Dabikaste 75, 110, 150 mg – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Dabikaste 75 mg capsule rigide

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula rigida contiene dabigatran etexilato mesilato pari a 75 mg di dabigatran etexilato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsule rigide

Capsule con cappuccio rosa opaco e corpo misura “2” di circa 18 mm. Le capsule sono stampate con “DA75”.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione primaria di episodi tromboembolici venosi (TEV) in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio.

Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente in pazienti pediatrici da 8 anni a meno di 18 anni di età.

Per forme di dosaggio adeguate per l’età, vedere paragrafo 4.2.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Dabikaste capsule può essere utilizzato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 8 anni che siano in grado di ingoiare le capsule intere.

Deve essere prescritta la dose adatta all’età e al peso del bambino come indicato nella tabella relativa ai dosaggi di una formulazione.

Prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica

Le dosi raccomandate di Dabikaste e la durata della terapia per la prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica sono riportate in tabella 1.

Tabella 1: Raccomandazioni sulla dose e durata della terapia per la prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica

*Per i pazienti con compromissione renale moderata che siano contemporaneamente trattati con verapamil vedere “Popolazioni speciali”.

Per entrambi gli interventi, se l’emostasi non fosse normale, l’inizio del trattamento deve essere rimandato. Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell’intervento, si deve cominciare con 2 capsule una volta al giorno.

Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento con Dabikaste capsule rigide

In tutti i pazienti e specialmente negli anziani (> 75 anni), dal momento che la compromissione renale può essere frequente in questo gruppo d’età:

• La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima

  dell’inizio del trattamento con Dabikaste per escludere i pazienti con compromissione renale severa (cioè CLCr < 30 mL/min) (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

• La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).

Il metodo da utilizzare per stimare la funzione renale (CLCr in mL/min) è il metodo di Cockcroft- Gault.

Mancata assunzione di una dose

Si raccomanda di proseguire con le restanti dosi giornaliere di Dabikaste alla stessa ora del giorno successivo.

Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.

Interruzione della terapia con Dabikaste

Il trattamento con Dabikaste non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti devono essere informati di contattare il medico se sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).

Switch

Dal trattamento con Dabikaste ad un anticoagulante parenterale:

Si raccomanda di attendere 24 ore dall’ultima dose prima di passare da Dabikaste ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).

Da anticoagulanti parenterali a Dabikaste:

Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare Dabikaste 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni particolari

Compromissione renale

Il trattamento con Dabikaste in pazienti con compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 mL/min) si raccomanda una riduzione della dose (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 5.1).

Uso concomitante di Dabikaste con inibitori della P-glicoproteina (P-gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil

La dose deve essere ridotta secondo quanto indicato in tabella 1 (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso Dabikaste e questi medicinali devono essere assunti insieme.

Nei pazienti con compromissione renale moderata, che siano contemporaneamente trattati con verapamil, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di Dabikaste a 75 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Anziani

Per i pazienti anziani (> 75 anni) si raccomanda una riduzione della dose (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 5.1).

Peso

L’esperienza clinica relativa alla dose raccomandata in pazienti con peso corporeo < 50 kg o > 110 kg è assai limitata. Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico (vedere paragrafo 4.4).

Genere

Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Dabikaste 75 mg nella popolazione pediatrica per l’indicazione di prevenzione primaria di TEV in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o a chirurgia sostitutiva elettiva totale del ginocchio.

Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici

Per il trattamento di TEV nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere avviato dopo somministrazione di un anticoagulante parenterale per almeno 5 giorni. Per la prevenzione di TEV ricorrente, la terapia deve essere avviata dopo il trattamento precedente.

Le capsule di dabigatran etexilato devono essere assunte due volte al giorno, una dose al mattino e una alla sera, all’incirca alla stessa ora ogni giorno. L’intervallo di somministrazione deve avvicinarsi il più possibile alle 12 ore.

La dose raccomandata di dabigatran etexilato capsule è basata sull’età e il peso del paziente, come illustrato nella tabella 2. La tabella riporta le singole dosi da somministrare due volte al giorno. La dose deve essere aggiustata in base all’età e al peso man mano che il trattamento prosegue.

Tabella 2: Dose singola di dabigatran etexilato, da somministrare due volte al giorno, in milligrammi (mg) per peso in chilogrammi (kg) ed età in anni del paziente

Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento

Prima di iniziare il trattamento, deve essere stimata la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) utilizzando la formula di Schwartz.

Il trattamento con dabigatran etexilato in pazienti pediatrici con un eGFR < 50 mL/min/1,73 m² è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti con un eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m² devono essere trattati con la dose definita nella tabella 2.

Durante il trattamento, la funzione renale deve essere valutata in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (come per esempio ipovolemia, disidratazione e con alcuni medicinali co-somministrati ecc.).

Durata del trattamento

La durata della terapia deve essere stabilita sulla base della valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Mancata assunzione di una dose

La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva.

Dopodiché la dose dimenticata deve essere omessa.

Non deve mai essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato

Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti o chi li assiste devono essere informati di contattare il medico se i pazienti sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).

Switch

Dal trattamento con dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale:

Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).

Da anticoagulanti parenterali a dabigatran etexilato:

Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).

Da dabigatran etexilato ad antagonisti della vitamina K (AVK):

I pazienti devono iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato.

Poiché dabigatran etexilato influisce sul valore del rapporto internazionale normalizzato (INR), lo stesso rifletterà meglio l’effetto dell’AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di dabigatran etexilato. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela.

Da AVK a dabigatran etexilato:

L’AVK deve essere sospeso. Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena l’INR sia < 2.0.

Modo di somministrazione

Dabikaste 75 mg capsule rigide è per uso orale.

Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Le capsule di Dabikaste 75 mg capsule rigide devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua, per facilitare il rilascio a livello gastrico.

I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
• Compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) nei pazienti adulti
• eGFR < 50 mL/min/1,73 m² nei pazienti pediatrici
• Sanguinamento attivo clinicamente significativo
• Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali
• Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze. Tra queste il cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l’ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.5).
• Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza
• Trattamento concomitante con i seguenti forti inibitori della P-gp: ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e l’associazione a dose fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5)
• Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Rischio emorragico

Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento o quando usato in concomitanza con medicinali che alterano l’emostasi attraverso l’inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia. Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento.

In pazienti adulti, in caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato, quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico idarucizumab. Dabikaste non è destinato a essere utilizzato come kit. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran. Per i pazienti adulti, altre possibili opzioni sono sangue intero fresco, plasma congelato fresco, concentrato di fattore della coagulazione (attivato o non attivato), concentrati di fattore VIIa ricombinante o di piastrine (vedere anche paragrafo 4.9).

L’uso di inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA) o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale.

Fattori di rischio

La tabella 3 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.

Tabella 3: Fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.

I dati in pazienti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2).

L’uso concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-gp non è stato studiato nei pazienti pediatrici, ma può aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Precauzioni e gestione del rischio emorragico

Per la gestione delle complicazioni emorragiche, vedere anche paragrafo 4.9.

Valutazione del rapporto beneficio/rischio

La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un’accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio. Dabikaste deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.

I dati clinici disponibili in pazienti pediatrici con fattori di rischio, inclusi pazienti con meningite, encefalite e ascesso intracranico in atto (vedere paragrafo 5.1), sono limitati. In questi pazienti, dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio di sanguinamento.

Stretto controllo clinico

È raccomandata un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento o anemia durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere tabella 3 sopra riportata). È richiesta particolare cautela quando dabigatran etexilato viene somministrato in modo concomitante a verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della P-gp), soprattutto quando si verifichi un sanguinamento e con particolare attenzione nel caso di pazienti con funzione renale ridotta (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento in pazienti trattati in modo concomitante con FANS (vedere paragrafo 4.5).

Interruzione della terapia con Dabikaste

I pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di Dabikaste (vedere anche paragrafo 4.3).

Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso, l’origine del sanguinamento analizzata e si può considerare l’uso dell’inattivatore specifico Praxbind (idarucizumab) nei pazienti adulti. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran.

Uso di inibitori della pompa protonica

Si può considerare la somministrazione di un inibitore della pompa protonica (PPI) per prevenire il sanguinamento gastrointestinale (GI). Nel caso dei pazienti pediatrici occorre seguire le raccomandazioni per gli inibitori della pompa protonica riportate nell’etichetta locale.

Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione

Anche se Dabikaste non richiede un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione, può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correlato a dabigatran per rilevare un’esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.

Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela data la variabilità tra i test (vedere paragrafo 5.1). Il test rapporto internazionale normalizzato (INR) non è attendibile nei pazienti in trattamento con Dabikaste e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR. Pertanto il test INR non deve essere effettuato.

La tabella 4 mostra i valori limite di soglia dei test della coagulazione a valle che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 5.1).

Tabella 4: Valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento.

Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto

Può essere considerato l’utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore della norma (ULN), in accordo all’intervallo di riferimento locale.

Chirurgia e interventi

I pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea di dabigatran etexilato.

Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se l’emostasi sia ancora compromessa.

Intervento chirurgico o procedure di emergenza

Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. Quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, per i pazienti adulti è disponibile l’inattivatore specifico (idarucizumab) di dabigatran. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran.

La terapia di inattivazione di dabigatran espone i pazienti al rischio trombotico intrinseco alla loro patologia di base. Il trattamento con dabigatran etexilato può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di idarucizumab, se il paziente è clinicamente stabile e se è stata ripristinata un’emostasi adeguata.

Intervento chirurgico/procedure subacute

Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento.

Chirurgia elettiva

Se possibile, Dabikaste deve essere sospeso almeno 24 ore prima di procedure invasive o chirurgiche. Nei pazienti esposti ad un maggior rischio di sanguinamento o nella chirurgia maggiore dove può essere necessaria una completa emostasi, considerare la sospensione di Dabikaste 2-4 giorni prima dell’intervento chirurgico.

La tabella 5 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti adulti.

Tabella 5: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti adulti

Le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici sono riassunte alla tabella 6.

Tabella 6: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici

Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare

Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali.

Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di dabigatran etexilato. Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.

Fase post-operatoria

La somministrazione di dabigatran etexilato deve essere ripresa non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un’adeguata emostasi.

I pazienti a rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con funzione renale ridotta (CrCL 30-50 mL/min), devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici

I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.

Chirurgia per frattura dell’anca

Non sono disponibili dati sull’uso di Dabikaste in pazienti sottoposti a intervento per frattura dell’anca. Pertanto il trattamento non è raccomandato.

Compromissione epatica

I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici controllati che hanno studiato la prevenzione di TEV dopo chirurgia elettiva di sostituzione dell’anca o del ginocchio. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di Dabikaste non è raccomandato in questa popolazione. È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3).

Interazioni con induttori della P-gp

Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto la somministrazione contemporanea deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Pazienti con sindrome antifosfolipidica

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui dabigatran etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Pazienti con tumore in atto (TEV pediatrico)

I dati disponibili sull’efficacia e la sicurezza per i pazienti pediatrici con tumore in atto sono limitati.

Popolazione pediatrica

Per alcuni pazienti pediatrici molto specifici, ad esempio quelli con patologie dell’intestino tenue che possono influire sull’assorbimento, deve essere considerato l’uso di un anticoagulante con somministrazione per via parenterale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni del trasportatore

Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P-gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P-gp (vedere tabella 7) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.

Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co-somministrato con forti inibitori della P-gp. In associazione con alcuni inibitori della P-gp possono rendersi necessarie delle riduzioni della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

Tabella 7: Interazioni del trasportatore

Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici

Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a Dabikaste non c’è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4).

L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.3).

Tabella 8: Interazioni con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici

Altre interazioni

Tabella 9: Altre interazioni

Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran

Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con dabigatran etexilato.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di dabigatran etexilato in donne in gravidanza sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Dabikaste non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario.

Allattamento

Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Dabikaste .

Fertilità

Non sono disponibili dati nell’uomo.

Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in termini di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dabikaste non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Dabigatran etexilato è stato valutato in studi clinici complessivamente in circa 64.000 pazienti; di questi, circa 35.000 sono stati trattati con dabigatran etexilato.

In studi di prevenzione di TEV attivamente controllati 6.684 pazienti sono stati trattati con 150 mg o 220 mg di dabigatran etexilato al giorno.

Gli eventi più comunemente riportati sono i sanguinamenti che si sono verificati in circa il 14% dei pazienti; la frequenza di sanguinamenti maggiori (inclusi i sanguinamenti della ferita) è inferiore al 2%.

Sebbene siano avvenuti raramente negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La tabella 10 mostra le reazioni avverse ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 10: Reazioni avverse

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sanguinamenti

A causa dell’attività farmacologica di Dabikaste, il suo uso può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o palese in qualsiasi tessuto o organo. I segni, i sintomi e la gravità (compreso il decesso) variano in relazione al sito di localizzazione e al grado o all’estensione del sanguinamento e/o dell’anemia. Negli studi clinici, sanguinamenti delle mucose (ad esempio, gastrointestinale, genitourinaria) sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento con Dabikaste a lungo termine rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, gli esami di laboratorio per l’emoglobina/ematocrito possono essere utili per poter rilevare sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamenti può aumentare in alcuni gruppi di pazienti, ad esempio i pazienti con compromissione renale moderata e/o in trattamento concomitante con medicinali che influenzano l’emostasi o i potenti inibitori della P-gp (vedere paragrafo 4.4 Rischio emorragico). Possono presentarsi complicazioni emorragiche come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine non nota, dispnea e shock di origine non nota.

Note complicanze delle emorragie come sindrome compartimentale e insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione sono state riportate per Dabikaste. Pertanto, nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente trattato con anticoagulanti si deve tener conto della possibilità di emorragia. In caso di sanguinamento non controllato, è disponibile un inattivatore specifico, idarucizumab, per dabigatran (vedere paragrafo 4.9).

La tabella 11 riporta il numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento durante il periodo di trattamento nell’indicazione primaria di prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio nei due studi clinici principali, in accordo alla dose.

Tabella 11: Numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento

Agranulocitosi e neutropenia

Durante l’uso post-approvazione di Dabikaste sono state segnalate molto raramente agranulocitosi e neutropenia. Poiché le reazioni avverse sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing in una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile determinarne la frequenza in modo attendibile. Il tasso di segnalazione è stato stimato pari a 7 eventi per milione di anni-paziente per l’agranulocitosi e a 5 eventi per milione di anni-paziente per la neutropenia.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di dabigatran etexilato nel trattamento di TEV e nella prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici è stata studiata in due studi di fase III (DIVERSITY e 1160.108). In totale, sono stati trattati con dabigatran etexilato 328 pazienti pediatrici. I pazienti hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso e all’età di una formulazione di dabigatran etexilato adatta all’età.

In generale, si prevede che il profilo di sicurezza nei bambini sia uguale a quello negli adulti.

In totale, il 26% dei pazienti pediatrici trattati con dabigatran etexilato per TEV e per la prevenzione di TEV ricorrente ha manifestato reazioni avverse.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La tabella 12 mostra le reazioni avverse identificate dagli studi sul trattamento di TEV e sulla prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici. Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 12: Reazioni avverse

Sanguinamenti

Nei due studi di fase III nell’indicazione trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici, un totale di 7 pazienti (2,1%) ha manifestato un sanguinamento maggiore, 5 pazienti (1,5%) un sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante e 75 pazienti (22,9%) un sanguinamento minore. La frequenza dei sanguinamenti era generalmente più alta nella fascia d’età più alta (da 12 a < 18 anni: 28,6%) rispetto alle fascia d’età più basse (dalla nascita a < 2 anni: 23,3%; da 2 a < 12 anni: 16,2%). I sanguinamenti maggiori o gravi, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Dosi di dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento.

