KIXELLE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Kixelle 100 unità/ml soluzione iniettabile in flaconcino

Kixelle 100 unità/ml soluzione iniettabile in penna preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di soluzione contiene 100 unità (equivalenti a 3,5 mg) di insulina aspart*.

Kixelle 100 unità/ml soluzione iniettabile in flaconcino

Ogni flaconcino contiene 10 ml equivalenti a 1.000 unità.

Kixelle 100 unità/ml soluzione iniettabile in penna preriempita

Ogni penna preriempita contiene 3 ml equivalenti a 300 unità.

*prodotto in Pichia pastoris mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione).

La soluzione è limpida, incolore e acquosa.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Kixelle è indicato per il trattamento del diabete mellito in adulti, adolescenti e bambini dall’età di 1 anno in poi.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La potenza degli analoghi dell’insulina, compresa l’insulina aspart, è espressa in unità, mentre la potenza dell’insulina umana è espressa in unità internazionali.

Il dosaggio di Kixelle varia da paziente a paziente e deve essere stabilito dal medico in base al fabbisogno del paziente. In genere questo medicinale deve essere utilizzato in associazione con l’insulina ad azione intermedia o prolungata.

Inoltre Kixelle flaconcino può essere usato per infusione continua sottocutanea di insulina (CSII) con microinfusori.

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Kixelle flaconcino può anche essere usato se la somministrazione per via endovenosa di insulina aspart, da parte di medici o dal personale sanitario, è necessaria.

Per raggiungere un controllo glicemico ottimale si raccomandano il monitoraggio della glicemia e gli aggiustamenti della dose.

Il fabbisogno individuale di insulina negli adulti e nei bambini è compreso in genere tra 0,5 e 1,0 unità/kg/gi­orno. In un regime terapeutico basal-bolus, il 50–70% di questo fabbisogno può essere fornito da Kixelle e il resto dall’insulina ad azione intermedia o prolungata.

Un aggiustamento posologico può essere necessario quando i pazienti aumentano l’intensità dell’attività fisica, se modificano la dieta abituale o nel corso di una malattia concomitante.

Particolari popolazioni di pazienti

Persone anziane (≥ 65 anni)

Kixelle può essere usato nei pazienti anziani.

Nei pazienti anziani occorre intensificare il monitoraggio della glicemia ed aggiustare la dose di insulina aspart su base individuale.

Compromissione renale

La compromissione renale può ridurre il fabbisogno di insulina del paziente.

Nei pazienti con compromissione renale occorre intensificare il monitoraggio della glicemia ed aggiustare la dose di insulina aspart su base individuale.

Compromissione epatica

La compromissione epatica può ridurre il fabbisogno di insulina del paziente.

Nei pazienti con compromissione epatica occorre intensificare il monitoraggio della glicemia ed aggiustare la dose di insulina aspart su base individuale.

Popolazione pediatrica

Kixelle può essere usato in bambini e adolescenti dall’età di 1 anno in poi al posto dell’insulina umana solubile nel caso in cui sia vantaggioso un rapido inizio dell’azione, per esempio, al momento delle iniezioni in corrispondenza dei pasti (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

La sicurezza e l’efficacia di Kixelle nei bambini al di sotto di 1 anno di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Trasferimento da altri medicinali insulinici

Nel trasferimento da altri medicinali insulinici, può essere necessario l’aggiustamento della dose di Kixelle e dell’insulina basale. Kixelle inizia ad agire più rapidamente e ha una durata d’azione più breve rispetto all’insulina umana solubile. Quando la soluzione viene iniettata per via sottocutanea nella parete addominale, inizierà ad agire entro 10–20 minuti dall’iniezione. L’effetto massimo si riscontra da 1 a 3 ore dopo l’iniezione. La durata dell’azione è compresa tra le 3 e le 5 ore.

Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia durante il trasferimento e nelle prime settimane successive ad esso (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

L’insulina aspart è un analogo dell’insulina ad azione rapida.

