza all’iperglicemia o all’ipoglicemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Gli eventi ipoglicemici gravi, soprattutto se ricorrenti, possono causare danni neurologici. Gli episodi ipoglicemici prolungati o gravi possono costituire una minaccia per la vita.

In molti pazienti i segni ed i sintomi di neuroglicopenia sono preceduti da segni di contro-regolazione adrenergica. Generalmente, più elevato e più rapido è l'abbassamento dei livelli di glicemia, tanto più marcati si presentano i fenomeni di contro-regolazione e i relativi sintomi.

L'insulina può causare una ritenzione di sodio ed edema, particolarmente se è stato migliorato un precedente cattivo controllo metabolico con una terapia insulinica intensiva.

Patologie dell’occhio

Una variazione marcata del controllo glicemico può causare un peggioramento temporaneo della vista, causato da una temporanea alterazione nella imbibizione e quindi nell'indice di rifrazione del cristallino.

Il miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio di progressione di retinopatia diabetica. L'intensificazione della terapia insulinica e il conseguente repentino miglioramento del controllo glicemico possono tuttavia essere associati ad un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Si possono verificare lipodistrofia e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l'assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all'interno di una determinata area può contribuire a ridurre o ad impedire l'insorgenza di queste reazioni (vedere paragrafo 4.4).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

La maggior parte delle reazioni minori alle insuline nel sito d'iniezione di solito si risolvono nel giro di alcuni giorni o settimane.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Un sovradosaggio di insulina può determinare una grave e talvolta persistente e pericolosa ipoglicemia.

Trattamento

Gli episodi di lieve ipoglicemia possono solitamente essere trattati con carboidrati per via orale. Può essere necessario aggiustare il dosaggio della specialità medicinale e modificare il regime alimentare o l'esercizio fisico.

Episodi più gravi accompagnati da coma, attacchi epilettici o disturbi neurologici possono essere trattati con somministrazione di glucagone per via intramuscolare/sottocutanea o di glucosio concentrato per via endovenosa. Può inoltre essere necessario assicurare un apporto di carboidrati ad azione prolungata e tenere sotto osservazione il paziente poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi anche dopo un iniziale recupero.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, insuline ed analoghi per iniezione, ad azione rapida, Codice ATC: A10AB01.

Meccanismo d'azione

L'insulina

• riduce i livelli di glucosio ematico e determina effetti anabolici mentre riduce gli effetti catabolici,
• aumenta il trasporto di glucosio all'interno delle cellule così come la formazione di glicogeno nei muscoli e nel fegato e migliora l'utilizzazione del piruvato. Inibisce la glicogenolisi e la gluconeogenesi,
• incrementa la lipogenesi nel fegato e nel tessuto adiposo e inibisce la lipolisi,
• promuove il richiamo intracellulare di aminoacidi e promuove la sintesi proteica,
• aumenta il richiamo di potassio a livello intracellulare.

Effetti farmacodinamici

Insuman Rapid è un'insulina a rapida insorgenza e breve durata di azione. Dopo somministrazione sottocutanea l'inizio dell'attività si manifesta in circa 30 minuti; la fase di massima attività è compresa tra 1 e 4 ore dopo l'iniezione, con una durata di azione tra 7 e 9 ore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei soggetti sani, l'emivita sierica dell'insulina è di circa 4 - 6 minuti. Essa risulta più prolungata nei pazienti con grave insufficienza renale. Tuttavia va sottolineato che la farmacocinetica dell'insulina non riflette la sua azione metabolica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta è stata studiata nei ratti dopo somministrazione sottocutanea. Non è stato rilevato alcun evidente effetto tossico. Gli studi sulla tollerabilità locale eseguiti con somministrazione sottocutanea e intramuscolare nei conigli non dimostrarono effetti particolarmente evidenti. Studi sugli effetti farmacodinamici dopo somministrazione sottocutanea nel coniglio e nel cane hanno evidenziato le reazioni ipoglicemiche attese.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Metacresolo, sodio diidrogeno fosfato biidrato, glicerolo, sodio idrossido, acido cloridrico (aggiustamento del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Insuman Rapid non deve essere miscelata con soluzioni che contengano sostanze riducenti come i tioli e i solfiti.

Miscele di insulina

Insuman Rapid non deve essere miscelata con formulazioni di insulina umana specificatamente destinate all'uso in pompe per insulina.

Insuman Rapid non deve anche essere miscelata con insuline di origine animale o con analoghi dell'insulina. Non devono essere mescolate insuline con differenti concentrazioni (ad esempio, 100 UI per ml e 40 UI per ml).

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle soluzioni di insulina.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

Validità dopo il primo utilizzo del flaconcino

Il prodotto può essere conservato per un massimo di 4 settimane ad una temperatura non superiore a 25°C, lontano dal calore diretto o dalla luce diretta.

Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Si raccomanda di scrivere sull'etichetta la data in cui si usa il contenuto del flaconcino per la prima volta.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini non in uso

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Non mettere Insuman Rapid a diretto contatto con il compartimento congelatore o con buste refrigeranti. Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

Flaconcini aperti

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Insuman Rapid 40 UI/ml in un flaconcino

10 ml di soluzione in un flaconcino (vetro incolore di tipo 1), con capsula (alluminio) ghierata, tappo (gomma clorobutilica (tipo 1)) e cappuccio a strappo (polipropilene).

Sono disponibili confezioni da 1 e da 5 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Insuman Rapid 100 UI/ml in un flaconcino

5 ml di soluzione in un flaconcino e 10 ml di soluzione in un flaconcino (vetro incolore di tipo 1), con capsula (alluminio) ghierata, tappo (gomma clorobutilica (tipo 1)) e cappuccio a strappo (polipropilene).

Sono disponibili confezioni da 1 e da 5 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Prima di aspirare l'insulina dal flaconcino la prima volta, togliere la capsula di protezione in plastica.

Non agitare il flaconcino vigorosamente poiché ciò può determinare la formazione di schiuma. La schiuma può interferire con la corretta misurazione della dose.

Insuman Rapid deve essere usata solo se la soluzione è limpida, priva di colorazione, di aspetto simile all'acqua senza particelle solide visibili.

Insuman Rapid non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne o impiantabili o in pompe peristaltiche con tubi in silicone.

Occorre ricordare che le insuline regolari neutre precipitano ad un pH compreso tra 4,5 – 6,5.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Miscele di insulina

Insuman Rapid può essere miscelata con tutte le formulazioni di insuline umane, ma non con quelle specificatamente destinate all'uso in pompe per insulina. Per quanto riguarda l'incompatibilità con altre insuline, vedere paragrafo 6.2.

Se devono essere aspirate due differenti insuline in una singola siringa per iniezione, si raccomanda di aspirare prima l'insulina ad azione pronta per prevenire la contaminazione del flaconcino con la preparazione ritardo. È opportuno iniettare immediatamente dopo la miscelazione.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/97/030/028

EU/1/97/030/029

EU/1/97/030/031

EU/1/97/030/032

EU/1/97/030/196

EU/1/97/030/197

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21 febbraio 1997

Data del rinnovo più recente: 21 febbraio 2007

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Insuman Rapid 100 UI/ml soluzione iniettabile in una cartuccia

Insuman Rapid SoloStar 100 UI/ml soluzione iniettabile in penna pre-riempita

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Insuman Rapid SoloStar 100 UI/ml in una cartuccia

Ogni ml contiene 100 UI di insulina umana (equivalenti a 3,5 mg).

Ogni cartuccia contiene 3 ml di soluzione iniettabile, equivalenti a 300 UI di insulina.

Insuman Rapid SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita

Ogni ml contiene 100 UI di insulina umana (equivalenti a 3,5 mg).

Ogni penna contiene 3 ml di soluzione iniettabile, equivalenti a 300 UI di insulina. Una UI (Unità Internazionale) corrisponde a 0,035 mg di insulina umana anidra^*.

Insuman Rapid è una soluzione neutra di insulina (insulina regolare).

*L'insulina umana è prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in Escherichia coli.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile.

Soluzione limpida, incolore.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Terapia del diabete mellito quando sia necessario un apporto insulinico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

I livelli ematici di glucosio attesi, le preparazioni di insulina da utilizzare ed il dosaggio di insulina (dosi e tempi di somministrazione) devono essere determinati individualmente e modificati secondo la dieta, l'attività fisica e lo stile di vita del singolo paziente.

Dosi giornaliere e tempi di somministrazione

Non ci sono regole fisse per il dosaggio dell'insulina. Tuttavia, la richiesta giornaliera media di insulina varia spesso tra 0,5 e 1,0 UI per kg di peso corporeo. La richiesta metabolica basale è compresa tra il 40% ed il 60% della richiesta totale quotidiana. Insuman Rapid viene iniettata per via sottocutanea 15 - 20 minuti prima di un pasto.

Insuman Rapid SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita

SoloStar rilascia insulina a dosi da 1 a 80 unità con incrementi di 1 unità. Ogni penna contiene dosi multiple.

Successiva ottimizzazione della dose

Il miglioramento del controllo metabolico può causare una aumentata sensibilità all'insulina, determinando una ridotta richiesta di insulina. L’ottimizzazione della dose può anche essere necessaria, per esempio, se

• varia il peso del paziente,
• varia lo stile di vita del paziente,

• sussistono altre circostanze che possono causare un'aumentata suscettibilità all'ipo- o iperglicemia

  (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥65 anni)

Negli anziani, il deterioramento progressivo della funzione renale può causare una diminuzione costante della domanda di insulina.

Insufficienza renale

In pazienti affetti da insufficienza renale la richiesta di insulina può diminuire a causa del ridotto metabolismo insulinico.

Insufficienza epatica

In pazienti affetti da insufficienza epatica grave la richiesta di insulina può diminuire a causa della capacità ridotta di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo insulinico.

Metodo di somministrazione

Insuman Rapid non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne o impiantabili o in pompe peristaltiche con tubi in silicone.

Insuman Rapid viene somministrata per via sottocutanea.

L'assorbimento dell'insulina e di conseguenza la diminuzione dei livelli ematici di glucosio può variare secondo l'area di iniezione utilizzata (per esempio, la parete addominale rispetto all'area della coscia). I siti di iniezione all'interno dell'area di iniezione devono essere ruotati tra un'iniezione e la successiva per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Insuman Rapid 100 UI/ml in una cartuccia

Insuman Rapid 100 UI/ml in cartucce è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa o iniezione endovenosa, deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.4).

Insuman Rapid SoloStar100 UI/ml in penna pre-riempita

Insuman Rapid SoloStar100 UI/ml in penna pre-riempita è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa o iniezione endovenosa, deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.4). Prima di utilizzare SoloStar è necessario leggere attentamente le Istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo.

Per ulteriori dettagli sull’utilizzo vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

I pazienti con ipersensibilità a Insuman Rapid per i quali non è disponibile un medicinale meglio tollerato devono continuare il trattamento soltanto sotto stretta osservazione medica e laddove necessario in concomitanza con un trattamento anti-allergico.

Nei pazienti con allergia all'insulina animale si raccomanda l'esecuzione di test intradermici prima del passaggio a Insuman Rapid, poiché si possono verificare reazioni immunologiche crociate.

Se il controllo glicemico non è ottimale o se il paziente mostra una tendenza ad episodi iperglicemici o ipoglicemici, si devono rivedere l'aderenza del paziente al regime di trattamento prescritto, i siti e le tecniche di iniezione e tutti gli altri fattori rilevanti prima di considerare un aggiustamento della dose.

Passaggio a Insuman Rapid

Il passaggio di un paziente ad un altro tipo o marca di insulina deve essere fatto sotto stretto controllo medico. Modifiche di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, NPH, lenta, a lunga durata, ecc), origine (animale, umana, analogo dell’insulina umana) e/o del metodo di produzione possono rendere necessario un aggiustamento della dose.

La necessità di adattare (ad esempio, ridurre) la dose può verificarsi immediatamente dopo il passaggio ad un altro tipo di insulina. Alternativamente, questa necessità può emergere gradualmente in un periodo di diverse settimane.

Nel passaggio da un'insulina animale ad una umana, la riduzione di dosaggio può essere necessaria in particolare nei pazienti che:

• erano già mantenuti precedentemente a livelli glicemici relativamente bassi,
• presentano una tendenza all'ipoglicemia,
• hanno richiesto alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina.

Si raccomanda di eseguire attenti controlli metabolici nel periodo di passaggio da un tipo di insulina ad un altro e nelle prime settimane successive a tale passaggio. In pazienti che richiedono alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina, occorre considerare la necessità che tale passaggio avvenga sotto il controllo medico in ambiente ospedaliero o in ambiente ad esso assimilato.

Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un’area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione; si può inoltre prendere in considerazione l’aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici.

Ipoglicemia

Si può osservare uno stato di ipoglicemia qualora le dosi di insulina risultassero troppo alte rispetto alla reale necessità.

Si devono prendere precauzioni particolari e si consiglia di effettuare un monitoraggio più frequente del glucosio ematico nei pazienti nei quali gli episodi ipoglicemici possono essere di particolare rilevanza clinica, per esempio in pazienti con stenosi significative delle arterie coronariche o dei vasi sanguigni che irrorano il cervello (rischio di complicanze cardiache o cerebrali dell'ipoglicemia), così come in pazienti con retinopatia proliferativa, in particolare se non sono trattati con fotocoagulazione (rischio di amaurosi transitoria conseguente all'ipoglicemia).

I pazienti devono saper riconoscere le circostanze in cui i sintomi premonitori dell'ipoglicemia sono diminuiti. I sintomi di allarme dell'ipoglicemia possono cambiare, risultare meno evidenti o assenti in certi gruppi a rischio. Questi includono pazienti:

• con marcato miglioramento del controllo glicemico,
• nei quali l'ipoglicemia si sviluppa gradualmente,
• anziani,
• che sono passati da un’insulina animale a un’insulina umana,
• con neuropatia autonomica,
• con una lunga storia di diabete,
• che soffrono di disturbi psichiatrici,
• che ricevono contemporaneamente un trattamento con alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Tali situazioni possono provocare ipoglicemia grave (e possibile perdita di conoscenza) prima che il paziente ne sia consapevole.

Se si osservano valori di emoglobina glicosilata normali o anche diminuiti occorre pensare che siano avvenuti episodi ricorrenti non riconosciuti di ipoglicemia, specialmente notturni.

L'aderenza del paziente alla dose e al regime dietetico, una corretta somministrazione di insulina ed il riconoscimento dei sintomi dell'ipoglicemia sono essenziali per ridurre il rischio di ipoglicemia. I fattori che aumentano la suscettibilità all'ipoglicemia richiedono un monitoraggio particolarmente attento e potrebbe essere necessario aggiustare la dose. Tali fattori includono:

• variazione dell'area di iniezione,
• miglioramento della sensibilità all'insulina (mediante, per esempio, eliminazione dei fattori di stress),
• esercizio fisico non abituale, aumentato o prolungato,
• disturbi intercorrenti (per esempio vomito, diarrea),
• assunzione inadeguata di cibo,
• omissione di pasti,
• consumo di alcol,
• disordini non compensati del sistema endocrino (ad esempio, nell'ipotiroidismo e nell'insufficienza corticosurrenale e dell'ipofisi anteriore),
• trattamento concomitante con alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Malattie intercorrenti

Malattie intercorrenti richiedono un monitoraggio metabolico intensificato. In molti casi i test delle urine per i chetoni sono indicativi e spesso è necessario modificare la dose di insulina. La domanda di insulina risulta spesso aumentata. I pazienti con diabete di tipo I devono continuare a consumare almeno piccole quantità di carboidrati in modo regolare, anche se mangiano poco o non sono in grado di mangiare, oppure vomitano, ecc. e non devono mai sospendere completamente la somministrazione di insulina.

Insuman Rapid 100 UI/ml in una cartuccia

Penne da utilizzare con le cartucce di Insuman Rapid

Insuman Rapid 100 UI/ml in cartucce è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa o iniezione endovenosa, deve essere utilizzato un flaconcino.

Le cartucce di Insuman Rapid devono essere utilizzate solo con le seguenti penne:

• JuniorStar per la somministrazione di Insuman Rapid con incrementi di dose di 0,5 unità
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar e AllStar PRO per la somministrazione di Insuman Rapid con incrementi di dose di 1 unità.

Queste cartucce non devono essere utilizzate con nessun’altra penna ricaricabile poiché l’accuratezza del dosaggio è stata stabilita solo con le penne elencate (vedere pargrafi 4.2 e 6.6).

E’ possibile che non tutte le penne siano commercializzate nel suo Paese.

Insuman Rapid 100 UI/ml in penna pre-riempita

Manipolazione della penna

Insuman Rapid SoloStar100 UI/ml in penna pre-riempita è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa o iniezione endovenosa, deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.2). Prima di utilizzare SoloStar è necessario leggere attentamente le Istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo. SoloStar deve essere utilizzato come raccomandato in queste Istruzioni per l’uso (vedere paragrafo 6.6).

Errori di somministrazione del medicinale

Sono stati riportati errori di somministrazione del medicinale in cui altre formulazioni di Insuman o altre insuline sono state somministrate accidentalmente. Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline.

Associazione di Insuman con pioglitazone

Sono stati riportati casi di scompenso cardiaco quando pioglitazone era usato in associazione con insulina, specialmente in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di scompenso cardiaco. Ciò va tenuto in considerazione se si imposta il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Insuman. Se viene utilizzata l’associazione, i pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di scompenso cardiaco, aumento di peso e edema. Pioglitazone deve essere interrotto se si verifica un qualsiasi deterioramento nei sintomi cardiaci.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di alcune sostanze influenza il metabolismo del glucosio e può richiedere un aggiustamento della dose di insulina umana.

Le sostanze che possono aumentare l'effetto ipoglicemizzante e la suscettibilità all'ipoglicemia includono medicinali antidiabetici orali, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori della monoamino-ossidasi (MAO), pentossifillina, propoxifene, salicilati e antibiotici sulfonamidi.

Le sostanze che possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante includono: corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, estrogeni e progestinici (per esempio contraccettivi orali), derivati fenotiazinici, somatropina, medicinali simpaticomimetici (per esempio epinefrina [adrenalina], salbutamolo, terbutalina) ed ormoni tiroidei, inibitori della proteasi e specialità medicinali antipsicotiche atipiche (per esempio olanzapina e clozapina).

Beta-bloccanti, clonidina, sali di litio o alcol possono potenziare o ridurre gli effetti del controllo del glucosio ematico da parte dell'insulina. La pentamidina può causare ipoglicemia, a volte seguita da iperglicemia.

Inoltre, sotto l'effetto di medicinali simpaticolitici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina, i segni di contro-regolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Per l’insulina umana non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. L'insulina non attraversa la barriera placentare. È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.

È essenziale che le pazienti con diabete preesistente o gravidico mantengano un controllo metabolico soddisfacente durante tutto il corso della gravidanza. La richiesta di insulina può diminuire durante il primo trimestre e generalmente aumenta durante il secondo e terzo trimestre. Immediatamente dopo il parto, la quantità di insulina necessaria diminuisce rapidamente (aumenta il rischio di ipoglicemia). Un attento controllo della glicemia è quindi essenziale.

Allattamento

Non sono attesi effetti sui lattanti. Insuman Rapid può essere usato durante l’allattamento. Le donne che allattano al seno possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e della dieta.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici o desunti da animali riguardanti l'effetto dell'insulina umana sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

La capacità del paziente di concentrarsi e di reagire può risultare compromessa dall'ipoglicemia o dall'iperglicemia o, per esempio, come conseguenza dell'alterazione visiva. Questo può costituire un rischio laddove la suddetta capacità risulti di particolare importanza (ad esempio alla guida di veicoli o all'uso di macchinari).

È opportuno avvisare i pazienti di adottare le precauzioni necessarie ad evitare l'ipoglicemia mentre guidano. Questo è particolarmente importante in coloro nei quali la percezione dei segni premonitori dell'insorgenza di uno stato ipoglicemico è ridotta o del tutto assente o che, frequentemente, sono soggetti ad episodi ipoglicemici. È quindi necessario considerare se in tali circostanze sia opportuno mettersi alla guida o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

L’ipoglicemia, che in generale rappresenta la reazione avversa più frequente della terapia insulinica, può verificarsi se la dose di insulina è troppo alta rispetto al fabbisogno di insulina. Negli studi clinici e nella pratica clinica la frequenza varia in base alla popolazione di pazienti e ai regimi di dosaggio. Quindi non è possibile riportare alcuna frequenza specifica.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse risultanti dagli studi clinici sono riportate di seguito suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi e in ordine di incidenza decrescente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche immediate all’insulina o agli eccipienti possono costituire una minaccia per la vita.

La somministrazione di insulina può determinare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi la presenza di tali anticorpi può richiedere un aggiustamento del dosaggio al fine di correggere una tendenza all’iperglicemia o all’ipoglicemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Gli eventi ipoglicemici gravi, soprattutto se ricorrenti, possono causare danni neurologici. Gli episodi ipoglicemici prolungati o gravi possono costituire una minaccia per la vita.

In molti pazienti i segni ed i sintomi di neuroglicopenia sono preceduti da segni di contro-regolazione adrenergica. Generalmente, più elevato e più rapido è l'abbassamento dei livelli di glicemia, tanto più marcati si presentano i fenomeni di contro-regolazione e i relativi sintomi.

L'insulina può causare una ritenzione di sodio ed edema, particolarmente se è stato migliorato un precedente cattivo controllo metabolico con una terapia insulinica intensiva.

Patologie dell’occhio

Una variazione marcata del controllo glicemico può causare un peggioramento temporaneo della vista, causato da una temporanea alterazione nella imbibizione e quindi nell'indice di rifrazione del cristallino.

Il miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio di progressione di retinopatia diabetica. L'intensificazione della terapia insulinica e il conseguente repentino miglioramento del controllo glicemico possono tuttavia essere associati ad un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Si possono verificare lipodistrofia e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l'assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all'interno di una determinata area può contribuire a ridurre o ad impedire l'insorgenza di queste reazioni (vedere paragrafo 4.4).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

La maggior parte delle reazioni minori alle insuline nel sito d'iniezione di solito si risolvono nel giro di alcuni giorni o settimane.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Un sovradosaggio di insulina può determinare una grave e talvolta persistente e pericolosa ipoglicemia.

Trattamento

Gli episodi di lieve ipoglicemia possono solitamente essere trattati con carboidrati per via orale. Può essere necessario aggiustare il dosaggio della specialità medicinale e modificare il regime alimentare o l'esercizio fisico.

Episodi più gravi accompagnati da coma, attacchi epilettici o disturbi neurologici possono essere trattati con somministrazione di glucagone per via intramuscolare/sottocutanea o di glucosio concentrato per via endovenosa. Può inoltre essere necessario assicurare un apporto di carboidrati ad azione prolungata e tenere sotto osservazione il paziente poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi anche dopo un iniziale recupero.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, insuline ed analoghi per iniezione, ad azione rapida, Codice ATC: A10AB01.

Meccanismo d'azione

L'insulina

• riduce i livelli di glucosio ematico e determina effetti anabolici mentre riduce gli effetti catabolici,
• aumenta il trasporto di glucosio all'interno delle cellule così come la formazione di glicogeno nei muscoli e nel fegato e migliora l'utilizzazione del piruvato. Inibisce la glicogenolisi e la gluconeogenesi,
• incrementa la lipogenesi nel fegato e nel tessuto adiposo e inibisce la lipolisi,
• promuove il richiamo intracellulare di aminoacidi e promuove la sintesi proteica,
• aumenta il richiamo di potassio a livello intracellulare.

Effetti farmacodinamici

Insuman Rapid è un'insulina a rapida insorgenza e breve durata di azione. Dopo somministrazione sottocutanea l'inizio dell'attività si manifesta in circa 30 minuti; la fase di massima attività è compresa tra 1 e 4 ore dopo l'iniezione, con una durata di azione tra 7 e 9 ore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei soggetti sani, l'emivita sierica dell'insulina è di circa 4 - 6 minuti. Essa risulta più prolungata nei pazienti con grave insufficienza renale. Tuttavia va sottolineato che la farmacocinetica dell'insulina non riflette la sua azione metabolica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta è stata studiata nei ratti dopo somministrazione sottocutanea. Non è stato rilevato alcun evidente effetto tossico. Gli studi sulla tollerabilità locale eseguiti con somministrazione sottocutanea e intramuscolare nei conigli non dimostrarono effetti particolarmente evidenti. Studi sugli effetti farmacodinamici dopo somministrazione sottocutanea nel coniglio e nel cane hanno evidenziato le reazioni ipoglicemiche attese.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Metacresolo,

sodio diidrogeno fosfato biidrato,

glicerolo,

sodio idrossido,

acido cloridrico (aggiustamento del pH),

acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Insuman Rapid non deve essere miscelata con soluzioni che contengano sostanze riducenti come i tioli e i solfiti.

Miscele di insulina

Insuman Rapid 100 UI/ml in una cartuccia o Insuman Rapid SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita non devono essere miscelati con insuline di origine animale o con analoghi dell'insulina. Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle soluzioni di insulina.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

Validità dopo il primo utilizzo

Insuman Rapid 100 IU/ in una cartuccia

La cartuccia in uso (nella penna di insulina) o tenuta come scorta può essere conservata per un massimo di 4 settimane ad una temperatura non superiore a 25°C e lontano dal calore diretto o dalla luce diretta. La penna contenente una cartuccia non deve essere conservata in frigorifero. Il cappuccio della penna deve essere riposizionato sulla penna dopo ogni iniezione per proteggere il medicinale dalla luce.

Insuman Rapid 100 IU/ in una penna preriempita

La penna in uso o tenuta come scorta può essere conservata per un massimo di 4 settimane ad una temperatura non superiore a 25°C e lontano dal calore diretto o dalla luce diretta. Le penne in uso non devono essere conservate in frigorifero.

Il cappuccio della penna deve essere riposizionato sulla penna dopo ogni iniezione per proteggere il medicinale dalla luce.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Insuman Rapid 100 IU/ml in una cartuccia

Cartucce non in uso

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Non mettere Insuman Rapid a diretto contatto con il compartimento congelatore o con buste refrigeranti. Conservare la cartuccia nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

Cartucce in uso

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Insuman Rapid 100 IU/ml in una penna preriempita

Penne non in uso

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Non mettere Insuman Rapid a diretto contatto con il compartimento congelatore o con buste refrigeranti. Conservare la penna pre-riempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

Penne in uso

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Insuman Rapid 100 UI/ml in una cartuccia

3 ml di soluzione in una cartuccia (vetro incolore di tipo 1), con stantuffo (gomma bromobutilica (tipo 1), e capsula (alluminio) ghierata con tappo (gomma bromobutilica (tipo 1) o polisoprene e gomma bromobutilica accoppiati).

Sono disponibili confezioni da 3, 4, 5, 6, 9 o 10 cartucce.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Insuman Rapid SoloStar 100 UI/ml in penne pre-riempita

3 ml di soluzione in una cartuccia (vetro incolore di tipo 1), con stantuffo (gomma bromobutilica (tipo 1)), e capsula (alluminio) ghierata con tappo (gomma bromobutilica (tipo 1) o polisoprene e gomma bromobutilica accoppiati).

Le cartucce sono inserite in una penna usa e getta.

Gli aghi non sono inclusi nella confezione.

Sono disponibili confezioni da 3, 4, 5, 6, 9 o 10 penne.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Insuman Rapid 100 UI/ml in una cartuccia

Penna per insulina

Insuman Rapid 100 UI/ml in cartucce è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa o iniezione endovenosa, deve essere utilizzato un flaconcino. Le cartucce di Insuman Rapid devono essere utilizzate solo in combinazione con le penne: ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO o JuniorSTAR (vedere paragrafo 4.4). È possibile che non tutte le penne siano commercializzate nel suo Paese.

Le penne devono essere utilizzate come raccomandato nelle informazioni fornite dal produttore del dispositivo.

Per il caricamento della cartuccia, l’inserimento dell’ago per iniezione e la somministrazione dell’iniezione di insulina si devono seguire attentamente le istruzioni del produttore per l’utilizzo della penna.

Se la penna per insulina è danneggiata o non funziona in modo appropriato (a causa di difetti meccanici) essa deve essere eliminata ed una nuova penna per insulina deve essere utilizzata.

Cartucce

Prima di inserirla nella penna, Insuman Rapid deve essere conservata a temperatura ambiente per 1 - 2 ore. Controllare la cartuccia prima dell’uso. Insuman Rapid deve essere usata solo se la soluzione è limpida, priva di colorazione, di aspetto simile all'acqua senza particelle solide visibili.

Le bolle d'aria devono essere rimosse dalla cartuccia prima dell'iniezione (vedere le istruzioni per l'utilizzo della penna). Le cartucce vuote non devono essere riutilizzate.

Insuman Rapid non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne o impiantabili o in pompe peristaltiche con tubi in silicone.

Occorre ricordare che le insuline regolari neutre precipitano ad un pH compreso tra 4,5 – 6,5.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Miscele di insuline

Le cartucce di Insuman Rapid non sono state progettate per consentire l’associazione di Insuman Rapid con altri tipi di insulina nella cartuccia.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Insuman Rapid SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita

Insuman Rapid SoloStar100 UI/ml in penna pre-riempita è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa o iniezione endovenosa, deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Insuman Rapid deve essere usata solo se la soluzione è limpida, priva di colorazione, di aspetto simile all'acqua senza particelle solide visibili.

Le penne vuote non devono essere mai riutilizzate e devono essere correttamente eliminate.

Per prevenire la possibile trasmissione di malattie, ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente.

Occorre ricordare che le insuline regolari neutre precipitano ad un pH compreso tra 4,5 – 6,5.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Prima di utilizzare SoloStar leggere attentamente le Istruzioni per l’uso presenti nel Foglio Illustrativo.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/97/030/030

EU/1/97/030/055

EU/1/97/030/056

EU/1/97/030/085

EU/1/97/030/090

EU/1/97/030/095

EU/1/97/030/140

EU/1/97/030/141

EU/1/97/030/142

EU/1/97/030/143

EU/1/97/030/144

EU/1/97/030/145

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21 febbraio 1997

Data del rinnovo più recente: 21 febbraio 2007

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Insuman Basal 40 UI/ml sospensione iniettabile in un flaconcino

Insuman Basal 100 UI/ml sospensione iniettabile in un flaconcino

Insuman Basal 100 UI/ml sospensione iniettabile in una cartuccia

Insuman Basal SoloStar 100 UI/ml sospensione iniettabile in penna pre-riempita

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Insuman Basal 40 UI/ml in un flaconcino

Ogni ml contiene 40 UI di insulina umana (equivalenti a 1,4 mg).

Ogni flaconcino contiene 10 ml di sospensione iniettabile, equivalenti a 400 UI di insulina.

Insuman Basal 100 UI/ml in un flaconcino

Ogni ml contiene 100 UI di insulina umana (equivalenti a 3,5 mg).