In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche nel caso in cui siano state intraprese altre misure, ad es. la dialisi.

L’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con Dabikaste. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l’esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2).

Gestione delle complicazioni emorragiche

Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento con Dabikaste deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. In funzione del quadro clinico, deve essere intrapreso un appropriato trattamento di sostegno quale l’emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico.

Nelle situazioni in cui si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico (Praxbind, idarucizumab) che antagonizza l’effetto farmacodinamico di Dabikaste (vedere paragrafo 4.4).

Possono essere presi in considerazione concentrati dei fattori della coagulazione (attivati o non attivati) o il fattore VIIa ricombinante. Ci sono alcune evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali nel contrastare l’effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coagulazione possono diventare inattendibili successivamente alla somministrazione dei concentrati dei fattori della coagulazione indicati. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione. Tutti i trattamenti sintomatici devono essere somministrati in accordo al giudizio del medico.

In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere considerata l’opportunità di consultare un esperto di coagulazione.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti della trombina, codice ATC: B01AE07.

Meccanismo d’azione

Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale che si ritrova nel plasma.

Poiché la trombina (serin proteasi) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce inoltre la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina.

Effetti farmacodinamici

Studi effettuati sugli animali in vivo ed ex vivo hanno dimostrato l’efficacia antitrombotica e l’attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi.

Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l’entità dell’effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II. Dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), ECT e aPTT.

Il Tempo di Trombina diluito (dTT), saggio calibrato quantitativo, è un test che fornisce una stima della concentrazione plasmatica di dabigatran che può essere confrontata con le concentrazioni plasmatiche attese di dabigatran. Quando il test dTT calibrato fornisce una concentrazione plasmatica di dabigatran al limite o al di sotto del limite di determinazione, deve essere preso in considerazione un ulteriore test di coagulazione quale il TT, l’ECT o l’aPTT.

L’ECT può fornire una misura diretta dell’attività degli inibitori diretti della trombina.

Il test aPTT è ampiamente diffuso e fornisce un’indicazione approssimativa dell’intensità dell’effetto anticoagulante raggiunto con dabigatran. Tuttavia il test aPTT è caratterizzato da sensibilità limitata e non è indicato per la quantificazione esatta dell’effetto anticoagulante, soprattutto ad elevate concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Sebbene valori elevati di aPTT debbano essere interpretati con cautela, un elevato valore di aPTT indica che il paziente è scoagulato.

In generale si può asserire che queste misurazioni dell’attività anticoagulante riflettono i livelli di dabigatran e possono fornire indicazioni per la valutazione del rischio di sanguinamento, cioè un superamento del limite del 90° percentile dei livelli di dabigatran al tempo di valle o di aPTT misurato al tempo di valle (per i valori soglia di aPTT vedere paragrafo 4.4, tabella 4 sono considerati associati ad un rischio aumentato di sanguinamento.

Prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica

Allo stato stazionario (dopo 3 giorni) la media geometrica della concentrazione plasmatica di dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore dopo la somministrazione di 220 mg di dabigatran etexilato, era di 70,8 ng/mL, con un intervallo pari a 35,2-162 ng/mL (25°-75° percentile). La media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata alla fine del periodo di somministrazione (cioè 24 ore dopo una dose di dabigatran da 220 mg), era mediamente di 22,0 ng/mL, con un intervallo pari a 13,0-35,7 ng/mL (25°-75° percentile).

In uno studio dedicato esclusivamente a pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina CLCr 30-50 mL/min) trattati con dabigatran etexilato 150 mg una volta al giorno, la media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata alla fine del periodo di somministrazione, era mediamente di 47,5 ng/mL, con un intervallo pari a 29,6-72,2 ng/mL (25°-75° percentile).

Nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio con 220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno,

• il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (20-28 ore dopo la dose precedente), era pari a 67 ng/mL (vedere paragrafi 4.4 e 4.9),

• il 90° percentile di aPTT al tempo di valle (20-28 ore dopo la dose precedente) era pari a 51 secondi, ovvero 1,3 volte il limite superiore della norma.

  L’ECT non è stato misurato nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio con 220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno.

  Efficacia e sicurezza clinica

  Origine etnica

  Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti tra pazienti caucasici, afro- americani, ispanici, giapponesi o cinesi.

  Studi clinici nella profilassi di TEV a seguito di chirurgia maggiore di sostituzione di articolazione

  In 2 ampi studi, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, di conferma della dose, i pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica elettiva maggiore (uno per intervento di sostituzione del ginocchio ed uno per intervento di sostituzione dell’anca) sono stati trattati con dabigatran etexilato 75 mg o 110 mg entro 1-4 ore dall’intervento e quindi con 150 o 220 mg una volta al giorno, essendo stata valutata normale l’emostasi, o con 40 mg di enoxaparina il giorno prima dell’intervento e quindi giornalmente.

  Nello studio RE-MODEL (sostituzione del ginocchio) la durata del trattamento è stata di 6-10 giorni e nello studio RE-NOVATE (sostituzione dell’anca) di 28 -35 giorni. Sono stati trattati rispettivamente un totale di 2.076 (sostituzione del ginocchio) e 3.494 (sostituzione dell’anca) pazienti.

  L’insieme di tutti gli episodi di TEV (che comprendeva EP, TVP prossimale e distale, sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità per tutte le cause costituivano l’endpoint primario di entrambi gli studi. L’insieme di tutti gli episodi maggiori di TEV (che comprendeva EP e TVP prossimale sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità correlata a TEV costituivano un endpoint secondario considerato di maggior rilevanza clinica.

  I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato che l’effetto antitrombotico di Dabikaste 220 mg e 150 mg era statisticamente non inferiore a quello di enoxaparina sugli episodi di TEV totali e sulla mortalità per tutte le cause. La stima dell’incidenza di episodi maggiori di TEV e di mortalità correlata a TEV per la dose da 150 mg era lievemente peggiore che per l’enoxaparina (tabella 13). Risultati migliori sono stati osservati con la dose da 220 mg dove la stima dell’incidenza di episodi maggiori di TEV era lievemente migliore che con l’enoxaparina (tabella 13).

  Gli studi clinici sono stati condotti in una popolazione di pazienti con età media > 65 anni.

  Negli studi clinici di fase 3 non sono state riscontrate differenze in termini di efficacia e sicurezza fra uomini e donne.

  Della popolazione di pazienti che ha partecipato agli studi RE-MODEL e RE-NOVATE (5.539 pazienti trattati), il 51% soffriva di ipertensione concomitante, il 9% di diabete concomitante, il 9% di coronaropatia concomitante e il 20% aveva una storia di insufficienza venosa. Nessuna di queste patologie ha mostrato di interferire sugli effetti di dabigatran sulla prevenzione di TEV o sulla frequenza di sanguinamento.

  Dati relativi all’endpoint TEV maggiore e mortalità correlata a TEV erano omogenei rispetto all’endpoint primario di efficacia e sono indicati nella tabella 13.

  I dati dell’endpoint TEV totale e mortalità per tutte le cause sono riportati nella tabella 14.

  I dati degli endpoint di sanguinamenti giudicati maggiori sono elencati nella tabella 15 sotto riportata.