Kixelle viene somministrato per iniezione sottocutanea nella parete addominale, nella coscia, nella parte superiore del braccio, nella regione deltoidea o nel gluteo. Le sedi di iniezione devono essere sempre ruotate all’interno della stessa regione per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi

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cutanea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). L’iniezione sottocutanea nella parete addominale assicura un assorbimento più rapido rispetto ad altri siti di iniezione. Rispetto all’insulina umana solubile la maggiore rapidità di azione di Kixelle è mantenuta indipendentemente dal sito di iniezione. La durata dell’azione varia in base alla dose, alla sede di iniezione, al flusso ematico, alla temperatura e all’intensità dell’attività fisica.

Grazie alla maggiore rapidità di azione, Kixelle deve essere generalmente somministrato immediatamente prima di un pasto. Quando necessario può essere somministrato subito dopo un pasto.

Kixelle 100 unità/ml soluzione iniettabile in flaconcino

Infusione continua sottocutanea di insulina (CSII)

Kixelle può essere usato per CSII con microinfusori adatti all’infusione di insulina. La CSII deve essere praticata nella parete addominale. Il sito di infusione deve essere ruotato.

Quando Kixelle è usato con i microinfusori per l’insulina, non deve essere miscelato con nessun altro medicinale insulinico.

I pazienti che praticano CSII devono ricevere istruzioni complete sull’uso dei microinfusori e sull’uso corretto del serbatoio e del tubo per il microinfusore (vedere paragrafo 6.6). Il set per l’infusione (tubo e cannula) deve essere cambiato seguendo le istruzioni allegate al set di infusione.

I pazienti che assumono Kixelle per CSII devono avere a disposizione un altro metodo di somministrazione di insulina da usare nel caso di guasti al microinfusore.

Uso endovenoso

Se necessario, Kixelle può essere somministrato per via endovenosa e ciò deve essere eseguito da medici o dal personale sanitario.

Per l’uso endovenoso, i sistemi di infusione con Kixelle 100 unità/ml alle concentrazioni di insulina aspart da 0,05 unità/ml a 1,0 unità/ml in soluzioni di infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), 5% di glucosio o 10% di destrosio, inclusi 40 mmol/l di cloruro di potassio, sono stabili a temperatura ambiente per 24 ore usando sacche per infusione in polipropilene.

Benché stabile nel tempo, una certa quantità di insulina sarà inizialmente assorbita dal materiale della sacca da infusione. Durante l’infusione di insulina è necessario monitorare la glicemia.

Somministrazione con una siringa

Kixelle flaconcini richiedono l’uso di siringhe per l’insulina con corrispondente scala graduata.

Vedere anche paragrafo 6.6.

Kixelle 100 unità/ml soluzione iniettabile in penna preriempita

Kixelle penna preriempita è adatta solo per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa o iniezione endovenosa, deve essere utilizzato un flaconcino. Se è necessaria la somministrazione con microinfusori per insulina, deve essere utilizzato un flaconcino.

Kixelle penna preriempita rilascia insulina in incrementi di 1 unità fino ad una dose singola massima di 80 unità. Kixelle penna preriempita è stata progettata per essere utilizzata con aghi per penne per insulina disponibili in commercio. Vedere anche paragrafo 6.6.

Fare riferimento al foglio illustrativo per istruzioni dettagliate sull’uso.

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4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Viaggi

È necessario consultare il medico prima di effettuare viaggi in paesi con un diverso fuso orario poiché questo può significare che il paziente debba assumere insulina e pasti in orari diversi.

Iperglicemia

Una posologia inadeguata o l’interruzione del trattamento, specialmente nel diabete tipo 1 può portare ad iperglicemia e a chetoacidosi diabetica. I primi sintomi dell’iperglicemia in genere compaiono gradualmente nell’arco di alcune ore o giorni. Questi includono sete, poliuria, nausea, vomito, sonnolenza, pelle secca ed arrossata, xerostomia, perdita di appetito ed alito acetonemico. Nel diabete tipo 1, i casi di iperglicemia non trattati potrebbero condurre a chetoacidosi diabetica, evento potenzialmente letale.