Ogni flaconcino contiene 5 ml di sospensione iniettabile, equivalenti a 500 UI di insulina, o 10 ml di sospensione iniettabile, equivalenti a 1000 UI di insulina.

Insuman Basal 100 UI/ml in una cartuccia, Insuman Basal SoloStar 100 UI/ml in una penna pre-riempita Ogni ml contiene 100 UI di insulina umana (equivalenti a 3,5 mg).

Ogni cartuccia o penna contiene 3 ml di sospensione iniettabile, equivalenti a 300 UI di insulina

Una UI (Unità Internazionale) corrisponde a 0,035 mg di insulina umana anidra*.

Insuman Basal è una sospensione di insulina isofano.

*L'insulina umana è prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in Escherichia coli.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Sospensione iniettabile.

Dopo ri-sospensione, sospensione bianca lattiginosa.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Terapia del diabete mellito quando sia necessario un apporto insulinico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

I livelli ematici di glucosio attesi, le preparazioni di insulina da utilizzare ed il dosaggio di insulina (dosi e tempi di somministrazione) devono essere determinati individualmente e modificati secondo la dieta, l'attività fisica e lo stile di vita del singolo paziente.

Dosi giornaliere e tempi di somministrazione

Non ci sono regole fisse per il dosaggio dell'insulina. Tuttavia, la richiesta giornaliera media di insulina varia spesso tra 0,5 e 1,0 UI per kg di peso corporeo. La richiesta metabolica basale è compresa tra il 40% ed il 60% della richiesta totale quotidiana. Insuman Basal viene iniettata per via sottocutanea 45 - 60 minuti prima di un pasto.

Insuman Basal SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita

SoloStar rilascia insulina a dosi da 1 a 80 unità con incrementi di 1 unità. Ogni penna contiene dosi multiple.

Successiva ottimizzazione della dose

Il miglioramento del controllo metabolico può causare una aumentata sensibilità all'insulina, determinando una ridotta richiesta di insulina. L’ottimizzazione della dose può anche essere necessaria, per esempio, se

• varia il peso del paziente,
• varia lo stile di vita del paziente,

• sussistono altre circostanze che possono causare un'aumentata suscettibilità all'ipo- o iperglicemia

  (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥65 anni)

Negli anziani, il deterioramento progressivo della funzione renale può causare una diminuzione costante della domanda di insulina.

Insufficienza renale

In pazienti affetti da insufficienza renale la richiesta di insulina può diminuire a causa del ridotto metabolismo insulinico.

Insufficienza epatica

In pazienti affetti da insufficienza epatica grave la richiesta di insulina può diminuire a causa della capacità ridotta di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo insulinico.

Metodo di somministrazione

Insuman Basal non deve essere iniettata per via endovenosa e non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne o impiantabili.

Insuman Basal viene somministrata per via sottocutanea. Insuman Basal non deve mai essere iniettata per via endovenosa.

L'assorbimento dell'insulina e di conseguenza la diminuzione dei livelli ematici di glucosio può variare secondo l'area di iniezione utilizzata (per esempio, la parete addominale rispetto all'area della coscia). I siti di iniezione all'interno dell'area di iniezione devono essere ruotati tra un'iniezione e la successiva per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Insuman Basal 40 UI/ml in un flaconcino

Devono essere utilizzate siringhe per iniezione apposite per questa concentrazione di insulina (40 UI per ml). Le siringhe per iniezione non devono contenere altri medicinali o residui (per esempio, tracce di eparina).

Insuman Basal 100 UI/ml in un flaconcino

Devono essere utilizzate siringhe per iniezione apposite per questa concentrazione di insulina (100 UI per ml). Le siringhe per iniezione non devono contenere altri medicinali o residui (per esempio, tracce di eparina).

Insuman Basal SoloStar 100 UI/ml in una cartuccia

Insuman Basal 100 UI/ml in cartucce è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.4).

Insuman Basal SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita

Insuman Basal SoloStar100 UI/ml in penna pre-riempita è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa, deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.4). Prima di utilizzare SoloStar è necessario leggere attentamente le Istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo

Per ulteriori dettagli sull’utilizzo vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

I pazienti con ipersensibilità a Insuman Basal per i quali non è disponibile un medicinale meglio tollerato devono continuare il trattamento soltanto sotto stretta osservazione medica e laddove necessario in concomitanza con un trattamento anti-allergico.

Nei pazienti con allergia all'insulina animale si raccomanda l'esecuzione di tests intradermici prima del passaggio a Insuman Basal, poiché si possono verificare reazioni immunologiche crociate.

Se il controllo glicemico non è ottimale o se il paziente mostra una tendenza ad episodi iperglicemici o ipoglicemici, si devono rivedere l'aderenza del paziente al regime di trattamento prescritto, i siti e le tecniche di iniezione e tutti gli altri fattori rilevanti prima di considerare un aggiustamento della dose.

Passaggio a Insuman Basal

Il passaggio di un paziente ad un altro tipo o marca di insulina deve essere fatto sotto stretto controllo medico. Modifiche di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, NPH, lenta, a lunga durata, ecc), origine (animale, umana, analogo dell’insulina umana) e/o del metodo di produzione possono rendere necessario un aggiustamento della dose.

La necessità di adattare (ad esempio, ridurre) la dose può verificarsi immediatamente dopo il passaggio ad un altro tipo di insulina. Alternativamente, questa necessità può emergere gradualmente in un periodo di diverse settimane.

Nel passaggio da un'insulina animale ad una umana, la riduzione di dosaggio può essere necessaria in particolare nei pazienti che:

• erano già mantenuti precedentemente a livelli glicemici relativamente bassi,
• presentano una tendenza all'ipoglicemia,
• hanno richiesto alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina.

Si raccomanda di eseguire attenti controlli metabolici nel periodo di passaggio da un tipo di insulina ad un altro e nelle prime settimane successive a tale passaggio. In pazienti che richiedono alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina, occorre considerare la necessità che tale passaggio avvenga sotto il controllo medico in ambiente ospedaliero o in ambiente ad esso assimilato.

Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un’area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione; si può inoltre prendere in considerazione l’aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici.

Ipoglicemia

Si può osservare uno stato di ipoglicemia qualora le dosi di insulina risultassero troppo alte rispetto alla reale necessità.

Si devono prendere precauzioni particolari e si consiglia di effettuare un monitoraggio più frequente del glucosio ematico nei pazienti nei quali gli episodi ipoglicemici possono essere di particolare rilevanza clinica, per esempio in pazienti con stenosi significative delle arterie coronariche o dei vasi sanguigni che irrorano il cervello (rischio di complicanze cardiache o cerebrali dell'ipoglicemia), così come in pazienti con retinopatia proliferativa, in particolare se non sono trattati con fotocoagulazione (rischio di amaurosi transitoria conseguente all'ipoglicemia).

I pazienti devono saper riconoscere le circostanze in cui i sintomi premonitori dell'ipoglicemia sono diminuiti. I sintomi di allarme dell'ipoglicemia possono cambiare, risultare meno evidenti o assenti in certi gruppi a rischio. Questi includono pazienti:

• con marcato miglioramento del controllo glicemico,
• nei quali l'ipoglicemia si sviluppa gradualmente,
• anziani,
• che sono passati da un’insulina animale a un’insulina umana,
• con neuropatia autonomica,
• con una lunga storia di diabete,
• che soffrono di disturbi psichiatrici,
• che ricevono contemporaneamente un trattamento con alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Tali situazioni possono provocare ipoglicemia grave (e possibile perdita di conoscenza) prima che il paziente ne sia consapevole.

Se si osservano valori di emoglobina glicosilata normali o anche diminuiti occorre pensare che siano avvenuti episodi ricorrenti non riconosciuti di ipoglicemia, specialmente notturni.

L'aderenza del paziente alla dose e al regime dietetico, una corretta somministrazione di insulina ed il riconoscimento dei sintomi dell'ipoglicemia sono essenziali per ridurre il rischio di ipoglicemia. I fattori che aumentano la suscettibilità all'ipoglicemia richiedono un monitoraggio particolarmente attento e potrebbe essere necessario aggiustare la dose. Tali fattori includono:

• variazione dell'area di iniezione,
• miglioramento della sensibilità all'insulina (mediante, per esempio, eliminazione dei fattori di stress),
• esercizio fisico non abituale, aumentato o prolungato,
• disturbi intercorrenti (per esempio vomito, diarrea),
• assunzione inadeguata di cibo,
• omissione di pasti,
• consumo di alcol,
• disordini non compensati del sistema endocrino (ad esempio, nell'ipotiroidismo e nell'insufficienza corticosurrenale e dell'ipofisi anteriore),
• trattamento concomitante con alcuni altri medicinali.

Malattie intercorrenti

Malattie intercorrenti richiedono un monitoraggio metabolico intensificato. In molti casi i test delle urine per i chetoni sono indicativi e spesso è necessario modificare la dose di insulina. La domanda di insulina risulta spesso aumentata. I pazienti con diabete di tipo I devono continuare a consumare almeno piccole quantità di carboidrati in modo regolare, anche se mangiano poco o non sono in grado di mangiare, oppure vomitano, ecc. e non devono mai sospendere completamente la somministrazione di insulina.

Insuman Basal 100 UI/ml in una cartuccia

Penne da utilizzare con le cartucce di Insuman Basal 100 IU/ml

Insuman Basal100 UI/ml in cartucce è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino. Le cartucce di Insuman Rapid devono essere utilizzate solo con le seguenti penne:

• JuniorStar per la somministrazione di Insuman Basal con incrementi di dose di 0,5 unità
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar e AllStar PRO per la somministrazione di Insuman Basal con incrementi di dose di 1 unità.

Queste cartucce non devono essere utilizzate con nessun’altra penna ricaricabile poiché l’accuratezza del dosaggio è stata stabilita solo con le penne elencate.

E’ possibile che non tutte le penne siano commercializzate nel suo Paese (vedere paragrafi 4.2 e 6.6).

Insuman Basal SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita

Manipolazione della penna

Insuman Basal SoloStar100 UI/ml in penna pre-riempita è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.2). Prima di utilizzare SoloStar è necessario leggere attentamente le Istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo. SoloStar deve essere utilizzato come raccomandato in queste Istruzioni per l’uso (vedere paragrafo 6.6).

Errori di somministrazione del medicinale

Sono stati riportati errori di somministrazione del medicinale in cui altre formulazioni di Insuman o altre insuline sono state somministrate accidentalmente. Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline.

Associazione di Insuman con pioglitazone

Sono stati riportati casi di scompenso cardiaco quando pioglitazone era usato in associazione con insulina, specialmente in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di scompenso cardiaco. Ciò va tenuto in considerazione se si imposta il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Insuman. Se viene utilizzata l’associazione, i pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di scompenso cardiaco, aumento di peso e edema. Pioglitazone deve essere interrotto se si verifica un qualsiasi deterioramento nei sintomi cardiaci.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di alcune sostanze influenza il metabolismo del glucosio e può richiedere un aggiustamento della dose di insulina umana.

Le sostanze che possono aumentare l'effetto ipoglicemizzante e la suscettibilità all'ipoglicemia includono medicinali antidiabetici orali, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori della monoamino-ossidasi (MAO), pentossifillina, propoxifene, salicilati e antibiotici sulfonamidi.

Le sostanze che possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante includono: corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, estrogeni e progestinici (per esempio contraccettivi orali), derivati fenotiazinici, somatropina, medicinali simpaticomimetici (per esempio epinefrina [adrenalina], salbutamolo, terbutalina) ed ormoni tiroidei, inibitori della proteasi e specialità medicinali antipsicotiche atipiche (per esempio olanzapina e clozapina).

Beta-bloccanti, clonidina, sali di litio o alcol possono potenziare o ridurre gli effetti del controllo del glucosio ematico da parte dell'insulina. La pentamidina può causare ipoglicemia, a volte seguita da iperglicemia.

Inoltre, sotto l'effetto di medicinali simpaticolitici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina, i segni di contro-regolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Per l’insulina umana non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. L'insulina non attraversa la barriera placentare. È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.

È essenziale che le pazienti con diabete preesistente o gravidico mantengano un controllo metabolico soddisfacente durante tutto il corso della gravidanza. La richiesta di insulina può diminuire durante il primo trimestre e generalmente aumenta durante il secondo e terzo trimestre. Immediatamente dopo il parto, la quantità di insulina necessaria diminuisce rapidamente (aumenta il rischio di ipoglicemia). Un attento controllo della glicemia è quindi essenziale.

Allattamento

Non sono attesi effetti sui lattanti. Insuman Basal può essere usato durante l’allattamento. Le donne che allattano al seno possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e della dieta.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici o desunti da animali riguardanti l'effetto dell'insulina umana sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

La capacità del paziente di concentrarsi e di reagire può risultare compromessa dall'ipoglicemia o dall'iperglicemia o, per esempio, come conseguenza dell'alterazione visiva. Questo può costituire un rischio laddove la suddetta capacità risulti di particolare importanza (ad esempio alla guida di veicoli o all'uso di macchinari).

È opportuno avvisare i pazienti di adottare le precauzioni necessarie ad evitare l'ipoglicemia mentre guidano. Questo è particolarmente importante in coloro nei quali la percezione dei segni premonitori dell'insorgenza di uno stato ipoglicemico è ridotta o del tutto assente o che, frequentemente, sono soggetti ad episodi ipoglicemici. È quindi necessario considerare se in tali circostanze sia opportuno mettersi alla guida o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

L’ipoglicemia, che in generale rappresenta la reazione avversa più frequente della terapia insulinica, può verificarsi se la dose di insulina è troppo alta rispetto al fabbisogno di insulina. Negli studi clinici e nella pratica clinica la frequenza varia in base alla popolazione di pazienti e ai regimi di dosaggio. Quindi non è possibile riportare alcuna frequenza specifica.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse risultanti dagli studi clinici sono riportate di seguito suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi e in ordine di incidenza decrescente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche immediate all’insulina o agli eccipienti possono costituire una minaccia per la vita.

La somministrazione di insulina può determinare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi la presenza di tali anticorpi può richiedere un aggiustamento del dosaggio al fine di correggere una tendenza all’iperglicemia o all’ipoglicemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Gli eventi ipoglicemici gravi, soprattutto se ricorrenti, possono causare danni neurologici. Gli episodi ipoglicemici prolungati o gravi possono costituire una minaccia per la vita.

In molti pazienti i segni ed i sintomi di neuroglicopenia sono preceduti da segni di contro-regolazione adrenergica. Generalmente, più elevato e più rapido è l'abbassamento dei livelli di glicemia, tanto più marcati si presentano i fenomeni di contro-regolazione e i relativi sintomi.

L'insulina può causare una ritenzione di sodio ed edema, particolarmente se è stato migliorato un precedente cattivo controllo metabolico con una terapia insulinica intensiva.

Patologie dell’occhio

Una variazione marcata del controllo glicemico può causare un peggioramento temporaneo della vista, causato da una temporanea alterazione nella imbibizione e quindi nell'indice di rifrazione del cristallino.

Il miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio di progressione di retinopatia diabetica. L'intensificazione della terapia insulinica e il conseguente repentino miglioramento del controllo glicemico possono tuttavia essere associati ad un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Si puossono verificare lipodistrofia e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l'assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all'interno di una determinata area può contribuire a ridurre o ad impedire l'insorgenza di queste reazioni (vedere paragrafo 4.4).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

La maggior parte delle reazioni minori alle insuline nel sito d'iniezione di solito si risolvono nel giro di alcuni giorni o settimane.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Un sovradosaggio di insulina può determinare una grave e talvolta persistente e pericolosa ipoglicemia.

Trattamento

Gli episodi di lieve ipoglicemia possono solitamente essere trattati con carboidrati per via orale. Può essere necessario aggiustare il dosaggio della specialità medicinale e modificare il regime alimentare o l'esercizio fisico.

Episodi più gravi accompagnati da coma, attacchi epilettici o disturbi neurologici possono essere trattati con somministrazione di glucagone per via intramuscolare/sottocutanea o di glucosio concentrato per via endovenosa. Può inoltre essere necessario assicurare un apporto di carboidrati ad azione prolungata e tenere sotto osservazione il paziente poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi anche dopo un iniziale recupero.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, insuline ed analoghi per iniezione, ad azione intermedia, Codice ATC: A10AC01.

Meccanismo d'azione

L'insulina

• riduce i livelli di glucosio ematico e determina effetti anabolici mentre riduce gli effetti catabolici,
• aumenta il trasporto di glucosio all'interno delle cellule così come la formazione di glicogeno nei muscoli e nel fegato e migliora l'utilizzazione del piruvato. Inibisce la glicogenolisi e la gluconeogenesi,
• incrementa la lipogenesi nel fegato e nel tessuto adiposo e inibisce la lipolisi,
• promuove il richiamo intracellulare di aminoacidi e promuove la sintesi proteica,
• aumenta il richiamo di potassio a livello intracellulare.

Effetti farmacodinamici

Insuman Basal (sospensione di insulina isofano) è un'insulina con inizio di attività graduale e lunga durata d'azione. Dopo somministrazione sottocutanea l'inizio dell'attività si manifesta in circa 60 minuti; la fase di massima attività è compresa tra 3 e 4 ore dopo l'iniezione, con una durata di azione tra 11 e 20 ore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei soggetti sani, l'emivita sierica dell'insulina è di circa 4 - 6 minuti. Essa risulta più prolungata nei pazienti con grave insufficienza renale. Tuttavia va sottolineato che la farmacocinetica dell'insulina non riflette la sua azione metabolica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta è stata studiata nei ratti dopo somministrazione sottocutanea. Non è stato rilevato alcun evidente effetto tossico. Studi sugli effetti farmacodinamici dopo somministrazione sottocutanea nel coniglio e nel cane hanno evidenziato le reazioni ipoglicemiche attese.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Protamina solfato,

metacresolo,

fenolo,

cloruro di zinco,

sodio diidrogeno fosfato biidrato,glicerolo,

sodio idrossido,

acido cloridrico (aggiustamento del pH),

acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Insuman Basal non deve essere miscelata con soluzioni che contengano sostanze riducenti come i tioli e i solfiti.

Miscele di insulina

Insuman Basal 40 UI/ml in un flaconcino, Insuman Basal 100 UI/ml in un flaconcino Insuman Basal non deve essere miscelata con formulazioni di insulina umana specificatamente destinate all'uso in pompe per insulina.

Insuman Basal non deve anche essere miscelata con insuline di origine animale o con analoghi dell'insulina. Non devono essere mescolate insuline con differenti concentrazioni (ad esempio, 100 UI per ml e 40 UI per ml).

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle sospensioni di insulina.

Insuman Basal 100 UI/ml in una cartuccia

Insuman Basal 100 UI/ml in una cartuccia non deve essere miscelata con altre insuline o con analoghi dell'insulina (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e 6.6).

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle sospensioni di insulina.

Insuman Basal SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita

Insuman Basal SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita non deve essere miscelata con altre insuline o con analoghi dell'insulina (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e 6.6).

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle sospensioni di insulina.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

Validità dopo il primo utilizzo del flaconcino

Il prodotto può essere conservato per un massimo di 4 settimane ad una temperatura non superiore a 25°C, lontano dal calore diretto o dalla luce diretta.

Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Si raccomanda di scrivere sull'etichetta la data in cui si usa il contenuto del flaconcino per la prima volta.

Validità dopo il primo utilizzo della cartuccia, della penna

La cartuccia in uso (nella penna di insulina) o tenuta come scorta, le penne in uso o tenute come scorta possono essere conservate per un massimo di 4 settimane ad una temperatura non superiore a 25°C e lontano dal calore diretto o dalla luce diretta.

La penna contenente una cartuccia o le penne in uso non devono essere conservate in frigorifero. Il cappuccio della penna deve essere riposizionato sulla penna dopo ogni iniezione per proteggere il medicinale dalla luce.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini non in uso, cartucce non in uso, penne non in uso

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Non mettere Insuman Basal a diretto contatto con il compartimento congelatore o con buste refrigeranti. Conservare il flaconcino, la cartuccia o la penna pre-riempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

Flaconcini aperti, cartucce in uso, penne in uso

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Insuman Basal 40 UI/ml in un flaconcino

10 ml di sospensione in un flaconcino (vetro incolore di tipo 1), con capsula (alluminio) ghierata, tappo (gomma clorobutilica (tipo 1)) e cappuccio a strappo (polipropilene).

Sono disponibili confezioni da 1 e da 5 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Insuman Basal 100 UI/ml in un flaconcino

5 ml di sospensione in un flaconcino e 10 ml di sospensione in un flaconcino (vetro incolore di tipo 1), con capsula (alluminio) ghierata, tappo (gomma clorobutilica (tipo 1)) e cappuccio a strappo (polipropilene). Sono disponibili confezioni da 1 e da 5 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Insuman Basal 100 UI/ml in una cartuccia, Insuman Basal SoloStar100 UI/ml in penna pre-riempita

Penne pre-riempite

Le cartucce sono inserite in una penna usa e getta.

Gli aghi non sono inclusi nella confezione.

Confezioni

Sono disponibili confezioni da 3, 4, 5, 6, 9 o 10 cartucce.

Sono disponibili confezioni da 3, 4, 5, 6, 9 o 10 penne

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Insuman Basal 40 UI/ml in un flaconcino, Insuman Basal 100 UI/ml in un flaconcino 3 ml di sospensione in una cartuccia (vetro incolore di tipo 1), con stantuffo (gomma bromobutilica (tipo 1)), e capsula (alluminio) ghierata con tappo (gomma bromobutilica (tipo 1) o polisoprene e gomma bromobutilica accoppiati).

Ogni cartuccia contiene tre sfere di acciaio inossidabile.

Prima di aspirare l'insulina dal flaconcino la prima volta, togliere la capsula di protezione in plastica.

Immediatamente prima di aspirare dal flaconcino con la siringa per iniezione, l'insulina deve essere risospesa. Per effettuare questa manovra occorre ruotare il flaconcino ponendolo in diagonale fra il palmo delle mani. Non agitare il flaconcino vigorosamente poiché ciò può determinare delle variazioni nella sospensione (può portare ad un aspetto brinato; vedere oltre) e provocare la formazione di schiuma. La schiuma può interferire con la corretta misurazione della dose.

Dopo aver risospeso, il liquido deve apparire uniformemente lattiginoso. Insuman Basal non può essere utilizzata se questa manovra non ha esito positivo, cioè se la sospensione rimane limpida, per esempio, o se si formano piccoli grumi, particelle o fiocchi nell'insulina o bastoncini sulla parete o sul fondo del flaconcino. Queste situazioni danno talvolta al flaconcino una apparenza brinata. In questi casi, deve essere utilizzato un nuovo flaconcino il cui contenuto abbia un aspetto uniforme. È anche necessario cambiare flaconcino se il fabbisogno di insulina cambia sostanzialmente.

Insuman Basal non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne o impiantabili o in pompe peristaltiche con tubi in silicone.

Occorre ricordare che i cristalli di insulina protamina si sciolgono in un range di pH acidi.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Miscele di insulina

Insuman Basal può essere miscelata con tutte le formulazioni di insuline umane, ma non con quelle specificatamente destinate all'uso in pompe per insulina. Per quanto riguarda l'incompatibilità con altre insuline, vedere paragrafo 6.2.

Se devono essere aspirate due differenti insuline in una singola siringa per iniezione, si raccomanda di aspirare prima l'insulina ad azione pronta per prevenire la contaminazione del flaconcino con la preparazione ritardo. È opportuno iniettare immediatamente dopo la miscelazione.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Insuman Basal 100 UI/ml in una cartuccia

Penna per insulina

Insuman Basal 100 UI/ml in cartucce è adatto soltanto solo per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino. Le cartucce di Insuman Basal devono essere utilizzate solo in combinazione con le penne: ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar , AllStar PRO o JuniorSTAR (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). È possibile che non tutte le penne siano commercializzate nel suo Paese.

Le penne devono essere utilizzate come raccomandato nelle informazioni fornite dal produttore del dispositivo.

Per il caricamento della cartuccia, l’inserimento dell’ago per iniezione e la somministrazione dell’iniezione di insulina si devono seguire attentamente le istruzioni del produttore per l’utilizzo della penna.

Se la penna per insulina è danneggiata o non funziona in modo appropriato (a causa di difetti meccanici) essa deve essere eliminata ed una nuova penna per insulina deve essere utilizzata.

Cartucce

Prima di inserire nella penna, Insuman Basal deve essere mantenuta a temperatura ambiente per 1 - 2 ore e quindi risospesa per verificarne il contenuto. Questa manovra deve essere fatta delicatamente inclinando avanti e indietro la cartuccia (almeno 10 volte). Ogni cartuccia contiene tre piccole sfere di metallo per facilitare la miscelazione dei componenti.

Infine, quando la cartuccia è stata inserita nella penna, l'insulina deve ancora essere risospesa prima di ogni iniezione. Questa manovra deve essere fatta delicatamente inclinando avanti e indietro la penna (almeno 10 volte).

Dopo aver risospeso, il liquido deve apparire uniformemente lattiginoso. Insuman Basal non può essere utilizzata se questa manovra non ha esito positivo, cioè se la sospensione rimane limpida, per esempio, o se si formano piccoli grumi, particelle o fiocchi nell'insulina o bastoncini sulla parete o sul fondo della cartuccia. Queste situazioni danno talvolta alla cartuccia una apparenza brinata. In questi casi, deve essere utilizzata una nuova cartuccia il cui contenuto abbia un aspetto uniforme. È anche necessario cambiare cartuccia se il fabbisogno di insulina cambia sostanzialmente.

Le bolle d'aria devono essere rimosse dalla cartuccia prima dell'iniezione (vedere le istruzioni per l'utilizzo della penna). Le cartucce vuote non devono essere riutilizzate.

Insuman Basal non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne o impiantabili o in pompe peristaltiche con tubi in silicone.

Occorre ricordare che i cristalli di insulina protamina si sciolgono in un range di pH acidi.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Miscele di insulina

Le cartucce di Insuman Basal non sono state progettate per consentire l’associazione di Insuman Basal con altri tipi di insulina nella cartuccia.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Insuman Basal 100 SoloStarUI/ml in penna pre-riempita

Insuman Basal SoloStar100 UI/ml in penna pre-riempita è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Prima del primo impiego, Insuman Basal deve essere mantenuta a temperatura ambiente per 1 - 2 ore e quindi risospesa per verificarne il contenuto. Questa manovra deve essere fatta delicatamente inclinando avanti e indietro la penna (almeno 10 volte). Ogni cartuccia contiene tre piccole sfere di metallo per facilitare la miscelazione dei componenti. Infine, l'insulina deve ancora essere risospesa prima di ogni iniezione.

Dopo aver risospeso, il liquido deve apparire uniformemente lattiginoso. Insuman Basal non può essere utilizzata se questa manovra non ha esito positivo, cioè se la sospensione rimane limpida, per esempio, o se si formano piccoli grumi, particelle o fiocchi nell'insulina o bastoncini sulla parete o sul fondo della cartuccia. Queste situazioni danno talvolta alla cartuccia una apparenza brinata. In questi casi, deve essere utilizzata una nuova penna il cui contenuto abbia un aspetto uniforme. È anche necessario cambiare penna se il fabbisogno di insulina cambia sostanzialmente.

Le penne vuote non devono essere mai riutilizzate e devono essere correttamente eliminate.

Per prevenire la possibile trasmissione di malattie, ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente. Occorre ricordare che i cristalli di insulina protamina si sciolgono in un range di pH acidi.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Prima di utilizzare SoloStar leggere attentamente le Istruzioni per l’uso presenti nel Foglio Illustrativo.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/97/030/033

EU/1/97/030/034

EU/1/97/030/035

EU/1/97/030/036

EU/1/97/030/037

EU/1/97/030/057

EU/1/97/030/058

EU/1/97/030/086

EU/1/97/030/091

EU/1/97/030/096

EU/1/97/030/146

EU/1/97/030/147

EU/1/97/030/148

EU/1/97/030/149

EU/1/97/030/150

EU/1/97/030/151

EU/1/97/030/198

EU/1/97/030/199

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21 febbraio 1997

Data del rinnovo più recente: 21 febbraio 2007

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Insuman Comb 15 100 UI/ml sospensione iniettabile in un flaconcino

Insuman Comb 15 100 UI/ml sospensione iniettabile in una cartuccia

Insuman Comb 15 SoloStar 100 UI/ml sospensione iniettabile in penna pre-riempita

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Insuman Comb 15 100 UI/ml in un flaconcino

Ogni ml contiene 100 UI di insulina umana (equivalenti a 3,5 mg).

Ogni flaconcino contiene 5 ml di sospensione iniettabile, equivalenti a 500 UI di insulina.

Insuman Comb 15 100 UI/ml in una cartuccia, Insuman Comb 15 SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita Ogni ml contiene 100 UI di insulina umana (equivalenti a 3,5 mg).

Ogni cartuccia o penna contiene 3 ml di sospensione iniettabile, equivalenti a 300 UI di insulina.

Una UI (Unità Internazionale) corrisponde a 0,035 mg di insulina umana anidra*.

Insuman Comb 15 è una sospensione bifasica di insulina isofano composta dal 15% di insulina in soluzione e dal 85% di insulina protamina cristallina.

*L'insulina umana è prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in Escherichia coli.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Sospensione iniettabile.

Dopo ri-sospensione, sospensione bianca lattiginosa.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Terapia del diabete mellito quando sia necessario un apporto insulinico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

I livelli ematici di glucosio attesi, le preparazioni di insulina da utilizzare ed il dosaggio di insulina (dosi e tempi di somministrazione) devono essere determinati individualmente e modificati secondo la dieta, l'attività fisica e lo stile di vita del singolo paziente.

Dosi giornaliere e tempi di somministrazione

Non ci sono regole fisse per il dosaggio dell'insulina. Tuttavia, la richiesta giornaliera media di insulina varia spesso tra 0,5 e 1,0 UI per kg di peso corporeo. La richiesta metabolica basale è compresa tra il 40% ed il 60% della richiesta totale quotidiana. Insuman Comb 15 viene iniettata per via sottocutanea 30 ‑ 45 minuti prima di un pasto.

Insuman Comb 15 SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita

SoloStar rilascia insulina a dosi da 1 a 80 unità con incrementi di 1 unità. Ogni penna contiene dosi multiple.

Successiva ottimizzazione della dose

Il miglioramento del controllo metabolico può causare una aumentata sensibilità all'insulina, determinando una ridotta richiesta di insulina. L’ottimizzazione della dose può anche essere necessaria, per esempio, se

• varia il peso del paziente,
• varia lo stile di vita del paziente,

• sussistono altre circostanze che possono causare un'aumentata suscettibilità all'ipo- o iperglicemia

  (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥65 anni)

Negli anziani, il deterioramento progressivo della funzione renale può causare una diminuzione costante della domanda di insulina.

Insufficienza renale

In pazienti affetti da insufficienza renale la richiesta di insulina può diminuire a causa del ridotto metabolismo insulinico.

