Gabapentin Teva 100, 300, 400 mg – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Gabapentin Teva 100 mg capsule rigide

Gabapentin Teva 300 mg capsule rigide

Gabapentin Teva 400 mg capsule rigide

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula rigida contiene 100 mg di gabapentin.

Ogni capsula rigida contiene 300 mg di gabapentin.

Ogni capsula rigida contiene 400 mg di gabapentin.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida (capsula)

100 mg: Capsula rigida (circa 16 mm di lunghezza), con corpo bianco opaco con la scritta TV 3494 stampata in nero e cappuccio marrone chiaro opaco con la scritta TV 3494 stampata in bianco.

300 mg: Capsula rigida (circa 19 mm di lunghezza), con corpo giallo opaco con la scritta TV 3495 stampata in nero e cappuccio marrone chiaro opaco con la scritta TV 3495 stampata in nero.

400 mg: Capsula rigida (circa 22 mm di lunghezza), con corpo arancione opaco con la scritta TV 3496 stampata in nero e cappuccio marrone chiaro opaco con la scritta TV 3496 stampata in nero.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Epilessia

Gabapentin Teva è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età (vedere paragrafo 5.1).

Gabapentin Teva è indicato in monoterapia nel trattamento di attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età.

Trattamento del dolore neuropatico periferico

Gabapentin Teva è indicato nel trattamento del dolore neuropatico periferico, come la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Nella Tabella 1 è riportato uno schema di titolazione per avviare il trattamento di tutte le indicazioni, raccomandato per adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età. Le istruzioni sulla posologia da impiegare nei bambini con età inferiore ai 12 anni sono riportate in un sottocapitolo successivo di questo paragrafo.

Tabella 1. Schema di dosaggio – Titolazione iniziale

Interruzione di gabapentin

In accordo con la pratica clinica attuale, nel caso sia necessario interrompere il trattamento con gabapentin, si raccomanda una riduzione graduale, da effettuarsi nell’arco di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione terapeutica.

Epilessia

Generalmente l’epilessia richiede un trattamento a lungo termine. Il dosaggio viene stabilito dal medico curante in base alla tollerabilità e all’efficacia individuali.

Adulti e adolescenti

Negli studi clinici, l’intervallo posologico efficace era compreso tra 900 e 3 600 mg/die. La terapia può iniziare titolando la dose come descritto nella Tabella 1 o somministrando 300 mg tre volte al giorno (TID, three times a day) al Giorno 1. Successivamente, sulla base della risposta e della tollerabilità individuale del singolo paziente, la dose può essere ulteriormente aumentata mediante incrementi di 300 mg/die ogni 2-3 giorni fino ad una dose massima di 3 600 mg/die. Per alcuni pazienti può essere appropriata una titolazione più lenta del dosaggio di gabapentin. Il periodo di tempo minimo entro il quale raggiungere la dose di 1 800 mg/die è di una settimana, per 2 400 mg/die sono richieste 2 settimane, mentre per raggiungere 3 600 mg/die un totale di 3 settimane. Dosi fino a 4 800 mg/die sono state ben tollerate in studi clinici a lungo termine condotti in aperto. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in tre somministrazioni distinte; l’intervallo di tempo massimo tra una dose e l’altra non deve superare le 12 ore, al fine di prevenire la comparsa improvvisa di convulsioni.

Bambini a partire dai 6 anni di età

La dose iniziale è compresa tra 10 e 15 mg/kg/die e la dose efficace viene raggiunta aumentando la titolazione in un arco di tempo di circa tre giorni. La dose efficace di gabapentin nei bambini di età uguale o superiore ai 6 anni è pari a 25-35 mg/kg/die. Dosi fino a 50 mg/kg/die sono state ben tollerate in uno studio clinico a lungo termine. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in tre somministrazioni distinte, e l’intervallo di tempo massimo tra le dosi non deve superare le 12 ore.

Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di gabapentin per ottimizzare la terapia. Inoltre, gabapentin può essere usato in associazione con altri antiepilettici senza il rischio di alterare le concentrazioni plasmatiche di gabapentin o le concentrazioni sieriche di altri medicinali antiepilettici.

Dolore neuropatico periferico

Adulti

La terapia può essere iniziata secondo lo schema di titolazione della dose indicato nella Tabella 1. In alternativa, la dose iniziale è 900 mg/die suddivisa in tre somministrazioni uguali. Successivamente, sulla base della risposta e della tollerabilità individuale del singolo paziente, la dose può essere ulteriormente aumentata mediante incrementi di 300 mg/die ogni 2-3 giorni fino ad una dose massima di 3 600 mg/die. Per alcuni pazienti può essere appropriata una titolazione più lenta del dosaggio di gabapentin. Il periodo di tempo minimo entro il quale raggiungere una dose di 1 800 mg/die è una settimana, per 2 400 mg/die sono richieste 2 settimane, mentre per raggiungere 3 600 mg/die un totale di 3 settimane.

Nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica, l’efficacia e la sicurezza del farmaco non sono state testate in studi clinici con durata superiore ai 5 mesi. Qualora il paziente dovesse richiedere un trattamento del dolore neuropatico periferico superiore ai 5 mesi, il medico curante deve valutare lo stato clinico del paziente e la necessità di una terapia aggiuntiva.

Istruzioni per tutte le indicazioni

Nei pazienti con precarie condizioni di salute generale, per esempio con basso peso corporeo, dopo trapianto d’organo, ecc., la titolazione della dose deve essere effettuata più lentamente, utilizzando sia dosaggi inferiori che intervalli di tempo più lunghi tra gli incrementi posologici.

Anziani (età superiore a 65 anni)

Nei pazienti anziani può essere necessario un aggiustamento del dosaggio, a causa di una diminuzione della funzionalità renale correlata all’età (vedere Tabella 2). Sonnolenza, edema periferico e astenia possono verificarsi con maggior frequenza nei soggetti anziani.

Compromissione renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa e/o sottoposti a emodialisi, è raccomandato un aggiustamento del dosaggio come indicato nella Tabella 2. Per seguire le raccomandazioni posologiche nei pazienti con insufficienza renale si possono utilizzare le capsule di gabapentin da 100 mg.

Tabella 2. Dosaggio di gabapentin nell’adulto in base alla funzione renale

^a La dose totale giornaliera deve essere suddivisa in tre somministrazioni distinte. I dosaggi ridotti sono destinati ai pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina < 79 mL/min).

^b La dose da 150 mg al giorno da somministrare come 300 mg a giorni alterni.

^c Per i pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, la dose giornaliera deve essere ridotta in proporzione alla clearance della creatinina (per es. i pazienti con clearance della creatinina pari a 7,5 mL/min devono essere trattati con metà della dose giornaliera impiegata per i pazienti con clearance della creatinina pari a 15 mL/min).

Uso nei pazienti sottoposti a emodialisi

Nei pazienti anurici sottoposti ad emodialisi che non sono mai stati trattati con gabapentin, si raccomanda una dose di carico di 300-400 mg, seguita da 200-300 mg di gabapentin ogni 4 ore di emodialisi. Nei giorni in cui non viene eseguita la dialisi, non deve essere effettuato il trattamento con gabapentin.

Nei pazienti con funzione renale compromessa sottoposti a emodialisi, la dose di mantenimento di gabapentin deve basarsi sulle raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 2. In aggiunta alla dose di mantenimento, si raccomanda la somministrazione di ulteriori 200-300 mg dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Gabapentin può essere assunto con o senza cibo e deve essere deglutito per intero con una sufficiente quantità di liquido (per es. un bicchiere d’acqua).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni avverse cutanee gravi (severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

In associazione al trattamento con gabapentin sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) incluse la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) ed l’eruzione cutanea indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono risultare pericolose per la vita o fatali. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi e monitorati attentamente per la comparsa di reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, gabapentin deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (se opportuno).

Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS, TEN o DRESS con l’uso di gabapentin, il trattamento con gabapentin non dovrà essere mai ripreso in tale paziente.

Anafilassi

Gabapentin può causare anafilassi. I segni e i sintomi nei casi riportati hanno incluso difficoltà di respirazione, gonfiore delle labbra, della gola e della lingua e ipotensione, con conseguente necessità di un trattamento di emergenza. Nel caso in cui i pazienti presentassero segni o sintomi di anafilassi, essi devono essere istruiti ad interrompere il trattamento con gabapentin e chiedere immediatamente assistenza medica (vedere paragrafo 4.8).

Ideazione e comportamento suicida

Casi di ideazione e comportamento suicida sono stati riportati nei pazienti in trattamento con medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo eseguiti con farmaci antiepilettici, ha inoltre evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto. Casi di ideazione e comportamento suicida sono stati osservati in pazienti trattati con gabapentin nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui emergano segni di ideazione o comportamento suicida. I pazienti devono essere monitorati per i segnali di ideazione e comportamento suicida e devono essere presi in considerazione opportuni trattamenti. L’interruzione del trattamento con gabapentin deve essere tenuta in considerazione in caso di ideazione e comportamento suicida.