  Tabella 13: Analisi di TEV maggiore e mortalità correlata a TEV durante il periodo di trattamento negli studi di chirurgia ortopedica RE-MODEL e RE-NOVATE

Tabella 14: Analisi di TEV totale e mortalità per tutte le cause durante il periodo di trattamento degli studi di chirurgia ortopedica RE-NOVATE e RE-MODEL

Tabella 15: Episodi di sanguinamento maggiore per trattamento nei singoli studi RE-MODEL e RE-NOVATE

Studi clinici per la prevenzione del tromboembolismo in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache

Uno studio di fase II ha valutato dabigatran etexilato e warfarin in un totale di 252 pazienti che sono stati sottoposti in parte a impianto chirurgico recente di valvola meccanica (cioè sono stati arruolati durante il ricovero ospedaliero) e in parte a impianto chirurgico di valvola cardiaca meccanica da più di tre mesi. Sono stati osservati più eventi tromboembolici (soprattutto ictus e trombosi valvolare sintomatica/asintomatica) e più eventi di sanguinamento con dabigatran etexilato rispetto a warfarin. Nei pazienti dell’immediato post-operatorio i sanguinamenti maggiori si sono manifestati soprattutto come versamenti pericardici emorragici, in particolare nei pazienti che avevano iniziato dabigatran etexilato a breve distanza (cioè al giorno 3) dall’intervento chirurgico di impianto di protesi valvolare cardiaca (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

Studi clinici nella profilassi di TEV a seguito di chirurgia maggiore di sostituzione di articolazione

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di episodi tromboembolici per l’indicazione prevenzione primaria di episodi di TEV in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici

Lo studio DIVERSITY è stato condotto per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di dabigatran etexilato rispetto alla terapia standard (standard of care, SOC) nel trattamento di TEV nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età. Lo studio è stato disegnato come studio in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, di non-inferiorità. I pazienti arruolati sono stati randomizzati secondo uno schema 2:1 a ricevere una formulazione adatta all’età (capsule, granulato rivestito o soluzione orale) di dabigatran etexilato (dosi aggiustate in base al peso e all’età) o la SOC, costituita da eparine a basso peso molecolare (LMWH) o antagonisti della vitamina K (AVK) o fondaparinux (1 paziente di 12 anni di età). L’endpoint primario era un endpoint composito di pazienti con risoluzione completa del trombo, assenza di TEV ricorrenti e di mortalità correlata a TEV. I criteri di esclusione includevano meningite attiva, encefalite e ascesso intracranico in atto.

In totale, sono stati randomizzati 267 pazienti. Di questi, 176 pazienti sono stati trattati con dabigatran etexilato e 90 pazienti in accordo alla SOC (1 paziente randomizzato non è stato trattato). Centosessantotto pazienti avevano da 12 a meno di 18 anni di età, 64 pazienti da 2 a meno di 12 anni e 35 pazienti avevano un’età inferiore a 2 anni.

Dei 267 pazienti randomizzati, 81 pazienti (45,8%) del gruppo trattato con dabigatran etexilato e 38 pazienti (42,2%) del gruppo che ha ricevuto la SOC hanno soddisfatto i criteri per l’endpoint primario composito (risoluzione completa del trombo, assenza di TEV ricorrente e di mortalità correlata a TEV ). La corrispondente differenza delle percentuali ha dimostrato la non-inferiorità di dabigatran etexilato alla SOC. Risultati coerenti sono stati generalmente osservati anche in tutti i sottogruppi: non sono emerse differenze significative nell’effetto del trattamento tra i sottogruppi in base all’età, al sesso, alla provenineza geografica e alla presenza di determinati fattori di rischio. Per i 3 diversi strati di età, le percentuali di pazienti che hanno soddisfatto l’endpoint primario di efficacia nei gruppi trattati rispettivamente con dabigatran etexilato e con la SOC sono state di 13/22 (59,1%) e 7/13 (53,8%) per i pazienti dalla nascita a < 2 anni, 21/43 (48,8%) e 12/21 (57,1) per i pazienti da 2 a < 12 anni e 47/112 (42,0%) e 19/56 (33,9%) per i pazienti da 12 a < 18 anni.

Sanguinamenti maggiori sono stati segnalati per 4 pazienti (2,3%) nel gruppo trattato con dabigatran etexilato e 2 pazienti (2,2%) nel gruppo trattato con la SOC. Non vi sono state differenze statisticamente significative del tempo al primo evento di sanguinamento maggiore. Trentotto pazienti (21,6%) nel braccio trattato con dabigatran etexilato e 22 pazienti (24,4%) nel braccio della SOC hanno sviluppato un qualsiasi sanguinamento, la maggior parte dei quali classificati come minori. L’endpoint combinato di sanguinamento maggiore (ESM) o sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante (CRNM) (durante il trattamento) è stato riportato per 6 (3,4%) pazienti nel gruppo trattato con dabigatran etexilato e 3

(3,3%) pazienti nel gruppo trattato con la SOC.

Per valutare la sicurezza di dabigatran etexilato nella prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni è stato condotto uno studio prospettico di coorte in aperto, a braccio singolo, multicentrico, di fase III (1160.108). L’arruolamento allo studio era consentito a pazienti che necessitavano di un’ulteriore anticoagulazione a causa della presenza di un fattore di rischio clinico dopo il completamento del trattamento iniziale per TEV confermato (da almeno 3 mesi) o dopo il completamento dello studio DIVERSITY. I pazienti idonei hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso e all’età di una formulazione appropriata per l’età (capsule, granulato rivestito o soluzione orale) di dabigatran etexilato fino alla risoluzione del fattore di rischio clinico o fino a un massimo di 12 mesi. Gli endpoint primari dello studio includevano la ricorrenza di TEV, sanguinamenti maggiori e minori e la mortalità (complessiva e correlata ad eventi trombotici o tromboembolici) a 6 e 12 mesi. Gli eventi sono stati aggiudicati da un comitato indipendente in cieco.

Complessivamente, 214 pazienti sono entrati nello studio; di questi, 162 pazienti dello stato di età 1 (da 12 a meno di 18 anni), 43 pazienti nello strato di età 2 (da 2 a meno di 12 anni) e 9 pazienti dello strato di età 3 (dalla nascita a meno di 2 anni). Durante il periodo di trattamento, 3 pazienti (1,4%) ha sviluppato TEV ricorrente confermato all’aggiudicazione nei primi 12 mesi dopo l’inizio del trattamento. Sanguinamenti confermati all’aggiudicazione durante il periodo di trattamento sono stati segnalati per 48 pazienti (22,5%) nei primi 12 mesi. La maggior parte dei sanguinamenti era minore. In 3 pazienti (1,4%), un sanguinamento maggiore confermato dall’aggiudicazione si è manifestato nei primi 12 mesi. Per 3 pazienti (1,4%), un sanguinamento CRNM confermato all’aggiudicazione è stato segnalato nei primi 12 mesi. Non vi sono stati decessi durante il trattamento. Durante il periodo di trattamento, 3 pazienti (1,4%) ha sviluppato una sindrome post-trombotica (PTS) o peggioramento di PTS nei primi 12 mesi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in dabigatran, che è la forma attiva nel plasma. La scissione del profarmaco dabigatran etexilato per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo dabigatran è la reazione metabolica predominante.

La biodisponibilità assoluta di dabigatran dopo somministrazione orale di Dabikaste era pari a circa il 6,5%.

Dopo somministrazione orale di Dabikaste a volontari sani, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in 0,5-2,0 ore dopo l’assunzione.

Assorbimento

Uno studio che valutava l’assorbimento post-operatorio di dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l’intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche. Le concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione in un periodo post-operatorio a causa di fattori quali anestesia, paresi intestinale ed effetti chirurgici, indipendentemente dalla formulazione orale del medicinale. In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell’intervento. Nei giorni successivi l’assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale.

Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco.

La Cmax e l’AUC erano proporzionali alla dose.

Quando i pellet sono assunti privi della capsula di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), la biodisponibilità orale può aumentare del 75% dopo una dose singola e del 37% allo stato stazionario rispetto alla formulazione di riferimento in capsula. Quindi l’integrità delle capsule di HPMC deve sempre essere preservata durante l’uso clinico per evitare un aumento non intenzionale della biodisponibilità di dabigatran etexilato. Pertanto, ai pazienti deve essere consigliato di non aprire le capsule e assumere i soli granuli (ad es. cosparsi sugli alimenti o in bevande) (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

È stato osservato un basso legame (34-35%), indipendente dalla concentrazione, di dabigatran alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione di dabigatran pari a 60-70 L supera il volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione tissutale di dabigatran.