Insufficienza epatica

In pazienti affetti da insufficienza epatica grave la richiesta di insulina può diminuire a causa della capacità ridotta di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo insulinico.

Metodo di somministrazione

Insuman Comb 15 non deve essere iniettata per via endovenosa e non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne.

Insuman Comb 15 viene somministrata per via sottocutanea. Insuman Comb 15 non deve mai essere iniettata per via endovenosa.

L'assorbimento dell'insulina e di conseguenza la diminuzione dei livelli ematici di glucosio può variare secondo l'area di iniezione utilizzata (per esempio, la parete addominale rispetto all'area della coscia). I siti di iniezione all'interno dell'area di iniezione devono essere ruotati tra un'iniezione e la successiva per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Insuman Comb 15 100 UI/ml in un flaconcino

Devono essere utilizzate siringhe per iniezione apposite per questa concentrazione di insulina (100 UI per ml). Le siringhe per iniezione non devono contenere altri medicinali o residui (per esempio, tracce di eparina).

Insuman Comb 15 100 UI/ml in una cartuccia

Insuman Comb 15 100 UI/ml in cartucce è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.4).

Insuman Comb 15 SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita

Insuman Comb 15 SoloStar100 UI/ml in penna pre-riempita è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.4).

Prima di utilizzare SoloStar è necessario leggere attentamente le Istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo.

Per ulteriori dettagli sull’utilizzo vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

I pazienti con ipersensibilità a Insuman Comb 15 per i quali non è disponibile un medicinale meglio tollerato devono continuare il trattamento soltanto sotto stretta osservazione medica e laddove necessario in concomitanza con un trattamento anti-allergico.

Nei pazienti con allergia all'insulina animale si raccomanda l'esecuzione di tests intradermici prima del passaggio a Insuman Comb 15, poiché si possono verificare reazioni immunologiche crociate.

Se il controllo glicemico non è ottimale o se il paziente mostra una tendenza ad episodi iperglicemici o ipoglicemici, si devono rivedere l'aderenza del paziente al regime di trattamento prescritto, i siti e le tecniche di iniezione e tutti gli altri fattori rilevanti prima di considerare un aggiustamento della dose.

Passaggio a Insuman Comb 15

Il passaggio di un paziente ad un altro tipo o marca di insulina deve essere fatto sotto stretto controllo medico. Modifiche di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, NPH, lenta, a lunga durata, ecc), origine (animale, umana, analogo dell’insulina umana) e/o del metodo di produzione possono rendere necessario un aggiustamento della dose.

La necessità di adattare (ad esempio, ridurre) la dose può verificarsi immediatamente dopo il passaggio ad un altro tipo di insulina. Alternativamente, questa necessità può emergere gradualmente in un periodo di diverse settimane.

Nel passaggio da un'insulina animale ad una umana, la riduzione di dosaggio può essere necessaria in particolare nei pazienti che:

• erano già mantenuti precedentemente a livelli glicemici relativamente bassi,
• presentano una tendenza all'ipoglicemia,
• hanno richiesto alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina.

Si raccomanda di eseguire attenti controlli metabolici nel periodo di passaggio da un tipo di insulina ad un altro e nelle prime settimane successive a tale passaggio. In pazienti che richiedono alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina, occorre considerare la necessità che tale passaggio avvenga sotto il controllo medico in ambiente ospedaliero o in ambiente ad esso assimilato.

Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un’area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione; si può inoltre prendere in considerazione l’aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici.

Ipoglicemia

Si può osservare uno stato di ipoglicemia qualora le dosi di insulina risultassero troppo alte rispetto alla reale necessità.

Si devono prendere precauzioni particolari e si consiglia di effettuare un monitoraggio più frequente del glucosio ematico nei pazienti nei quali gli episodi ipoglicemici possono essere di particolare rilevanza clinica, per esempio in pazienti con stenosi significative delle arterie coronariche o dei vasi sanguigni che irrorano il cervello (rischio di complicanze cardiache o cerebrali dell'ipoglicemia), così come in pazienti con retinopatia proliferativa, in particolare se non sono trattati con fotocoagulazione (rischio di amaurosi transitoria conseguente all'ipoglicemia).

I pazienti devono saper riconoscere le circostanze in cui i sintomi premonitori dell'ipoglicemia sono diminuiti. I sintomi di allarme dell'ipoglicemia possono cambiare, risultare meno evidenti o assenti in certi gruppi a rischio. Questi includono pazienti:

• con marcato miglioramento del controllo glicemico,
• nei quali l'ipoglicemia si sviluppa gradualmente,
• anziani,
• che sono passati da un’insulina animale a un’insulina umana,
• con neuropatia autonomica,
• con una lunga storia di diabete,
• che soffrono di disturbi psichiatrici,
• che ricevono contemporaneamente un trattamento con alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Tali situazioni possono provocare ipoglicemia grave (e possibile perdita di conoscenza) prima che il paziente ne sia consapevole.

Se si osservano valori di emoglobina glicosilata normali o anche diminuiti occorre pensare che siano avvenuti episodi ricorrenti non riconosciuti di ipoglicemia, specialmente notturni.

L'aderenza del paziente alla dose e al regime dietetico, una corretta somministrazione di insulina ed il riconoscimento dei sintomi dell'ipoglicemia sono essenziali per ridurre il rischio di ipoglicemia. I fattori che aumentano la suscettibilità all'ipoglicemia richiedono un monitoraggio particolarmente attento e potrebbe essere necessario aggiustare la dose. Tali fattori includono:

• variazione dell'area di iniezione,
• miglioramento della sensibilità all'insulina (mediante, per esempio, eliminazione dei fattori di stress),
• esercizio fisico non abituale, aumentato o prolungato,
• disturbi intercorrenti (per esempio vomito, diarrea),
• assunzione inadeguata di cibo,
• omissione di pasti,
• consumo di alcol,
• disordini non compensati del sistema endocrino (ad esempio, nell'ipotiroidismo e nell'insufficienza corticosurrenale e dell'ipofisi anteriore),
• trattamento concomitante con alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Malattie intercorrenti

Malattie intercorrenti richiedono un monitoraggio metabolico intensificato. In molti casi i test delle urine per i chetoni sono indicativi e spesso è necessario modificare la dose di insulina. La domanda di insulina risulta spesso aumentata. I pazienti con diabete di tipo I devono continuare a consumare almeno piccole quantità di carboidrati in modo regolare, anche se mangiano poco o non sono in grado di mangiare, oppure vomitano, ecc. e non devono mai sospendere completamente la somministrazione di insulina.

Insuman Comb 15 100 UI/ml in una cartuccia

Penne da utilizzare con le cartucce di Insuman Comb 15 100 UI/ml

Insuman Comb 15 100 UI/ml in cartucce è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino. Le cartucce di Insuman Rapid devono essere utilizzate solo con le seguenti penne:

• JuniorStar per la somministrazione di Insuman Comb 15 con incrementi di dose di 0,5 unità
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 AllStar e AllStar PRO, per la somministrazione di Insuman Comb 15 con incrementi di dose di 1 unità.

Queste cartucce non devono essere utilizzate con nessun’altra penna ricaricabile poiché l’accuratezza del dosaggio è stata stabilita solo con le penne elencate.

E’ possibile che non tutte le penne siano commercializzate nel suo Paese (vedere paragrafo 4.2 e 6.6).

Insuman Comb 15 SoloStar 100 UI/ml in una penna pre-riempita

Manipolazione della penna

Insuman Comb 15 SoloStar100 UI/ml in penna pre-riempita è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.2). Prima di utilizzare SoloStar è necessario leggere attentamente le Istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo. SoloStar deve essere utilizzato come raccomandato in queste Istruzioni per l’uso (vedere paragrafo 6.6).

Errori di somministrazione del medicinale

Sono stati riportati errori di somministrazione del medicinale in cui altre formulazioni di Insuman o altre insuline sono state somministrate accidentalmente. Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline.

Associazione di Insuman con pioglitazone

Sono stati riportati casi di scompenso cardiaco quando pioglitazone era usato in associazione con insulina, specialmente in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di scompenso cardiaco. Ciò va tenuto in considerazione se si imposta il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Insuman. Se viene utilizzata l’associazione, i pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di scompenso cardiaco, aumento di peso e edema. Pioglitazone deve essere interrotto se si verifica un qualsiasi deterioramento nei sintomi cardiaci.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di alcune sostanze influenza il metabolismo del glucosio e può richiedere un aggiustamento della dose di insulina umana.

Le sostanze che possono aumentare l'effetto ipoglicemizzante e la suscettibilità all'ipoglicemia includono medicinali antidiabetici orali, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori della monoamino-ossidasi (MAO), pentossifillina, propoxifene, salicilati e antibiotici sulfonamidi.

Le sostanze che possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante includono: corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, estrogeni e progestinici (per esempio contraccettivi orali), derivati fenotiazinici, somatropina, medicinali simpaticomimetici (per esempio epinefrina [adrenalina], salbutamolo, terbutalina) ed ormoni tiroidei, inibitori della proteasi e specialità medicinali antipsicotiche atipiche (per esempio olanzapina e clozapina).

Beta-bloccanti, clonidina, sali di litio o alcol possono potenziare o ridurre gli effetti del controllo del glucosio ematico da parte dell'insulina. La pentamidina può causare ipoglicemia, a volte seguita da iperglicemia.

Inoltre, sotto l'effetto di medicinali simpaticolitici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina, i segni di contro-regolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Per l’insulina umana non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. L'insulina non attraversa la barriera placentare. È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.

È essenziale che le pazienti con diabete preesistente o gravidico mantengano un controllo metabolico soddisfacente durante tutto il corso della gravidanza. La richiesta di insulina può diminuire durante il primo trimestre e generalmente aumenta durante il secondo e terzo trimestre. Immediatamente dopo il parto, la quantità di insulina necessaria diminuisce rapidamente (aumenta il rischio di ipoglicemia). Un attento controllo della glicemia è quindi essenziale.

Allattamento

Non sono attesi effetti sui lattanti. Insuman Comb 15 può essere usato durante l’allattamento. Le donne che allattano al seno possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e della dieta.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici o desunti da animali riguardanti l'effetto dell'insulina umana sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

La capacità del paziente di concentrarsi e di reagire può risultare compromessa dall'ipoglicemia o dall'iperglicemia o, per esempio, come conseguenza dell'alterazione visiva. Questo può costituire un rischio laddove la suddetta capacità risulti di particolare importanza (ad esempio alla guida di veicoli o all'uso di macchinari).

È opportuno avvisare i pazienti di adottare le precauzioni necessarie ad evitare l'ipoglicemia mentre guidano. Questo è particolarmente importante in coloro nei quali la percezione dei segni premonitori dell'insorgenza di uno stato ipoglicemico è ridotta o del tutto assente o che, frequentemente, sono soggetti ad episodi ipoglicemici. È quindi necessario considerare se in tali circostanze sia opportuno mettersi alla guida o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

L’ipoglicemia, che in generale rappresenta la reazione avversa più frequente della terapia insulinica, può verificarsi se la dose di insulina è troppo alta rispetto al fabbisogno di insulina. Negli studi clinici e nella pratica clinica la frequenza varia in base alla popolazione di pazienti e ai regimi di dosaggio. Quindi non è possibile riportare alcuna frequenza specifica.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse risultanti dagli studi clinici sono riportate di seguito suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi e in ordine di incidenza decrescente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche immediate all’insulina o agli eccipienti possono costituire una minaccia per la vita.

La somministrazione di insulina può determinare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi la presenza di tali anticorpi può richiedere un aggiustamento del dosaggio al fine di correggere una tendenza all’iperglicemia o all’ipoglicemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Gli eventi ipoglicemici gravi, soprattutto se ricorrenti, possono causare danni neurologici. Gli episodi ipoglicemici prolungati o gravi possono costituire una minaccia per la vita.

In molti pazienti i segni ed i sintomi di neuroglicopenia sono preceduti da segni di contro-regolazione adrenergica. Generalmente, più elevato e più rapido è l'abbassamento dei livelli di glicemia, tanto più marcati si presentano i fenomeni di contro-regolazione e i relativi sintomi.

L'insulina può causare una ritenzione di sodio ed edema, particolarmente se è stato migliorato un precedente cattivo controllo metabolico con una terapia insulinica intensiva.

Patologie dell’occhio

Una variazione marcata del controllo glicemico può causare un peggioramento temporaneo della vista, causato da una temporanea alterazione nella imbibizione e quindi nell'indice di rifrazione del cristallino.

Il miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio di progressione di retinopatia diabetica. L'intensificazione della terapia insulinica e il conseguente repentino miglioramento del controllo glicemico possono tuttavia essere associati ad un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Si possono verificare lipodistrofia e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l'assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all'interno di una determinata area può contribuire a ridurre o ad impedire l'insorgenza di queste reazioni (vedere paragrafo 4.4).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

La maggior parte delle reazioni minori alle insuline nel sito d'iniezione di solito si risolvono nel giro di alcuni giorni o settimane.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Un sovradosaggio di insulina può determinare una grave e talvolta persistente e pericolosa ipoglicemia.

Trattamento

Gli episodi di lieve ipoglicemia possono solitamente essere trattati con carboidrati per via orale. Può essere necessario aggiustare il dosaggio della specialità medicinale e modificare il regime alimentare o l'esercizio fisico.

Episodi più gravi accompagnati da coma, attacchi epilettici o disturbi neurologici possono essere trattati con somministrazione di glucagone per via intramuscolare/sottocutanea o di glucosio concentrato per via endovenosa. Può inoltre essere necessario assicurare un apporto di carboidrati ad azione prolungata e tenere sotto osservazione il paziente poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi anche dopo un iniziale recupero.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, insuline ed analoghi per iniezione, ad azione intermedia combinata con azione rapida, Codice ATC: A10AD01.

Meccanismo d’azione

L'insulina

• riduce i livelli di glucosio ematico e determina effetti anabolici mentre riduce gli effetti catabolici,
• aumenta il trasporto di glucosio all'interno delle cellule così come la formazione di glicogeno nei muscoli e nel fegato e migliora l'utilizzazione del piruvato. Inibisce la glicogenolisi e la gluconeogenesi,
• incrementa la lipogenesi nel fegato e nel tessuto adiposo e inibisce la lipolisi,
• promuove il richiamo intracellulare di aminoacidi e promuove la sintesi proteica,
• aumenta il richiamo di potassio a livello intracellulare.

Effetti farmacodinamici

Insuman Comb 15 (sospensione di insulina isofano bifasica con insulina disciolta al 15%) è un'insulina con inizio di attività graduale e lunga durata d'azione. Dopo somministrazione sottocutanea l'inizio dell'attività si manifesta in circa 30 - 60 minuti; la fase di massima attività è compresa tra 2 e 4 ore dopo l'iniezione, con una durata di azione tra 11 e 20 ore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei soggetti sani, l'emivita sierica dell'insulina è di circa 4 - 6 minuti. Essa risulta più prolungata nei pazienti con grave insufficienza renale. Tuttavia va sottolineato che la farmacocinetica dell'insulina non riflette la sua azione metabolica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta è stata studiata nei ratti dopo somministrazione sottocutanea. Non è stato rilevato alcun evidente effetto tossico. Studi sugli effetti farmacodinamici dopo somministrazione sottocutanea nel coniglio e nel cane hanno evidenziato le reazioni ipoglicemiche attese.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Protamina solfato,metacresolofenolo,cloruro di zinco,sodio diidrogeno fosfato biidrato,glicerolo,sodio idrossido,acido cloridrico (aggiustamento del pH),acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Insuman Comb 15 non deve essere miscelata con soluzioni che contengano sostanze riducenti come i tioli e i solfiti.

Miscele di insulina

Insuman Comb 15 100 UI/ml in un flaconcino

Insuman Comb 15 non deve essere miscelata con formulazioni di insulina umana specificatamente destinate all'uso in pompe per insulina.

Insuman Comb 15 non deve anche essere miscelata con insuline di origine animale o con analoghi dell'insulina.

Non devono essere mescolate insuline con differenti concentrazioni (ad esempio, 100 UI per ml e 40 UI per ml).

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle sospensioni di insulina.

Insuman Comb 15 100 UI/ml in una cartuccia

Insuman Comb 15 100 UI/ml in cartucce non deve essere miscelata con altre insuline o con analoghi dell'insulina (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e 6.6).

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle sospensioni di insulina.

Insuman Comb 15 SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita

Insuman Comb 15 SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita non deve essere miscelata con altre insuline o con analoghi dell'insulina (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e 6.6).

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle sospensioni di insulina.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

Validità dopo il primo utilizzo del flaconcino:

Il prodotto può essere conservato per un massimo di 4 settimane ad una temperatura non superiore a 25°C, lontano dal calore diretto o dalla luce diretta.

Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Si raccomanda di scrivere sull'etichetta la data in cui si usa il contenuto del flaconcino per la prima volta.

Validità dopo il primo utilizzo della cartuccia, penna

La cartuccia in uso (nella penna di insulina) o tenuta come scorta, la penna in uso o tenuta come scorta possono essere conservate per un massimo di 4 settimane ad una temperatura non superiore a 25°C, lontano dal calore diretto o dalla luce diretta.

La penna contenente una cartuccia o le penne in uso non devono essere conservate in frigorifero. Il cappuccio della penna deve essere riposizionato sulla penna dopo ogni iniezione per proteggere il medicinale dalla luce.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini non in uso, cartucce non in uso, penne non in uso

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Non mettere Insuman Comb 15 a diretto contatto con il compartimento congelatore o con buste refrigeranti. Conservare il flaconcino, la cartuccia o penna pre-riempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

Flaconcini aperti, cartucce in uso, penne in uso

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Insuman Comb 15 100 UI/ml in un flaconcino

5 ml di sospensione in un flaconcino (vetro incolore di tipo 1), con capsula (alluminio) ghierata, tappo (gomma clorobutilica (tipo 1)) e cappuccio a strappo (polipropilene).

Sono disponibili confezioni da 1 e da 5 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Insuman Comb 15 100 UI/ml in una cartuccia, Insuman Comb 15 SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita 3 ml di sospensione in una cartuccia (vetro incolore di tipo 1), con stantuffo (gomma bromobutilica (tipo 1)), e capsula (alluminio) ghierata con tappo (gomma bromobutilica (tipo 1) o polisoprene e gomma bromobutilica accoppiati).

Ogni cartuccia contiene tre sfere di acciaio inossidabile.

Penna pre-riempita

Le cartucce sono inserite in una penna usa e getta.

Gli aghi non sono inclusi nella confezione.

Confezioni

Sono disponibili confezioni da 3, 4, 5, 6, 9 o 10 penne.

Sono disponibili confezioni da 3, 4, 5, 6, 9 o 10 cartucce.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Insuman Comb 15 100 UI/ml in un flaconcino

Prima di aspirare l'insulina dal flaconcino la prima volta, togliere la capsula di protezione in plastica.

Immediatamente prima di aspirare dal flaconcino con la siringa per iniezione, l'insulina deve essere risospesa. Per effettuare questa manovra occorre ruotare il flaconcino ponendolo in diagonale fra il palmo delle mani. Non agitare il flaconcino vigorosamente poiché ciò può determinare delle variazioni nella sospensione (può portare ad un aspetto brinato; vedere oltre) e provocare la formazione di schiuma. La schiuma può interferire con la corretta misurazione della dose.

Dopo aver risospeso, il liquido deve apparire uniformemente lattiginoso. Insuman Comb 15 non può essere utilizzata se questa manovra non ha esito positivo, cioè se la sospensione rimane limpida, per esempio, o se si formano piccoli grumi, particelle o fiocchi nell'insulina o bastoncini sulla parete o sul fondo del flaconcino. Queste situazioni danno talvolta al flaconcino una apparenza brinata. In questi casi, deve essere utilizzato un nuovo flaconcino il cui contenuto abbia un aspetto uniforme. È anche necessario cambiare flaconcino se il fabbisogno di insulina cambia sostanzialmente.

Insuman Comb 15 non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne o impiantabili o in pompe peristaltiche con tubi in silicone.

Occorre ricordare che

• i cristalli di protamina insulina si sciolgono in un range di pH acido,
• la parte solubile dell'insulina precipita ad un pH nel range di 4,5 – 6,5.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Miscele di insulina

Insuman Comb 15 può essere miscelata con tutte le formulazioni di insuline umane, ma non con quelle specificatamente destinate all'uso in pompe per insulina. Per quanto riguarda l'incompatibilità con altre insuline, vedere paragrafo 6.2.

Se devono essere aspirate due differenti insuline in una singola siringa per iniezione, si raccomanda di aspirare prima l'insulina ad azione pronta per prevenire la contaminazione del flaconcino con la preparazione ritardo. È opportuno iniettare immediatamente dopo la miscelazione.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Insuman Comb 15 100 UI/ml in una cartuccia

Penna per insulina

Insuman Comb 15 100 UI/ml in in cartucce è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino. Le cartucce di Insuman Comb 15 devono essere utilizzate solo in combinazione con le penne: ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO o JuniorSTAR (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). È possibile che non tutte le penne siano commercializzate nel suo Paese.

Le penne devono essere utilizzate come raccomandato nelle informazioni fornite dal produttore del dispositivo.

Per il caricamento della cartuccia, l’inserimento dell’ago per iniezione e la somministrazione dell’iniezione di insulina si devono seguire attentamente le istruzioni del produttore per l’utilizzo della penna.

Se la penna per insulina è danneggiata o non funziona in modo appropriato (a causa di difetti meccanici) essa deve essere eliminata ed una nuova penna per insulina deve essere utilizzata.

Cartucce

Prima di inserirla nella penna, Insuman Comb 15 deve essere mantenuta a temperatura ambiente per 1 ‑ 2 ore e quindi risospesa per verificarne il contenuto. Questa manovra deve essere fatta delicatamente inclinando avanti e indietro la cartuccia (almeno 10 volte). Ogni cartuccia contiene tre piccole sfere di metallo per facilitare la miscelazione dei componenti.

Infine, quando la cartuccia è stata inserita nella penna, l'insulina deve ancora essere risospesa prima di ogni iniezione. Questa manovra deve essere fatta delicatamente inclinando avanti e indietro la penna (almeno 10 volte).

Dopo aver risospeso, il liquido deve apparire uniformemente lattiginoso. Insuman Comb 15 non può essere utilizzata se questa manovra non ha esito positivo, cioè se la sospensione rimane limpida, per esempio, o se si formano piccoli grumi, particelle o fiocchi nell'insulina o bastoncini sulla parete o sul fondo della cartuccia. Queste situazioni danno talvolta alla cartuccia una apparenza brinata. In questi casi, deve essere utilizzata una nuova cartuccia il cui contenuto abbia un aspetto uniforme. È anche necessario cambiare cartuccia se il fabbisogno di insulina cambia sostanzialmente.

Le bolle d'aria devono essere rimosse dalla cartuccia prima dell'iniezione (vedere le istruzioni per l'utilizzo della penna). Le cartucce vuote non devono essere riutilizzate.

Insuman Comb 15 non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne o impiantabili o in pompe peristaltiche con tubi in silicone.

Occorre ricordare che

• i cristalli di protamina insulina si sciolgono in un range di pH acido,
• la parte solubile dell'insulina precipita ad un pH nel range di 4,5 – 6,5.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Miscele di insulina

Le cartucce di Insuman Comb 15 non sono state progettate per consentire l’associazione di Insuman Comb 15 con altri tipi di insulina nella cartuccia.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Insuman Comb 15 SoloStar100 UI/ml in penna pre-riempita

Insuman Comb 15 SoloStar100 UI/ml in penna pre-riempita è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Prima del primo impiego, Insuman Comb 15 deve essere mantenuta a temperatura ambiente per 1 ‑ 2 ore e quindi risospesa per verificarne il contenuto. Questa manovra deve essere fatta delicatamente inclinando avanti e indietro la penna (almeno 10 volte). Ogni cartuccia contiene tre piccole sfere di metallo per facilitare la miscelazione dei componenti. Infine, l'insulina deve ancora essere risospesa prima di ogni iniezione.

Dopo aver risospeso, il liquido deve apparire uniformemente lattiginoso. Insuman Comb 15 non può essere utilizzata se questa manovra non ha esito positivo, cioè se la sospensione rimane limpida, per esempio, o se si formano piccoli grumi, particelle o fiocchi nell'insulina o bastoncini sulla parete o sul fondo della cartuccia. Queste situazioni danno talvolta alla cartuccia una apparenza brinata. In questi casi, deve essere utilizzata una nuova penna il cui contenuto abbia un aspetto uniforme. È anche necessario cambiare penna se il fabbisogno di insulina cambia sostanzialmente.

Le penne vuote non devono essere mai riutilizzate e devono essere correttamente eliminate.

Per prevenire la possibile trasmissione di malattie, ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente. Occorre ricordare che

• i cristalli di protamina insulina si sciolgono in un range di pH acido,
• la parte solubile dell'insulina precipita ad un pH nel range di 4,5 – 6,5.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Prima di utilizzare SoloStar leggere attentamente le istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/97/030/038

EU/1/97/030/039

EU/1/97/030/040

EU/1/97/030/059

EU/1/97/030/060

EU/1/97/030/087

EU/1/97/030/092

EU/1/97/030/097

EU/1/97/030/152

EU/1/97/030/153

EU/1/97/030/154

EU/1/97/030/155

EU/1/97/030/156

EU/1/97/030/157

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21 febbraio 1997 Data del rinnovo più recente: 21 febbraio 2007

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Insuman Comb 25 40 UI/ml sospensione iniettabile in un flaconcino

Insuman Comb 25 100 UI/ml sospensione iniettabile in un flaconcino

Insuman Comb 25 100 UI/ml sospensione iniettabile in una cartuccia

Insuman Comb 25 SoloStar 100 UI/ml sospensione iniettabile in penna pre-riempita

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Insuman Comb 25 40 UI/ml in un flaconcino

Ogni ml contiene 40 UI di insulina umana (equivalenti a 1,4 mg).

Ogni flaconcino contiene 10 ml di sospensione iniettabile, equivalenti a 400 UI di insulina.

Insuman Comb 25 100 UI/ml in un flaconcino

Ogni ml contiene 100 UI di insulina umana (equivalenti a 3,5 mg).

Ogni flaconcino contiene 5 ml di sospensione iniettabile, equivalenti a 500 UI di insulina.

Insuman Comb 25 100 UI/ml in una cartuccia, Insuman Comb 25 100 UI/ml in penna pre-riempita Ogni ml contiene 100 UI di insulina umana (equivalenti a 3,5 mg).

Ogni cartuccia o penna contiene 3 ml di sospensione iniettabile, equivalenti a 300 UI di insulina

Una UI (Unità Internazionale) corrisponde a 0,035 mg di insulina umana anidra*.

Insuman Comb 25 è una sospensione bifasica di insulina isofano composta dal 25% di insulina in soluzione e dal 75% di insulina protamina cristallina.

*L'insulina umana è prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in Escherichia coli.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Sospensione iniettabile.

Dopo ri-sospensione, sospensione bianca lattiginosa.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Terapia del diabete mellito quando sia necessario un apporto insulinico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

I livelli ematici di glucosio attesi, le preparazioni di insulina da utilizzare ed il dosaggio di insulina (dosi e tempi di somministrazione) devono essere determinati individualmente e modificati secondo la dieta, l’attività fisica e lo stile di vita del singolo paziente.

Dosi giornaliere e tempi di somministrazione

Non ci sono regole fisse per il dosaggio dell’insulina. Tuttavia, la richiesta giornaliera media di insulina varia spesso tra 0,5 e 1,0 UI per kg di peso corporeo. La richiesta metabolica basale è compresa tra il 40% ed il 60% della richiesta totale quotidiana. Insuman Comb 25 viene iniettata per via sottocutanea 30 ‑ 45 minuti prima di un pasto.

Insuman Comb SoloStar 100 40 UI/ml in penna pre-riempita

SoloStar rilascia insulina a dosi da 1 a 80 unità con incrementi di 1 unità. Ogni penna contiene dosi multiple.

Successiva ottimizzazione della dose

Il miglioramento del controllo metabolico può causare una aumentata sensibilità all'insulina, determinando una ridotta richiesta di insulina. L’ottimizzazione della dose può anche essere necessaria, per esempio, se

• varia il peso del paziente,
• varia lo stile di vita del paziente,

• sussistono altre circostanze che possono causare un'aumentata suscettibilità all'ipo- o iperglicemia

  (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥65 anni)

Negli anziani, il deterioramento progressivo della funzione renale può causare una diminuzione costante della domanda di insulina.

Insufficienza renale

In pazienti affetti da insufficienza renale la richiesta di insulina può diminuire a causa del ridotto metabolismo insulinico.

Insufficienza epatica

In pazienti affetti da insufficienza epatica grave la richiesta di insulina può diminuire a causa della capacità ridotta di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo insulinico.

Metodo di somministrazione

Insuman Comb 25 non deve essere iniettata per via endovenosa e non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne.

Insuman Comb 25 viene somministrata per via sottocutanea. Insuman Comb 25 non deve mai essere iniettata per via endovenosa.

L'assorbimento dell'insulina e di conseguenza la diminuzione dei livelli ematici di glucosio può variare secondo l'area di iniezione utilizzata (per esempio, la parete addominale rispetto all'area della coscia). I siti di iniezione all'interno dell'area di iniezione devono essere ruotati tra un'iniezione e la successiva per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Insuman Comb 25 40 UI/ml in un flaconcino

Devono essere utilizzate siringhe per iniezione apposite per questa concentrazione di insulina (40 UI per ml). Le siringhe per iniezione non devono contenere altri medicinali o residui (per esempio, tracce di eparina).

Insuman Comb 25 100 UI/ml in un flaconcino

Devono essere utilizzate siringhe per iniezione apposite per questa concentrazione di insulina (100 UI per ml). Le siringhe per iniezione non devono contenere altri medicinali o residui (per esempio, tracce di eparina).

Insuman Comb 25 100 UI/ml in una cartuccia

Insuman Comb 25 100 UI/ml in cartucce è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa, deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.4).

Insuman Comb 25 SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita

Insuman Comb 25 SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.4).

Prima di utilizzare SoloStar è necessario leggere attentamente le Istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo.

Per ulteriori dettagli sull’utilizzo vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

I pazienti con ipersensibilità a Insuman Comb 25 per i quali non è disponibile un medicinale meglio tollerato devono continuare il trattamento soltanto sotto stretta osservazione medica e laddove necessario in concomitanza con un trattamento anti-allergico.

Nei pazienti con allergia all'insulina animale si raccomanda l'esecuzione di tests intradermici prima del passaggio a Insuman Comb 25, poiché si possono verificare reazioni immunologiche crociate.

Se il controllo glicemico non è ottimale o se il paziente mostra una tendenza ad episodi iperglicemici o ipoglicemici, si devono rivedere l'aderenza del paziente al regime di trattamento prescritto, i siti e le tecniche di iniezione e tutti gli altri fattori rilevanti prima di considerare un aggiustamento della dose.