Pancreatite acuta

Se un paziente sviluppa pancreatite acuta in corso di trattamento con gabapentin, è necessario considerare l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Crisi epilettiche

Sebbene non vi siano evidenze di crisi epilettiche da rimbalzo dopo l’uso di gabapentin, l’interruzione improvvisa di anticonvulsivanti in pazienti epilettici può precipitare lo stato epilettico (vedere paragrafo 4.2).

Come con altri medicinali antiepilettici, alcuni pazienti in terapia con gabapentin possono sperimentare un aumento della frequenza delle crisi epilettiche o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi epilettiche.

Come con altri antiepilettici, i tentativi di sospendere l’assunzione concomitante di antiepilettici in pazienti refrattari al trattamento con più di un antiepilettico, al fine di instaurare una monoterapia con gabapentin, hanno una bassa percentuale di successo.

Gabapentin non è considerato efficace per il trattamento delle crisi epilettiche generalizzate primarie, come le assenze, e può peggiorare queste crisi in alcuni pazienti. Pertanto, gabapentin deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi epilettici misti, incluse le assenze.

Il trattamento con gabapentin è stato associato a capogiri e sonnolenza che possono aumentare il rischio di lesioni accidentali (cadute). Nella fase post-marketing sono stati inoltre riportate confusione, perdita di coscienza e compromissione mentale. Pertanto, si dovrà consigliare ai pazienti di fare attenzione fino a quando non avranno familiarizzato con i potenziali effetti di questo medicinale.

Uso concomitante di oppioidi e altri farmaci depressori del SNC

I pazienti che richiedono un trattamento concomitante con medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC), inclusi gli oppioidi, devono essere tenuti attentamente sotto controllo per eventuali segni di depressione del SNC, come sonnolenza, sedazione e depressione respiratoria. Nei pazienti che usano gabapentin e morfina contemporaneamente, si può avere un aumento delle concentrazioni di gabapentin. La dose di gabapentin, o il concomitante utilizzo di farmaci depressori del SNC inclusi gli oppioidi, deve essere appropriatamente ridotta (vedere paragrafo 4.5).

Si deve usare cautela quando si prescrive gabapentin in concomitanza con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC. In uno studio caso-controllo nidificato, osservazionale e basato sulla popolazione di consumatori di oppioidi, la prescrizione concomitante di oppioidi e gabapentin è stata associata ad un aumento del rischio di morte correlata agli oppioidi rispetto alla sola prescrizione di oppioidi (odds ratio aggiustato [aOR], 1,49 [IC 95%, da 1,18 a 1,88, p<0,001]).

Depressione respiratoria

Gabapentin è stato associato a una depressione respiratoria severa. Il rischio di esposizione a questa reazione avversa severa può aumentare in pazienti con funzione respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, compromissione renale e uso concomitante di inibitori del SNC, nonché in soggetti anziani. Per questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Anziani (età superiore ai 65 anni)

Non sono stati condotti studi sistematici con gabapentin in pazienti di età superiore o uguale ai 65 anni. In uno studio in doppio cieco in pazienti con dolore neuropatico, sono state osservate sonnolenza, edema periferico e astenia in una percentuale leggermente maggiore di pazienti con età superiore o uguale ai 65 anni rispetto a pazienti più giovani. A parte questi rilievi, gli studi clinici effettuati in pazienti di questa fascia d’età non evidenziano un profilo di sicurezza, in termini di eventi avversi, diverso da quello osservato in pazienti più giovani.

Popolazione pediatrica

Gli effetti della terapia a lungo termine (superiori a 36 settimane) con gabapentin sull’apprendimento, l’intelligenza e lo sviluppo nei bambini e negli adolescenti non sono stati adeguatamente studiati. Pertanto è necessario valutare attentamente i benefici della terapia prolungata rispetto ai potenziali rischi di tale terapia.

Uso improprio, potenziale di abuso e dipendenza

Gabapentin può causare dipendenza da farmaco, che può verificarsi a dosi terapeutiche. Sono stati segnalati casi di abuso e uso improprio. I pazienti con una storia di abuso di sostanze possono essere a più alto rischio di uso improprio, abuso e dipendenza da gabapentin, pertanto gabapentin deve essere usato con cautela in tali pazienti. Prima di prescrivere gabapentin, deve essere valutato attentamente il rischio di uso improprio, abuso o dipendenza del paziente.

I pazienti trattati con gabapentin devono essere monitorati per eventuali sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da gabapentin, come sviluppo di tolleranza, aumento della dose e comportamento di ricerca compulsiva del farmaco.