Biotrasformazione

Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati a seguito di somministrazione di una dose singola di dabigatran radiomarcato per via endovenosa a soggetti maschi sani. Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da dabigatran era eliminata principalmente con le urine (85 %). L’escrezione fecale era stimata essere il 6% della dose somministrata. Il recupero della radioattività totale era compreso fra 88 e 94% della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione.

Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali 1-O, 2-O, 3-O, 4-O degli acilglucuronidi ciascuno stimato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 mL/min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran hanno mostrato un calo biesponenziale con un’emivita media terminale di 11 ore nei soggetti sani, anziani. Dopo dosi multiple è stata osservata un’emivita terminale di circa 12-14 ore. L’emivita era indipendente dalla dose. L’emivita è prolungata se la funzionalità renale è compromessa come mostrato nella tabella 16.

Popolazioni particolari

Insufficienza renale

Negli studi di fase I l’esposizione (AUC) a dabigatran dopo somministrazione orale di dabigatran etexilato è approssimativamente 2,7 volte maggiore nei volontari adulti con insufficienza renale moderata (CLCr compresa tra 30 e -50 mL/min) rispetto a quelli senza insufficienza renale.

In un ristretto numero di volontari adulti con grave insufficienza renale (CLCr 10-30 mL/min), l’esposizione (AUC) a dabigatran era approssimativamente 6 volte maggiore e l’emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Tabella 16: Emivita di dabigatran totale in soggetti sani ed in soggetti con funzionalità renale compromessa

L’esposizione a dabigatran (al tempo di valle e di picco) è stata inoltre valutata in uno studio farmacocinetico prospettico in aperto randomizzato su pazienti affetti da FANV con compromissione renale grave (definita come clearance della creatinina [CLCr] pari a 15-30 mL/min) che assumevano dabigatran etexilato 75 mg due volte al giorno. Questo regime posologico ha determinato una concentrazione media geometrica di valle di 155 ng/mL (gCV pari al 76,9%), misurata immediatamente prima della somministrazione della dose successiva e una concentrazione media geometrica di picco di

202 ng/mL (gCV pari al 70,6%) misurata due ore dopo la somministrazione dell’ultima dose.

La clearance di dabigatran per emodialisi è stata esaminata in 7 pazienti con insufficienza renale cronica terminale (ESRD) senza fibrillazione atriale. La dialisi è stata condotta ad una velocità di flusso del dializzato di 700 mL/min, per una durata di quattro ore e ad una velocità di flusso sanguigno sia di 200 mL/min che di 350-390 mL/min. Ciò ha determinato una rimozione rispettivamente dal 50% al 60% delle concentrazioni di dabigatran. La quantità di sostanza rimossa per mezzo della dialisi è proporzionale alla velocità del flusso sanguigno fino a 300 mL/min. L’attività anticoagulante di dabigatran diminuiva con il ridursi delle concentrazioni plasmatiche e la relazione farmacocinetica/farmacodinamica non era alterata dalla procedura.

Pazienti anziani

Studi specifici di farmacocinetica di fase I condotti in soggetti anziani mostravano un aumento dal 40 al 60% dell’AUC e di più del 25% della Cmax rispetto ai soggetti giovani.

L’effetto dell’età sull’esposizione a dabigatran è stato confermato nello studio RE-LY con una concentrazione al tempo di valle superiore di circa il 31 % nei soggetti di età ≥ 75 anni e con una concentrazione al tempo di valle inferiore di circa il 22 % nei soggetti di età < 65 anni rispetto ai soggetti di età compresa tra i 65 e i 75 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizione a dabigatran in 12 soggetti adulti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Peso corporeo

Le concentrazioni di dabigatran al tempo di valle erano più basse di circa il 20% nei pazienti adulti con peso corporeo > 100 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggior parte dei pazienti (80,8%) aveva peso corporeo ≥ 50 kg e < 100 kg senza alcuna chiara differenza rilevabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I dati clinici disponibili in pazienti adulti di peso < 50 kg sono limitati.

Genere

L’esposizione al principio attivo negli studi di prevenzione primaria degli episodi di TEV era circa dal 40% al 50% superiore nelle pazienti di sesso femminile e non è raccomandato un aggiustamento posologico.

Origine etnica

Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardanti la farmacocinetica e la farmacodinamica di dabigatran.

Interazioni farmacocinetiche

Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450. Ciò è stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo trattamento ed i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P-gp) e diclofenac (CYP2C9).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati degli studi non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Gli effetti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta erano dovuti all’effetto farmacodinamico amplificato di dabigatran.

È stato osservato un effetto sulla fertilità femminile nella forma di diminuzione degli impianti ed aumento della perdita pre-impianto a dosi di 70 mg/kg (5 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti). A dosi tossiche per la madre (da 5 a 10 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità con un aumento delle variazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).

In uno studio di tossicità giovanile condotto in ratti Han Wistar, la mortalità è stata associata ad eventi di sanguinamento ad esposizioni simili a quelle con cui sono stati osservati sanguinamenti negli animali adulti. Nei ratti sia adulti sia giovani, la mortalità è ritenuta correlata all’attività farmacologica eccessiva di dabigatran associata a forze meccaniche esercitate durante la somministrazione e la manipolazione. I dati sulla tossicità giovanile non indicano né un’aumentata sensibilità alla tossicità né una tossicità specifica per gli animali giovani.

Negli studi di tossicità della durata della intera vita nei ratti e nei topi, non c’era evidenza di un potenziale tumorigeno di dabigatran fino a una dose massima di 200 mg/kg.

Dabigatran, la molecola attiva di dabigatran etexilato mesilato, è persistente nell’ambiente.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

• Cellulosa microcristallina (E-460)
• Croscarmellosa sodica (E-468)
• Crospovidone (E-1202)
• Granuli di acido tartarico (E-334)
• Idrossipropilcellulosa (E-463)
• Manitolo (E-421)
• Magnesio stearato (E-470b)
• Talco (E-553b)

Involucro della capsula

• Ferro ossido rosso (E-172)
• Titanio diossido (E-171)
• Ipromellosa (E-464)

Inchiostro nero per stampa

• Gommalacca (E-904)
• Propilen glicole (E-1520)
• Soluzione di ammoniaca forte (E-527)
• Ferro ossido nero (E-172)
• Potassio idrossido (E-525)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Blister: 2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Blister

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister

Astucci contenenti 10, 30 o 60 capsule rigide, in blister di alluminio divisibili per dose unitaria con essiccante.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Quando si utilizzano le capsule di Dabikaste 75 mg capsule rigide confezionate in blister, devono essere osservate le seguenti istruzioni:

• Le capsule rigide devono essere prese dal blister sollevando il foglio d’alluminio posteriore.
• Le capsule rigide non devono essere spinte attraverso il foglio di alluminio del blister.
• Il foglio di alluminio del blister deve essere sollevato solo quando occorre una capsula rigida.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

049846013 - "75 Mg Capsule Rigide" 10 Capsule In Blister Al/Al

049846025 - "75 Mg Capsule Rigide" 30 Capsule In Blister Al/Al

049846037 - "75 Mg Capsule Rigide" 60 Capsule In Blister Al/Al

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

{GG mese AAAA}

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

{MM/AAAA}

Glenmark Arzneimittel GmbH Industriestr. 31, 82194 Gröbenzell,

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Dabikaste 110 mg capsule rigide

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula rigida contiene dabigatran etexilato mesilato pari a 110 mg di dabigatran etexilato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsule rigide

Capsule con cappuccio rosa opaco e corpo misura “0” di circa 22 mm. Le capsule sono stampate con “DA110”.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione primaria di episodi tromboembolici venosi (TEV) in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio.