Ipoglicemia

L’omissione di un pasto o un’imprevista attività fisica intensa può portare all’ipoglicemia.

Per minimizzare il rischio di ipoglicemia, specialmente nei bambini deve essere fatta particolare attenzione ad adeguare le dosi di insulina (in particolare nei regimi basal-bolus) all’assunzione di cibo, l’attività fisica e i livelli di glucosio ematico in atto.

L’ipoglicemia può verificarsi se la dose di insulina è troppo alta rispetto al fabbisogno insulinico. In caso di ipoglicemia o sospetto di ipoglicemia Kixelle non deve essere iniettato. Dopo la stabilizzazione della glicemia del paziente deve essere considerato l’aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

I pazienti che hanno riscontrato un notevole miglioramento del controllo della glicemia, ad esempio con il trattamento insulinico intensivo, devono essere informati che potrebbero andare incontro ad un cambiamento nella capacità di avvertire i sintomi premonitori dell’ipoglicemia. I comuni sintomi di allarme possono non presentarsi più nei pazienti con diabete di lunga durata.

Una conseguenza delle proprietà farmacodinamiche degli analoghi dell’insulina ad azione rapida è che in caso di ipoglicemia, questa si potrebbe presentare più precocemente dopo l’iniezione rispetto all’insulina umana solubile.

Poiché Kixelle deve essere somministrato nella immediata vicinanza di un pasto bisogna tenere in considerazione la rapidità con la quale il medicinale agisce in presenza di malattie o di trattamenti farmacologici concomitanti che rallentano l’assorbimento del cibo.

Le malattie concomitanti, specialmente le infezioni e gli stati febbrili, aumentano in genere il fabbisogno di insulina del paziente. Malattie concomitanti del rene, fegato o che interessano la ghiandola surrenale, l’ipofisi o la tiroide possono richiedere una modifica della dose di insulina.

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Quando i pazienti cambiano il tipo di insulina utilizzata, i sintomi iniziali della ipoglicemia possono cambiare o essere meno pronunciati rispetto a quelli manifestati durante il trattamento precedente.

Trasferimento da altri medicinali insulinici

Il trasferimento di un paziente ad un altro tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. I cambiamenti di concentrazione, marca (produttore), tipo, origine (animale, insulina umana o analogo dell’insulina umana) e/o metodo di produzione (DNA ricombinante oppure insulina di origine animale) possono rendere necessaria una modifica della dose. Nei pazienti trasferiti a Kixelle da un altro tipo di insulina potrebbe verificarsi la necessità di aumentare il numero di iniezioni giornaliere o di modificare la dose rispetto a quello adottato con le insuline da loro precedentemente usate. Se è necessario aggiustare la dose, ciò può avvenire con la prima dose o durante le prime settimane o i primi mesi.

Reazioni al sito di iniezione

Come in ogni terapia insulinica, si possono verificare reazioni nel sito di iniezione che comprendono dolore, arrossamenti, orticaria, infiammazione, livido, gonfiore e prurito. La rotazione continua del sito di iniezione entro la stessa area riduce il rischio di sviluppare queste reazioni. Le reazioni di solito si risolvono nell’arco di pochi giorni o poche settimane. In rare occasioni, le reazioni al sito di iniezione possono richiedere l’interruzione del trattamento con Kixelle.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un’area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione da un’area interessata ad un’area non interessata e si può inoltre prendere in considerazione l’aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici.

Associazione di insulina aspart con pioglitazone

Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca durante l’uso di pioglitazone in associazione con insulina, soprattutto in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Questo deve essere tenuto presente quando si considera un trattamento di pioglitazone e Kixelle in associazione. Se il trattamento in associazione è utilizzato, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema. Pioglitazone deve essere sospeso nel caso in cui si verifichi un peggioramento dei sintomi.