Sintomi da astinenza

Dopo l’interruzione o la riduzione della dose del trattamento a breve e a lungo termine con gabapentin, sono stati osservati sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.8). Il paziente deve esserne informato all’inizio del trattamento. I sintomi segnalati più frequentemente includono ansia, insonnia, nausea, dolori, sudorazione, tremore, cefalea, depressione, sensazione di anormalità, capogiro e malessere. La comparsa di sintomi da astinenza può indicare dipendenza da farmaco. Se gabapentin deve essere interrotto o se la dose deve essere ridotta, si raccomanda di farlo gradualmente nell’arco di almeno 1 settimana indipendentemente dall’indicazione (vedere paragrafo 4.2).

Miastenia gravis

Gabapentin deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da miastenia gravis, poiché nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di esacerbazione della miastenia gravis associati all’uso di gabapentin.

Esami di laboratorio

Sono possibili dei falsi positivi nella determinazione semi-quantitativa della proteinuria totale effettuata tramite dipstick test. Si raccomanda perciò di verificare un risultato positivo al dipstick test tramite metodi basati su principi analitici differenti, come il metodo di Biuret, i metodi turbidimetrico o dye-binding, oppure di usare questi metodi alternativi sin dall’inizio.

Eccipienti con effetti noti

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Vi sono segnalazioni spontanee e casi descritti in letteratura relativi a depressione respiratoria, sedazione e morte associate a gabapentin quando co-somministrato con medicinali che deprimono il SNC, inclusi gli oppioidi. In alcuni di questi casi, gli autori hanno considerato con particolare attenzione la combinazione di gabapentin con oppioidi nei pazienti fragili, negli anziani, nei pazienti con gravi malattie respiratorie di base, con politerapia e in quelli con disturbi da abuso di sostanze.

In uno studio condotto in volontari sani (N=12), quando una capsula a rilascio controllato di morfina da 60 mg è stata somministrata 2 ore prima dell’assunzione di una capsula di gabapentin da 600 mg, si è verificato un aumento medio dell’AUC del gabapentin pari al 44% rispetto alla somministrazione di gabapentin da solo senza morfina. Pertanto, i pazienti che richiedono un trattamento concomitante con oppioidi devono essere attentamente controllati per possibili segni di depressione del SNC, come sonnolenza, sedazione e depressione respiratoria, e la dose di gabapentin, o di un’oppioide, deve essere adeguatamente ridotta.

Non sono state osservate interazioni tra gabapentin e fenobarbital, fenitoina, acido valproico o carbamazepina.

I parametri farmacocinetici di gabapentin allo stato stazionario sono simili in soggetti sani ed in pazienti con epilessia trattati con questi agenti antiepilettici.

La co-somministrazione di gabapentin e contraccettivi orali contenenti noretindrone e/o etinilestradiolo non influenza i parametri farmacocinetici allo stato stazionario dei due componenti.

La co-somministrazione di gabapentin e di antiacidi contenenti alluminio e magnesio riduce la biodisponibilità di gabapentin fino al 24%. Si raccomanda quindi di assumere gabapentin al più presto, due ore dopo la somministrazione dell’antiacido.

L’escrezione renale di gabapentin non è modificata dal probenecid.

La lieve riduzione dell’escrezione renale di gabapentin osservata durante la somministrazione concomitante di cimetidina non sembra avere rilevanza clinica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Rischi generalmente correlati all’epilessia e ai medicinali antiepilettici (antiepileptic drugs, AED)

Alle donne in età fertile e in modo particolare a quelle che stanno pianificando una gravidanza o che sono in gravidanza dovrebbero essere fornite consulenze specialistiche riguardo il potenziale rischio per il feto causato sia da attacchi epilettici che da trattamenti antiepilettici. La necessità di un trattamento antiepilettico deve essere riconsiderato se la donna sta pianificando una gravidanza. Alle donne in trattamento per l’epilessia, non bisogna però interrompere la terapia antiepilettica in maniera improvvisa, in quanto ciò può portare all’insorgenza di nuovi attacchi epilettici che possono avere gravi conseguenze sia per la madre che per il bambino. Quando possibile dovrebbe essere preferita la monoterapia, in quanto, a seconda degli antiepilettici utilizzati, la terapia con antiepilettici multipli potrebbe essere associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia.

Rischi correlati all’uso di gabapentin

Gabapentin attraversa la placenta umana.

I dati di uno studio osservazionale effettuato nel Nord Europa su oltre 1 700 gravidanze esposte a gabapentin nel primo trimestre non hanno mostrato un rischio più elevato di malformazioni congenite gravi tra i bambini esposti a gabapentin rispetto ai bambini non esposti e rispetto ai bambini esposti a pregabalin, lamotrigina e pregabalin o lamotrigina. Allo stesso modo, nessun aumento di rischio di disturbi neuroevolutivi è stato osservato nei bambini esposti a gabapentin durante la gravidanza.