Passaggio a Insuman Comb 25

Il passaggio di un paziente ad un altro tipo o marca di insulina deve essere fatto sotto stretto controllo medico. Modifiche di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, NPH, lenta, a lunga durata, ecc), origine (animale, umana, analogo dell’insulina umana) e/o del metodo di produzione possono rendere necessario un aggiustamento della dose.

La necessità di adattare (ad esempio, ridurre) la dose può verificarsi immediatamente dopo il passaggio ad un altro tipo di insulina. Alternativamente, questa necessità può emergere gradualmente in un periodo di diverse settimane.

Nel passaggio da un'insulina animale ad una umana, la riduzione di dosaggio può essere necessaria in particolare nei pazienti che:

• erano già mantenuti precedentemente a livelli glicemici relativamente bassi,
• presentano una tendenza all'ipoglicemia,
• hanno richiesto alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina.

Si raccomanda di eseguire attenti controlli metabolici nel periodo di passaggio da un tipo di insulina ad un altro e nelle prime settimane successive a tale passaggio. In pazienti che richiedono alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina, occorre considerare la necessità che tale passaggio avvenga sotto il controllo medico in ambiente ospedaliero o in ambiente ad esso assimilato.

Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un’area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione; si può inoltre prendere in considerazione l’aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici.

Ipoglicemia

Si può osservare uno stato di ipoglicemia qualora le dosi di insulina risultassero troppo alte rispetto alla reale necessità.

Si devono prendere precauzioni particolari e si consiglia di effettuare un monitoraggio più frequente del glucosio ematico nei pazienti nei quali gli episodi ipoglicemici possono essere di particolare rilevanza clinica, per esempio in pazienti con stenosi significative delle arterie coronariche o dei vasi sanguigni che irrorano il cervello (rischio di complicanze cardiache o cerebrali dell'ipoglicemia), così come in pazienti con retinopatia proliferativa, in particolare se non sono trattati con fotocoagulazione (rischio di amaurosi transitoria conseguente all'ipoglicemia).

I pazienti devono saper riconoscere le circostanze in cui i sintomi premonitori dell'ipoglicemia sono diminuiti. I sintomi di allarme dell'ipoglicemia possono cambiare, risultare meno evidenti o assenti in certi gruppi a rischio. Questi includono pazienti:

• con marcato miglioramento del controllo glicemico,
• nei quali l'ipoglicemia si sviluppa gradualmente,
• anziani,
• che sono passati da un’insulina animale a un’insulina umana,
• con neuropatia autonomica,
• con una lunga storia di diabete,
• che soffrono di disturbi psichiatrici,
• che ricevono contemporaneamente un trattamento con alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Tali situazioni possono provocare ipoglicemia grave (e possibile perdita di conoscenza) prima che il paziente ne sia consapevole.

Se si osservano valori di emoglobina glicosilata normali o anche diminuiti occorre pensare che siano avvenuti episodi ricorrenti non riconosciuti di ipoglicemia, specialmente notturni.

L'aderenza del paziente alla dose e al regime dietetico, una corretta somministrazione di insulina ed il riconoscimento dei sintomi dell'ipoglicemia sono essenziali per ridurre il rischio di ipoglicemia. I fattori che aumentano la suscettibilità all'ipoglicemia richiedono un monitoraggio particolarmente attento e potrebbe essere necessario aggiustare la dose. Tali fattori includono:

• variazione dell'area di iniezione,
• miglioramento della sensibilità all'insulina (mediante, per esempio, eliminazione dei fattori di stress),
• esercizio fisico non abituale, aumentato o prolungato,
• disturbi intercorrenti (per esempio vomito, diarrea),
• assunzione inadeguata di cibo,
• omissione di pasti,
• consumo di alcol,
• disordini non compensati del sistema endocrino (ad esempio, nell'ipotiroidismo e nell'insufficienza corticosurrenale e dell'ipofisi anteriore),
• trattamento concomitante con alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Malattie intercorrenti

Malattie intercorrenti richiedono un monitoraggio metabolico intensificato. In molti casi i test delle urine per i chetoni sono indicativi e spesso è necessario modificare la dose di insulina. La domanda di insulina risulta spesso aumentata. I pazienti con diabete di tipo I devono continuare a consumare almeno piccole quantità di carboidrati in modo regolare, anche se mangiano poco o non sono in grado di mangiare, oppure vomitano, ecc. e non devono mai sospendere completamente la somministrazione di insulina.

Insuman Comb 25 100 UI/ml in una cartuccia

Penne da utilizzare con le cartucce di Insuman Comb 25 100UI/ml

Insuman Comb 25 100 UI/ml in cartucce è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino. Le cartucce di Insuman Rapid devono essere utilizzate solo con le seguenti penne:

• JuniorStar per la somministrazione di Insuman Comb 25 con incrementi di dose di 0,5 unità
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar e AllStar PRO per la somministrazione di Insuman Comb 25 con incrementi di dose di 1 unità.

Queste cartucce non devono essere utilizzate con nessun’altra penna ricaricabile poiché l’accuratezza del dosaggio è stata stabilita solo con le penne elencate.

E’ possibile che non tutte le penne siano commercializzate nel suo Paese.

Insuman Comb 25 SoloStar 100 UI/ml in una penna pre-riempita

Manipolazione della penna

Insuman Comb 25 SoloStar 100 UI/ml in una penna pre-riempita è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.2).

Prima di utilizzare SoloStar è necessario leggere attentamente le Istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo. SoloStar deve essere utilizzato come raccomandato in queste Istruzioni per l’uso (vedere paragrafo 6.6).

Errori di somministrazione del medicinale

Sono stati riportati errori di somministrazione del medicinale in cui altre formulazioni di Insuman o altre insuline sono state somministrate accidentalmente. Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline.

Associazione di Insuman con pioglitazone

Sono stati riportati casi di scompenso cardiaco quando pioglitazone era usato in associazione con insulina, specialmente in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di scompenso cardiaco. Ciò va tenuto in considerazione se si imposta il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Insuman. Se viene utilizzata l’associazione, i pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di scompenso cardiaco, aumento di peso e edema. Pioglitazone deve essere interrotto se si verifica un qualsiasi deterioramento nei sintomi cardiaci.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di alcune sostanze influenza il metabolismo del glucosio e può richiedere un aggiustamento della dose di insulina umana.

Le sostanze che possono aumentare l'effetto ipoglicemizzante e la suscettibilità all'ipoglicemia includono medicinali antidiabetici orali, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori della monoamino-ossidasi (MAO), pentossifillina, propoxifene, salicilati e antibiotici sulfonamidi.

Le sostanze che possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante includono: corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, estrogeni e progestinici (per esempio contraccettivi orali), derivati fenotiazinici, somatropina, medicinali simpaticomimetici (per esempio epinefrina [adrenalina], salbutamolo, terbutalina) ed ormoni tiroidei, inibitori della proteasi e specialità medicinali antipsicotiche atipiche (per esempio olanzapina e clozapina).

Beta-bloccanti, clonidina, sali di litio o alcol possono potenziare o ridurre gli effetti del controllo del glucosio ematico da parte dell'insulina. La pentamidina può causare ipoglicemia, a volte seguita da iperglicemia.

Inoltre, sotto l'effetto di medicinali simpaticolitici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina, i segni di contro-regolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Per l’insulina umana non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. L'insulina non attraversa la barriera placentare. È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.

È essenziale che le pazienti con diabete preesistente o gravidico mantengano un controllo metabolico soddisfacente durante tutto il corso della gravidanza. La richiesta di insulina può diminuire durante il primo trimestre e generalmente aumenta durante il secondo e terzo trimestre. Immediatamente dopo il parto, la quantità di insulina necessaria diminuisce rapidamente (aumenta il rischio di ipoglicemia). Un attento controllo della glicemia è quindi essenziale.

Allattamento

Non sono attesi effetti sui lattanti. Insuman Comb 25 può essere usato durante l’allattamento. Le donne che allattano al seno possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e della dieta.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici o desunti da animali riguardanti l'effetto dell'insulina umana sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

La capacità del paziente di concentrarsi e di reagire può risultare compromessa dall'ipoglicemia o dall'iperglicemia o, per esempio, come conseguenza dell'alterazione visiva. Questo può costituire un rischio laddove la suddetta capacità risulti di particolare importanza (ad esempio alla guida di veicoli o all'uso di macchinari).

È opportuno avvisare i pazienti di adottare le precauzioni necessarie ad evitare l'ipoglicemia mentre guidano. Questo è particolarmente importante in coloro nei quali la percezione dei segni premonitori dell'insorgenza di uno stato ipoglicemico è ridotta o del tutto assente o che, frequentemente, sono soggetti ad episodi ipoglicemici. È quindi necessario considerare se in tali circostanze sia opportuno mettersi alla guida o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

L’ipoglicemia, che in generale rappresenta la reazione avversa più frequente della terapia insulinica, può verificarsi se la dose di insulina è troppo alta rispetto al fabbisogno di insulina. Negli studi clinici e nella pratica clinica la frequenza varia in base alla popolazione di pazienti e ai regimi di dosaggio. Quindi non è possibile riportare alcuna frequenza specifica.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse risultanti dagli studi clinici sono riportate di seguito suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi e in ordine di incidenza decrescente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche immediate all’insulina o agli eccipienti possono costituire una minaccia per la vita.

La somministrazione di insulina può determinare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi la presenza di tali anticorpi può richiedere un aggiustamento del dosaggio al fine di correggere una tendenza all’iperglicemia o all’ipoglicemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Gli eventi ipoglicemici gravi, soprattutto se ricorrenti, possono causare danni neurologici. Gli episodi ipoglicemici prolungati o gravi possono costituire una minaccia per la vita.

In molti pazienti i segni ed i sintomi di neuroglicopenia sono preceduti da segni di contro-regolazione adrenergica. Generalmente, più elevato e più rapido è l'abbassamento dei livelli di glicemia, tanto più marcati si presentano i fenomeni di contro-regolazione e i relativi sintomi.

L'insulina può causare una ritenzione di sodio ed edema, particolarmente se è stato migliorato un precedente cattivo controllo metabolico con una terapia insulinica intensiva.

Patologie dell’occhio

Una variazione marcata del controllo glicemico può causare un peggioramento temporaneo della vista, causato da una temporanea alterazione nella imbibizione e quindi nell'indice di rifrazione del cristallino.

Il miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio di progressione di retinopatia diabetica. L'intensificazione della terapia insulinica e il conseguente repentino miglioramento del controllo glicemico possono tuttavia essere associati ad un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Si possono verificare lipodistrofia e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione che rallentanol'assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all'interno di una determinata area può contribuire a ridurre o ad impedire l'insorgenza di queste reazioni (vedere paragrafo 4.4).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

La maggior parte delle reazioni minori alle insuline nel sito d'iniezione di solito si risolvono nel giro di alcuni giorni o settimane.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Un sovradosaggio di insulina può determinare una grave e talvolta persistente e pericolosa ipoglicemia.

Trattamento

Gli episodi di lieve ipoglicemia possono solitamente essere trattati con carboidrati per via orale. Può essere necessario aggiustare il dosaggio della specialità medicinale e modificare il regime alimentare o l'esercizio fisico.

Episodi più gravi accompagnati da coma, attacchi epilettici o disturbi neurologici possono essere trattati con somministrazione di glucagone per via intramuscolare/sottocutanea o di glucosio concentrato per via endovenosa. Può inoltre essere necessario assicurare un apporto di carboidrati ad azione prolungata e tenere sotto osservazione il paziente poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi anche dopo un iniziale recupero.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, insuline ed analoghi per iniezione, ad azione intermedia combinata con azione rapida, Codice ATC: A10AD01.

Meccanismo d'azione

L'insulina

• riduce i livelli di glucosio ematico e determina effetti anabolici mentre riduce gli effetti catabolici,
• aumenta il trasporto di glucosio all'interno delle cellule così come la formazione di glicogeno nei muscoli e nel fegato e migliora l'utilizzazione del piruvato. Inibisce la glicogenolisi e la gluconeogenesi,
• incrementa la lipogenesi nel fegato e nel tessuto adiposo e inibisce la lipolisi,
• promuove il richiamo intracellulare di aminoacidi e promuove la sintesi proteica,
• aumenta il richiamo di potassio a livello intracellulare.

Effetti farmacodinamici

Insuman Comb 25 (sospensione di insulina isofano bifasica con insulina disciolta al 25%) è un'insulina con inizio di attività graduale e lunga durata d'azione. Dopo somministrazione sottocutanea l'inizio dell'attività si manifesta in circa 30 - 60 minuti; la fase di massima attività è compresa tra 2 e 4 ore dopo l'iniezione, con una durata di azione tra 12 e 19 ore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei soggetti sani, l'emivita sierica dell'insulina è di circa 4 - 6 minuti. Essa risulta più prolungata nei pazienti con grave insufficienza renale. Tuttavia va sottolineato che la farmacocinetica dell'insulina non riflette la sua azione metabolica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta è stata studiata nei ratti dopo somministrazione sottocutanea. Non è stato rilevato alcun evidente effetto tossico. Studi sugli effetti farmacodinamici dopo somministrazione sottocutanea nel coniglio e nel cane hanno evidenziato le reazioni ipoglicemiche attese.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Protamina solfato,metacresolo,fenolo,cloruro di zinco,sodio diidrogeno fosfato biidrato,glicerolo,sodio idrossido,acido cloridrico (aggiustamento del pH),acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Insuman Comb 25 non deve essere miscelata con soluzioni che contengano sostanze riducenti come i tioli e i solfiti.

Miscele di insulina

Insuman Comb 25 40 UI/ml in un flaconcino, Insuman Comb 25 100 UI/ml in un flaconcino, Insuman Comb 25 non deve essere miscelata con formulazioni di insulina umana specificatamente destinate all'uso in pompe per insulina.

Insuman Comb 25 non deve anche essere miscelata con insuline di origine animale o con analoghi dell'insulina.

Non devono essere mescolate insuline con differenti concentrazioni (ad esempio, 100 UI per ml e 40 UI per ml).

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle sospensioni di insulina.

Insuman Comb 25 100 UI/ml in una cartuccia

Insuman Comb 25 100 UI/ml in cartucce non deve essere miscelata con altre insuline o con analoghi dell'insulina (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e 6.6).

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle sospensioni di insulina.

Insuman Comb 25 SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita

Insuman Comb 25 SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita non deve essere miscelata con altre insuline o con analoghi dell'insulina (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e 6.6).

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle sospensioni di insulina.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

Validità dopo il primo utilizzo del flaconcino:

Il prodotto può essere conservato per un massimo di 4 settimane ad una temperatura non superiore a 25°C, lontano dal calore diretto o dalla luce diretta.

Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Si raccomanda di scrivere sull'etichetta la data in cui si usa il contenuto del flaconcino per la prima volta.

Validità dopo il primo utilizzo della cartuccia, della penna

La cartuccia in uso (nella penna di insulina) o tenuta come scorta, la penna in uso o tenuta come scorta possono essere conservate per un massimo di 4 settimane ad una temperatura non superiore a 25°C e lontano dal calore diretto o dalla luce diretta.

La penna contenente una cartuccia o la penna in uso non devono essere conservate in frigorifero. Il cappuccio della penna deve essere riposizionato sulla penna dopo ogni iniezione per proteggere il medicinale dalla luce.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini non in uso, cartucce non in uso, penne non in uso

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Non mettere Insuman Comb 25 a diretto contatto con il compartimento congelatore o con buste refrigeranti. Conservare il flaconcino, la cartuccia o la penna pre-riempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

Flaconcini aperti, cartucce in uso, penne in uso

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Insuman Comb 25 40 UI/ml in un flaconcino

10 ml di sospensione in un flaconcino (vetro incolore di tipo 1), con capsula (alluminio) ghierata, tappo (gomma clorobutilica (tipo 1)) e cappuccio a strappo (polipropilene).

Sono disponibili confezioni da 1 e da 5 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Insuman Comb 25 100 UI/ml in un flaconcino

5 ml di soluzione in un flaconcino ( vetro incolore di tipo 1), con capsula (alluminio) ghierata, tappo (gomma clorobutilica (tipo 1)) e cappuccio a strappo (polipropilene).

Sono disponibili confezioni da 1 e da 5 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Insuman Comb 25 100 UI/ml in una cartuccia, Insuman Comb 25 SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita 3 ml di sospensione in una cartuccia (vetro incolore di tipo 1), con stantuffo (gomma bromobutilica (tipo 1)), e capsula (alluminio) ghierata con tappo (gomma bromobutilica (tipo 1) o polisoprene e gomma bromobutilica accoppiati).

Ogni cartuccia contiene tre sfere di acciaio inossidabile.

Penna pre-riempita

Le cartucce sono inserite in una penna usa e getta.

Gli aghi non sono inclusi nella confezione.

Confezioni

Sono disponibili confezioni da 3, 4, 5, 6, 9 o 10 penne.

Sono disponibili confezioni da 3, 4, 5, 6, 9 o 10 cartucce.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Insuman Comb 25 40 UI/ml in un flaconcino, Insuman Comb 25 100 UI/ml in un flaconcino Prima di aspirare l'insulina dal flaconcino la prima volta, togliere la capsula di protezione in plastica.

Immediatamente prima di aspirare dal flaconcino con la siringa per iniezione, l'insulina deve essere risospesa. Per effettuare questa manovra occorre ruotare il flaconcino ponendolo in diagonale fra il palmo delle mani. Non agitare il flaconcino vigorosamente poiché ciò può determinare delle variazioni nella sospensione (può portare ad un aspetto brinato; vedere oltre) e provocare la formazione di schiuma. La schiuma può interferire con la corretta misurazione della dose.

Dopo aver risospeso, il liquido deve apparire uniformemente lattiginoso. Insuman Comb 25 non può essere utilizzata se questa manovra non ha esito positivo, cioè se la sospensione rimane limpida, per esempio, o se si formano piccoli grumi, particelle o fiocchi nell'insulina o bastoncini sulla parete o sul fondo del flaconcino. Queste situazioni danno talvolta al flaconcino una apparenza brinata. In questi casi, deve essere utilizzato un nuovo flaconcino il cui contenuto abbia un aspetto uniforme. È anche necessario cambiare flaconcino se il fabbisogno di insulina cambia sostanzialmente.

Insuman Comb 25 non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne o impiantabili o in pompe peristaltiche con tubi in silicone.

Occorre ricordare che

• i cristalli di protamina insulina si sciolgono in un range di pH acido,
• la parte solubile dell'insulina precipita ad un pH nel range di 4,5 – 6,5.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Miscele di insulina

Insuman Comb 25 può essere miscelata con tutte le formulazioni di insuline umane, ma non con quelle specificatamente destinate all'uso in pompe per insulina. Per quanto riguarda l'incompatibilità con altre insuline, vedere paragrafo 6.2.

Se devono essere aspirate due differenti insuline in una singola siringa per iniezione, si raccomanda di aspirare prima l'insulina ad azione pronta per prevenire la contaminazione del flaconcino con la preparazione ritardo. È opportuno iniettare immediatamente dopo la miscelazione.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Insuman Comb 25 100 UI/ml in una cartuccia

Penna per insulina

Insuman Comb 25 100 UI/ml in cartucce è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino. Le cartucce di Insuman Comb 25 devono essere utilizzate solo in combinazione con le penne: ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO o JuniorSTAR (vedere paragrafo 4.4). È possibile che non tutte le penne siano commercializzate nel suo Paese.

Le penne devono essere utilizzate come raccomandato nelle informazioni fornite dal produttore del dispositivo.

Per il caricamento della cartuccia, l’inserimento dell’ago per iniezione e la somministrazione dell’iniezione di insulina si devono seguire attentamente le istruzioni del produttore per l’utilizzo della penna.

Se la penna per insulina è danneggiata o non funziona in modo appropriato (a causa di difetti meccanici) essa deve essere eliminata ed una nuova penna per insulina deve essere utilizzata.

Cartucce

Prima di inserirla nella penna, Insuman Comb 25 deve essere mantenuta a temperatura ambiente per 1 ‑ 2 ore e quindi risospesa per verificarne il contenuto. Questa manovra deve essere fatta delicatamente inclinando avanti e indietro la cartuccia (almeno 10 volte). Ogni cartuccia contiene tre piccole sfere di metallo per facilitare la miscelazione dei componenti.

Infine, quando la cartuccia è stata inserita nella penna, l'insulina deve ancora essere risospesa prima di ogni iniezione. Questa manovra deve essere fatta delicatamente inclinando avanti e indietro la penna (almeno 10 volte).

Dopo aver risospeso, il liquido deve apparire uniformemente lattiginoso. Insuman Comb 25 non può essere utilizzata se questa manovra non ha esito positivo, cioè se la sospensione rimane limpida, per esempio, o se si formano piccoli grumi, particelle o fiocchi nell'insulina o bastoncini sulla parete o sul fondo della cartuccia. Queste situazioni danno talvolta alla cartuccia una apparenza brinata. In questi casi, deve essere utilizzata una nuova cartuccia il cui contenuto abbia un aspetto uniforme. È anche necessario cambiare cartuccia se il fabbisogno di insulina cambia sostanzialmente.

Le bolle d'aria devono essere rimosse dalla cartuccia prima dell'iniezione (vedere le istruzioni per l'utilizzo della penna). Le cartucce vuote non devono essere riutilizzate.

Insuman Comb 25 non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne o impiantabili o in pompe peristaltiche con tubi in silicone.

Occorre ricordare che

• i cristalli di protamina insulina si sciolgono in un range di pH acido,
• la parte solubile dell'insulina precipita ad un pH nel range di 4,5 – 6,5.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Miscele di insulina

Le cartucce di Insuman Comb 25 non sono state progettate per consentire l’associazione di Insuman Comb 25 con altri tipi di insulina nella cartuccia.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Insuman Comb 25 SoloStar100 UI/ml in penna pre-riempita

Insuman Comb 25 SoloStar100 UI/ml in penna pre-riempita è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Prima del primo impiego, Insuman Comb 25 deve essere mantenuta a temperatura ambiente per 1 ‑ 2 ore e quindi risospesa per verificarne il contenuto. Questa manovra deve essere fatta delicatamente inclinando avanti e indietro la penna (almeno 10 volte). Ogni cartuccia contiene tre piccole sfere di metallo per facilitare la miscelazione dei componenti. Infine, l'insulina deve ancora essere risospesa prima di ogni iniezione.

Dopo aver risospeso, il liquido deve apparire uniformemente lattiginoso. Insuman Comb 25 non può essere utilizzata se questa manovra non ha esito positivo, cioè se la sospensione rimane limpida, per esempio, o se si formano piccoli grumi, particelle o fiocchi nell'insulina o bastoncini sulla parete o sul fondo della cartuccia. Queste situazioni danno talvolta alla cartuccia una apparenza brinata. In questi casi, deve essere utilizzata una nuova penna il cui contenuto abbia un aspetto uniforme. È anche necessario cambiare penna se il fabbisogno di insulina cambia sostanzialmente.

Le penne vuote non devono essere mai riutilizzate e devono essere correttamente eliminate.

Per prevenire la possibile trasmissione di malattie, ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente. Occorre ricordare che

• i cristalli di protamina insulina si sciolgono in un range di pH acido,
• la parte solubile dell'insulina precipita ad un pH nel range di 4,5 – 6,5.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Prima di utilizzare SoloStar leggere attentamente le Istruzioni per l’uso presenti nel Foglio Illustrativo.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/97/030/043

EU/1/97/030/044

EU/1/97/030/045

EU/1/97/030/046

EU/1/97/030/047

EU/1/97/030/061

EU/1/97/030/062

EU/1/97/030/088

EU/1/97/030/093

EU/1/97/030/098

EU/1/97/030/158

EU/1/97/030/159

EU/1/97/030/160

EU/1/97/030/161

EU/1/97/030/162

EU/1/97/030/163

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21 febbraio 1997

Data del rinnovo più recente: 21 febbraio 2007

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Insuman Comb 30 100 UI/ml sospensione iniettabile in un flaconcino

Insuman Comb 30 100 UI/ml sospensione iniettabile in una cartuccia

Insuman Comb 30 SoloStar 100 UI/ml sospensione iniettabile in una penna pre-riempita

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Insuman Comb 30 100 UI/ml in un flaconcino

Ogni ml contiene 100 UI di insulina umana (equivalenti a 3,5 mg).

Ogni flaconcino contiene 5 ml di sospensione iniettabile, equivalenti a 500 UI di insulina, o 10 ml di sospensione iniettabile, equivalenti a 1000 UI di insulina.

Insuman Comb 30 100 UI/ml in una cartuccia, Insuman Comb SoloStar 30 100 UI/ml in penna preriempita Ogni ml contiene 100 UI di insulina umana (equivalenti a 3,5 mg).

Ogni cartuccia o penna contiene 3 ml di sospensione iniettabile, equivalenti a 300 UI di insulina.

Una UI (Unità Internazionale) corrisponde a 0,035 mg di insulina umana anidra*.

Insuman Comb 30 è una sospensione bifasica di insulina isofano composta dal 30% di insulina in soluzione e dal 70% di insulina protamina cristallina.

*L'insulina umana è prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in Escherichia coli.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Sospensione iniettabile .

Dopo ri-sospensione, sospensione bianca lattiginosa.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Terapia del diabete mellito quando sia necessario un apporto insulinico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

I livelli ematici di glucosio attesi, le preparazioni di insulina da utilizzare ed il dosaggio di insulina (dosi e tempi di somministrazione) devono essere determinati individualmente e modificati secondo la dieta, l'attività fisica e lo stile di vita del singolo paziente.

Dosi giornaliere e tempi di somministrazione

Non ci sono regole fisse per il dosaggio dell'insulina. Tuttavia, la richiesta giornaliera media di insulina varia spesso tra 0,5 e 1,0 UI per kg di peso corporeo. La richiesta metabolica basale è compresa tra il 40% ed il 60% della richiesta totale quotidiana. Insuman Comb 30 viene iniettata per via sottocutanea 30 ‑ 45 minuti prima di un pasto.

Insuman Comb 30 Solostar 100 UI/ml in penna preriempita

SoloStar rilascia insulina a dosi da 1 a 80 unità con incrementi di 1 unità. Ogni penna contiene dosi multiple.

Successiva ottimizzazione della dose

Il miglioramento del controllo metabolico può causare una aumentata sensibilità all'insulina, determinando una ridotta richiesta di insulina. L’ottimizzazione della dose può anche essere necessaria, per esempio, se

• varia il peso del paziente,
• varia lo stile di vita del paziente,

• sussistono altre circostanze che possono causare un'aumentata suscettibilità all'ipo- o iperglicemia

  (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥65 anni)

Negli anziani, il deterioramento progressivo della funzione renale può causare una diminuzione costante della domanda di insulina.

Insufficienza renale

In pazienti affetti da insufficienza renale la richiesta di insulina può diminuire a causa del ridotto metabolismo insulinico.

Insufficienza epatica

In pazienti affetti da insufficienza epatica grave la richiesta di insulina può diminuire a causa della capacità ridotta di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo insulinico.

Metodo di somministrazione

Insuman Comb 30 non deve essere iniettata per via endovenosa e non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne.

Insuman Comb 30 viene somministrata per via sottocutanea. Insuman Comb 30 non deve mai essere iniettata per via endovenosa.

L'assorbimento dell'insulina e di conseguenza la diminuzione dei livelli ematici di glucosio può variare secondo l'area di iniezione utilizzata (per esempio, la parete addominale rispetto all'area della coscia). I siti di iniezione all'interno dell'area di iniezione devono essere ruotati tra un'iniezione e la successiva per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Insuman Comb 30 100 UI/ml in un flaconcino

Devono essere utilizzate siringhe per iniezione apposite per questa concentrazione di insulina (100 UI per ml). Le siringhe per iniezione non devono contenere altri medicinali o residui (per esempio, tracce di eparina).

Insuman Comb 30 100 UI/ml in una cartuccia

Insuman Comb 30 100 UI/ml in cartucce è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.4).

Insuman Comb 30 SoloStar100 UI/ml in penna preriempita

Insuman Comb 30 SoloStar100 UI/ml in penna pre-riempita è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.4).

Prima di utilizzare SoloStar è necessario leggere attentamente le Istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo.

Per ulteriori dettagli sull’utilizzo vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

I pazienti con ipersensibilità a Insuman Comb 30 per i quali non è disponibile un medicinale meglio tollerato devono continuare il trattamento soltanto sotto stretta osservazione medica e laddove necessario in concomitanza con un trattamento anti-allergico.

Nei pazienti con allergia all'insulina animale si raccomanda l'esecuzione di tests intradermici prima del passaggio a Insuman Comb 30, poiché si possono verificare reazioni immunologiche crociate.

Se il controllo glicemico non è ottimale o se il paziente mostra una tendenza ad episodi iperglicemici o ipoglicemici, si devono rivedere l'aderenza del paziente al regime di trattamento prescritto, i siti e le tecniche di iniezione e tutti gli altri fattori rilevanti prima di considerare un aggiustamento della dose.

Passaggio a Insuman Comb 30

Il passaggio di un paziente ad un altro tipo o marca di insulina deve essere fatto sotto stretto controllo medico. Modifiche di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, NPH, lenta, a lunga durata, ecc.), origine (animale, umana, analogo dell’insulina umana) e/o del metodo di produzione possono rendere necessario un aggiustamento della dose.

La necessità di adattare (ad esempio, ridurre) la dose può verificarsi immediatamente dopo il passaggio ad un altro tipo di insulina. Alternativamente, questa necessità può emergere gradualmente in un periodo di diverse settimane.

Nel passaggio da un'insulina animale ad una umana, la riduzione di dosaggio può essere necessaria in particolare nei pazienti che:

• erano già mantenuti precedentemente a livelli glicemici relativamente bassi,
• presentano una tendenza all'ipoglicemia,
• hanno richiesto alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina.

Si raccomanda di eseguire attenti controlli metabolici nel periodo di passaggio da un tipo di insulina ad un altro e nelle prime settimane successive a tale passaggio. In pazienti che richiedono alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina, occorre considerare la necessità che tale passaggio avvenga sotto il controllo medico in ambiente ospedaliero o in ambiente ad esso assimilato.

Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un’area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione; si può inoltre prendere in considerazione l’aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici.

Ipoglicemia

Si può osservare uno stato di ipoglicemia qualora le dosi di insulina risultassero troppo alte rispetto alla reale necessità.

Si devono prendere precauzioni particolari e si consiglia di effettuare un monitoraggio più frequente del glucosio ematico nei pazienti nei quali gli episodi ipoglicemici possono essere di particolare rilevanza clinica, per esempio in pazienti con stenosi significative delle arterie coronariche o dei vasi sanguigni che irrorano il cervello (rischio di complicanze cardiache o cerebrali dell'ipoglicemia), così come in pazienti con retinopatia proliferativa, in particolare se non sono trattati con fotocoagulazione (rischio di amaurosi transitoria conseguente all'ipoglicemia).