Misure per evitare scambi accidentali/errori terapeutici

I pazienti devono essere istruiti nel controllare sempre l’etichetta dell’insulina prima di ogni iniezione per evitare scambi fortuiti tra insulina aspart e altri medicinali insulinici.

Anticorpi anti-insulina

La somministrazione di insulina può causare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi la presenza di tali anticorpi anti-insulina può richiedere un aggiustamento della dose di insulina al fine di correggere una tendenza all’iperglicemia o all’ipoglicemia.

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Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Numerosi medicinali sono noti influenzare il metabolismo del glucosio.

Le seguenti sostanze possono ridurre il fabbisogno di insulina del paziente:

i farmaci antidiabetici orali, gli inibitori delle monoammino-ossidasi (IMAO), i beta-bloccanti, gli inibitori degli enzimi convertitori dell’angiotensina (ACE-inibitori), i salicilati, gli steroidi anabolizzanti e le sulfonamidi.

Le seguenti sostanze possono aumentare il fabbisogno di insulina del paziente:

i contraccettivi orali, i diuretici tiazidici, i glucocorticoidi, gli ormoni tiroidei, i farmaci simpaticomimetici, l’ormone della crescita e il danazolo.

I beta-bloccanti possono mascherare i sintomi dell’ipoglicemia.

Octreotide e lanreotide possono sia aumentare che ridurre il fabbisogno insulinico.

L’alcool può intensificare o ridurre l’effetto ipoglicemizzante dell’insulina.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Kixelle può essere usato in gravidanza. I dati provenienti da due studi clinici controllati randomizzati (322 e 27 gravidanze esposte) non indicano effetti indesiderati dell’insulina aspart sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato rispetto all’insulina umana (vedere paragrafo 5.1).

Si raccomanda di intensificare il controllo della glicemia ed il monitoraggio delle donne diabetiche durante la gravidanza (diabete tipo 1, diabete tipo 2 o diabete gestazionale) e durante la sua pianificazione. Il fabbisogno di insulina in genere diminuisce nel primo trimestre e aumenta successivamente nel secondo e terzo trimestre. Dopo il parto, normalmente il fabbisogno insulinico torna rapidamente ai valori precedenti la gravidanza.

Allattamento

Non esistono limitazioni per la terapia con Kixelle durante l’allattamento. La terapia a base di insulina nella donna che allatta non implica rischi per il bambino. Tuttavia, potrebbe essere necessario modificare il dosaggio di Kixelle.

Fertilità

Studi sulla riproduzione negli animali non hanno evidenziato alcuna differenza tra l’insulina aspart e l’insulina umana per quanto riguarda la fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La capacità di concentrazione e di reazione del paziente può ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (ad esempio quando si guida un veicolo o si utilizzano macchinari).

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I pazienti devono essere informati sulla necessità di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di un episodio ipoglicemico mentre stanno guidando. Ciò è particolarmente importante per coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In queste circostanze deve essere sconsigliata la guida.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse osservate nei pazienti in terapia con insulina aspart sono soprattutto riconducibili all’effetto farmacologico dell’insulina.

L’ipoglicemia è la reazione avversa più frequentemente riportata durante il trattamento. Le frequenze dell’ipoglicemia variano a seconda della popolazione di pazienti, del regime della dose e del controllo del livello della glicemia (vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate).

All’inizio del trattamento con l’insulina possono verificarsi alterazione della rifrazione, edema e reazioni al sito di iniezione (dolore, arrossamento, prurito, infiammazione, lividi, gonfiore e prurito al sito di iniezione). Queste reazioni sono di solito di natura transitoria. Un rapido miglioramento nel controllo della glicemia può essere associato a neuropatia acuta dolorosa che di norma è reversibile. L’intensificazione della terapia insulinica con un improvviso miglioramento del controllo glicemico può essere associato ad un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica, mentre un miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio di progressione della retinopatia diabetica.

Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella

Le reazioni avverse elencate di seguito sono basate su dati clinici e classificate in base alla frequenza e secondo la Classificazione per sistemi e organi MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non

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*vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate † ADR da fonti post-marketing.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni anafilattiche

Il verificarsi di reazioni di ipersensibilità generalizzata (inclusi rash cutaneo generalizzato, prurito, sudorazione, disturbi gastrointestinali, edema angioneurotico, difficoltà nella respirazione, palpitazioni e ipotensione) è molto raro, ma può essere potenzialmente pericoloso per la vita.

Ipoglicemia

L’ipoglicemia è la reazione avversa riportata più di frequente. Essa può sopraggiungere se la dose di insulina è troppo alta in relazione alla richiesta insulinica. L’ipoglicemia severa può indurre perdita della coscienza e/o convulsioni e può portare a una compromissione della funzionalità cerebrale temporanea o permanente o può persino causare il decesso. I sintomi dell’ipoglicemia solitamente si manifestano all’improvviso. Possono comprendere sudorazione fredda, pelle fredda e pallida, affaticamento, nervosismo o tremore, ansia, insolita stanchezza o debolezza, confusione, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazioni.

Durante le sperimentazioni cliniche, la frequenza dell’ipoglicemia varia a seconda della popolazione dei pazienti, il regime della dose e il controllo del livello glicemico. Negli studi clinici, il numero totale di ipoglicemie non differisce tra i pazienti trattati con insulina aspart rispetto a quelli trattati con insulina umana.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Si possono verificare lipodistrofia (incluse lipoipertrofia, lipoatrofia) e amiloidsi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l’assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all’interno di una determinata area di iniezione può contribuire a ridurre o prevenire l’insorgenza di queste condizioni (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Sulla base dei dati post-commercializzazione e di quelli provenienti dalle sperimentazioni cliniche, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse osservate nella popolazione pediatrica non evidenziano alcuna differenza rispetto alla più ampia esperienza nella popolazione generale.

Altre popolazioni speciali

Sulla base dei dati post-commercializzazione e di quelli provenienti dalle sperimentazioni cliniche, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse osservate nei pazienti anziani e in pazienti con insufficienza renale o epatica non evidenziano alcuna differenza rispetto alla più ampia esperienza nella popolazione generale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non è possibile definire uno specifico livello di sovradosaggio per l’insulina, tuttavia, l’ipoglicemia può svilupparsi in fasi sequenziali se sono state somministrate dosi troppo elevate rispetto al fabbisogno del paziente:

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Gli episodi ipoglicemici lievi possono essere trattati mediante somministrazione orale di glucosio o prodotti zuccherati. Si raccomanda pertanto ai pazienti diabetici di portare sempre con sé prodotti zuccherati.

Gli episodi ipoglicemici severi, in cui il paziente perde conoscenza, possono essere trattati con glucagone (da 0,5 a 1 mg) somministrato per via intramuscolare o sottocutanea da una persona esperta oppure mediante glucosio somministrato per via endovenosa da medici o dal personale sanitario. Somministrare anche il glucosio per via endovenosa se il paziente non reagisce al glucagone entro 10–15 minuti. Quando il paziente riprende conoscenza, si raccomanda la somministrazione di carboidrati orali per evitare una ricaduta.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Medicinali usati nel diabete. Insuline e analoghi per uso iniettabile, ad azione rapida. Codice ATC: A10AB05.

Kixelle è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali:

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

L’effetto ipoglicemizzante dell’insulina aspart è dovuto alla captazione facilitata del glucosio conseguente al legame dell’insulina con i recettori presenti sulle cellule muscolari e adipose e la simultanea inibizione del rilascio del glucosio dal fegato.