C’erano evidenze limitate di un rischio più elevato di basso peso alla nascita e parto pretermine, ma non di parto di feto morto, sottopeso per l'età gestazionale, basso punteggio Apgar a 5 minuti e microcefalia nei neonati di donne esposte a gabapentin.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Gabapentin può essere usato durante il primo trimestre di gravidanza se clinicamente necessario.

È stata segnalata sindrome da astinenza neonatale nei neonati esposti in utero a gabapentin. L’esposizione concomitante a gabapentin e oppioidi durante la gravidanza può aumentare il rischio di sindrome da astinenza neonatale. I neonati devono essere monitorati attentamente.

Allattamento

Gabapentin viene escreto nel latte materno. Poiché non sono noti gli effetti del farmaco sul neonato durante l’allattamento al seno, è necessaria cautela nella somministrazione di gabapentin alle donne che allattano al seno. Durante l’allattamento, quindi, gabapentin deve essere usato solo se i benefici superano chiaramente i possibili rischi.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Gabapentin altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Gabapentin agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, capogiri o altri sintomi correlati. Anche se di entità lieve o moderata, questi effetti indesiderati possono essere potenzialmente pericolosi in pazienti impegnati nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari, specie all’inizio del trattamento o dopo un aumento della dose.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici condotti nell’epilessia (in terapia aggiuntiva e in monoterapia) e nel dolore neuropatico sono elencate di seguito, suddivise per classe e frequenza (molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000). Quando una reazione avversa è stata osservata con frequenze diverse negli studi clinici, è stata assegnata alla frequenza più alta segnalata.

Altre reazioni segnalate durante l’esperienza post-marketing sono incluse con frequenza Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) in corsivo nella lista sottostante.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

*A seguito dell’interruzione o della riduzione della dose del trattamento a breve e a lungo termine con gabapentin, sono stati osservati sintomi da astinenza. I sintomi da astinenza possono verificarsi poco dopo l’interruzione o la riduzione della dose, in genere entro 48 ore (vedere paragrafo 4.4).

Durante il trattamento con gabapentin sono stati riportati casi di pancreatite acuta; non risulta tuttavia chiara la relazione di causalità con l’uso di gabapentin (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti in emodialisi, a causa di insufficienza renale allo stadio terminale, è stata riportata miopatia con elevati livelli di creatinchinasi.

Infezioni delle vie respiratorie, otite media, convulsioni e bronchite sono state riportate esclusivamente in studi clinici condotti su bambini. Inoltre, sempre in studi clinici su bambini, sono stati comunemente osservati comportamenti aggressivi e ipercinesia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non è stata osservata tossicità acuta rischiosa per la vita con sovradosaggi di gabapentin fino a 49 g. I sintomi da sovradosaggio includono capogiri, visione doppia, linguaggio indistinto, sonnolenza, perdita di coscienza, letargia e diarrea lieve. Tutti i pazienti si sono ripresi completamente da tali sintomi con cure di supporto. Il ridotto assorbimento di gabapentin a dosi elevate può limitare l’assorbimento in caso di sovradosaggio, e quindi minimizzare il rischio di tossicità derivante dal sovradosaggio.

I sovradosaggi di gabapentin, specie in combinazione con altri medicinali che deprimono il SNC, possono indurre il coma.

Sebbene gabapentin possa essere rimosso con emodialisi, ciò non è abitualmente richiesto, in base alla precedente esperienza. Tuttavia, nei pazienti con grave compromissione renale, un trattamento di emodialisi può essere indicato.

Nel topo e nel ratto non è stata identificata una dose orale letale dopo somministrazioni fino a 8 000 mg/kg. I segni di tossicità acuta nell’animale includono atassia, respiro faticoso, ptosi, ipoattività o eccitazione.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri analgesici e antipiretici; gabapentinoidi, codice ATC: N02BF01

Meccanismo d’azione

Gabapentin penetra agevolmente nel cervello e previene le crisi epilettiche in diversi modelli animali di epilessia. Gabapentin non possiede affinità per il recettore GABAA o GABAB né altera il metabolismo di GABA. Non si lega ad altri recettori di neurotrasmettitori cerebrali e non interagisce con i canali del sodio. Gabapentin si lega con alta affinità alla subunità α2δ (alpha-2-delta) dei canali del calcio voltaggio dipendenti ed è stato proposto che il legame alla subunità α2δ possa essere coinvolto negli effetti anticonvulsivanti di gabapentin sugli animali. Lo screening su un gruppo ampio di molecole non suggerisce altri bersagli del farmaco a parte α2δ.