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti.

Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente in pazienti pediatrici da 8 anni a meno di 18 anni di età.

Per forme di dosaggio adeguate per l’età, vedere paragrafo 4.2.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Dabikaste rigide capsule può essere utilizzato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 8 anni che siano in grado di ingoiare le capsule intere.

Quando si passa da una formulazione a un’altra, può essere necessario modificare la dose prescritta. Deve essere prescritta la dose adatta all’età e al peso del bambino come indicato nella tabella relativa ai dosaggi di una formulazione.

Prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica

Le dosi raccomandate di Dabikaste e la durata della terapia per la prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica sono riportate in tabella 1.

Tabella 1: Raccomandazioni sulla dose e durata della terapia per la prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica

*Per i pazienti con compromissione renale moderata che siano contemporaneamente trattati con verapamil vedere “Popolazioni speciali”.

Per entrambi gli interventi, se l’emostasi non fosse normale, l’inizio del trattamento deve essere rimandato. Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell’intervento, si deve cominciare con 2 capsule una volta al giorno.

Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento con Dabikaste capsule rigide

In tutti i pazienti e specialmente negli anziani (> 75 anni), dal momento che la compromissione renale può essere frequente in questo gruppo d’età:

• La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima

  dell’inizio del trattamento con Dabikaste per escludere i pazienti con compromissione renale severa (cioè CLCr < 30 mL/min) (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

• La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).

Il metodo da utilizzare per stimare la funzione renale (CLCr in mL/min) è il metodo di Cockcroft- Gault.

Mancata assunzione di una dose

Si raccomanda di proseguire con le restanti dosi giornaliere di Dabikaste alla stessa ora del giorno successivo.

Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.

Interruzione della terapia con Dabikaste

Il trattamento con Dabikaste non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti devono essere informati di contattare il medico se sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).

Switch

Dal trattamento con Dabikaste ad un anticoagulante parenterale:

Si raccomanda di attendere 24 ore dall’ultima dose prima di passare da Dabikaste ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).

Da anticoagulanti parenterali a Dabikaste:

Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare Dabikaste 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni particolari

Compromissione renale

Il trattamento con Dabikaste in pazienti con compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 mL/min) si raccomanda una riduzione della dose (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 5.1).

Uso concomitante di Dabikaste con inibitori della P-glicoproteina (P-gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil

La dose deve essere ridotta secondo quanto indicato in tabella 1 (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso Dabikaste e questi medicinali devono essere assunti insieme.

Nei pazienti con compromissione renale moderata, che siano contemporaneamente trattati con verapamil, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di Dabikaste a 75 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Anziani

Per i pazienti anziani (> 75 anni) si raccomanda una riduzione della dose (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 5.1).

Peso

L’esperienza clinica relativa alla dose raccomandata in pazienti con peso corporeo < 50 kg o > 110 kg è assai limitata. Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico (vedere paragrafo 4.4).

Genere

Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Dabikaste 110 mg nella popolazione pediatrica per l’indicazione di prevenzione primaria di TEV in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o a chirurgia sostitutiva elettiva totale del ginocchio.

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio

Trattamento della TVP e dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP).

Le dosi raccomandate di Dabikaste 110 mg capsule rigide nella prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP sono illustrate in tabella 2.

Tabella 2: Dosi raccomandate per la prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP

Per TVP/EP, la raccomandazione all’uso di 220 mg di Dabikaste assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno si basa su valutazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche, infatti Dabikaste non è stato studiato in questo setting clinico. Vedere ulteriori informazioni ai paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2 di seguito.

In caso di intolleranza a Dabikaste, i pazienti devono essere istruiti affinché contattino immediatamente il proprio medico, che li possa trasferire ad opzioni terapeutiche alternative accettabili per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica associati a fibrillazione atriale o per TVP/EP.

Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento con Dabikaste

In tutti i pazienti e specialmente negli anziani (> 75 anni), dal momento che la compromissione renale può essere frequente in questo gruppo d’età:

• La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima

  dell’inizio del trattamento con Dabikaste 110 mg capsule rigide per escludere i pazienti con compromissione renale severa (cioè CLCr < 30 mL/min) (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

• La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).

Ulteriori requisiti per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e per i pazienti di età superiore a 75 anni:

• La funzione renale deve essere valutata durante il trattamento con Dabikaste 110 mg capsule rigide almeno una volta all’anno o più frequentemente come richiesto in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).

Il metodo da utilizzare per stimare la funzione renale (CLCr in mL/min) è il metodo di Cockcroft- Gault.

Durata del trattamento

La durata del trattamento con Dabikaste nella prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP è illustrata in tabella 3.

Tabella 3: Durata del trattamento per la prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP

Mancata assunzione di una dose

La dose di Dabikaste dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva. Dopo di che la dose dimenticata deve essere omessa.

Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.

Interruzione della terapia con Dabikaste 110 mg capsule rigide

Il trattamento con Dabikaste 110 mg capsule rigide non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti devono essere informati di contattare il medico se sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).

Switch

Dal trattamento con Dabikaste 110 mg capsule rigide ad un anticoagulante parenterale

Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).

Da anticoagulanti parenterali a Dabikaste 110 mg capsule rigide Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare Dabikaste 110 mg capsule rigide 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).

Da Dabikaste 110 mg capsule rigide ad antagonisti della vitamina K (AVK):

L’inizio della terapia con l’AVK deve essere regolato sulla base della CLCr secondo le seguenti indicazioni:

• CLCr ≥ 50 mL/min, si deve iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato
• CLCr ≥ 30-< 50 mL/min, si deve iniziare l’AVK 2 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato

Poiché dabigatran etexilato influisce sul valore del rapporto internazionale normalizzato (INR), lo stesso rifletterà meglio l’effetto dell’AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di dabigatran etexilato. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela.

Da AVK a Dabikaste 110 mg capsule rigide:

L’AVK deve essere sospeso. Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena l’INR sia < 2.0.

Cardioversione (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale)

I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con dabigatran etexilato.

Ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale)

Non ci sono dati disponibili per il trattamento con Dabikaste 110 mg somministrato due volte al giorno.

Intervento coronarico percutaneo (PCI) con stent (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale)

I pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che si sottopongono a PCI con stent possono essere trattati con Dabikaste in associazione con antiaggreganti piastrinici una volta raggiunta l’emostasi (vedere paragrafo 5.1).

Popolazioni particolari

Anziani

Per le modifiche della dose in questa popolazione vedere la tabella 2 sopra riportata.

Pazienti a rischio di sanguinamento

I pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2) devono essere sottoposti ad un’attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia). L’aggiustamento della dose deve essere deciso a discrezione del medico, dopo la valutazione del beneficio e del rischio potenziale per singolo paziente (vedere tabella 2 sopra riportata). Un test di coagulazione (vedere paragrafo 4.4) può aiutare ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un’aumentata esposizione a dabigatran. Quando è identificata un’eccessiva esposizione a dabigatran in pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, si raccomanda una dose ridotta pari a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno. Quando si verifica un sanguinamento clinicamente rilevante, il trattamento deve essere interrotto.

Per i soggetti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo, una dose ridotta può essere presa in considerazione a causa dell’elevato rischio di sanguinamento gastrointestinale maggiore (vedere tabella 2 sopra riportata e paragrafo 4.4).

Compromissione renale

Il trattamento con Dabikaste 110 mg capsule rigide in pazienti con compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve (CLCr 50-≤ 80 mL/min). Anche per i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 mL/min) la dose raccomandata di Dabikaste 110 mg capsule rigide è pari a 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Tuttavia, per i pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, deve essere considerata una riduzione della dose di Dabikaste 110 mg capsule rigide a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti con compromissione renale.