L’insulina aspart produce un inizio di azione più rapido rispetto all’insulina umana solubile e determina una riduzione della concentrazione di glucosio, in base a valutazioni effettuate nelle prime quattro ore dopo i pasti. L’insulina aspart ha una durata di azione più breve rispetto all’insulina umana solubile dopo l’iniezione sottocutanea.

Fig. 1. Concentrazioni ematiche di glucosio dopo una singola dose pre-prandiale di insulina aspart iniettata subito prima di un pasto (curva continua) o di insulina umana solubile somministrata 30 minuti prima di un pasto (curva tratteggiata) in pazienti con diabete mellito di tipo 1.

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Quando viene iniettata per via sottocutanea, l’insulina aspart inizierà ad agire da 10 a 20 minuti dall’iniezione. L’effetto massimo si riscontra tra 1 e 3 ore dopo l’iniezione. La durata dell’azione è compresa tra le 3 e le 5 ore.

Efficacia e sicurezza clinica

Sperimentazioni cliniche effettuate su pazienti affetti da diabete di tipo 1 hanno mostrato un più basso livello ematico di glucosio dopo i pasti con insulina aspart rispetto all’insulina umana solubile (Fig. I). In due studi a lungo termine in aperto condotti su pazienti con diabete di tipo 1, comprendenti rispettivamente 1.070 e 884 pazienti, l’insulina aspart ha ridotto l’emoglobina glicata di 0,12 [IC al 95% 0,03; 0,22] punti percentuali e di 0,15 [IC al 95% 0,05; 0,26] punti percentuali rispetto all’insulina umana; si tratta di una differenza di significato clinico limitato.

Sperimentazioni cliniche condotte su pazienti affetti da diabete tipo 1 hanno dimostrato un minore rischio di ipoglicemia notturna con insulina aspart rispetto all’insulina umana solubile. Il rischio di ipoglicemia diurna non aumenta in modo significativo.

L’insulina aspart, a parità di concentrazione (molarità), è equipotente all’insulina umana solubile.

Popolazioni particolari

Anziani (≥ 65 anni)

Uno studio randomizzato di farmacocinetica e farmacodinamica, in doppio cieco cross-over, di confronto tra insulina aspart e insulina umana è stato condotto su pazienti anziani con diabete tipo 2 (19 pazienti di età compresa tra 65–83 anni, età media 70 anni). Le relative differenze nelle proprietà farmacodinamiche (GIRmax, AUCGIR, 0–120 min) tra insulina aspart e insulina umana solubile nei pazienti anziani erano simili a quelle osservate in soggetti sani e in pazienti più giovani con diabete.

Popolazione pediatrica

È stato effettuato uno studio clinico che ha confrontato l’insulina umana solubile pre-prandiale con l’insulina aspart post-prandiale in bambini piccoli (20 pazienti dai 2 a meno di 6 anni, studiati per 12 settimane tra i quali quattro avevano meno di 4 anni) ed uno studio farmacodinami­co/farmacocine­tico a singola dose in bambini (6–12 anni) e adolescenti (13–17 anni). Il profilo farmacodinamico dell’insulina aspart nei bambini è risultato simile a quello osservato negli adulti.

L’efficacia e la sicurezza di insulina aspart data come insulina in bolo in associazione sia con insulina detemir che con insulina degludec (come insulina basale) è stata studiata fino a 12 mesi in due studi clinici randomizzati, controllati, in adolescenti e bambini di età da 1 fino a meno di 18 anni (n=712). Gli studi hanno incluso 167 bambini di età tra 1–5 anni, 260 di età tra 6–11 e 285 di età tra 12–17. I miglioramenti osservati nei livelli di HbA1c e i profili di sicurezza sono stati comparabili in tutti i gruppi di età.