Evidenze da diversi modelli preclinici indicano che l’attività farmacologica di gabapentin può essere mediata dal legame a α2δ attraverso una riduzione del rilascio dei neurotrasmettitori eccitatori in alcune regioni del sistema nervoso centrale. Tale attività può essere alla base dell’attività anti-convulsivante di gabapentin. La rilevanza di queste attività di gabapentin sugli effetti anticonvulsivanti nell’uomo deve essere ancora stabilita.

Gabapentin mostra anche efficacia in diversi modelli preclinici del dolore negli animali. È stato ipotizzato che il legame specifico di gabapentin alla subunità α2δ conduca a molteplici diverse azioni che possono essere responsabili dell’attività analgesica nei modelli animali. Le attività analgesiche di gabapentin possono verificarsi nel midollo spinale nonché nei centri cerebrali superiori tramite interazioni con le vie discendenti inibitorie del dolore. La rilevanza di queste proprietà precliniche sull’effetto clinico nell’uomo non è nota.

Efficacia e sicurezza clinica

Uno studio clinico sulla terapia aggiuntiva condotto in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 anni trattati per attacchi epilettici parziali ha mostrato una differenza numerica ma non statisticamente significativa nell’ambito della percentuale di risposta del 50% a favore del gruppo trattato con gabapentin rispetto a quello trattato con placebo. Ulteriori analisi post-hoc, delle percentuali di risposta calcolate in base all’età, non hanno rivelato un effetto statisticamente significativo di questo parametro, sia come variabile continua che dicotomica (gruppi di età 3-5 anni e 6-12 anni). I dati risultanti da questa analisi post-hoc sono riassunti nella Tabella sotto riportata.

Tabella 3. Tassi di risposta in base all’età

*La popolazione “intent to treat” modificata definisce tutti i pazienti randomizzati al farmaco in studio per i quali erano disponibili diari valutabili degli attacchi epilettici per 28 giorni, sia durante la fase basale che quella in doppio-cieco.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il picco delle concentrazioni plasmatiche di gabapentin si è osservato tra la seconda e la terza ora. La biodisponibilità di gabapentin (frazione della dose assorbita) tende a diminuire con l’aumentare della dose. La biodisponibilità assoluta di una capsula da 300 mg è approssimativamente del 60%. Il cibo, compresa una dieta ad alto contenuto di grassi, non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di gabapentin.

La farmacocinetica di gabapentin non è influenzata dalla somministrazione ripetuta. Sebbene negli studi clinici le concentrazioni plasmatiche di gabapentin siano generalmente comprese tra 2 µg/mL e 20 µg/mL, tali concentrazioni non erano indicative di sicurezza o di efficacia. I parametri di farmacocinetica sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4. Riassunto dei parametri di farmacocinetica medi (%CV) allo stato stazionario di gabapentin dopo una somministrazione effettuata ogni otto ore

C_max = concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario

t_max = tempo alla C_max

T_1/2 = emivita di eliminazione

AUC_(0-8) = area sotto la curva concentrazione-tempo allo stato stazionario dal tempo 0 a 8 ore dopo la somministrazione della dose

Ae% = percentuale della dose di farmaco escreta in forma immodificata nelle urine dal tempo 0 a 8 ore dopo la somministrazione della dose

ND = non disponibile

Distribuzione

Gabapentin non si lega alle proteine plasmatiche e ha un volume di distribuzione pari a 57,7 litri. In pazienti epilettici, le concentrazioni di gabapentin nel liquido cerebrospinale (CSF) sono circa il 20% delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario. Gabapentin è presente nel latte materno delle donne che allattano.

Biotrasformazione

Non ci sono evidenze di metabolizzazione di gabapentin nell’uomo. Gabapentin non induce enzimi epatici ossidanti responsabili del metabolismo della sostanza.

Eliminazione

Gabapentin viene eliminato in forma immodificata esclusivamente per via renale. L’emivita di eliminazione di gabapentin è indipendente dalla dose e corrisponde mediamente a 5-7 ore.

Nei pazienti anziani e in pazienti con funzione renale compromessa, la clearance plasmatica di gabapentin è ridotta. La costante di eliminazione, la clearance plasmatica e la clearance renale di gabapentin sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina.

Gabapentin è rimosso dal plasma mediante emodialisi. Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con funzione renale compromessa o sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 4.2).

Le farmacocinetiche di gabapentin nei bambini sono state determinate in 50 soggetti sani di età compresa tra 1 mese e 12 anni. In generale, le concentrazioni plasmatiche di gabapentin nei bambini con età > 5 anni sono simili a quelle degli adulti, quando il farmaco è stato somministrato su base mg/kg.

In uno studio di farmacocinetica su 24 soggetti pediatrici sani di età compresa tra 1 mese e 48 mesi è stata osservata un’esposizione (AUC) inferiore di circa il 30%, una C_max più bassa e una maggiore clearance per peso corporeo in confronto ai dati riportati in bambini di età maggiore ai 5 anni.