I pazienti devono saper riconoscere le circostanze in cui i sintomi premonitori dell'ipoglicemia sono diminuiti. I sintomi di allarme dell'ipoglicemia possono cambiare, risultare meno evidenti o assenti in certi gruppi a rischio. Questi includono pazienti:

• con marcato miglioramento del controllo glicemico,
• nei quali l'ipoglicemia si sviluppa gradualmente,
• anziani,
• che sono passati da un’insulina animale a un’insulina umana,
• con neuropatia autonomica,
• con una lunga storia di diabete,
• che soffrono di disturbi psichiatrici,
• che ricevono contemporaneamente un trattamento con alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Tali situazioni possono provocare ipoglicemia grave (e possibile perdita di conoscenza) prima che il paziente ne sia consapevole.

Se si osservano valori di emoglobina glicosilata normali o anche diminuiti occorre pensare che siano avvenuti episodi ricorrenti non riconosciuti di ipoglicemia, specialmente notturni.

L'aderenza del paziente alla dose e al regime dietetico, una corretta somministrazione di insulina ed il riconoscimento dei sintomi dell'ipoglicemia sono essenziali per ridurre il rischio di ipoglicemia. I fattori che aumentano la suscettibilità all'ipoglicemia richiedono un monitoraggio particolarmente attento e potrebbe essere necessario aggiustare la dose. Tali fattori includono:

• variazione dell'area di iniezione,
• miglioramento della sensibilità all'insulina (mediante, per esempio, eliminazione dei fattori di stress),
• esercizio fisico non abituale, aumentato o prolungato,
• disturbi intercorrenti (per esempio vomito, diarrea),
• assunzione inadeguata di cibo,
• omissione di pasti,
• consumo di alcol,
• disordini non compensati del sistema endocrino (ad esempio, nell'ipotiroidismo e nell'insufficienza corticosurrenale e dell'ipofisi anteriore),
• trattamento concomitante con alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Malattie intercorrenti

Malattie intercorrenti richiedono un monitoraggio metabolico intensificato. In molti casi i test delle urine per i chetoni sono indicativi e spesso è necessario modificare la dose di insulina. La domanda di insulina risulta spesso aumentata. I pazienti con diabete di tipo I devono continuare a consumare almeno piccole quantità di carboidrati in modo regolare, anche se mangiano poco o non sono in grado di mangiare, oppure vomitano, ecc. e non devono mai sospendere completamente la somministrazione di insulina.

Insuman Comb 30 100 UI/ml in una cartuccia

Penne da utilizzare con le cartucce di Insuman Comb 30 100 UI/ml

Insuman Comb 30 100 UI/ml in cartucce è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino. Le cartucce di Insuman Rapid devono essere utilizzate solo con le seguenti penne:

• JuniorStar per la somministrazione di Insuman Comb 30 con incrementi di dose di 0,5 unità
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 AllStar e AllStar PRO, per la somministrazione di Insuman Comb 30 con incrementi di dose di 1 unità.

Queste cartucce non devono essere utilizzate con nessun’altra penna ricaricabile poiché l’accuratezza del dosaggio è stata stabilita solo con le penne elencate.

E’ possibile che non tutte le penne siano commercializzate nel suo Paese.

Insuman Comb 30 SoloStar 100 UI/ml in penna preriempita

Manipolazione della penna

Insuman Comb 30 SoloStar 100 UI/ml in penna preriempita è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.2).

Prima di utilizzare SoloStar è necessario leggere attentamente le Istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo. SoloStar deve essere utilizzato come raccomandato in queste Istruzioni per l’uso (vedere paragrafo 6.6).

Errori di somministrazione del medicinale

Sono stati riportati errori di somministrazione del medicinale in cui altre formulazioni di Insuman o altre insuline sono state somministrate accidentalmente. Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline.

Associazione di Insuman con pioglitazone

Sono stati riportati casi di scompenso cardiaco quando pioglitazone era usato in associazione con insulina, specialmente in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di scompenso cardiaco. Ciò va tenuto in considerazione se si imposta il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Insuman. Se viene utilizzata l’associazione, i pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di scompenso cardiaco, aumento di peso e edema. Pioglitazone deve essere interrotto se si verifica un qualsiasi deterioramento nei sintomi cardiaci.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di alcune sostanze influenza il metabolismo del glucosio e può richiedere un aggiustamento della dose di insulina umana.

Le sostanze che possono aumentare l'effetto ipoglicemizzante e la suscettibilità all'ipoglicemia includono medicinali antidiabetici orali, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori della monoamino-ossidasi (MAO), pentossifillina, propoxifene, salicilati e antibiotici sulfonamidi.

Le sostanze che possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante includono: corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, estrogeni e progestinici (per esempio contraccettivi orali), derivati fenotiazinici, somatropina, medicinali simpaticomimetici (per esempio epinefrina [adrenalina], salbutamolo, terbutalina) ed ormoni tiroidei, inibitori della proteasi e specialità medicinali antipsicotiche atipiche (per esempio olanzapina e clozapina).

Beta-bloccanti, clonidina, sali di litio o alcol possono potenziare o ridurre gli effetti del controllo del glucosio ematico da parte dell'insulina. La pentamidina può causare ipoglicemia, a volte seguita da iperglicemia.

Inoltre, sotto l'effetto di medicinali simpaticolitici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina, i segni di contro-regolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Per l’insulina umana non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. L'insulina non attraversa la barriera placentare. È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.

È essenziale che le pazienti con diabete preesistente o gravidico mantengano un controllo metabolico soddisfacente durante tutto il corso della gravidanza. La richiesta di insulina può diminuire durante il primo trimestre e generalmente aumenta durante il secondo e terzo trimestre. Immediatamente dopo il parto, la quantità di insulina necessaria diminuisce rapidamente (aumenta il rischio di ipoglicemia). Un attento controllo della glicemia è quindi essenziale.

Allattamento

Non sono attesi effetti sui lattanti. Insuman Comb 30 può essere usato durante l’allattamento. Le donne che allattano al seno possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e della dieta.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici o desunti da animali riguardanti l'effetto dell'insulina umana sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

La capacità del paziente di concentrarsi e di reagire può risultare compromessa dall'ipoglicemia o dall'iperglicemia o, per esempio, come conseguenza dell'alterazione visiva. Questo può costituire un rischio laddove la suddetta capacità risulti di particolare importanza (ad esempio alla guida di veicoli o all'uso di macchinari).

È opportuno avvisare i pazienti di adottare le precauzioni necessarie ad evitare l'ipoglicemia mentre guidano. Questo è particolarmente importante in coloro nei quali la percezione dei segni premonitori dell'insorgenza di uno stato ipoglicemico è ridotta o del tutto assente o che, frequentemente, sono soggetti ad episodi ipoglicemici. È quindi necessario considerare se in tali circostanze sia opportuno mettersi alla guida o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

L’ipoglicemia, che in generale rappresenta la reazione avversa più frequente della terapia insulinica, può verificarsi se la dose di insulina è troppo alta rispetto al fabbisogno di insulina. Negli studi clinici e nella pratica clinica la frequenza varia in base alla popolazione di pazienti e ai regimi di dosaggio. Quindi non è possibile riportare alcuna frequenza specifica.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse risultanti dagli studi clinici sono riportate di seguito suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi e in ordine di incidenza decrescente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche immediate all’insulina o agli eccipienti possono costituire una minaccia per la vita.

La somministrazione di insulina può determinare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi la presenza di tali anticorpi può richiedere un aggiustamento del dosaggio al fine di correggere una tendenza all’iperglicemia o all’ipoglicemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Gli eventi ipoglicemici gravi, soprattutto se ricorrenti, possono causare danni neurologici. Gli episodi ipoglicemici prolungati o gravi possono costituire una minaccia per la vita.

In molti pazienti i segni ed i sintomi di neuroglicopenia sono preceduti da segni di contro-regolazione adrenergica. Generalmente, più elevato e più rapido è l'abbassamento dei livelli di glicemia, tanto più marcati si presentano i fenomeni di contro-regolazione e i relativi sintomi.

L'insulina può causare una ritenzione di sodio ed edema, particolarmente se è stato migliorato un precedente cattivo controllo metabolico con una terapia insulinica intensiva.

Patologie dell’occhio

Una variazione marcata del controllo glicemico può causare un peggioramento temporaneo della vista, causato da una temporanea alterazione nella imbibizione e quindi nell'indice di rifrazione del cristallino.

Il miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio di progressione di retinopatia diabetica. L'intensificazione della terapia insulinica e il conseguente repentino miglioramento del controllo glicemico possono tuttavia essere associati ad un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Si possono verificare lipodistrofia e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l'assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all'interno di una determinata area può contribuire a ridurre o ad impedire l'insorgenza di queste reazioni (vedere paragrafo 4.4).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

La maggior parte delle reazioni minori alle insuline nel sito d'iniezione di solito si risolvono nel giro di alcuni giorni o settimane.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Un sovradosaggio di insulina può determinare una grave e talvolta persistente e pericolosa ipoglicemia.

Trattamento

Gli episodi di lieve ipoglicemia possono solitamente essere trattati con carboidrati per via orale. Può essere necessario aggiustare il dosaggio della specialità medicinale e modificare il regime alimentare o l'esercizio fisico.

Episodi più gravi accompagnati da coma, attacchi epilettici o disturbi neurologici possono essere trattati con somministrazione di glucagone per via intramuscolare/sottocutanea o di glucosio concentrato per via endovenosa. Può inoltre essere necessario assicurare un apporto di carboidrati ad azione prolungata e tenere sotto osservazione il paziente poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi anche dopo un iniziale recupero.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, insuline ed analoghi per iniezione, ad azione intermedia combinata con azione rapida, Codice ATC: A10AD01.

Meccanismo d'azione

L'insulina

• riduce i livelli di glucosio ematico e determina effetti anabolici mentre riduce gli effetti catabolici,
• aumenta il trasporto di glucosio all'interno delle cellule così come la formazione di glicogeno nei muscoli e nel fegato e migliora l'utilizzazione del piruvato. Inibisce la glicogenolisi e la gluconeogenesi,
• incrementa la lipogenesi nel fegato e nel tessuto adiposo e inibisce la lipolisi,
• promuove il richiamo intracellulare di aminoacidi e promuove la sintesi proteica,
• aumenta il richiamo di potassio a livello intracellulare.

Effetti farmacodinamici

Insuman Comb 30 (sospensione di insulina isofano bifasica con insulina disciolta al 30%) è un'insulina con inizio di attività graduale e lunga durata d'azione. Dopo somministrazione sottocutanea l'inizio dell'attività si manifesta in circa 30 ‑ 60 minuti; la fase di massima attività è compresa tra 2 e 4 ore dopo l'iniezione, con una durata di azione tra 12 e 19 ore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei soggetti sani, l'emivita sierica dell'insulina è di circa 4 ‑ 6 minuti. Essa risulta più prolungata nei pazienti con grave insufficienza renale. Tuttavia va sottolineato che la farmacocinetica dell'insulina non riflette la sua azione metabolica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta è stata studiata nei ratti dopo somministrazione sottocutanea. Non è stato rilevato alcun evidente effetto tossico. Studi sugli effetti farmacodinamici dopo somministrazione sottocutanea nel coniglio e nel cane hanno evidenziato le reazioni ipoglicemiche attese.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Protamina solfato,metacresolo,fenolo,cloruro di zinco,sodio diidrogeno fosfato biidrato,glicerolo,sodio idrossido,acido cloridrico (aggiustamento del pH),acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Insuman Comb 30 non deve essere miscelata con soluzioni che contengano sostanze riducenti come i tioli e i solfiti.

Miscele di insulina

Insuman Comb 30 100 UI/ml in un flaconcino

Insuman Comb 30 non deve essere miscelata con formulazioni di insulina umana specificatamente destinate all'uso in pompe per insulina.

Insuman Comb 30 non deve anche essere miscelata con insuline di origine animale o con analoghi dell'insulina.

Non devono essere mescolate insuline con differenti concentrazioni (ad esempio, 100 UI per ml e 40 UI per ml).

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle sospensioni di insulina.

Insuman Comb 30 100 UI/ml in una cartuccia

Insuman Comb 30 100 UI/ml in cartucce non deve essere miscelata con altre insuline di origine animale o con analoghi dell’insulina (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e 6.6).

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle sospensioni di insulina.

Insuman Comb 30 SoloStar100 UI/ml in una cartuccia

Insuman Comb 30 SoloStar100 UI/ml in una cartuccia non deve essere miscelata con altre insuline di origine animale o con analoghi dell’insulina (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e 6.6).

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle sospensioni di insulina.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

Validità dopo il primo utilizzo del flaconcino

Il prodotto può essere conservato per un massimo di 4 settimane ad una temperatura non superiore a 25°C, lontano dal calore diretto o dalla luce diretta.

Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Si raccomanda di scrivere sull'etichetta la data in cui si usa il contenuto del flaconcino per la prima volta.

Validità dopo il primo utilizzo della cartuccia, della penna

La cartuccia in uso (nella penna di insulina) o tenuta come scorta, la penna in uso tenuta come scorta possono essere conservate per un massimo di 4 settimane ad una temperatura non superiore a 25°C e lontano dal calore diretto o dalla luce diretta.

La penna contenente una cartuccia o le penne in uso non devono essere conservate in frigorifero. Il cappuccio della penna deve essere riposizionato sulla penna dopo ogni iniezione per proteggere il medicinale dalla luce.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini non in uso, cartucce non in uso, penne non in uso

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Non mettere Insuman Comb 30 a diretto contatto con il compartimento congelatore o con buste refrigeranti. Conservare il flaconcino, la cartuccia o la penna nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

Flaconcini aperti, cartucce in uso, penne in uso

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Insuman Comb 30 100 UI/ml in una cartuccia

5 ml di sospensione in un flaconcino e 10 ml di sospensione in un flaconcino ( vetro incolore di tipo 1), con capsula (alluminio) ghierata, tappo (gomma clorobutilica (tipo 1)) e cappuccio a strappo (polipropilene). Sono disponibili confezioni da 1 e da 5 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Insuman Comb 30 100 UI/ml in una cartuccia, Insuman Comb 30 SoloStar100 UI/ml in penne preriempita 3 ml di sospensione in una cartuccia (vetro incolore di tipo 1), con stantuffo (gomma bromobutilica (tipo 1)), e capsula (alluminio) ghierata con tappo (gomma bromobutilica (tipo 1) o polisoprene e gomma bromobutilica accoppiati).

Ogni cartuccia contiene tre sfere di acciaio inossidabile.

Penna preriempita

Le cartucce sono inserite in una penna usa e getta.

Gli aghi non sono inclusi nella confezione.

Confezioni

Sono disponibili confezioni da 3, 4, 5, 6, 9 o 10 cartucce.

Sono disponibili confezioni da 3, 4, 5, 6, 9 o 10 penne.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Insuman Comb 30 100 UI/ml in un flaconcino

Prima di aspirare l'insulina dal flaconcino la prima volta, togliere la capsula di protezione in plastica.

Immediatamente prima di aspirare dal flaconcino con la siringa per iniezione, l'insulina deve essere risospesa. Per effettuare questa manovra occorre ruotare il flaconcino ponendolo in diagonale fra il palmo delle mani. Non agitare il flaconcino vigorosamente poiché ciò può determinare delle variazioni nella sospensione (può portare ad un aspetto brinato; vedere oltre) e provocare la formazione di schiuma. La schiuma può interferire con la corretta misurazione della dose.

Dopo aver risospeso, il liquido deve apparire uniformemente lattiginoso. Insuman Comb 30 non può essere utilizzata se questa manovra non ha esito positivo, cioè se la sospensione rimane limpida, per esempio, o se si formano piccoli grumi, particelle o fiocchi nell'insulina o bastoncini sulla parete o sul fondo del flaconcino. Queste situazioni danno talvolta al flaconcino una apparenza brinata. In questi casi, deve essere utilizzato un nuovo flaconcino il cui contenuto abbia un aspetto uniforme. È anche necessario cambiare flaconcino se il fabbisogno di insulina cambia sostanzialmente.

Insuman Comb 30 non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne o impiantabili o in pompe peristaltiche con tubi in silicone.

Occorre ricordare che

• i cristalli di protamina insulina si sciolgono in un range di pH acido,
• la parte solubile dell'insulina precipita ad un pH nel range di 4,5 – 6,5.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Miscele di insulina

Insuman Comb 30 può essere miscelata con tutte le formulazioni di insuline umane, ma non con quelle specificatamente destinate all'uso in pompe per insulina. Per quanto riguarda l'incompatibilità con altre insuline, vedere paragrafo 6.2.

Se devono essere aspirate due differenti insuline in una singola siringa per iniezione, si raccomanda di aspirare prima l'insulina ad azione pronta per prevenire la contaminazione del flaconcino con la preparazione ritardo. È opportuno iniettare immediatamente dopo la miscelazione.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Insuman Comb 30 100 UI/ml in una cartuccia

Penna per insulina

Insuman Comb 30 100 UI/ml in cartucce è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino. Le cartucce di Insuman Comb 30 devono essere utilizzate solo in combinazione con le penne: ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO o JuniorSTAR (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). È possibile che non tutte le penne siano commercializzate nel suo Paese.

Le penne devono essere utilizzate come raccomandato nelle informazioni fornite dal produttore del dispositivo.

Per il caricamento della cartuccia, l’inserimento dell’ago per iniezione e la somministrazione dell’iniezione di insulina si devono seguire attentamente le istruzioni del produttore per l’utilizzo della penna.

Se la penna per insulina è danneggiata o non funziona in modo appropriato (a causa di difetti meccanici) essa deve essere eliminata ed una nuova penna per insulina deve essere utilizzata.

Cartucce

Prima di inserire nella penna, Insuman Comb 30 deve essere mantenuta a temperatura ambiente per 1 ‑ 2 ore e quindi risospesa per verificarne il contenuto. Questa manovra deve essere fatta delicatamente inclinando avanti e indietro la cartuccia (almeno 10 volte). Ogni cartuccia contiene tre piccole sfere di metallo per facilitare la miscelazione dei componenti.

Infine, quando la cartuccia è stata inserita nella penna, l'insulina deve ancora essere risospesa prima di ogni iniezione. Questa manovra deve essere fatta delicatamente inclinando avanti e indietro la penna (almeno 10 volte).

Dopo aver risospeso, il liquido deve apparire uniformemente lattiginoso. Insuman Comb 30 non può essere utilizzata se questa manovra non ha esito positivo, cioè se la sospensione rimane limpida, per esempio, o se si formano piccoli grumi, particelle o fiocchi nell'insulina o bastoncini sulla parete o sul fondo della cartuccia. Queste situazioni danno talvolta alla cartuccia una apparenza brinata. In questi casi, deve essere utilizzata una nuova cartuccia il cui contenuto abbia un aspetto uniforme. È anche necessario cambiare cartuccia se il fabbisogno di insulina cambia sostanzialmente.

Le bolle d'aria devono essere rimosse dalla cartuccia prima dell'iniezione (vedere le istruzioni per l'utilizzo della penna). Le cartucce vuote non devono essere riutilizzate.

Insuman Comb 30 non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne o impiantabili o in pompe peristaltiche con tubi in silicone.

Occorre ricordare che

• i cristalli di protamina insulina si sciolgono in un range di pH acido,
• la parte solubile dell'insulina precipita ad un pH nel range di 4,5 – 6,5.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Miscele di insulina

Le cartucce di Insuman Comb 30 non sono state progettate per consentire l’associazione di Insuman Comb 50 con altri tipi di insulina nella cartuccia.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Insuman Comb 30 SoloStar100 UI/ml in penna preriempita

Insuman Comb 30 SoloStar100 UI/ml in penna preriempita è adatta solatnto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Prima del primo impiego, Insuman Comb 30 deve essere mantenuta a temperatura ambiente per 1 - 2 ore e quindi risospesa per verificarne il contenuto. Questa manovra deve essere fatta delicatamente inclinando avanti e indietro la penna (almeno 10 volte). Ogni cartuccia contiene tre piccole sfere di metallo per facilitare la miscelazione dei componenti. Infine, l'insulina deve ancora essere risospesa prima di ogni iniezione.

Dopo aver risospeso, il liquido deve apparire uniformemente lattiginoso. Insuman Comb 30 non può essere utilizzata se questa manovra non ha esito positivo, cioè se la sospensione rimane limpida, per esempio, o se si formano piccoli grumi, particelle o fiocchi nell'insulina o bastoncini sulla parete o sul fondo della cartuccia. Queste situazioni danno talvolta alla cartuccia una apparenza brinata. In questi casi, deve essere utilizzata una nuova penna il cui contenuto abbia un aspetto uniforme. È anche necessario cambiare penna se il fabbisogno di insulina cambia sostanzialmente.

Le penne vuote non devono essere mai riutilizzate e devono essere correttamente eliminate.

Per prevenire la possibile trasmissione di malattie, ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente. Occorre ricordare che

• i cristalli di protamina insulina si sciolgono in un range di pH acido,
• la parte solubile dell'insulina precipita ad un pH nel range di 4,5 – 6,5.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Prima di utilizzare SoloStar leggere attentamente le Istruzioni per l’uso presenti nel Foglio Illustrativo.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D‑65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/97/030/170

EU/1/97/030/171

EU/1/97/030/172

EU/1/97/030/173

EU/1/97/030/174

EU/1/97/030/175

EU/1/97/030/176

EU/1/97/030/177

EU/1/97/030/190

EU/1/97/030/191

EU/1/97/030/192

EU/1/97/030/193

EU/1/97/030/194

EU/1/97/030/195

EU/1/97/030/200

EU/1/97/030/201

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21 febbraio 1997 Data del rinnovo più recente: 21 febbraio 2007

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Insuman Comb 50 40 UI/ml sospensione iniettabile in un flaconcino Insuman Comb 50 100 UI/ml sospensione iniettabile in un flaconcino Insuman Comb 50 100 UI/ml sospensione iniettabile in una cartuccia Insuman Comb 50 SoloStar 100 UI/ml sospensione iniettabile in una penna pre-riempita

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Insuman Comb 50 40 UI/ml in un flaconcino

Ogni ml contiene 40 UI di insulina umana (equivalenti a 1,4 mg).

Ogni flaconcino contiene 10 ml di sospensione iniettabile, equivalenti a 400 UI di insulina

Insuman Comb 50 100 UI/ml in un flaconcino

Ogni ml contiene 100 UI di insulina umana (equivalenti a 3,5 mg).

Ogni flaconcino contiene 5 ml di sospensione iniettabile, equivalenti a 500 UI di insulina.

Insuman Comb 50 100 UI/ml in una cartuccia, Insuman Comb 50 SoloStar100 UI/ml in una penna preriempita

Ogni ml contiene 100 UI di insulina umana (equivalenti a 3,5 mg).

Ogni cartuccia contiene 3 ml di sospensione iniettabile, equivalenti a 300 UI di insulina.

Una UI (Unità Internazionale) corrisponde a 0,035 mg di insulina umana anidra*.

Insuman Comb 50 è una sospensione bifasica di insulina isofano composta dal 50% di insulina in soluzione e dal 50% di insulina protamina cristallina.

*L'insulina umana è prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in Escherichia coli.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Sospensione iniettabile.

Dopo ri-sospensione, sospensione bianca lattiginosa.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Terapia del diabete mellito quando sia necessario un apporto insulinico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

I livelli ematici di glucosio attesi, le preparazioni di insulina da utilizzare ed il dosaggio di insulina (dosi e tempi di somministrazione) devono essere determinati individualmente e modificati secondo la dieta, l'attività fisica e lo stile di vita del singolo paziente.

Dosi giornaliere e tempi di somministrazione

Non ci sono regole fisse per il dosaggio dell'insulina. Tuttavia, la richiesta giornaliera media di insulina varia spesso tra 0,5 e 1,0 UI per kg di peso corporeo. La richiesta metabolica basale è compresa tra il 40% ed il 60% della richiesta totale quotidiana. Insuman Comb 50 viene iniettata per via sottocutanea 20 - 30 minuti prima di un pasto.

Insuman Comb 50 SoloStar100 UI/ml in una penna preriempita

SoloStar rilascia insulina a dosi da 1 a 80 unità con incrementi di 1 unità. Ogni penna contiene dosi multiple.

Successiva ottimizzazione della dose

Il miglioramento del controllo metabolico può causare una aumentata sensibilità all'insulina, determinando una ridotta richiesta di insulina. L’ottimizzazione della dose può anche essere necessaria, per esempio, se

• varia il peso del paziente,
• varia lo stile di vita del paziente,

• sussistono altre circostanze che possono causare un'aumentata suscettibilità all'ipo- o iperglicemia

  (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥65 anni)

Negli anziani, il deterioramento progressivo della funzione renale può causare una diminuzione costante della domanda di insulina.

Insufficienza renale

In pazienti affetti da insufficienza renale la richiesta di insulina può diminuire a causa del ridotto metabolismo insulinico.

Insufficienza epatica

In pazienti affetti da insufficienza epatica grave la richiesta di insulina può diminuire a causa della capacità ridotta di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo insulinico.

Metodo di somministrazione

Insuman Comb 50 non deve essere iniettata per via endovenosa e non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne.

Insuman Comb 50 viene somministrata per via sottocutanea. Insuman Comb 50 non deve mai essere iniettata per via endovenosa.

L'assorbimento dell'insulina e di conseguenza la diminuzione dei livelli ematici di glucosio può variare secondo l'area di iniezione utilizzata (per esempio, la parete addominale rispetto all'area della coscia). I siti di iniezione all'interno dell'area di iniezione devono essere ruotati tra un'iniezione e la successiva per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Insuman Comb 50 40 UI/ml in un flaconcino

Devono essere utilizzate siringhe per iniezione apposite per questa concentrazione di insulina (40 UI per ml). Le siringhe per iniezione non devono contenere altri medicinali o residui (per esempio, tracce di eparina).

Insuman Comb 50 100 UI/ml in un flaconcino

Devono essere utilizzate siringhe per iniezione apposite per questa concentrazione di insulina (100 UI per ml). Le siringhe per iniezione non devono contenere altri medicinali o residui (per esempio, tracce di eparina).

Insuman Comb 50 100 UI/ml in una cartuccia

Insuman Comb 50 100 UI/ml in cartucce è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.4).

Insuman Comb 50 SoloStar 100 UI/ml in una penna prerimpita

Insuman Comb 50 SoloStar 100 UI/ml in una penna prerimpita è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.4).

Prima di utilizzare SoloStar è necessario leggere attentamente le Istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo.

Per ulteriori dettagli sull’utilizzo vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

I pazienti con ipersensibilità a Insuman Comb 50 per i quali non è disponibile un medicinale meglio tollerato devono continuare il trattamento soltanto sotto stretta osservazione medica e laddove necessario in concomitanza con un trattamento anti-allergico.

Nei pazienti con allergia all'insulina animale si raccomanda l'esecuzione di tests intradermici prima del passaggio a Insuman Comb 50, poiché si possono verificare reazioni immunologiche crociate.

Se il controllo glicemico non è ottimale o se il paziente mostra una tendenza ad episodi iperglicemici o ipoglicemici, si devono rivedere l'aderenza del paziente al regime di trattamento prescritto, i siti e le tecniche di iniezione e tutti gli altri fattori rilevanti prima di considerare un aggiustamento della dose.

Passaggio a Insuman Comb 50

Il passaggio di un paziente ad un altro tipo o marca di insulina deve essere fatto sotto stretto controllo medico. Modifiche di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, NPH, lenta, a lunga durata, ecc), origine (animale, umana, analogo dell’insulina umana) e/o del metodo di produzione possono rendere necessario un aggiustamento della dose.

La necessità di adattare (ad esempio, ridurre) la dose può verificarsi immediatamente dopo il passaggio ad un altro tipo di insulina. Alternativamente, questa necessità può emergere gradualmente in un periodo di diverse settimane.

Nel passaggio da un'insulina animale ad una umana, la riduzione di dosaggio può essere necessaria in particolare nei pazienti che:

• erano già mantenuti precedentemente a livelli glicemici relativamente bassi,
• presentano una tendenza all'ipoglicemia,
• hanno richiesto alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina.

Si raccomanda di eseguire attenti controlli metabolici nel periodo di passaggio da un tipo di insulina ad un altro e nelle prime settimane successive a tale passaggio. In pazienti che richiedono alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina, occorre considerare la necessità che tale passaggio avvenga sotto il controllo medico in ambiente ospedaliero o in ambiente ad esso assimilato.

Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un’area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione; si può inoltre prendere in considerazione l’aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici.

Ipoglicemia

Si può osservare uno stato di ipoglicemia qualora le dosi di insulina risultassero troppo alte rispetto alla reale necessità.

Si devono prendere precauzioni particolari e si consiglia di effettuare un monitoraggio più frequente del glucosio ematico nei pazienti nei quali gli episodi ipoglicemici possono essere di particolare rilevanza clinica, per esempio in pazienti con stenosi significative delle arterie coronariche o dei vasi sanguigni che irrorano il cervello (rischio di complicanze cardiache o cerebrali dell'ipoglicemia), così come in pazienti con retinopatia proliferativa, in particolare se non sono trattati con fotocoagulazione (rischio di amaurosi transitoria conseguente all'ipoglicemia).

I pazienti devono saper riconoscere le circostanze in cui i sintomi premonitori dell'ipoglicemia sono diminuiti. I sintomi di allarme dell'ipoglicemia possono cambiare, risultare meno evidenti o assenti in certi gruppi a rischio. Questi includono pazienti:

• con marcato miglioramento del controllo glicemico,
• nei quali l'ipoglicemia si sviluppa gradualmente,
• anziani,
• che sono passati da un’insulina animale a un’insulina umana,
• con neuropatia autonomica,
• con una lunga storia di diabete,
• che soffrono di disturbi psichiatrici,
• che ricevono contemporaneamente un trattamento con alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Tali situazioni possono provocare ipoglicemia grave (e possibile perdita di conoscenza) prima che il paziente ne sia consapevole.

Se si osservano valori di emoglobina glicosilata normali o anche diminuiti occorre pensare che siano avvenuti episodi ricorrenti non riconosciuti di ipoglicemia, specialmente notturni.

L'aderenza del paziente alla dose e al regime dietetico, una corretta somministrazione di insulina ed il riconoscimento dei sintomi dell'ipoglicemia sono essenziali per ridurre il rischio di ipoglicemia. I fattori che aumentano la suscettibilità all'ipoglicemia richiedono un monitoraggio particolarmente attento e potrebbe essere necessario aggiustare la dose. Tali fattori includono:

• variazione dell'area di iniezione,
• miglioramento della sensibilità all'insulina (mediante, per esempio, eliminazione dei fattori di stress),
• esercizio fisico non abituale, aumentato o prolungato,
• disturbi intercorrenti (per esempio vomito, diarrea),
• assunzione inadeguata di cibo,
• omissione di pasti,
• consumo di alcol,
• disordini non compensati del sistema endocrino (ad esempio, nell'ipotiroidismo e nell'insufficienza corticosurrenale e dell'ipofisi anteriore),
• trattamento concomitante con alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Malattie intercorrenti

Malattie intercorrenti richiedono un monitoraggio metabolico intensificato. In molti casi i test delle urine per i chetoni sono indicativi e spesso è necessario modificare la dose di insulina. La domanda di insulina risulta spesso aumentata. I pazienti con diabete di tipo I devono continuare a consumare almeno piccole quantità di carboidrati in modo regolare, anche se mangiano poco o non sono in grado di mangiare, oppure vomitano, ecc. e non devono mai sospendere completamente la somministrazione di insulina.