Gravidanza

Uno studio clinico di confronto tra la sicurezza e l’efficacia dell’insulina aspart e dell’insulina umana nel trattamento di donne in gravidanza con diabete tipo 1 (322 gravidanze esposte (insulina aspart: 157; insulina umana: 165)) evidenziano l’assenza di effetti indesiderati con insulina aspart sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato.

Inoltre, i dati provenienti da uno studio clinico che include 27 donne con diabete gestazionale randomizzate a trattamento con insulina aspart versus insulina umana (insulina aspart: 14; insulina umana: 13) hanno mostrato profili di sicurezza simili tra i trattamenti.

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5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento, distribuzione ed eliminazione

In Kixelle la sostituzione dell’aminoacido prolina con l’acido aspartico in posizione B28 riduce la tendenza a formare esameri come accade invece con l’insulina umana solubile. Kixelle viene pertanto assorbito più rapidamente dallo strato sottocutaneo rispetto all’insulina umana solubile.

Il tempo di massima concentrazione è, in media, pari alla metà di quello dell’insulina umana solubile. In media, nei pazienti diabetici di tipo 1, la massima concentrazione plasmatica di 492±256 pmol/l è stata raggiunta (intervallo interquartile: 30–40) 40 minuti dopo la somministrazione per via sottocutanea di una dose di 0,15 unità/kg di peso corporeo. La concentrazione dell’insulina è tornata al livello basale circa 4 o 6 ore dopo la somministrazione della dose. La velocità di assorbimento è stata leggermente inferiore nei pazienti diabetici di tipo 2, con conseguente abbassamento della Cmax (352±240 pmol/l) e ritardo nel tmax (60 (intervallo interquartile: 50–90) minuti). La variabilità intra-individuale nel tempo di massima concentrazione è significativamente inferiore con Kixelle rispetto all’insulina umana solubile, mentre la variabilità intra-individuale nella Cmax con Kixelle è maggiore.

Popolazioni particolari

Anziani (≥ 65 anni)

Le differenze relative nelle proprietà farmacocinetiche tra insulina aspart e insulina umana solubile nei pazienti anziani (65–83 anni, età media 70 anni) con diabete tipo 2 erano simili a quelle osservate in soggetti sani e nei pazienti più giovani con diabete. Nei pazienti anziani è stata osservata una diminuzione della velocità di assorbimento, con un tmax ritardato pari a 82 (intervallo interquartile: 60–120 minuti), mentre la Cmax era simile a quella osservata nei pazienti più giovani con diabete tipo 2 e leggermente inferiore rispetto a quella osservata nei pazienti con diabete tipo 1.

Compromissione epatica

Uno studio di farmacocinetica a dose singola di insulina aspart è stato condotto in 24 soggetti con funzionalità epatica che variava da normale a gravemente compromessa. In pazienti con compromissione epatica, la velocità di assorbimento risultava diminuita e più variabile, con un tmax ritardato, da circa 50 min nei soggetti con funzionalità epatica normale fino a 85 min nei pazienti con compromissione epatica moderata e severa. I valori di AUC, Cmax e CL/F erano simili nei pazienti con una ridotta funzionalità epatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale.

Compromissione renale

Uno studio di farmacocinetica a dose singola di insulina aspart è stato condotto in 18 soggetti con funzione renale che variava da normale a severamente compromessa. Non è stato rilevato alcun apparente effetto dei valori di clearance della creatinina su AUC, Cmax, CL/F e tmax dell’insulina aspart. I dati nei pazienti con compromissione renale moderata e severa erano limitati. Non sono stati studiati pazienti con insufficienza renale che necessitano di trattamento di dialisi.