Uso concomitante di Dabikaste 110 mg capsule rigide con inibitori della P-glicoproteina (P-gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante con amiodarone o chinidina (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Si raccomandano delle riduzioni della dose per i pazienti in trattamento concomitante con verapamil (vedere tabella 2 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso Dabikaste 110 mg capsule rigide e verapamil devono essere assunti insieme.

Peso

Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico in pazienti con peso corporeo < 50 kg (vedere paragrafo 4.4).

Genere

Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Dabikaste 110 mg capsule rigide nella popolazione pediatrica per l’indicazione di prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con FANV.

Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici

Per il trattamento di TEV nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere avviato dopo somministrazione di un anticoagulante parenterale per almeno 5 giorni. Per la prevenzione di TEV ricorrente, la terapia deve essere avviato dopo il trattamento precedente.

Le capsule di dabigatran etexilato devono essere assunte due volte al giorno, una dose al mattino e una alla sera, all’incirca alla stessa ora ogni giorno. L’intervallo di somministrazione deve avvicinarsi il più possibile alle 12 ore.

La dose raccomandata di dabigatran etexilato capsule è basata sull’età e il peso del paziente, come illustrato nella tabella 4. La tabella riporta le singole dosi da somministrare due volte al giorno. La dose deve essere aggiustata in base all’età e al peso man mano che il trattamento prosegue.

Tabella 4: Dose singola di dabigatran etexilato, da somministrare due volte al giorno, in milligrammi (mg) per peso in chilogrammi (kg) ed età in anni del paziente

Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento

Prima di iniziare il trattamento, deve essere stimata la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) utilizzando la formula di Schwartz.

Il trattamento con dabigatran etexilato in pazienti pediatrici con un eGFR < 50 mL/min/1,73 m² è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti con un eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m² devono essere trattati con la dose definita nella tabella 4.

Durante il trattamento, la funzione renale deve essere valutata in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (come per esempio ipovolemia, disidratazione e con alcuni medicinali co-somministrati ecc.).

Durata del trattamento

La durata della terapia deve essere stabilita sulla base della valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Mancata assunzione di una dose

La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva.

Dopodiché la dose dimenticata deve essere omessa.

Non deve mai essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato

Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti o chi li assiste devono essere informati di contattare il medico se i pazienti sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).

Switch

Dal trattamento con dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale:

Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).

Da anticoagulanti parenterali a dabigatran etexilato:

Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).

Da dabigatran etexilato ad antagonisti della vitamina K (AVK):

I pazienti devono iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato.

Poiché dabigatran etexilato influisce sul valore del rapporto internazionale normalizzato (INR), lo stesso rifletterà meglio l’effetto dell’AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di dabigatran etexilato. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela.

Da AVK a dabigatran etexilato:

L’AVK deve essere sospeso. Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena l’INR sia < 2.0.

Modo di somministrazione

Dabikaste 110 mg capsule rigide è per uso orale.

Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Le capsule di Dabikaste 110 mg capsule rigide devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua, per facilitare il rilascio a livello gastrico.

I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
• Compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) nei pazienti adulti
• eGFR < 50 mL/min/1,73 m² nei pazienti pediatrici
• Sanguinamento attivo clinicamente significativo
• Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali
• Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze. Tra queste il cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5).
• Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza
• Trattamento concomitante con i seguenti forti inibitori della P-gp: ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e l’associazione a dose fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5)
• Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Rischio emorragico

Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento o quando usato in concomitanza con medicinali che alterano l’emostasi attraverso l’inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia. Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento.

In pazienti adulti, in caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato, quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico idarucizumab. Dabikaste non è destinato a essere utilizzato come kit.

Negli studi clinici, dabigatran etexilato è stato associato ad una più alta incidenza di sanguinamento maggiore gastrointestinale (GI). Un aumento del rischio è stato osservato negli anziani (≥ 75 anni) con la posologia di 150 mg somministrata due volte al giorno. Ulteriori fattori di rischio (vedere anche la tabella 5) comprendono l’assunzione concomitante di antiaggreganti piastrinici come clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA) o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo.

Fattori di rischio

La tabella 5 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.

Tabella 5: Fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.

I dati in pazienti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2).

L’uso concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-gp non è stato studiato nei pazienti pediatrici, ma può aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Precauzioni e gestione del rischio emorragico

Per la gestione delle complicazioni emorragiche, vedere anche paragrafo 4.9.

Valutazione del rapporto beneficio/rischio

La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un’accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio. Dabikaste deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.

I dati clinici disponibili in pazienti pediatrici con fattori di rischio, inclusi pazienti con meningite, encefalite e ascesso intracranico in atto (vedere paragrafo 5.1), sono limitati. In questi pazienti, dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio di sanguinamento.

Stretto controllo clinico

È raccomandata un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento o anemia durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere tabella 5 sopra riportata). È richiesta particolare cautela quando dabigatran etexilato viene somministrato in modo concomitante a verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della P-gp), soprattutto quando si verifichi un sanguinamento e con particolare attenzione nel caso di pazienti con funzione renale ridotta (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento in pazienti trattati in modo concomitante con FANS (vedere paragrafo 4.5).

Interruzione della terapia con Dabikaste

I pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di Dabikaste (vedere anche paragrafo 4.3).

Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso, l’origine del sanguinamento analizzata e si può considerare l’uso dell’inattivatore specifico idarucizumab nei pazienti adulti. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran.

Uso di inibitori della pompa protonica

Si può considerare la somministrazione di un inibitore della pompa protonica (PPI) per prevenire il sanguinamento gastrointestinale (GI).

Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione

Anche se Dabikaste non richiede un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione, può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correlato a dabigatran per rilevare un’esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.

Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela data la variabilità tra i test (vedere paragrafo 5.1). Il test rapporto internazionale normalizzato (INR) non è attendibile nei pazienti in trattamento con Dabikaste 110 mg capsule rigide e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR. Pertanto il test INR non deve essere effettuato.

La tabella 6 mostra i valori limite di soglia dei test della coagulazione a valle che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 5.1).

Tabella 6: Valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento.

Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto

Può essere considerato l’utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore della norma (ULN), in accordo all’intervallo di riferimento locale.

Chirurgia e interventi

I pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea di dabigatran etexilato.

I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con Dabikaste 110 mg capsule rigide. Non ci sono dati disponibili per il trattamento con Dabikaste 110 mg capsule rigide 110 mg somministrato due volte al giorno a pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.2).

Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se l’emostasi sia ancora compromessa.

Intervento chirurgico o procedure di emergenza

Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. Quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico (Praxbind, idarucizumab) di Dabikaste.

La terapia di inattivazione di dabigatran espone i pazienti al rischio trombotico intrinseco alla loro patologia di base. Il trattamento con Dabikaste può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di Praxbind (idarucizumab), se il paziente è clinicamente stabile e se è stata ripristinata un’emostasi adeguata.

Intervento chirurgico/procedure subacute

Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento.

Chirurgia elettiva

Se possibile, Dabikaste deve essere sospeso almeno 24 ore prima di procedure invasive o chirurgiche. Nei pazienti esposti ad un maggior rischio di sanguinamento o nella chirurgia maggiore dove può essere necessaria una completa emostasi, considerare la sospensione di Dabikaste 2-4 giorni prima dell’intervento chirurgico.

La tabella 7 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti adulti.

Tabella 7: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche

Le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici sono riassunte alla tabella 8.

Tabella 8: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici

Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare

Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali.

Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di dabigatran etexilato. Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.

Fase post-operatoria

La somministrazione di dabigatran etexilato deve essere ripresa non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un’adeguata emostasi.

I pazienti a rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con funzione renale ridotta (CrCL 30-50 mL/min), devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici

I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.

Chirurgia per frattura dell’anca

Non sono disponibili dati sull’uso di Dabikaste in pazienti sottoposti a intervento per frattura dell’anca. Pertanto il trattamento non è raccomandato.