Insuman Comb 50 100 UI/ml in una cartuccia

Penne da utilizzare con le cartucce di Insuman Comb 50 100 UI/ml

Insuman Comb 50 100 UI/ml in cartucce è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino.

Le cartucce di Insuman Rapid devono essere utilizzate solo con le seguenti penne:

• JuniorStar per la somministrazione di Insuman Comb 50 con incrementi di dose di 0,5 unità
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar e AllStar PRO, per la somministrazione di Insuman Comb 50 con incrementi di dose di 1 unità.

Queste cartucce non devono essere utilizzate con nessun’altra penna ricaricabile poiché l’accuratezza del dosaggio è stata stabilita solo con le penne elencate.

E’ possibile che non tutte le penne siano commercializzate nel suo Paese (vedere paragrafo 4.2 e 6.6).

Insuman Comb 50 SoloStar 100 UI/ml in una penna prerimpita

Manipolazione della penna

Insuman Comb 50 SoloStar 100 UI/ml in penna pre-riempita è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.2). Prima di utilizzare SoloStar è necessario leggere attentamente le Istruzioni per l’uso presenti nel foglio illustrativo. SoloStar deve essere utilizzato come raccomandato in queste Istruzioni per l’uso (vedere paragrafo 6.6).

Errori di somministrazione del medicinale

Sono stati riportati errori di somministrazione del medicinale in cui altre formulazioni di Insuman o altre insuline sono state somministrate accidentalmente. Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline.

Associazione di Insuman con pioglitazone

Sono stati riportati casi di scompenso cardiaco quando pioglitazone era usato in associazione con insulina, specialmente in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di scompenso cardiaco. Ciò va tenuto in considerazione se si imposta il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Insuman. Se viene utilizzata l’associazione, i pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di scompenso cardiaco, aumento di peso e edema. Pioglitazone deve essere interrotto se si verifica un qualsiasi deterioramento nei sintomi cardiaci.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di alcune sostanze influenza il metabolismo del glucosio e può richiedere un aggiustamento della dose di insulina umana.

Le sostanze che possono aumentare l'effetto ipoglicemizzante e la suscettibilità all'ipoglicemia includono medicinali antidiabetici orali, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori della monoamino-ossidasi (MAO), pentossifillina, propoxifene, salicilati e antibiotici sulfonamidi.

Le sostanze che possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante includono: corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, estrogeni e progestinici (per esempio contraccettivi orali), derivati fenotiazinici, somatropina, medicinali simpaticomimetici (per esempio epinefrina [adrenalina], salbutamolo, terbutalina) ed ormoni tiroidei, inibitori della proteasi e specialità medicinali antipsicotiche atipiche (per esempio olanzapina e clozapina).

Beta-bloccanti, clonidina, sali di litio o alcol possono potenziare o ridurre gli effetti del controllo del glucosio ematico da parte dell'insulina. La pentamidina può causare ipoglicemia, a volte seguita da iperglicemia.

Inoltre, sotto l'effetto di medicinali simpaticolitici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina, i segni di contro-regolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Per l’insulina umana non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. L'insulina non attraversa la barriera placentare. È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.

È essenziale che le pazienti con diabete preesistente o gravidico mantengano un controllo metabolico soddisfacente durante tutto il corso della gravidanza. La richiesta di insulina può diminuire durante il primo trimestre e generalmente aumenta durante il secondo e terzo trimestre. Immediatamente dopo il parto, la quantità di insulina necessaria diminuisce rapidamente (aumenta il rischio di ipoglicemia). Un attento controllo della glicemia è quindi essenziale.

Allattamento

Non sono attesi effetti sui lattanti. Insuman Comb 50 può essere usato durante l’allattamento. Le donne che allattano al seno possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e della dieta.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici o desunti da animali riguardanti l'effetto dell'insulina umana sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

La capacità del paziente di concentrarsi e di reagire può risultare compromessa dall'ipoglicemia o dall'iperglicemia o, per esempio, come conseguenza dell'alterazione visiva. Questo può costituire un rischio laddove la suddetta capacità risulti di particolare importanza (ad esempio alla guida di veicoli o all'uso di macchinari).

È opportuno avvisare i pazienti di adottare le precauzioni necessarie ad evitare l'ipoglicemia mentre guidano. Questo è particolarmente importante in coloro nei quali la percezione dei segni premonitori dell'insorgenza di uno stato ipoglicemico è ridotta o del tutto assente o che, frequentemente, sono soggetti ad episodi ipoglicemici. È quindi necessario considerare se in tali circostanze sia opportuno mettersi alla guida o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

L’ipoglicemia, che in generale rappresenta la reazione avversa più frequente della terapia insulinica, può verificarsi se la dose di insulina è troppo alta rispetto al fabbisogno di insulina. Negli studi clinici e nella pratica clinica la frequenza varia in base alla popolazione di pazienti e ai regimi di dosaggio. Quindi non è possibile riportare alcuna frequenza specifica.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse risultanti dagli studi clinici sono riportate di seguito suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi e in ordine di incidenza decrescente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche immediate all’insulina o agli eccipienti possono costituire una minaccia per la vita.

La somministrazione di insulina può determinare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi la presenza di tali anticorpi può richiedere un aggiustamento del dosaggio al fine di correggere una tendenza all’iperglicemia o all’ipoglicemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Gli eventi ipoglicemici gravi, soprattutto se ricorrenti, possono causare danni neurologici. Gli episodi ipoglicemici prolungati o gravi possono costituire una minaccia per la vita.

In molti pazienti i segni ed i sintomi di neuroglicopenia sono preceduti da segni di contro-regolazione adrenergica. Generalmente, più elevato e più rapido è l'abbassamento dei livelli di glicemia, tanto più marcati si presentano i fenomeni di contro-regolazione e i relativi sintomi.

L'insulina può causare una ritenzione di sodio ed edema, particolarmente se è stato migliorato un precedente cattivo controllo metabolico con una terapia insulinica intensiva.

Patologie dell’occhio

Una variazione marcata del controllo glicemico può causare un peggioramento temporaneo della vista, causato da una temporanea alterazione nella imbibizione e quindi nell'indice di rifrazione del cristallino.

Il miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio di progressione di retinopatia diabetica. L'intensificazione della terapia insulinica e il conseguente repentino miglioramento del controllo glicemico possono tuttavia essere associati ad un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Si possono verificare lipodistrofia e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l'assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all'interno di una determinata area può contribuire a ridurre o ad impedire l'insorgenza di queste reazioni (vedere paragrafo 4.4).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

La maggior parte delle reazioni minori alle insuline nel sito d'iniezione di solito si risolvono nel giro di alcuni giorni o settimane.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Un sovradosaggio di insulina può determinare una grave e talvolta persistente e pericolosa ipoglicemia.

Trattamento

Gli episodi di lieve ipoglicemia possono solitamente essere trattati con carboidrati per via orale. Può essere necessario aggiustare il dosaggio della specialità medicinale e modificare il regime alimentare o l'esercizio fisico.

Episodi più gravi accompagnati da coma, attacchi epilettici o disturbi neurologici possono essere trattati con somministrazione di glucagone per via intramuscolare/sottocutanea o di glucosio concentrato per via endovenosa. Può inoltre essere necessario assicurare un apporto di carboidrati ad azione prolungata e tenere sotto osservazione il paziente poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi anche dopo un iniziale recupero.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, insuline ed analoghi per iniezione, ad azione intermedia combinata con azione rapida, Codice ATC: A10AD01.

Meccanismo d’azione

L'insulina

• riduce i livelli di glucosio ematico e determina effetti anabolici mentre riduce gli effetti catabolici,
• aumenta il trasporto di glucosio all'interno delle cellule così come la formazione di glicogeno nei muscoli e nel fegato e migliora l'utilizzazione del piruvato. Inibisce la glicogenolisi e la gluconeogenesi,
• incrementa la lipogenesi nel fegato e nel tessuto adiposo e inibisce la lipolisi,
• promuove il richiamo intracellulare di aminoacidi e promuove la sintesi proteica,
• aumenta il richiamo di potassio a livello intracellulare.

Effetti farmacodinamici

Insuman Comb 50 (sospensione di insulina isofano bifasica con insulina disciolta al 50%) è un'insulina a rapida insorgenza e con una durata d'azione moderatamente lunga. Dopo somministrazione sottocutanea l'inizio dell'attività si manifesta in circa 30 minuti; la fase di massima attività è compresa tra 1,5 e 4 ore dopo l'iniezione, con una durata di azione tra 12 e 16 ore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei soggetti sani, l'emivita sierica dell'insulina è di circa 4 - 6 minuti. Essa risulta più prolungata nei pazienti con grave insufficienza renale. Tuttavia va sottolineato che la farmacocinetica dell'insulina non riflette la sua azione metabolica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta è stata studiata nei ratti dopo somministrazione sottocutanea. Non è stato rilevato alcun evidente effetto tossico. Studi sugli effetti farmacodinamici dopo somministrazione sottocutanea nel coniglio e nel cane hanno evidenziato le reazioni ipoglicemiche attese.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Protamina solfato, metacresolo, fenolo, cloruro di zinco, sodio diidrogeno fosfato biidrato, glicerolo, sodio idrossido, acido cloridrico (aggiustamento del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Insuman Comb 50 non deve essere miscelata con soluzioni che contengano sostanze riducenti come i tioli e i solfiti.

Miscele di insulina

Insuman Comb 50 40 UI/ml in un flaconcino, Insuman Comb 50 100 UI/ml in un flaconcino Insuman Comb 50 non deve essere miscelata con formulazioni di insulina umana specificatamente destinate all'uso in pompe per insulina.

Insuman Comb 50 non deve anche essere miscelata con insuline di origine animale o con analoghi dell'insulina.

Non devono essere mescolate insuline con differenti concentrazioni (ad esempio, 100 UI per ml e 40 UI per ml).

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle sospensioni di insulina.

Insuman Comb 50 100 UI/ml in una cartuccia

Insuman Comb 50 100 UI/ml in cartucce non deve essere miscelata con altre insuline di origine animale o con analoghi dell'insulina (vedere paragrafo 4.2, 4.4.e 6.6).

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle sospensioni di insulina.

Insuman Comb 50 SoloStar100 UI/ml in una penna preriempita

Insuman Comb 50 SoloStar100 UI/ml in una penna preriempita non deve essere miscelata con altre insuline di origine animale o con analoghi dell'insulina (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e 6.6).

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle sospensioni di insulina.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

Validità dopo il primo utilizzo del flaconcino:

Il prodotto può essere conservato per un massimo di 4 settimane ad una temperatura non superiore a 25°C, lontano dal calore diretto o dalla luce diretta.

Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Si raccomanda di scrivere sull'etichetta la data in cui si usa il contenuto del flaconcino per la prima volta.

Validità dopo il primo utilizzo della cartuccia, penna

La cartuccia in uso (nella penna di insulina) o tenuta come scorta, la penna in uso o tenuta come scorta possono essere conservate per un massimo di 4 settimane ad una temperatura non superiore a 25°C, lontano dal calore diretto o dalla luce diretta.

La penna contenente una cartuccia o le penne in uso non devono essere conservate in frigorifero. Il cappuccio della penna deve essere riposizionato sulla penna dopo ogni iniezione per proteggere il medicinale dalla luce.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini non in uso, cartucce non in uso, penne non in uso

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Non mettere Insuman Comb 50 a diretto contatto con il compartimento congelatore o con buste refrigeranti. Conservare il flaconcino, la cartuccia o penna pre-riempita nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

Flaconcini aperti, cartucce in uso

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Insuman Comb 50 40 UI/ml in un flaconcino

10 ml di sospensione in un flaconcino (vetro incolore di tipo 1), con capsula (alluminio) ghierata, tappo (gomma clorobutilica (tipo 1)) e cappuccio a strappo (polipropilene).

Sono disponibili confezioni da 1 e da 5 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Insuman Comb 50 100 UI/ml in un flaconcino

5 ml di sospensione in un flaconcino (vetro incolore di tipo 1), con capsula (alluminio) ghierata, tappo (gomma clorobutilica (tipo 1)) e cappuccio a strappo (polipropilene).

Sono disponibili confezioni da 1 e da 5 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Insuman Comb 50 100 UI/ml in una cartuccia, Insuman Comb 50 SoloStar 100 UI/ml in una penna preriempita

3 ml di sospensione in una cartuccia (vetro incolore di tipo 1), con stantuffo (gomma bromobutilica (tipo 1)), e capsula (alluminio) ghierata con tappo (gomma bromobutilica (tipo 1) o polisoprene e gomma bromobutilica accoppiati).

Ogni cartuccia contiene tre sfere di acciaio inossidabile.

Penna preriempita

Le cartucce sono inserite in una penna usa e getta.

Gli aghi non sono inclusi nella confezione.

Confezioni

Sono disponibili confezioni da 3, 4, 5, 6, 9 o 10 cartucce.

Sono disponibili confezioni da 3, 4, 5, 6, 9 o 10 penne.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Insuman Comb 50 40 UI/ml in un flaconcino, Insuman Comb 50 100 UI/ml in un flaconcino Prima di aspirare l'insulina dal flaconcino la prima volta, togliere la capsula di protezione in plastica.

Immediatamente prima di aspirare dal flaconcino con la siringa per iniezione, l'insulina deve essere risospesa. Per effettuare questa manovra occorre ruotare il flaconcino ponendolo in diagonale fra il palmo delle mani. Non agitare il flaconcino vigorosamente poiché ciò può determinare delle variazioni nella sospensione (può portare ad un aspetto brinato; vedere oltre) e provocare la formazione di schiuma. La schiuma può interferire con la corretta misurazione della dose.

Dopo aver risospeso, il liquido deve apparire uniformemente lattiginoso. Insuman Comb 50 non può essere utilizzata se questa manovra non ha esito positivo, cioè se la sospensione rimane limpida, per esempio, o se si formano piccoli grumi, particelle o fiocchi nell'insulina o bastoncini sulla parete o sul fondo del flaconcino. Queste situazioni danno talvolta al flaconcino una apparenza brinata. In questi casi, deve essere utilizzato un nuovo flaconcino il cui contenuto abbia un aspetto uniforme. È anche necessario cambiare flaconcino se il fabbisogno di insulina cambia sostanzialmente.

Insuman Comb 50 non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne o impiantabili o in pompe peristaltiche con tubi in silicone.

Occorre ricordare che

• i cristalli di protamina insulina si sciolgono in un range di pH acido,
• la parte solubile dell'insulina precipita ad un pH nel range di 4,5 – 6,5.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Miscele di insulina

Insuman Comb 50 può essere miscelata con tutte le formulazioni di insuline umane, ma non con quelle specificatamente destinate all'uso in pompe per insulina. Per quanto riguarda l'incompatibilità con altre insuline, vedere paragrafo 6.2.

Se devono essere aspirate due differenti insuline in una singola siringa per iniezione, si raccomanda di aspirare prima l'insulina ad azione pronta per prevenire la contaminazione del flaconcino con la preparazione ritardo. È opportuno iniettare immediatamente dopo la miscelazione.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Insuman Comb 50 100 UI/ml in una cartuccia

Penna per insulina

Insuman Comb 50 100 UI/ml in cartucce è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino. Le cartucce di Insuman Comb 50 devono essere utilizzate solo in combinazione con le penne:, ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO o JuniorSTAR (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). È possibile che non tutte le penne siano commercializzate nel suo Paese.

Le penne devono essere utilizzate come raccomandato nelle informazioni fornite dal produttore del dispositivo.

Per il caricamento della cartuccia, l’inserimento dell’ago per iniezione e la somministrazione dell’iniezione di insulina si devono seguire attentamente le istruzioni del produttore per l’utilizzo della penna.

Se la penna per insulina è danneggiata o non funziona in modo appropriato (a causa di difetti meccanici) essa deve essere eliminata ed una nuova penna per insulina deve essere utilizzata.

Cartucce

Prima di inserire nella penna, Insuman Comb 50 deve essere mantenuta a temperatura ambiente per 1 - 2 ore e quindi risospesa per verificarne il contenuto. Questa manovra deve essere fatta delicatamente inclinando avanti e indietro la cartuccia (almeno 10 volte). Ogni cartuccia contiene tre piccole sfere di metallo per facilitare la miscelazione dei componenti.

Infine, quando la cartuccia è stata inserita nella penna, l'insulina deve ancora essere risospesa prima di ogni iniezione. Questa manovra deve essere fatta delicatamente inclinando avanti e indietro la penna (almeno 10 volte).

Dopo aver risospeso, il liquido deve apparire uniformemente lattiginoso. Insuman Comb 50 non può essere utilizzata se questa manovra non ha esito positivo, cioè se la sospensione rimane limpida, per esempio, o se si formano piccoli grumi, particelle o fiocchi nell'insulina o bastoncini sulla parete o sul fondo della cartuccia. Queste situazioni danno talvolta alla cartuccia una apparenza brinata. In questi casi, deve essere utilizzata una nuova cartuccia il cui contenuto abbia un aspetto uniforme. È anche necessario cambiare cartuccia se il fabbisogno di insulina cambia sostanzialmente.

Le bolle d'aria devono essere rimosse dalla cartuccia prima dell'iniezione (vedere le istruzioni per l'utilizzo della penna). Le cartucce vuote non devono essere riutilizzate.

Insuman Comb 50 non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne o impiantabili o in pompe peristaltiche con tubi in silicone.

Occorre ricordare che

• i cristalli di protamina insulina si sciolgono in un range di pH acido,
• la parte solubile dell'insulina precipita ad un pH nel range di 4,5 – 6,5.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Miscele di insulina

Le cartucce di Insuman Comb 50 non sono state progettate per consentire l’associazione di Insuman Comb 50 con altri tipi di insulina nella cartuccia.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Insuman Comb 50 SoloStar 100 UI/ml in una penna preriempita

Insuman Comb 50 SoloStar 100 UI/ml in una penna preriempita è adatto soltanto per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa deve essere utilizzato un flaconcino (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Prima del primo impiego, Insuman Comb 50 deve essere mantenuta a temperatura ambiente per 1 - 2 ore e quindi risospesa per verificarne il contenuto. Questa manovra deve essere fatta delicatamente inclinando avanti e indietro la penna (almeno 10 volte). Ogni cartuccia contiene tre piccole sfere di metallo per facilitare la miscelazione dei componenti. Infine, l'insulina deve ancora essere risospesa prima di ogni iniezione.

Dopo aver risospeso, il liquido deve apparire uniformemente lattiginoso. Insuman Comb 50 non può essere utilizzata se questa manovra non ha esito positivo, cioè se la sospensione rimane limpida, per esempio, o se si formano piccoli grumi, particelle o fiocchi nell'insulina o bastoncini sulla parete o sul fondo della cartuccia. Queste situazioni danno talvolta alla cartuccia una apparenza brinata. In questi casi, deve essere utilizzata una nuova penna il cui contenuto abbia un aspetto uniforme. È anche necessario cambiare penna se il fabbisogno di insulina cambia sostanzialmente.

Le penne vuote non devono essere mai riutilizzate e devono essere correttamente eliminate.

Per prevenire la possibile trasmissione di malattie, ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente. Occorre ricordare che

• i cristalli di protamina insulina si sciolgono in un range di pH acido,
• la parte solubile dell'insulina precipita ad un pH nel range di 4,5 – 6,5.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Prima di utilizzare SoloStar leggere attentamente le Istruzioni per l’uso presenti nel Foglio Illustrativo.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/97/030/048

EU/1/97/030/049

EU/1/97/030/050

EU/1/97/030/051

EU/1/97/030/052

EU/1/97/030/063

EU/1/97/030/064

EU/1/97/030/089

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9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21 febbraio 1997 Data del rinnovo più recente: 21 febbraio 2007

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Insuman Infusat 100 UI/ml soluzione iniettabile in un flaconcino

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Insuman Infusat 100 UI/ml in un flaconcino

Ogni ml contiene 100 UI di insulina umana (equivalenti a 3,5 mg).

Ogni flaconcino contiene 10 ml di soluzione iniettabile, equivalenti a 1000 UI di insulina.

Una UI (Unità Internazionale) corrisponde a 0,035 mg di insulina umana anidra*.

*Insuman Infusat è una soluzione neutra di insulina (insulina regolare).

L'insulina umana è prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in Escherichia coli.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile.

Soluzione limpida, incolore.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Terapia del diabete mellito quando sia necessario un apporto insulinico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Insuman Infusat è stata progettata in particolare per l'uso in pompe portatili esterne per insulina. Il prodotto è stabilizzato per minimizzare la perdita di efficacia in condizioni di stress termico o meccanico che si verificano in tali pompe. Insuman Infusat, pertanto, è anche adatta alla infusione insulinica continua con altre pompe convenzionali per iniezione.

I livelli ematici di glucosio attesi ed il dosaggio di insulina devono essere determinati individualmente e modificati secondo la dieta, l'attività fisica e lo stile di vita del singolo paziente.

Dosi giornaliere e tempi di somministrazione

Con l'uso in pompe portatili esterne per insulina, parte della dose giornaliera di insulina viene infusa continuamente (“tasso basale”) mentre il rimanente viene somministrato a bolo prima dei pasti. Riferirsi alle istruzioni operative per informazioni dettagliate sulla pompa per infusione, il suo funzionamento e le precauzioni necessarie alla sicurezza d'impiego.

Non ci sono regole fisse per il dosaggio dell'insulina. Tuttavia, la richiesta giornaliera media di insulina varia spesso tra 0,5 e 1,0 UI per kg di peso corporeo. La richiesta metabolica basale è compresa tra il 40% ed il 60% della richiesta totale quotidiana. Di conseguenza, circa il 40% - 60% della dose giornaliera viene somministrata in condizioni di base, mentre il rimanente viene iniettato a bolo prima dei pasti.

Successiva ottimizzazione della dose

Il miglioramento del controllo metabolico può causare una aumentata sensibilità all'insulina, determinando una ridotta richiesta di insulina. L’ottimizzazione della dose può anche essere necessaria, per esempio, se

• varia il peso del paziente,
• varia lo stile di vita del paziente,

• sussistono altre circostanze che possono causare un'aumentata suscettibilità all'ipo- o iperglicemia

  (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥65 anni)

Negli anziani, il deterioramento progressivo della funzione renale può causare una diminuzione costante della domanda di insulina.

Insufficienza renale

In pazienti affetti da insufficienza renale la richiesta di insulina può diminuire a causa del ridotto metabolismo insulinico.

Insufficienza epatica

In pazienti affetti da insufficienza epatica grave la richiesta di insulina può diminuire a causa della capacità ridotta di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo insulinico.

Metodo di somministrazione

Insuman Infusat non deve essere utilizzata in pompe peristaltiche con tubi in silicone. Si faccia riferimento al manuale tecnico per le controindicazioni relative all'uso di pompe per insulina.

Insuman Infusat può essere infusa per via sottocutanea.

Insuman Infusat in flaconcino può essere utilizzata anche in altre pompe per insulina che si sono dimostrate adatte per questa insulina (vedere manuale della pompa).

Possono essere usati solamente cateteri in tetrafluoroetilene o in polietilene.

L'insulina deve sempre essere iniettata in condizioni asettiche. Ciò è facilitato dai particolari accessori disponibili per la pompa per insulina (ad esempio, cateteri, cannule).

L'assorbimento dell'insulina e di conseguenza la diminuzione dei livelli ematici di glucosio può variare secondo l'area di iniezione utilizzata (per esempio, la parete addominale rispetto all'area della coscia). All'interno di una data area di iniezione, il sito di puntura deve essere cambiato regolarmente (generalmente, ogni 1 - 3 giorni) per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Per ulteriori dettagli sull’utilizzo vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

I pazienti con ipersensibilità a Insuman Infusat per i quali non è disponibile un medicinale meglio tollerato devono continuare il trattamento soltanto sotto stretta osservazione medica e laddove necessario in concomitanza con un trattamento anti-allergico.

Nei pazienti con allergia all'insulina animale si raccomanda l'esecuzione di tests intradermici prima del passaggio a Insuman Infusat, poiché si possono verificare reazioni immunologiche crociate.

Nel caso di ipoglicemia, la pompa insulinica può essere temporaneamente interrotta, almeno fino a che il paziente ha ripreso completamente coscienza.

Se il controllo glicemico non è ottimale o se il paziente mostra una tendenza ad episodi iperglicemici o ipoglicemici, si devono rivedere l'aderenza del paziente al regime di trattamento prescritto, i siti e le tecniche di iniezione e tutti gli altri fattori rilevanti prima di considerare un aggiustamento della dose.

Passaggio a Insuman Infusat

Il passaggio di un paziente ad un altro tipo o marca di insulina deve essere fatto sotto stretto controllo medico. Modifiche di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, NPH, lenta, a lunga durata, ecc), origine (animale, umana, analogo dell’insulina umana) e/o del metodo di produzione possono rendere necessario un aggiustamento della dose.

La necessità di adattare (ad esempio, ridurre) la dose può verificarsi immediatamente dopo il passaggio ad un altro tipo di insulina. Alternativamente, questa necessità può emergere gradualmente in un periodo di diverse settimane.

Nel passaggio da un'insulina animale ad una umana, la riduzione di dosaggio può essere necessaria in particolare nei pazienti che:

• erano già mantenuti precedentemente a livelli glicemici relativamente bassi,
• presentano una tendenza all'ipoglicemia,
• hanno richiesto alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina.

Si raccomanda di eseguire attenti controlli metabolici nel periodo di passaggio da un tipo di insulina ad un altro e nelle prime settimane successive a tale passaggio. In pazienti che richiedono alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina, occorre considerare la necessità che tale passaggio avvenga sotto il controllo medico in ambiente ospedaliero o in ambiente ad esso assimilato.

Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un’area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione; si può inoltre prendere in considerazione l’aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici.

Ipoglicemia

Si può osservare uno stato di ipoglicemia qualora le dosi di insulina risultassero troppo alte rispetto alla reale necessità.

Si devono prendere precauzioni particolari e si consiglia di effettuare un monitoraggio più frequente del glucosio ematico nei pazienti nei quali gli episodi ipoglicemici possono essere di particolare rilevanza clinica, per esempio in pazienti con stenosi significative delle arterie coronariche o dei vasi sanguigni che irrorano il cervello (rischio di complicanze cardiache o cerebrali dell'ipoglicemia), così come in pazienti con retinopatia proliferativa, in particolare se non sono trattati con fotocoagulazione (rischio di amaurosi transitoria conseguente all'ipoglicemia).

I pazienti devono saper riconoscere le circostanze in cui i sintomi premonitori dell'ipoglicemia sono diminuiti. I sintomi di allarme dell'ipoglicemia possono cambiare, risultare meno evidenti o assenti in certi gruppi a rischio. Questi includono pazienti:

• con marcato miglioramento del controllo glicemico,
• nei quali l'ipoglicemia si sviluppa gradualmente,
• anziani,
• che sono passati da un’insulina animale a un’insulina umana,
• con neuropatia autonomica,
• con una lunga storia di diabete,
• che soffrono di disturbi psichiatrici,
• che ricevono contemporaneamente un trattamento con alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Tali situazioni possono provocare ipoglicemia grave (e possibile perdita di conoscenza) prima che il paziente ne sia consapevole.

Se si osservano valori di emoglobina glicosilata normali o anche diminuiti occorre pensare che siano avvenuti episodi ricorrenti non riconosciuti di ipoglicemia, specialmente notturni.

L'aderenza del paziente alla dose e al regime dietetico, una corretta somministrazione di insulina ed il riconoscimento dei sintomi dell'ipoglicemia sono essenziali per ridurre il rischio di ipoglicemia. I fattori che aumentano la suscettibilità all'ipoglicemia richiedono un monitoraggio particolarmente attento e potrebbe essere necessario aggiustare la dose. Tali fattori includono:

• variazione dell'area di iniezione,
• miglioramento della sensibilità all'insulina (mediante, per esempio, eliminazione dei fattori di stress),
• esercizio fisico non abituale, aumentato o prolungato,
• disturbi intercorrenti (per esempio vomito, diarrea),
• assunzione inadeguata di cibo,
• omissione di pasti,
• consumo di alcol,
• disordini non compensati del sistema endocrino (ad esempio, nell'ipotiroidismo e nell'insufficienza corticosurrenale e dell'ipofisi anteriore),
• trattamento concomitante con alcuni altri medicinali.

Difetti della pompa per insulina

Iperglicemia, chetoacidosi e coma possono svilupparsi entro poche ore se il catetere della pompa è ostruito completamente. Tutte le volte che il paziente nota un rapido incremento della glicemia che non risponde ad una dose a bolo, deve essere determinata la possibilità di un'ostruzione del catetere.

Nel caso di un malfunzionamento della pompa, i pazienti devono sempre avere disponibili sistemi di iniezione (siringa o penna per iniezione) e insulina per iniezione sottocutanea. Per dettagli sulle precauzioni di sicurezza nell'uso di pompe per insulina ci si deve riferire al manuale operativo.

Malattie intercorrenti

Malattie intercorrenti richiedono un monitoraggio metabolico intensificato. In molti casi i test delle urine per i chetoni sono indicativi e spesso è necessario modificare la dose di insulina. La domanda di insulina risulta spesso aumentata. I pazienti con diabete di tipo I devono continuare a consumare almeno piccole quantità di carboidrati in modo regolare, anche se mangiano poco o non sono in grado di mangiare, oppure vomitano, ecc. e non devono mai sospendere completamente la somministrazione di insulina.

Errori di somministrazione del medicinale

Sono stati riportati errori di somministrazione del medicinale in cui altre formulazioni di Insuman o altre insuline sono state somministrate accidentalmente. Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline.

Associazione di Insuman con pioglitazone

Sono stati riportati casi di scompenso cardiaco quando pioglitazone era usato in associazione con insulina, specialmente in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di scompenso cardiaco. Ciò va tenuto in considerazione se si imposta il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Insuman. Se viene utilizzata l’associazione, i pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di scompenso cardiaco, aumento di peso e edema. Pioglitazone deve essere interrotto se si verifica un qualsiasi deterioramento nei sintomi cardiaci.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di alcune sostanze influenza il metabolismo del glucosio e può richiedere un aggiustamento della dose di insulina umana.

Le sostanze che possono aumentare l'effetto ipoglicemizzante e la suscettibilità all'ipoglicemia includono medicinali antidiabetici orali, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori della monoamino-ossidasi (MAO), pentossifillina, propoxifene, salicilati e antibiotici sulfonamidi.