Popolazione pediatrica

Le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche dell’insulina aspart sono state studiate in bambini (6–12 anni) e adolescenti (13–17 anni) con diabete di tipo 1. L’insulina aspart è stata rapidamente assorbita in entrambi i gruppi di età, con un tmax simile a quello degli adulti. Tuttavia, i gruppi di età hanno mostrato una diversa Cmax, sottolineando l’importanza della titolazione individuale del dosaggio di insulina aspart.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

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Nei test in vitro , compresi il legame alle sedi dei recettori dell’insulina e IGF-1 e gli effetti sulla crescita delle cellule, il comportamento dell’insulina aspart è stato molto simile a quello dell’insulina umana. Gli studi dimostrano, inoltre, che la dissociazione del legame al recettore dell’insulina aspart è equivalente a quella dell’insulina u­mana.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Glicerolo

Fenolo

Metacresolo

Cloruro di zinco

Sodio fosfato dibasico diidrato

Cloruro di sodio

Acido cloridrico (per aggiustamento del pH)

Sodio idrossido (per aggiustamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere diluito o miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Prima dell’apertura

30 mesi

Dopo la prima apertura

28 giorni

La stabilità chimica e fisica in-uso è stata dimostrata per 31 giorni a 30°C e 5°C. Dal punto di vista microbiologico, una volta aperto, il prodotto può essere conservato per un massimo di 28 giorni a 30°C. Altri tempi di conservazione in-uso sono responsabilità dell’utente.

Kixelle 100 unità/ml soluzione iniettabile in flaconcino

Conservare sotto 30°C. Non refrigerare. Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Kixelle 100 unità/ml soluzione iniettabile in penna preriempita Conservare sotto 30°C. Può essere conservato in frigorifero (2–8°C). Non congelare.

Tenere il cappuccio sulla penna per proteggere il medicinale dalla luce.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2–8°C). Non congelare.

Tenere il prodotto medicinale nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.

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6.5 natura e contenuto del contenitore

Kixelle 100 unità/ml soluzione iniettabile in flaconcino

10 ml di soluzione in flaconcino (vetro di tipo 1) chiuso con un tappo in gomma bromobutilica e un sigillo flip-off in alluminio.

Confezioni da 1 o 5 flaconcini o confezione multipla contenente 5 confezioni da 1 flaconcino.

Kixelle 100 unità/ml soluzione iniettabile in penna preriempita

3 ml di soluzione in cartuccia (vetro di tipo 1) con stantuffo e tappo (bromobutile) e sigillo di alluminio contenuto in una penna preriempita multidose.

Confezioni da 1, 5, 10 penne preriempite o confezione multipla contenente 10 (2 confezioni da 5) -penne preriempite.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non usi il medicinale se nota che la soluzione non appare limpida, incolore e acquosa.

Kixelle che è stato congelato non deve essere usato.

Il paziente deve essere avvertito di gettare l’ago dopo ogni iniezione.

Qualsiasi medicinale non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti secondo la normativa locale vigente.

Gli aghi, le siringhe e le penne preriempite non devono essere condivisi.

Kixelle 100 unità/ml soluzione iniettabile in flaconcino

Kixelle può essere utilizzato in microinfusori (CSII) come descritto nel paragrafo 4.2. I tubi, la cui superficie interna è composta da polietilene sono stati valutati e trovati compatibili con l’uso dei microinfusori.

Kixelle 100 unità/ml soluzione iniettabile in penna preriempita

Le dimensioni degli aghi compatibili con questa penna sono:

– 31G, 5 mm,

– 32G, 4–6 mm,

– 34G, 4 mm.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan IRE Healthcare Limited

Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13, Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1506/001

EU/1/20/1506/002

EU/1/20/1506/003

EU/1/20/1506/004

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EU/1/20/1506/005

EU/1/20/1506/006

EU/1/20/1506/007

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del produttore responsabile del principio attivo biologico

Biocon Sdn. Bhd.,

No. 1, Jalan Bioteknologi 1,

Kawasan Perindusterian SiLC

79200 Iskandar Puteri,

Johor,

Malesia

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Kixelle flaconcino e penna preriempita:

McDermott Laboratories T/A Mylan Dublin Biologics Newenham Court Northern Cross Malahide Road Dublin, 17, Irlanda