Linearità/non linearità

La biodisponibilità di gabapentin (frazione della dose assorbita) diminuisce all’aumentare della dose, e ciò conferisce una non linearità ai parametri di farmacocinetica, incluso il parametro di biodisponibilità (F), per es. Ae%, CL/F, Vd/F. La farmacocinetica di eliminazione (parametri di farmacocinetica che non comprendono F, come CLr e T1/2) viene meglio descritta dalla farmacocinetica lineare. Le concentrazioni plasmatiche di gabapentin allo stato stazionario sono prevedibili sulla base dei dati relativi alla somministrazione singola.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Carcinogenesi

Gabapentin è stato somministrato mediante dieta a topi in dosi pari a 200, 600, e 2 000 mg/kg/die e a ratti in dosi pari a 250, 1 000, e 2 000 mg/kg/die per due anni. Un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di tumori pancreatici a cellule acinose è stato riscontrato solo nei ratti maschi alla dose più elevata. Le concentrazioni plasmatiche massime del farmaco nei ratti trattati con 2 000 mg/kg/die sono risultate 10 volte più elevate delle concentrazioni plasmatiche nell’uomo a dosi di 3 600 mg/die. I tumori pancreatici a cellule acinose nei ratti maschi presentavano un basso grado di malignità, non hanno influenzato la sopravvivenza, non hanno originato metastasi o invasioni dei tessuti circostanti e risultavano simili a quelli osservati negli animali di controllo. La relazione esistente tra questi tumori pancreatici a cellule acinose nei ratti maschi e il rischio cancerogeno nell’uomo non è chiara.

Mutagenesi

Gabapentin non ha mostrato potenziale genotossico. Non è risultato mutageno in test standard in vitro condotti con cellule batteriche o di mammifero. Gabapentin non ha indotto aberrazioni strutturali cromosomiche in cellule di mammifero in vitro o in vivo, e non ha causato formazione di micronuclei in cellule di midollo osseo di criceto.

Compromissione della fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulla riproduzione nei ratti a dosi fino a 2 000 mg/kg (approssimativamente cinque volte la dose massima giornaliera umana su base mg/m² di area della superficie corporea).

Teratogenesi

Gabapentin non ha aumentato l’incidenza di malformazioni, rispetto al gruppo di controllo, nella prole dei topi, dei ratti o dei conigli a dosi rispettivamente 50, 30 e 25 volte la dose giornaliera umana pari a 3 600 mg (rispettivamente quattro, cinque o otto volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo su base mg/m²).

Gabapentin ha indotto un ritardo nel processo di ossificazione del cranio, delle vertebre, degli arti anteriori e posteriori nei roditori, indicativo di un ritardo nella crescita fetale. Questi effetti si sono manifestati nelle femmine gravide di topo trattate con dosi orali di 1 000 o 3 000 mg/kg/die durante il periodo di organogenesi e nelle femmine di ratto trattate con 2 000 mg/kg prima e durante l’accoppiamento e per tutta la durata della gestazione. Queste dosi corrispondono a circa 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3 600 mg su base mg/m².

Non sono stati osservati effetti nelle femmine gravide di topo trattate con 500 mg/kg/die (circa 1/2 della dose umana su base mg/m²).

Un aumento nell’incidenza di idrouretere e/o idronefrosi è stato osservato nei ratti trattati con 2 000 mg/kg/die in uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione in generale, con 1 500 mg/kg/die in uno studio di teratologia e rispettivamente con 500, 1 000 e 2 000 mg/kg/die in uno studio perinatale e post-natale. Il significato di questi dati non è noto, ma è stato associato ad un ritardo dello sviluppo. Anche queste dosi corrispondono a circa 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3 600 mg su base mg/m².

In uno studio di teratologia nei conigli, si è verificato un aumento dell’incidenza di perdita fetale post-impianto in coniglie gravide con 60, 300 e 1 500 mg/kg/die somministrate durante il periodo dell’organogenesi. Queste dosi corrispondono a circa 0,3-8 volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo pari a 3 600 mg su base mg/m². I margini di sicurezza sono insufficienti per escludere il rischio di questi effetti nell'uomo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula:

Amido di mais

Mannitolo (E421)

Talco (E553b)

Involucro della capsula:

Gelatina

Titanio diossido(E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Acqua purificata

Sodio laurilsolfato

Inchiostri di stampa:

Inchiostro di stampa nero:

Gommalacca (E904)

Ossido di ferro nero (E172)

100 mg:

Inchiostro di stampa bianco:

Gommalacca (E904)

Titanio diossido (E171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Blister/blister divisibili per dose unitaria:

30 mesi

Flacone in HDPE:

30 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVdC//Alu contenenti 20, 30, 50, 60, 90, 100 o 200 capsule rigide o blister in PVC/PVdC//Alu divisibili per dose unitaria contenenti 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1, 100x1 o 200x1 capsule rigide.