Le sostanze che possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante includono: corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, estrogeni e progestinici (per esempio contraccettivi orali), derivati fenotiazinici, somatropina, medicinali simpaticomimetici (per esempio epinefrina [adrenalina], salbutamolo, terbutalina) ed ormoni tiroidei, inibitori della proteasi e specialità medicinali antipsicotiche atipiche (per esempio olanzapina e clozapina).

Beta-bloccanti, clonidina, sali di litio o alcol possono potenziare o ridurre gli effetti del controllo del glucosio ematico da parte dell'insulina. La pentamidina può causare ipoglicemia, a volte seguita da iperglicemia.

Inoltre, sotto l'effetto di medicinali simpaticolitici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina, i segni di contro-regolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Per l’insulina umana non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. L'insulina non attraversa la barriera placentare. È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.

È essenziale che le pazienti con diabete preesistente o gravidico mantengano un controllo metabolico soddisfacente durante tutto il corso della gravidanza. La richiesta di insulina può diminuire durante il primo trimestre e generalmente aumenta durante il secondo e terzo trimestre. Immediatamente dopo il parto, la quantità di insulina necessaria diminuisce rapidamente (aumenta il rischio di ipoglicemia). Un attento controllo della glicemia è quindi essenziale.

Allattamento

Non sono attesi effetti sui lattanti. Insuman Infusat può essere usato durante l’allattamento. Le donne che allattano al seno possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e della dieta.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici o desunti da animali riguardanti l'effetto dell'insulina umana sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

La capacità del paziente di concentrarsi e di reagire può risultare compromessa dall'ipoglicemia o dall'iperglicemia o, per esempio, come conseguenza dell'alterazione visiva. Questo può costituire un rischio laddove la suddetta capacità risulti di particolare importanza (ad esempio alla guida di veicoli o all'uso di macchinari).

È opportuno avvisare i pazienti di adottare le precauzioni necessarie ad evitare l'ipoglicemia mentre guidano. Questo è particolarmente importante in coloro nei quali la percezione dei segni premonitori dell'insorgenza di uno stato ipoglicemico è ridotta o del tutto assente o che, frequentemente, sono soggetti ad episodi ipoglicemici. È quindi necessario considerare se in tali circostanze sia opportuno mettersi alla guida o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

L’ipoglicemia, che in generale rappresenta la reazione avversa più frequente della terapia insulinica, può verificarsi se la dose di insulina è troppo alta rispetto al fabbisogno di insulina. Negli studi clinici e nella pratica clinica la frequenza varia in base alla popolazione di pazienti e ai regimi di dosaggio. Quindi non è possibile riportare alcuna frequenza specifica.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse risultanti dagli studi clinici sono riportate di seguito suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi e in ordine di incidenza decrescente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche immediate all’insulina o agli eccipienti possono costituire una minaccia per la vita.

La somministrazione di insulina può determinare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi la presenza di tali anticorpi può richiedere un aggiustamento del dosaggio al fine di correggere una tendenza all’iperglicemia o all’ipoglicemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Gli eventi ipoglicemici gravi, soprattutto se ricorrenti, possono causare danni neurologici. Gli episodi ipoglicemici prolungati o gravi possono costituire una minaccia per la vita.

In molti pazienti i segni ed i sintomi di neuroglicopenia sono preceduti da segni di contro-regolazione adrenergica. Generalmente, più elevato e più rapido è l'abbassamento dei livelli di glicemia, tanto più marcati si presentano i fenomeni di contro-regolazione e i relativi sintomi.

L'insulina può causare una ritenzione di sodio ed edema, particolarmente se è stato migliorato un precedente cattivo controllo metabolico con una terapia insulinica intensiva.

Patologie dell’occhio

Una variazione marcata del controllo glicemico può causare un peggioramento temporaneo della vista, causato da una temporanea alterazione nella imbibizione e quindi nell'indice di rifrazione del cristallino.

Il miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio di progressione di retinopatia diabetica. L'intensificazione della terapia insulinica e il conseguente repentino miglioramento del controllo glicemico possono tuttavia essere associati ad un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Si possono verificare lipodistrofia e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l'assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all'interno di una determinata area può contribuire a ridurre o ad impedire l'insorgenza di queste reazioni (vedere pargarfo 4.4).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

La maggior parte delle reazioni minori alle insuline nel sito d'iniezione di solito si risolvono nel giro di alcuni giorni o settimane.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Un sovradosaggio di insulina può determinare una grave e talvolta persistente e pericolosa ipoglicemia.

Trattamento

Gli episodi di lieve ipoglicemia possono solitamente essere trattati con carboidrati per via orale. Può essere necessario aggiustare il dosaggio della specialità medicinale e modificare il regime alimentare o l'esercizio fisico.

Episodi più gravi accompagnati da coma, attacchi epilettici o disturbi neurologici possono essere trattati con somministrazione di glucagone per via intramuscolare/sottocutanea o di glucosio concentrato per via endovenosa. Può inoltre essere necessario assicurare un apporto di carboidrati ad azione prolungata e tenere sotto osservazione il paziente poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi anche dopo un iniziale recupero.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, insuline ed analoghi per iniezione, ad azione rapida, Codice ATC: A10AB01.

Meccanismo d’azione

L'insulina

• riduce i livelli di glucosio ematico e determina effetti anabolici mentre riduce gli effetti catabolici,
• aumenta il trasporto di glucosio all'interno delle cellule così come la formazione di glicogeno nei muscoli e nel fegato e migliora l'utilizzazione del piruvato. Inibisce la glicogenolisi e la gluconeogenesi,
• incrementa la lipogenesi nel fegato e nel tessuto adiposo e inibisce la lipolisi,
• promuove il richiamo intracellulare di aminoacidi e promuove la sintesi proteica,
• aumenta il richiamo di potassio a livello intracellulare.

Effetti farmacodinamici

Insuman Infusat è un'insulina a rapida insorgenza e breve durata d'azione.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei soggetti sani, l'emivita sierica dell'insulina è di circa 4 - 6 minuti. Essa risulta più prolungata nei pazienti con grave insufficienza renale. Tuttavia va sottolineato che la farmacocinetica dell'insulina non riflette la sua azione metabolica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta è stata studiata nei ratti dopo somministrazione sottocutanea. Non è stato rilevato alcun evidente effetto tossico. Gli studi sulla tollerabilità locale eseguiti con somministrazione sottocutanea e intramuscolare nei conigli non dimostrarono effetti particolarmente evidenti. Studi sugli effetti farmacodinamici dopo somministrazione sottocutanea nel coniglio e nel cane hanno evidenziato le reazioni ipoglicemiche attese.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Fenolo,cloruro di zinco,trometamolo,poloxamer 171,glicerolo, idrossido di sodio, acido cloridrico (aggiustamento del pH),acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Insuman Infusat non deve essere miscelata con soluzioni che contengano sostanze riducenti come i tioli e i solfiti.

Miscele di insulina

Insuman Infusat non deve essere miscelata con qualsiasi altra insulina o con analoghi dell'insulina.

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle soluzioni di insulina.

6.3 Periodo di validità

Insuman Infusat 100 UI/ml in un flaconcino

3 anni.

L'insulina che è stata ricaricata nel serbatoio della pompa può essere usata nelle 2 settimane seguenti.

Validità dopo il primo utilizzo del flaconcino:

Il prodotto può essere conservato per un massimo di 4 settimane ad una temperatura non superiore a 25°C, lontano dal calore diretto o dalla luce diretta.

Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Si raccomanda di scrivere sull'etichetta la data in cui si usa il contenuto del flaconcino per la prima volta.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini non in uso

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Non mettere Insuman Infusat a diretto contatto con il compartimento congelatore o con buste refrigeranti. Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

Flaconcini aperti

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Insuman Infusat 100 UI/ml in un flaconcino

10 ml di soluzione in un flaconcino ( vetro incolore di tipo 1), con capsula (alluminio) ghierata, tappo (gomma clorobutilica (tipo 1)) e cappuccio a strappo (polipropilene).

Sono disponibili confezioni da 3 flaconcini.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Insuman Infusat 100 UI/ml in un flaconcino

Insuman Infusat deve essere usata solo se la soluzione è limpida, priva di colorazione, di aspetto simile all'acqua senza particelle solide visibili.

Per l'uso in una pompa per infusione, Insuman Infusat in flaconcino viene caricata nella cartuccia sterile della pompa. La cartuccia deve essere usata solo una volta.

Prima dell’uso, la cartuccia riempita deve essere mantenuta a temperatura ambiente per 1 - 2 ore. Le bolle d'aria devono essere rimosse prima dell’infusione (vedere il manuale dell’operatore per la pompa).

Se la pompa di infusione non funziona appropriatamente, la soluzione può essere aspirata dalla cartuccia in una siringa per iniezione (adatta per insulina da 100 UI/ml) e iniettata.

Insuman Infusat non deve essere utilizzata in pompe peristaltiche con tubi in silicone. Si faccia riferimento al manuale tecnico per le controindicazioni relative all'uso di pompe per insulina.

Occorre ricordare che le insuline regolari neutre precipitano ad un pH compreso tra 4,5 – 6,5.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra insulina umana e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/97/030/053

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21 febbraio 1997 Data del rinnovo più recente: 21 febbraio 2007

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Insuman Impiantabile 400 UI/ml soluzione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un ml di soluzione contiene 400 UI di insulina umana (equivalenti a 14 mg).

Un flaconcino da 10 ml di soluzione contiene 4000 UI di insulina. Una UI (Unità Internazionale) corrisponde a 0,035 mg di insulina umana anidra.

Insuman Impiantabile è una soluzione neutra di insulina (insulina regolare).

L'insulina umana è prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in Escherichia coli.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione per infusione (infusione).

Soluzione limpida, incolore.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Insuman Impiantabile è indicato nella terapia di pazienti adulti con diabete mellito di tipo 1 non adeguatamente controllati con una terapia insulinica sottocutanea (inclusa somministrazione con pompa). che presentano episodi frequenti e inspiegabili di grave iperglicemia e/o ipoglicemia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La prescrizione di questo medicinale è limitata ai centri certificati da Medtronic che hanno ricevuto una formazione adeguata sull’uso della pompa impiantabile Medtronic MiniMed.

L’uso di Insuman Impiantabile deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nel diabete e competente nell’uso di insulina intraperitoneale.

Posologia

I livelli ematici di glucosio attesi ed il dosaggio di insulina devono essere determinati individualmente e modificati secondo la dieta, l'attività fisica e lo stile di vita del singolo paziente. Spesso, per diverse settimane dopo l’impianto della pompa, sono richiesti frequenti aggiustamenti delle dosi di insulina sotto stretto controllo medico.

La pompa non è collegata a un misuratore della glicemia, pertanto, si consiglia ai pazienti di attuare un buon autocontrollo del diabete e di misurare i livelli glicemici almeno 4 volte al giorno per riconoscere eventuali malfunzionamenti della pompa, di monitorare il controllo glicemico e di determinare le dosi necessarie di insulina.

Dosi giornaliere e tempi di somministrazione

Non ci sono regole fisse per il dosaggio dell'insulina. Una parte della dose giornaliera di insulina (“quota basale”) è infusa in modo continuo dalla pompa impiantabile e la parte rimanente della dose giornaliera è somministrata dal paziente, usando la stessa pompa, come boli prima dei pasti. La richiesta metabolica basale è generalmente compresa tra il 40% ed il 60% della richiesta totale quotidiana. Modifiche della dose basale e dei boli sono controllate tramite una piccola unità portatile (comunicatore personale della pompa - CCP) che comunica con la pompa tramite onde radio. Istruzioni dettagliate sulla pompa impiantabile, le sue funzioni e le precauzioni di sicurezza necessarie sono descritte nel Manuale per il medico fornito con la pompa.

Intervallo di ricarica della pompa di insulina

La procedura di ricarica deve essere eseguita ogni 40-45 giorni. L’intervallo fra due procedure di ricarica non può essere superiore a 45 giorni per motivi di stabilità dell’insulina in uso. I pazienti possono necessitare di procedure di ricarica più frequenti in base al loro fabbisogno di insulina.

Passaggio a Insuman Impiantabile

Quando un paziente passa da una preparazione di insulina ad un’altra possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio. Questo si applica, ad esempio, quando si passa:

• da un’insulina di origine animale (specialmente un’insulina bovina) a insulina umana,
• da una preparazione di insulina umana ad un’altra
• da un regime di sola insulina regolare ad uno con un’insulina a lunga durata d’azione. La necessità di modificare (ad es. ridurre) la dose può diventare evidente subito dopo il cambio. Può però anche emergere gradualmente in un periodo di diverse settimane.

Dopo il passaggio da un’insulina animale ad un’insulina umana, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose in particolare in pazienti:

• già controllati e con livelli di glicemia relativamente bassi
• con una tendenza all’ipoglicemia
• che richiedevano alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina.

Si raccomanda uno stretto monitoraggio metabolico durante il passaggio e nelle prime settimane successive. In pazienti che richiedono alte dosi di insulina per la presenza di anticorpi anti-insulina, si deve prendere in considerazione l’attuazione del passaggio sotto supervisione medica in ospedale o in una struttura equivalente.

Successiva ottimizzazione della dose

Il miglioramento del controllo metabolico può causare una aumentata sensibilità all'insulina, determinando una ridotta richiesta di insulina. L'ottimizzazione della dose può anche essere necessaria, per esempio, se

• varia il peso del paziente,
• varia lo stile di vita del paziente,
• sussistono altre circostanze che possono causare un'aumentata suscettibilità all'ipo- o iperglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥65 anni)

Negli anziani, il deterioramento progressivo della funzione renale può causare una diminuzione costante della necessità di insulina.

Insufficienza renale

In pazienti affetti da insufficienza renale la richiesta di insulina può diminuire a causa del ridotto metabolismo insulinico.

Insufficienza epatica

In pazienti affetti da insufficienza epatica grave la richiesta di insulina può diminuire a causa della capacità ridotta di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo insulinico.

Popolazione pediatrica

Non vi sono dati disponibili. Pertanto, la sicurezza e l’efficacia di Insuman Impiantabile (uso intraperitoneale) non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. In pazienti che non hanno raggiunto la dimensione corporea di un adulto, Insuman Impiantabile è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Metodo di somministrazione

Insuman Impiantabile deve essere usato solo nella pompa impiantabile Medtronic MiniMed. Insuman Impiantabile deve essere somministrato solo per via intraperitoneale. Altre vie di somministrazione (ad esempio per iniezione) sono controindicate.

Insuman Impiantabile è destinato solo all’uso intraperitoneale con la pompa impiantabile Medtronic MiniMed fornita da Medtronic MiniMed che rilascia insulina direttamente nella cavità peritoneale. Insuman Impiantabile deve essere usato con la pompa impiantabile Medtronic MiniMed e non deve essere usato con altre pompe (esterne o impiantabili) o altri dispositivi medici incluse le siringhe (vedi paragrafo 6.6).

Ricarica della pompa

La procedura di ricarica della pompa deve essere effettuata utilizzando una tecnica sterile e deve avvenire nei centri certificati da Medtronic. La ricarica del serbatoio deve essere effettuata da personale addestrato e qualificato secondo le istruzioni fornite dal produttore della pompa. Per la preparazione della cute, si devono seguire le procedure standard di sterilità dell’istituzione cui appartiene il medico, per evitare contaminazione microbica ed infezione. Tutte le soluzioni che entreranno nella pompa devono essere adeguatamente degassate prima di riempire il serbatoio della pompa per evitare l’aggregazione di insulina ed una incompleta somministrazione. I flaconcini di insulina devono essere estratti dal frigorifero e conservati a temperatura ambiente nella confezione esterna per proteggerli dalla luce per un minimo di 4 ore e non più di 24 ore prima dell’uso. La soluzione di insulina deve essere degassata secondo la procedura di degassamento descritta nel Manuale per il medico.

Durante la procedura di ricarica si deve rimuovere dalla pompa l’insulina residua e la pompa deve essere ricaricata con insulina nuova. Il serbatoio deve essere riempito completamente (circa 15 ml o 6000 unità di Insuman Impiantabile), indipendentemente dalle necessità del paziente. Si devono pesare l’insulina residua e la nuova insulina, per la registrazione nel foglio di lavoro della ricarica e per il calcolo dei criteri di accuratezza della ricarica. Per ulteriori dettagli sulla manipolazione vedere il paragrafo 6.6 e le istruzioni fornite nel Manuale per il medico.

Pulizia della pompa

Tutte le soluzioni che entreranno nella pompa devono essere adeguatamente degassate prima di riempire il serbatoio della pompa per evitare l’aggregazione di insulina ed una incompleta somministrazione. Per sciogliere i depositi di insulina all’interno del serbatoio della pompa, del meccanismo di distribuzione e del catetere della porta laterale, si esegue una procedura di lavaggio con una soluzione 0,1 M di idrossido di sodio. Si raccomanda di eseguire la procedura di pulizia ogni 6 mesi.

La procedura di pulizia può essere eseguita in anticipo, ad esempio in caso di incompleta somministrazione di insulina evidenziata durante una procedura di ricarica o sospettata in base ad un insufficiente controllo glicemico. Devono essere messe in atto procedure diagnostiche per verificare se il problema sia dovuto alla pompa o al catetere.

• Se l’ incompleta somministrazione di insulina è dovuta ad occlusione del catetere, il catetere della porta laterale può essere lavato con 5-10 ml di soluzione tampone di lavaggio sterile.
• Se l’incompleta somministrazione è dovuta ad un problema della pompa, si deve eseguire una procedura di pulizia.

Per ulteriori dettagli sulla manipolazione vedere il paragrafo 6.6 e le istruzioni fornite nel Manuale per il medico.

Insuman Impiantabile è una formulazione di insulina ad alta concentrazione

Insuman Impiantabile contiene 400 Unità Internazionali di insulina per ogni ml.

Prima dell’uso, controllare l’etichetta del flaconcino dell’insulina per verificare che sia l’insulina corretta per la via di somministrazione che si intende utilizzare.

Si devono informare i pazienti della maggior concentrazione di insulina in Insuman Impiantabile (400 IU/ml) rispetto alle altre insuline in flaconcini o cartucce (solitamente 100 UI/ml).

Miscelazione con altre insuline

Insuman Impiantabile non deve essere miscelato con altre insuline o analoghi dell’insulina.

4.3 Controindicazioni

Insuman Impiantabile

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Altre vie di somministrazione (es. per iniezione).

Pompa impiantabile Medtronic MiniMed

Ipersensibilità alle leghe di titanio, a materiali a base di polisulfone o silicone usati nei componenti della pompa impiantabile.

Uso di altri medicinali a base di insulina con la pompa impiantabile Medtronic MiniMed. Uso in pazienti pediatrici che non hanno raggiunto la dimensione corporea di un adulto, a causa delle dimensioni della pompa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Impianto della pompa in pazienti che risiedono in permanenza ad altitudini maggiori di 2439 metri (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

La pompa impiantabile Medtronic MiniMed non deve essere impiantata in pazienti in condizioni mediche o mentali che li rendono incapaci di programmare modifiche alla pompa in base alle letture della glicemia o intraprendere opportune azioni correttive in caso di problemi al sistema della pompa.

I pazienti impiantati con una pompa impiantabile Medtronic MiniMed devono ricevere istruzioni complete sull’uso della pompa, e sulle azioni necessarie in caso di malattia, ipoglicemia e iperglicemia, o mancato funzionamento della pompa. Il paziente deve leggere e seguire le istruzioni nel Manuale per il paziente fornito con la pompa da infusione.

Per ulteriori dettagli sulla manipolazione vedere il paragrafo 6.6.

Tecnica di imaging medico

Pazienti che si prevede possano necessitare di RMN o terapie con ultrasuoni frequenti o di routine non devono essere impiantati con la pompa impiantabile Medtronic MiniMed.

Ipersensibilità

I pazienti con ipersensibilità a Insuman Impiantabile per i quali non è disponibile un medicinale meglio tollerato devono continuare il trattamento soltanto sotto stretta osservazione medica e - se necessario - in concomitanza con un trattamento anti-allergico.

Nei pazienti con allergia all'insulina animale, si raccomanda l'esecuzione di test intradermici prima del passaggio a Insuman Impiantabile, poiché si possono verificare reazioni immunologiche crociate.

Se il controllo glicemico non è ottimale o se il paziente mostra una tendenza ad episodi iperglicemici o ipoglicemici, si devono rivedere l'aderenza del paziente al regime di trattamento prescritto e tutti gli altri fattori rilevanti prima di considerare un aggiustamento della dose.

Ipoglicemia

Si può osservare uno stato di ipoglicemia qualora le dosi di insulina risultassero troppo alte rispetto alla reale necessità.

Durante un periodo di valutazione della pompa impiantabile Medtronic MiniMed durato 4 anni, non si sono osservate somministrazioni di insulina in eccesso clinicamente rilevanti; tuttavia questo non esclude che ciò possa potenzialmente verificarsi.

In caso di grave ipoglicemia, i pazienti devono contattare immediatamente il medico addestrato a verificare il funzionamento della pompa ed il medico deve verificare se la pompa abbia eventuali occlusioni del catetere che portano ad un accumulo di insulina con successivo rilascio di questa insulina accumulata (vedere paragrafo 6.6).

Durante la procedura di ricarica, si può verificare il deposito sottocutaneo di una piccolissima dose di insulina, che potrebbe risultare in una ipoglicemia. Si devono istruire i pazienti a controllare attentamente i livelli di glicemia nei giorni durante i quali viene effettuata la ricarica (vedere paragrafo 6.6).

Si devono prendere precauzioni particolari e si consiglia di effettuare un monitoraggio più frequente del glucosio ematico nei pazienti nei quali gli episodi ipoglicemici possono essere di particolare rilevanza clinica, per esempio in pazienti con stenosi significative delle arterie coronariche o dei vasi sanguigni che irrorano il cervello (rischio di complicanze cardiache o cerebrali dell'ipoglicemia), così come in pazienti con retinopatia proliferativa, in particolare se non sono trattati con fotocoagulazione (rischio di amaurosi transitoria conseguente all'ipoglicemia).

I pazienti devono saper riconoscere le circostanze in cui i sintomi premonitori dell'ipoglicemia sono diminuiti. I sintomi di allarme dell'ipoglicemia possono cambiare, risultare meno evidenti o assenti in certi gruppi a rischio. Questi includono pazienti:

• con marcato miglioramento del controllo glicemico,
• nei quali l'ipoglicemia si sviluppa gradualmente,
• anziani,
• che sono passati da un’insulina animale a un’insulina umana,
• con neuropatia autonomica,
• con una lunga storia di diabete,
• che soffrono di disturbi psichiatrici,
• che ricevono contemporaneamente un trattamento con alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Tali situazioni possono provocare ipoglicemia grave (e possibile perdita di conoscenza) prima che il paziente ne sia consapevole.

Se si osservano valori di emoglobina glicata normali o anche diminuiti occorre pensare che siano avvenuti episodi ricorrenti non riconosciuti di ipoglicemia, specialmente notturni.

L'aderenza del paziente alla dose e al regime dietetico, una corretta somministrazione di insulina ed il riconoscimento dei sintomi dell'ipoglicemia sono essenziali per ridurre il rischio di ipoglicemia. I fattori che aumentano la suscettibilità all'ipoglicemia richiedono un monitoraggio particolarmente attento e potrebbe essere necessario aggiustare la dose. Tali fattori includono:

• miglioramento della sensibilità all'insulina (mediante, per esempio, eliminazione dei fattori di stress),
• esercizio fisico non abituale, aumentato o prolungato,
• disturbi intercorrenti (per esempio vomito, diarrea),
• assunzione inadeguata di cibo,
• omissione di pasti,
• consumo di alcol,
• disordini non compensati del sistema endocrino (ad esempio, nell'ipotiroidismo e nell'insufficienza corticosurrenale e dell'ipofisi anteriore),
• trattamento concomitante con alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Iperglicemia

È noto che, se sottoposta a stress chimici e/o fisici, ad esempio aumento della temperatura o agitazione, l’insulina può formare aggregati, fibrille e strutture simili a un gel. Questo può portare a ostruzione della pompa impiantabile e incompleta somministrazione di insulina. In caso di malfunzionamento del sistema della pompa, entro alcune ore si possono sviluppare iperglicemia, chetoacidosi o coma. Non appena il paziente nota un rapido aumento della glicemia, che non risponde a un bolo di insulina, un medico addestrato a verificare il funzionamento della pompa deve verificare la possibilità che vi sia una ostruzione della pompa. Il paziente deve correggere un’ iperglicemia resistente con una dose standard di insulina sottocutanea.

Pulizia della pompa per evitare una ridotta somministrazione di insulina

Per evitare la ridotta somministrazione di insulina che si può verificare quando si accumulano depositi di insulina nel meccanismo di distribuzione all’interno della pompa, si raccomanda di eseguire una procedura di pulizia della pompa ogni 6 mesi.

La procedura di pulizia può essere eseguita in anticipo, ad esempio se si sospetta una ridotta somministrazione di insulina in base ad una accuratezza calcolata della procedura di ricarica inferiore all’85%.

Una potenziale ridotta somministrazione di insulina con la pompa impiantabile Medtronic MiniMed può risultare in un aumento dei dosaggi giornalieri programmati di insulina, difficoltà a mantenere uno stato euglicemico, iperglicemia refrattaria, ed una costante diminuzione dell’accuratezza di ricarica. Fare riferimento al paragrafo 6.6 e al Manuale per il medico, che descrive come diagnosticare potenziali problemi al sistema della pompa che possono causare una ridotta somministrazione di insulina, e come correggere e prevenire una ridotta somministrazione.

Si può prevenire la maggior parte delle reazioni avverse associate con la pompa impiantabile Medtronic MiniMed con una procedura di pulizia fatta da un medico.

Si consiglia ai pazienti di attuare un buon autocontrollo del diabete e misurare i livelli glicemici almeno 4 volte al giorno per riconoscere e prevenire episodi iperglicemici e una possibile chetoacidosi diabetica dovuta ad una eventuale ridotta somministrazione di insulina da parte della pompa.

Il paziente ha un ruolo significativo nella diagnosi e correzione di episodi di iperglicemia legati a problemi di funzionamento della pompa. Il paziente deve essere in grado di riconoscere un cambiamento nei livelli di glicemia, in caso di malfunzionamento della pompa.

I pazienti devono sempre avere a disposizione strumenti di somministrazione per iniezione (siringhe o penne) e un’insulina adatta alla somministrazione sottocutanea, in caso di malfunzionamento della pompa.

Viaggi

La pompa impiantabile Medtronic MiniMed non è progettata per un uso ad altitudini superiori a 2439 metri o profondità sotto 7,6 metri. L’uso della pompa a tali altitudini può portare ad una somministrazione in eccesso

o ad una incompleta somministrazione di insulina.

I pazienti che risiedono abitualmente ad altitudini superiori a 2439 metri non devono usare una pompa impiantabile (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti che pianificano di risiedere o viaggiare (con mezzi diversi dagli aerei di linea pressurizzati) ad altitudini superiori a 2439 metri o immergersi a profondità maggiori di 7,6 metri devono essere informati sulle azioni da intraprendere. Il serbatoio della pompa e il catetere devono essere svuotati dall’insulina e i pazienti devono auto-somministrarsi insulina con iniezioni sottocutanee per tutta la durata del viaggio e fino a quando il serbatoio della pompa è ricaricato.

Il paziente deve essere istruito dal medico sulle azioni da intraprendere in caso di viaggio, ad esempio cosa fare se la pompa non funziona correttamente, sulla disponibilità di insulina e di struttura dove sostituire l’insulina, e chi contattare in caso di emergenza. Si devono anche fornire al paziente mezzi alternativi per la somministrazione di insulina, ad esempio insulina 100 UI/ml, dispositivi e strumenti per iniezioni sottocutanee.

Infezioni della tasca della pompa

Tutte le procedure devono essere effettuate in condizioni sterili. Si deve effettuare una preparazione asettica della cute secondo la procedura sterile standard dell’istituzione cui appartiene il medico, per evitare contaminazione microbica ed infezione. Inoltre, sono richieste misure antibiotiche profilattiche prima e dopo l’impianto della pompa per ridurre il rischio di infezione della tasca della pompa. Una mancata ottemperanza può risultare in una infezione della tasca della pompa e successivo espianto della pompa (vedere paragrafo 4.8).

Erosione cutanea

La pompa impiantabile può causare erosione della cute, dando origine a infezione del sito di impianto ed espianto della pompa. Si può ridurre il rischio di erosione cutanea al sito di impianto della pompa selezionando un sito di impianto appropriato, mantenendo una buona tecnica sterile durante la procedura di impianto, con una terapia antibiotica profilattica e indossando continuamente un bendaggio addominale fino a quando si è formata la capsula (circa 1 mese) (vedere paragrafo 4.8).

Cicatrizzazione anomala

Dopo l’impianto del dispositivo, può verificarsi cicatrizzazione anomala al sito dell’incisione chirurgica. Questo rischio può essere ridotto indossando continuamente un bendaggio addominale fino a quando si è formata la capsula (circa 1 mese) e limitando le attività del paziente subito dopo l’impianto del dispositivo.

Steatosi epatica focale

Dopo somministrazione di insulina per via intraperitoneale è stata osservata steatosi epatica focale, quando il catetere è stato posizionato molto vicino o all’interno della capsula epatica. Dopo interruzione dell’infusione di insulina o rimozione o riposizionamento del catetere peritoneale, la steatosi epatica focale sembra reversibile e senza conseguenze cliniche (vedere paragrafo 4.8).

Anticorpi anti-insulina

Dopo il trattamento con l’uso della pompa impiantabile Medtronic MiniMed, nei pazienti è stata riportata la presenza di anticorpi anti-insulina. E’ probabile che la somministrazione di insulina per via intraperitoneale causi la formazione di anticorpi anti-insulina. La presenza di tali anticorpi anti-insulina può rendere necessario un aggiustamento della dose di insulina per correggere una tendenza alla iperglicemia o ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8).

Malattie intercorrenti

Malattie intercorrenti richiedono un monitoraggio metabolico intensificato. In molti casi sono indicati test delle urine per i chetoni e spesso è necessario modificare la dose di insulina. La necessità di insulina risulta spesso aumentata. I pazienti con diabete di tipo 1 devono continuare a consumare carboidrati (cibo o bevande) in modo regolare, almeno in piccole quantità, anche se mangiano poco o non sono in grado di mangiare, oppure vomitano, ecc. e non devono mai sospendere completamente la somministrazione di insulina.

Errori di somministrazione del medicinale

Sono stati riportati errori di somministrazione del medicinale in cui altre formulazioni di Insuman o altre insuline sottocutanee sono state somministrate accidentalmente. Si deve sempre controllare l’etichetta dell’insulina prima di ogni somministrazione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra Insuman Impiantabile e altre insuline (vedere paragrafo 6.6).

Popolazione pediatrica

A causa delle dimensioni della pompa, l’uso in pazienti pediatrici che non hanno raggiunto la dimensione corporea di un adulto è controindicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di alcune sostanze influenza il metabolismo del glucosio e può richiedere un aggiustamento della dose di insulina umana.

Le sostanze che possono aumentare l’effetto ipoglicemizzante e la suscettibilità all’ipoglicemia includono medicinali antidiabetici orali, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori della monoamino-ossidasi (MAO), pentossifillina, propoxifene, salicilati e antibiotici sulfonamidi.

Le sostanze che possono ridurre l’effetto ipoglicemizzante includono: corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, estrogeni e progestinici (per esempio contraccettivi orali), derivati fenotiazinici, somatropina, medicinali simpaticomimetici (per esempio epinefrina [adrenalina], salbutamolo, terbutalina) ed ormoni tiroidei, inibitori della proteasi e medicinali antipsicotici atipici (per esempio olanzapina e clozapina).

Beta-bloccanti, clonidina, Sali di litio o alcol possono potenziare o ridurre gli effetti del controllo del glucosio ematico da parte dell’insulina. La pentamidina può causare ipoglicemia, a volte seguita da iperglicemia.

Inoltre, sotto l’effetto di medicinali simpaticolitici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina, i segni di contro-regolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Per l’insulina umana somministrata per via sottocutanea non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. L’insulina non attraversa la barriera placentare.

Il profilo di sicurezza in gravidanza di Insuman Impiantabile somministrato con pompa intraperitoneale non è stato stabilito.

Donne in età fertile, impiantate o candidate all’impianto, devono informare il medico se stanno pianificando una gravidanza.

È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza. Non si deve usare Insuman Impiantabile durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della paziente richiedano il trattamento con Insuman Impiantabile.

È essenziale che le pazienti con diabete preesistente o gravidico mantengano un controllo metabolico soddisfacente durante tutto il corso della gravidanza. La richiesta di insulina può diminuire durante il primo trimestre e generalmente aumenta durante il secondo e terzo trimestre. Immediatamente dopo il parto, la quantità di insulina necessaria diminuisce rapidamente (aumenta il rischio di ipoglicemia). Un attento controllo della glicemia è quindi essenziale.

Allattamento

Non sono attesi effetti sui lattanti. Insuman Impiantabile può essere usato durante l’allattamento. Le donne che allattano al seno possono richiedere un aggiustamento del dosaggio insulinico e della dieta.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici o desunti da animali riguardanti l’effetto dell’insulina umana sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La capacità del paziente di concentrarsi e di reagire può risultare compromessa dall’ipoglicemia o dall’iperglicemia o, per esempio, come conseguenza dell’alterazione visiva. Questo può costituire un rischio laddove la suddetta capacità risulti di particolare importanza (ad esempio alla guida di veicoli o all’uso di macchinari).

È opportuno avvisare i pazienti di adottare le precauzioni necessarie ad evitare l’ipoglicemia mentre guidano. Questo è particolarmente importante in coloro nei quali la percezione dei segni premonitori dell’insorgenza di uno stato ipoglicemico è ridotta o del tutto assente o che, frequentemente, sono soggetti ad episodi ipoglicemici. È quindi necessario considerare se in tali circostanze sia opportuno mettersi alla guida o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

L’ipoglicemia, che in generale rappresenta la reazione avversa più frequente della terapia insulinica, può verificarsi se la dose di insulina è troppo alta rispetto al fabbisogno di insulina. La frequenza di questa reazione varia in base alla popolazione di pazienti e ai regimi di dosaggio.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in base all’esperienza maturata in uno studio comparativo di fase III della durata di 6 mesi (HUBIN_L_05335) con Insuman Impiantabile somministrato con la pompa impiantabile Medtronic MiniMed a 84 pazienti di età compresa fra 26 e 80 anni (vedere paragrafo 5.1) e in base all’esperienza clinica con Insuman 100 UI/ml e 40 UI/ml.

Le seguenti reazioni avverse risultanti dagli studi clinici sono riportate di seguito suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi e in ordine di incidenza decrescente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse osservate nello studio HUBIN_L_05335 con insulina umana 400 UI/ml e nell’esperienza clinica con insulina umana 100 UI/ml e 40 UI/ml.

(1) reazione avversa osservata con un’insulina umana semi-sintetica (400 UI/ml)

La seguenti reazioni avverse sono state riportate con l’uso della pompa impiantabile Medtronic MiniMed nei due studi di fase III (vedere paragrafo 5.1).

Tabella 2: reazioni avverse e reclami tecnici sul prodotto osservati con il sistema di somministrazione (incluse reazioni avverse correlate alla chirurgia di impianto e/o manutenzione del dispositivo).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche immediate all’insulina o agli eccipienti possono costituire una minaccia per la vita.

Anticorpi anti-insulina: Dati limitati da uno studio clinico con la somministrazione intraperitoneale di Insuman Impiantabile non suggeriscono che elevati livelli di anticorpi anti-insulina siano comunemente associati con la sindrome degli anticorpi anti-insulina o ad eventi avversi gravi (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Gli eventi ipoglicemici gravi, soprattutto se ricorrenti, possono causare danni neurologici. Gli episodi ipoglicemici prolungati o gravi possono costituire una minaccia per la vita.

In molti pazienti i segni ed i sintomi di neuroglicopenia sono preceduti da segni di contro-regolazione adrenergica. Generalmente, più elevato e più rapido è l'abbassamento dei livelli di glicemia, tanto più marcati si presentano i fenomeni di contro-regolazione e i relativi sintomi.

L'insulina può causare una ritenzione di sodio ed edema, in particolare se un insufficiente controllo metabolico è stato migliorato con una terapia insulinica intensificata

Patologie dell’occhio

Una variazione marcata del controllo glicemico può causare un peggioramento temporaneo della vista, causato da una temporanea alterazione nella imbibizione e quindi nell'indice di rifrazione del cristallino. Il miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio di progressione di retinopatia diabetica. L'intensificazione della terapia insulinica e il conseguente repentino miglioramento del controllo glicemico possono tuttavia essere associati ad un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica.

Patologie epatobiliari

In un ridotto numero di pazienti in terapia con un’insulina umana semi-sintetica, è stata riportata steatosi epatica focale, quando il catetere era in stretta prossimità con il fegato.

Quando la punta del catetere è fissata nella capsula epatica, la somministrazione di insulina per via intraperitoneale è associata ad un rischio aumentato di steatosi epatica focale (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Un sovradosaggio di insulina può determinare una grave e talvolta persistente e pericolosa ipoglicemia.

Trattamento

Gli episodi di lieve ipoglicemia possono solitamente essere trattati con carboidrati per via orale. Può essere necessario aggiustare il dosaggio della specialità medicinale e modificare il regime alimentare o l'esercizio fisico.

Episodi più gravi accompagnati da coma, attacchi epilettici o disturbi neurologici possono essere trattati con somministrazione di glucagone per via intramuscolare/sottocutanea o di glucosio concentrato per via endovenosa. Può inoltre essere necessario assicurare un apporto di carboidrati ad azione prolungata e tenere sotto osservazione il paziente poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi anche dopo un iniziale recupero.

Il medico deve programmare limiti specifici per la velocità di infusione di insulina basale, e per il rilascio dei boli. Questi limiti sono necessari per garantire un certo grado di controllo sulla possibilità dei pazienti di programmare i regimi di insulina ed evitare la possibilità di un sovradosaggio. Inoltre, se, nel periodo di un’ora, i pazienti tentano di somministrare più di 2,5 volte la dose massima in bolo, il display del CPP (comunicatore personale della pompa) mostrerà il messaggio di avvertimento “MASSIMO DOSAGGIO ORARIO SUPERATO”. Istruzioni dettagliate sulla modalità di programmazione di questi limiti sono contenute nel Manuale del medico.

In caso di ipoglicemia grave, il medico deve verificare se la pompa abbia eventuali occlusioni del catetere che portano ad un accumulo di insulina con successivo rilascio di insulina accumulata (vedere paragrafi 4.4 e 6.6).

Durante la procedura di ricarica, si può verificare il deposito sottocutaneo di una piccolissima dose di insulina, che potrebbe determinare una ipoglicemia. Si devono istruire i pazienti a controllare attentamente i livelli di glicemia nei giorni durante i quali viene effettuata la ricarica (vedere paragrafo 6.6).

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, insuline ed analoghi per iniezione, ad azione rapida, Codice ATC: A10AB01.

Meccanismo d'azione

L'insulina

• riduce i livelli di glucosio ematico e determina effetti anabolici mentre riduce gli effetti catabolici,
• aumenta il trasporto di glucosio all'interno delle cellule così come la formazione di glicogeno nei muscoli e nel fegato e migliora l'utilizzazione del piruvato. Inibisce la glicogenolisi e la gluconeogenesi,
• incrementa la lipogenesi nel fegato e nel tessuto adiposo e inibisce la lipolisi,
• promuove il richiamo intracellulare di aminoacidi e promuove la sintesi proteica,
• aumenta il richiamo di potassio a livello intracellulare.

Effetti farmacodinamici

Insuman Impiantabile è un'insulina a rapida insorgenza e breve durata di azione.

Efficacia e sicurezza clinica

È stato condotto uno studio clinico controllato, randomizzato, in singolo cieco, della durata di 6 mesi (HUBIN_L_05335), per valutare l’efficacia e la sicurezza clinica di Insuman Impiantabile in confronto a un’insulina umana semi-sintetica (400 UI/ml) somministrati con la pompa impiantabile Medtronic MiniMed in 168 pazienti con diabete mellito di tipo I, precedentemente trattati con l’insulina umana semi-sintetica. Prima dell’impianto iniziale della pompa di insulina, il 72,4% di questi pazienti era stato trattato con infusione continua sottocutanea di insulina (CSII) e il 17,8% con iniezioni sottocutanee multiple. I motivi per l’inizio dell’infusione continua peritoneale di insulina (CIPII) erano diabete instabile nel 62,7% dei soggetti, ipoglicemia nel 29,2%, resistenza periferica all’insulina nel 5,0% e ipoglicemia e diabete instabile nel 3.1%. All’inizio dello studio, metà dei pazienti sono passati alla terapia con Insuman Impiantabile, mentre l’altra metà è rimasta in terapia con l’insulina umana semi-sintetica. L’end-point co-primario era il cambiamento in HbA1c dal basale e l’accuratezza di ricarica della pompa dopo 4 cicli di ricarica (162 ± 21 giorni). In base ai cambiamenti del valore di HbA1c rispetto al basale, il controllo glicemico nei pazienti trattati con Insuman Impiantabile era simile a quello nei pazienti trattati con l’insulina umana semi-sintetica (popolazione per protocollo: -0,25 rispetto a -0,12; [IC 95%: -0,36; 0,11]). Inoltre l’uso di Insuman Impiantabile in infusione intraperitoneale continua ha prodotto un controllo glicemico stabile nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 (popolazione per protocollo: riduzione media: -0,25 ± 0,67; [IC 95%: -0,36; 0,11]), senza aumento del rischio di ipoglicemia grave rispetto all’insulina umana semi-sintetica (14,3% rispetto a 13,1%). Insuman Impiantabile somministrato in infusione intraperitoneale continua era simile all’insulina umana semi-sintetica, come dimostrato anche dal criterio di accuratezza della ricarica in 4 cicli di ricarica (popolazione per protocol: differenza media: -3,15 ± 1,34; [IC 95%: -5,81; -0,50] ).

Vi è stato uno studio aggiuntivo controllato randomizzato in aperto, della durata di 12 mesi (MIP 310) per valutare gli effetti della somministrazione intraperitoneale di insulina rispetto alla somministrazione sottocutanea di insulina sul controllo glicemico e sulla frequenza di ipoglicemia grave. Tutti i pazienti erano naive all’insulina intraperitoneale e non avevano avuto miglioramenti nell’HbA1c in 3 mesi di terapia intensiva con iniezioni sottocutanee multiple giornaliere o infusione continua sottocutanea di insulina. Il valore medio di HbA1c al basale era 8,1%. I pazienti arruolati nel gruppo infusione continua intraperitoneale di insulina hanno ricevuto un’insulina umana semi-sintetica 400 UI/ml per 180 giorni, seguito da Insuman Impiantabile 400 UI/ml per ulteriori 180 giorni. La somministrazione intraperitoneale di insulina era simile alla somministrazione sottocutanea, come dimostrato dal cambiamento nei valori di HbA1c dal basale (per la somministrazione intraperitoneale continua: il valore di HbA1c al giorno 360 era 7,78 ± 1,04 rispetto a 8,06 ± 0,77 al basale; per la somministrazione sottocutanea: il valore di HbA1c al giorno 360 era 8,19 ± 0,87 rispetto a 8,12 ± 0,76 al basale).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In letteratura, la farmacocinetica di insulina è generalmente descritta come riproducibile in pazienti con diabete mellito di tipo 1 che ricevono infusione continua intraperitoneale di insulina a breve e a lungo termine. In pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2, l’infusione continua intraperitoneale di insulina produce picchi plasmatici di insulina libera più precoci, più corti e più alti rispetto all’infusione continua sottocutanea di insulina.

In pazienti con diabete mellito di tipo 1, l’infusione continua per via intraperitoneale e endovenosa (dati combinati) ha prodotto valori plasmatici di C_max di insulina libera più alti rispetto a iniezioni sottocutanee più volte al giorno e infusione continua sottocutanea di insulina con una pompa esterna (dati combinati). Tutti i dati suggeriscono che, rispetto all’infusione continua sottocutanea e alle iniezioni più volte al giorno, l’infusione continua intraperitoneale di insulina in pazienti con diabete di tipo 1 sia più simile alla farmacocinetica osservata con l’insulina endogena.

Dopo somministrazione CIPII non sono attesi effetti del cibo sui valori di C_max, T_max e AUC.

In uno studio di fase III (HUBIN_L_05335) in pazienti con diabete mellito di tipo 1, il profilo farmacocinetico di Insuman Impiantabile dopo somministrazione intraperitoneale di un bolo di insulina è stato valutato in 10 pazienti dopo somministrazione intraperitoneale.

Assorbimento

Dopo somministrazione intraperitoneale di Insuman Impiantabile 0,15 UI/Kg, la T_max mediana era 0,54 ore e la C_max sierica era 210 ± 129 microUI/ml.

Il profilo medio di farmacocinetica è mostrato in figura 1.

Figura 1: Profilo farmacocinetico medio di insulina sierica in pazienti con diabete mellito di tipo 1 dopo una dose di Insuman Impiantabile 0,15 UI/Kg.

Eliminazione

Dopo somministrazione intraperitoneale di Insuman Impiantabile 0,15 UI/Kg, l’insulina era eliminata dal siero con una emivita apparente di 2,7 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta dell’insulina umana è stata studiata nei ratti dopo somministrazione sottocutanea. Non è stato rilevato alcun evidente effetto tossico.

TEMPO - ore _CON^{C I}

N_SUL^INA ^-

µ

UI^/m

l

Non sono stati condotti studi non clinici per valutare la tossicità potenziale di Insuman Impiantabile 400 UI/ml somministrata per via intraperitoneale. Tuttavia, sono stati condotti tre studi nei ratti per valutare la tossicità potenziale della somministrazione di insulina umana per via intraperitoneale. In uno studio a dose singola nei ratti, un’insulina umana semisintetica in una formulazione ad una concentrazione di 400 UI/ml e eccipienti identici alla formulazione di Insuman Impiantabile 400 UI/ml è stata somministrata per iniezione intraperitoneale. Non sono stati osservati sintomi clinici, cambiamenti visibili macroscopicamente o irritazioni nella cavità addominale. In un altro studio, i ratti hanno anche ricevuto la stessa insulina semisintetica con una infusione attraverso una pompa osmotica impiantata intraperitonealmente per un periodo fino a 6 settimane. Non è stata osservata steatosi epatica. In un terzo studio condotto in ratti diabetici, la somministrazione di un’altra insulina umana con una formulazione simile a Insuman attraverso un catetere fissato alla capsula epatica ha mostrato che la somministrazione intraperitoneale di insulina ad alte concentrazioni locali alla capsula epatica può indurre steatosi epatica focale reversibile.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Fenolo,

cloruro di zinco,

trometamolo,

polassamero 171,

glicerolo,

acido cloridrico (aggiustamento del pH),

idrossido di sodio (aggiustamento del pH),

acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Miscele di insulina

Insuman Impiantabile NON deve essere miscelato con altre insuline o con analoghi dell'insulina.

Occorre fare attenzione che alcol o altri disinfettanti non entrino nelle soluzioni di insulina.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

Validità nella pompa:

Fino a 45 giorni a 37°C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini non in uso:

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Non mettere Insuman Impiantabile a diretto contatto con il compartimento congelatore o con buste refrigeranti.

Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

Validità nella pompa:

Per la stabilità in uso, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro incolore ( tipo 1), chiuso con capsula ghierata di alluminio, con cappuccio a strappo ed inserito un disco di chiusura fatto di gomma clorobutilica.

Ogni flaconcino contiene 10 ml di soluzione.

Confezioni da 1 e da 5 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La soluzione deve essere usata solo se la soluzione è limpida, priva di colorazione o quasi priva di colore, e praticamente senza particelle solide visibili.

Si deve sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni somministrazione per evitare errori di somministrazione del medicinale fra Insuman Impiantabile e altre insuline (vedere paragrafo 4.4).

Insuman Impiantabile deve essere usato con la pompa impiantabile Medtronic MiniMed e non deve essere usato con altre pompe (esterne o impiantabili) o altri dispositivi medici incluse le siringhe (vedere paragrafo 4.2).

Tutte le procedure devono essere effettuate in condizioni sterili. Si deve effettuare una preparazione asettica della cute secondo la procedura sterile standard dell’istituzione cui appartiene il medico, per evitare contaminazione microbica ed infezione, Una mancata ottemperanza può risultare in una infezione della tasca della pompa e successivo espianto della pompa (vedere paragrafo 4.4).

Tutte le soluzioni che entreranno nella pompa devono essere adeguatamente degassate prima di riempire il serbatoio della pompa per evitare l’aggregazione di insulina ed una incompleta somministrazione. I flaconcini di insulina devono essere estratti dal frigorifero e conservati a temperatura ambiente nella confezione esterna per proteggerli dalla luce per un minimo di 4 ore e non più di 24 ore prima dell’uso, per assicurare ulteriormente una procedura di degassamento efficiente, seguendo la procedura descritta nel Manuale per il medico. Un inadeguato degassamento di tutti i fluidi può introdurre aria nella pompa, causando aggregazione dell’insulina e incompleta somministrazione.

Ricarica della pompa

Il serbatoio della pompa contiene circa 6.000 unità di insulina e richiede una procedura di ricarica ogni 40-45 giorni per ragioni di stabilità in uso dell’insulina nella pompa, o con maggior frequenza in base al fabbisogno di insulina del paziente.

Questa procedura deve sempre essere programmata prima che il CPP mostri il messaggio “basso contenuto nel serbatoio” o “serbatoio vuoto” al paziente.

Per riempire il serbatoio sterile della pompa si deve usare solo Insuman Impiantabile, che è stato formulato specificamente per l’uso nella pompa impiantabile Medtronic MiniMed. Per riempire completamente il serbatoio della pompa e impedire che entri aria nel serbatoio durante la procedura di ricarica, sono necessari 2 flaconcini di Insuman Impiantabile (2 x 10 ml). L’eventuale insulina non utilizzata deve essere eliminata in conformità alla normativa locale vigente e non deve essere riutilizzata.

Per ricaricare il serbatoio della pompa, con Insuman Impiantabile si devono utilizzare solo il kit di ricarica (siringa e rubinetto d’arresto), aghi di ricarica e sagoma di localizzazione della porta forniti da Medtronic MiniMed e la soluzione tampone sterile di lavaggio prodotta da Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.

Durante una procedura di ricarica, non spingere mai lo stantuffo della siringa per riempire la pompa. Quando l’ago di ricarica è inserito correttamente nella porta di riempimento della pompa, il vuoto nel serbatoio della pompa aspirerà passivamente l’insulina dalla siringa al serbatoio della pompa. Un mancato ingresso dell’insulina nella pompa può indicare che il serbatoio della pompa è ancora pieno. Può anche indicare che l’ago di ricarica non è inserito correttamente nella valvola di ingresso nella pompa. In queste circostanze, spingere a pressione l’insulina può risultare nella somministrazione non intenzionale di insulina nel tessuto sottocutaneo intorno alla porta di riempimento della pompa.

Durante una procedura di ricarica, una piccola quantità di insulina si può depositare sottocute, con una conseguente possibile ipoglicemia. Si devono informare i pazienti di controllare attentamente i livelli di glicemia nei giorni di ricarica.

Durante la procedura di ricarica è importante compilare il foglio di lavoro della ricarica e calcolare l’accuratezza di ricarica per valutare la funzionalità del sistema. Un’accuratezza di ricarica calcolata inferiore all’85% indica una incompleta somministrazione di insulina.

Istruzioni dettagliate sulla procedura di ricarica sono contenute nel Manuale per il medico.

Incompleta somministrazione di insulina

Si sospetta incompleta somministrazione di insulina quando:

• Il paziente segnala un aumento nell’uso di insulina per mantenere uno stato euglicemico. Questo può essere verificato controllando il diario giornaliero dell’insulina nel CPP ad ogni visita.
• Si verifica iperglicemia refrattaria.
• Durante una procedura di ricarica si calcola un’accuratezza di ricarica inferiore all’85%. Se durante una procedura di ricarica si rivela una incompleta somministrazione di insulina, o se si sospetta una incompleta somministrazione a causa di un insufficiente controllo della glicemia, si devono eseguire procedure diagnostiche per verificare se il problema sia dovuto alla pompa (ad esempio meccanismo di distribuzione / flusso di ritorno inceppati) o al catetere (cioè occlusione del catetere). La procedura di misurazione del volume della gittata verifica il funzionamento della pompa, mentre la procedura di lavaggio del catetere verifica la pervietà del catetere. Un volume di gittata fra 0,42 µl e 0,58 µl senza flusso di ritorno indica un’occlusione del catetere. Al contrario, valori di volume di gittata al di fuori di questo intervallo o la presenza di un flusso di ritorno indicano un problema alla pompa.

Incompleta somministrazione di insulina causata da occlusione del catetere

Una incompleta somministrazione di insulina causata da occlusione del catetere della porta laterale si può verificare di colpo o gradualmente. L’uso di insulina e i sintomi clinici possono essere uguali a quelli causati da incompleta somministrazione dovuta alla pompa. Inoltre, la formazione di un biofilm sulla punta del catetere della porta laterale può causare una ipoglicemia latente poiché l’insulina programmata nel tempo viene intrappolata nel biofilm e rilasciata dopo che si è accumulato un volume sufficiente di insulina. Si deve eseguire una procedura di lavaggio del catetere per rimuovere l’occlusione.

Si lava il catetere usando 5-10 ml di tampone di lavaggio sterile.

Per lavare il catetere, con Insuman Impiantabile si devono utilizzare solo il kit di ricarica (siringa e rubinetto d’arresto), aghi di ricarica e sagoma di localizzazione della porta forniti da Medtronic MiniMed e la soluzione tampone sterile di lavaggio prodotta da Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.

Si deve eseguire la procedura di lavaggio del catetere solo dopo conferma del volume di gittata. Una mancata ottemperanza può causare un danno permanente alla pompa.

Durante la procedura di lavaggio del catetere, si spingono manualmente nel catetere e si somministrano al paziente 13 unità di insulina. Si deve monitorare attentamente il paziente per una possibile ipoglicemia e, se necessario, somministrare glucosio o glicogeno per via endovenosa.

Dopo il lavaggio e la ricarica della pompa con insulina, nella parte distale del catetere della porta laterale rimarranno circa 13 unità di soluzione tampone di lavaggio sterile. In base ai valori della glicemia, si deve programmare la somministrazione di un bolo di quantità appropriata per rimuovere la soluzione tampone di lavaggio sterile dal catetere. Si devono monitorare i livelli di glicemia del paziente almeno ogni 15 minuti dopo il lavaggio. Si deve dimettere il paziente solo quando i livelli di glicemia sono stabili e all’interno dell’intervallo di sicurezza.

Se la procedura di lavaggio non ha successo, solitamente si esegue una sostituzione chirurgica del catetere. Istruzioni dettagliate sulla procedura di lavaggio del catetere della porta laterale sono contenute nel Manuale per il medico.

Incompleta somministrazione di insulina causata da un problema della pompa

Per risolvere questa situazione si esegue una procedura di lavaggio della pompa.

Scopo di questa procedura è sciogliere i depositi di insulina all’interno del serbatoio della pompa, del meccanismo di distribuzione e del catetere della porta laterale usando una soluzione di idrossido di sodio 0,1 M sterile fornita da Medtronic MiniMed. Si raccomanda di eseguire una procedura di lavaggio ogni 6 mesi o quando necessario in base al criterio dell’accuratezza di ricarica.

Per lavare la pompa, con Insuman Impiantabile si devono utilizzare solo il kit di ricarica, aghi di ricarica e sagoma di localizzazione della porta e soluzione sterile di idrossido di sodio 0,1 M forniti da Medtronic MiniMed e la soluzione tampone sterile di lavaggio prodotta da Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.

Se la procedura di lavaggio non ripristina il volume di gettata e l’accuratezza di rilascio, si deve eseguire una procedura di lavaggio estesa.

Solo dopo che la misura del volume di gettata è stata ripristinata con successo, è possibile lavare il catetere con la soluzione tampone di lavaggio sterile e ricaricare la pompa con insulina.

Istruzioni dettagliate sulla procedura di lavaggio sono contenute nel Manuale per il medico.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/97/030/202

EU/1/97/030/203

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21 Febbraio 1997

Data del rinnovo più recente: 21 Febbraio 2007

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) DEL PRINCIPIOATTIVO(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)

BIOLOGICO(I) E TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONEPRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

A. PRODUTTORE(I) DEL PRINCIPIOATTIVO(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)

BIOLOGICO(I) E TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA

PRODUZIONEPRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Industriepark Höchst

Brüningstraße 50

D-65926 Frankfurt / Main

Germania.

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Industriepark Höchst

Brüningstraße 50

D-65926 Frankfurt / Main

Germania.

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Insuman (tutte le presentazioni eccetto Insuman Impiantabile):

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Presentazione Insuman Impiantabile 400 UI/ml:

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Vedere allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2)

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio presenterà gli PSUR per questo medicinale conformemente ai requisiti definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva 2001/83/CE e pubblicato sul sito web dei medicinali europei.

D. CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE

DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliati nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvatodel RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) e l’aggiornamento del RMP coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.

• Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio

Le condizioni seguenti si riferiscono a Insuman Impiantabile soluzione per infusione a concentrazione 400 UI/ml.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve implementare un sistema di distribuzione controllato per Insuman Impiantabile soluzione per infusione a concentrazione 400 UI/ml per assicurare che il medicinale sia disponibile solo in centri con certificazione valida di Medtronic come aventi strutture adeguate e personale che ha ricevuto un addestramento adeguato nell’uso della Pompa impiantabile Medtronic MiniMed e del Comunicatore personale della pompa (CPP).

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve assicurare che il programma di addestramento dei centri includa i seguenti elementi chiave:

• Componenti del dispositivo
• Criteri di selezione dei pazienti
• Avvertenze e precauzioni nell’uso di una pompa impiantabile
• Programmazione del dispositivo
• Procedura di riempimento
• Procedura di pulizia e lavaggio, misura della gittata e manutenzione della pompa, inclusa la risoluzione dei problemi
• Allarmi e messaggi mostrati sul display del dispositivo e misure appropriate da intraprendere
• Riconoscimento dei segni e sintomi di ridotta o nessuna somministrazione di insulina e misure appropriate da intraprendere
• Riconoscimento dei segni e sintomi di grave ipoglicemia e misure appropriate da intraprendere
• Addestramento dei pazienti e informazioni chiave che i pazienti devono conoscere
• Assicurarsi che i pazienti ricevano il Manuale del paziente, la Guida rapida del paziente e il foglio di informazioni importanti per il paziente per il sistema della pompa impiantabile di insulina Medtronic MiniMed e la scheda di informazioni di emergenza per il paziente
• Informazioni sul piano di gestione del rischio, sugli aspetti di sicurezza e le misure di minimizzazione del rischio
• Informazioni sul registro incluso come registrare i pazienti, e l’importanza di fare ciò
• Aspetti chirurgici dell’impianto

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve assicurare che tutti i centri siano adeguatamente riforniti dei materiali seguenti nella lingua nazionale appropriata:

• RCP e foglio illustrativo per il paziente
• Schede di informazione di emergenza per il paziente

• I fogli di informazioni importanti per il paziente del sistema della pompa impiantabile per insulina

  Medtronic MiniMed. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve assicurarsi che il foglio di informazioni per il paziente includa i seguenti messaggi chiave:

  • Il sistema non controlla la glicemia: pertanto è necessario controllare la glicemia almeno 4 volte al giorno con il metodo e la frequenza raccomandati dal medico
  • Boli di insulina e tassi basali temporanei devono essere programmati con il CPP
  • Le batterie AA da 1,5 V del CPP devono essere sostituite ogni 4 settimane
  • Ogni 40-45 giorni è necessario ricaricare l’insulina in ospedale
  • Si deve eseguire un test diagnostico del sistema della pompa se si ritiene che la pompa possa essere stata danneggiata da acqua, un incidente sportivo, elettroterapia (defibrillatore cardiaco), indagini diagnostiche con ultrasuoni o radiazione (raggi X)
  • Si deve sempre avere con sé la scheda di informazioni di emergenza del paziente completa
  • Si deve sempre avere con sé un’insulina alternativa e un dispositivo di somministrazione
  • Si deve sempre avere un qualche tipo di zucchero ad azione rapida.
• Sistema della pompa impiantabile di insulina: manuali del paziente
• Sistema della pompa impiantabile di insulina: manuali del medico
• Guida rapida per il medico sulle principali funzioni di programmazione
• Guida rapida per il paziente sulle principali funzioni di programmazione

Questi materiali devono avere un contenuto molto simile a quello del campione dimostrativo incluso nel piano di gestione del rischio attualmente approvato.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve assicurare che tutti i pazienti ricevano un addestramento nei seguenti elementi chiave relativi alla pompa di Insuman impiantabile 400 UI/ml:

• Responsabilità del paziente in merito al trattamento con insulina, alla frequenza di ricarica e alla manutenzione della pompa come sottolineato nei messaggi chiave del foglio di informazioni per il paziente
• Addestramento su come impostare la pompa con il CPP
• Conduzione di tutte le procedure richieste per una corretta gestione e manutenzione della Pompa impiantabile Medtronic MiniMed e del CPP, incluse le procedure di lavaggio e istruzioni su come gestire i messaggi, gli allarmi e gli avvertimenti di routine mostrati dal CPP
• Le potenziali complicazioni chirurgiche e cliniche e cosa fare in caso sorgano tali complicazioni.