Flacone in HDPE con chiusura in PE a prova di bambino contenente 50, 100 o 200 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC 051815013 “100 MG CAPSULE RIGIDE” 20 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815025 “100 MG CAPSULE RIGIDE” 30 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815037 “100 MG CAPSULE RIGIDE” 50 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815049 “100 MG CAPSULE RIGIDE” 60 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815052 “100 MG CAPSULE RIGIDE” 90 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815064 “100 MG CAPSULE RIGIDE” 100 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815076 “100 MG CAPSULE RIGIDE” 200 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815088 “100 MG CAPSULE RIGIDE” 20X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815090 “100 MG CAPSULE RIGIDE” 30X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815102 “100 MG CAPSULE RIGIDE” 50X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815114 “100 MG CAPSULE RIGIDE” 60X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815126 “100 MG CAPSULE RIGIDE” 90X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815138 “100 MG CAPSULE RIGIDE” 100X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815140 “100 MG CAPSULE RIGIDE” 200X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815153 “100 MG CAPSULE RIGIDE” 50 CAPSULE IN FLACONE HDPE CON TAPPO A PROVA BAMBINO

AIC 051815165 “100 MG CAPSULE RIGIDE” 100 CAPSULE IN FLACONE HDPE CON TAPPO A PROVA BAMBINO

AIC 051815177 “100 MG CAPSULE RIGIDE” 200 CAPSULE IN FLACONE HDPE CON TAPPO A PROVA BAMBINO

AIC 051815189 “300 MG CAPSULE RIGIDE” 20 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815191 “300 MG CAPSULE RIGIDE” 30 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815203 “300 MG CAPSULE RIGIDE” 50 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815215 “300 MG CAPSULE RIGIDE” 60 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815227 “300 MG CAPSULE RIGIDE” 90 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815239 “300 MG CAPSULE RIGIDE” 100 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815241 “300 MG CAPSULE RIGIDE” 200 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815254 “300 MG CAPSULE RIGIDE” 20X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815266 “300 MG CAPSULE RIGIDE” 30X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815278 “300 MG CAPSULE RIGIDE” 50X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815280 “300 MG CAPSULE RIGIDE” 60X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815292 “300 MG CAPSULE RIGIDE” 90X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815304 “300 MG CAPSULE RIGIDE” 100X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815316 “300 MG CAPSULE RIGIDE” 200X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815328 “300 MG CAPSULE RIGIDE” 50 CAPSULE IN FLACONE HDPE CON TAPPO A PROVA BAMBINO

AIC 051815330 “300 MG CAPSULE RIGIDE” 100 CAPSULE IN FLACONE HDPE CON TAPPO A PROVA BAMBINO

AIC 051815342 “300 MG CAPSULE RIGIDE” 200 CAPSULE IN FLACONE HDPE CON TAPPO A PROVA BAMBINO

AIC 051815355 “400 MG CAPSULE RIGIDE” 20 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815367 “400 MG CAPSULE RIGIDE” 30 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815379 “400 MG CAPSULE RIGIDE” 50 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815381 “400 MG CAPSULE RIGIDE” 60 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815393 “400 MG CAPSULE RIGIDE” 90 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815405 “400 MG CAPSULE RIGIDE” 100 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815417 “400 MG CAPSULE RIGIDE” 200 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC 051815429 “400 MG CAPSULE RIGIDE” 20X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PEROSE UNITARIA

AIC 051815431 “400 MG CAPSULE RIGIDE” 30X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815443 “400 MG CAPSULE RIGIDE” 50X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815456 “400 MG CAPSULE RIGIDE” 60X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815468 “400 MG CAPSULE RIGIDE” 90X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815470 “400 MG CAPSULE RIGIDE” 100X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815482 "400 MG CAPSULE RIGIDE” 200X1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051815494 “400 MG CAPSULE RIGIDE” 50 CAPSULE IN FLACONE HDPE CON TAPPO A PROVA BAMBINO

AIC 051815506 “400 MG CAPSULE RIGIDE” 100 CAPSULE IN FLACONE HDPE CON TAPPO A PROVA BAMBINO

AIC 051815518 “400 MG CAPSULE RIGIDE” 200 CAPSULE IN FLACONE HDPE CON TAPPO A PROVA BAMBINO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 25 giugno 2025

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Ottobre 2026