Compromissione epatica

I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di Dabikaste non è raccomandato in questa popolazione. È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3).

Interazioni con induttori della P-gp

Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto la somministrazione contemporanea deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Pazienti con sindrome antifosfolipidica

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui dabigatran etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Infarto miocardico (IM)

Nello studio di fase III RE-LY (vedere paragrafo 5.1) l’incidenza totale di IM era 0,82, 0,81 e 0,64% / anno per dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno e warfarin, rispettivamente, con un aumento del rischio relativo per dabigatran del 29% e 27% rispetto a warfarin. Indipendentemente dalla terapia seguita, il maggior rischio assoluto di IM è stato osservato nei seguenti sottogruppi, con rischio relativo simile: pazienti con precedente IM, pazienti di età ≥ 65 anni con diabete o coronaropatia, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40 % e pazienti con disfunzione renale moderata. Inoltre è stato osservato un maggior rischio di IM nei pazienti che assumevano in concomitanza ASA più clopidogrel o clopidogrel solo.

Nei tre studi clinici di fase III su TVP/EP controllati verso confronto attivo, è stata riportata una maggior incidenza di IM nei pazienti trattati con dabigatran etexilato che in quelli trattati con warfarin: 0,4% verso 0,2%, negli studi a breve termine RE-COVER e RE-COVER II e 0,8% verso 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l’aumento è stato statisticamente significativo (p=0,022).

Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a placebo, l’incidenza di IM era 0,1% per i pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e 0,2% per i pazienti che ricevevano placebo.

Pazienti con tumore in atto (TVP/EP)

L’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite per TVP/EP in pazienti con tumore in atto.

I dati disponibili sull’efficacia e la sicurezza per i pazienti pediatrici con tumore in atto sono limitati.

Popolazione pediatrica

Per alcuni pazienti pediatrici molto specifici, ad esempio quelli con patologie dell’intestino tenue che possono influire sull’assorbimento, deve essere considerato l’uso di un anticoagulante con somministrazione per via parenterale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni del trasportatore

Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P-gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P-gp (vedere tabella 9) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.

Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co-somministrato con forti inibitori della P-gp. In associazione con alcuni inibitori della P-gp possono rendersi necessarie delle riduzioni della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

Tabella 9: Interazioni del trasportatore

Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici

Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a Dabikaste non c’è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4).

Dai dati raccolti nello studio di fase III RE-LY (vedere paragrafo 5.1) è stato osservato che l’uso concomitante di altri anticoagulanti orali o parenterali aumenta l’incidenza di sanguinamenti maggiori di circa 2,5 volte, sia con dabigatran etexilato che con warfarin, soprattutto durante il passaggio da un anticoagulante ad un altro (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, l’uso concomitante di antiaggreganti, ASA o clopidogrel, ha approssimativamente raddoppiato l’incidenza di sanguinamenti maggiori sia con dabigatran etexilato che con warfarin (vedere paragrafo 4.4).

L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.3).

Tabella 10: Interazioni con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici

Altre interazioni

Tabella 11: Altre interazioni

Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran

Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con dabigatran etexilato.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di dabigatran etexilato in donne in gravidanza sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Dabikaste non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario.

Allattamento

Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Dabikaste 110 mg.

Fertilità

Non sono disponibili dati nell’uomo.

Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in termini di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dabikaste non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Dabigatran etexilato è stato valutato in studi clinici complessivamente in circa 64.000 pazienti; di questi, circa 35.000 sono stati trattati con dabigatran etexilato.

In totale circa il 9 % dei pazienti trattati per la chirurgia elettiva di anca o ginocchio (trattamento a breve termine fino a 42 giorni), il 22 % dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica (trattamento a lungo termine fino a 3 anni), il 14 % dei pazienti trattati per TVP/EP e il 15 % dei pazienti trattati per la prevenzione di TVP/EP hanno manifestato reazioni avverse.

Gli eventi più comunemente riportati sono i sanguinamenti che si sono verificati in circa il 14 % dei pazienti trattati a breve termine per la chirurgia sostitutiva elettiva di anca o ginocchio, il 16,6 % dei pazienti con fibrillazione atriale trattati a lungo termine per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica e il 14,4 % dei pazienti adulti trattati per TVP/EP. Inoltre sanguinamenti si sono verificati nel 19,4% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-MEDY (pazienti adulti) e nel 10,5% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RESONATE (pazienti adulti).

Poiché le popolazioni di pazienti trattati nelle tre indicazioni non sono confrontabili e gli eventi di sanguinamento sono distribuiti in diverse Classificazione per Sistemi e Organi (SOC), nelle successive tabelle 13-17 è riportata una descrizione sommaria degli episodi di sanguinamento maggiore e sanguinamento di qualsiasi tipo, suddivisi per indicazione.

Sebbene sia avvenuto con bassa frequenza negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La tabella 12 mostra le reazioni avverse identificate dagli studi e dai dati di post-marketing nelle indicazioni prevenzione primaria di TEV dopo chirurgia di sostituzione di anca o ginocchio, prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale, trattamento e prevenzione di TVP/EP. Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 12: Reazioni avverse

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sanguinamenti

A causa dell’attività farmacologica di Dabikaste, il suo uso può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o palese in qualsiasi tessuto o organo. I segni, i sintomi e la gravità (compreso il decesso) variano in relazione al sito di localizzazione e al grado o all’estensione del sanguinamento e/o dell’anemia. Negli studi clinici, sanguinamenti delle mucose (ad esempio, gastrointestinale, genitourinaria) sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento con Dabikaste a lungo termine rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, gli esami di laboratorio per l’emoglobina/ematocrito possono essere utili per poter rilevare sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamenti può aumentare in alcuni gruppi di pazienti, ad esempio i pazienti con compromissione renale moderata e/o in trattamento concomitante con medicinali che influenzano l’emostasi o i potenti inibitori della P-gp (vedere paragrafo 4.4 Rischio emorragico). Possono presentarsi complicazioni emorragiche come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine non nota, dispnea e shock di origine non nota.

Note complicanze delle emorragie come sindrome compartimentale e insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione sono state riportate per Dabikaste. Pertanto, nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente trattato con anticoagulanti si deve tener conto della possibilità di emorragia. In caso di sanguinamento non controllato, è disponibile un inattivatore specifico, idarucizumab, per dabigatran (vedere paragrafo 4.9).

Prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica

La tabella 13 riporta il numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento durante il periodo di trattamento di prevenzione di TEV nei due studi clinici principali, in accordo alla dose.

Tabella 13: Numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio

La tabella 14 mostra gli eventi di sanguinamento suddivisi da maggiori a qualsiasi, riscontrati nello studio pivotal che valutava la prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale.

I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti pericolosi per la vita e sanguinamenti intracranici rispetto ai soggetti trattati con warfarin [p< 0,05]. Entrambi i dosaggi di dabigatran etexilato mostravano anche un’incidenza di sanguinamento totale inferiore in modo statisticamente significativo. I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti maggiori rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 0,81 [p= 0,0027]). I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente maggiore di sanguinamenti GI rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 1,48 [p= 0,0005]). Questi effetti sono stati riscontrati principalmente in pazienti di età ≥ 75 anni.

I benefici clinici di dabigatran riguardo alla prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica e alla riduzione del rischio di ICH rispetto a warfarin si mantengono nei vari sottogruppi individuali, ad es. compromissione renale, età, uso concomitante di medicinali quali medicinali antiaggreganti o inibitori della P-gp. Mentre certi sottogruppi di pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di sanguinamento maggiore quando trattati con un anticoagulante, il rischio di sanguinamento in eccesso per dabigatran è dovuto al sanguinamento GI, tipicamente riscontrato entro i primi 3-6 mesi successivi all’inizio della terapia con dabigatran etexilato.

Trattamento della TVP e dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (trattamento di DVT/EP)

La tabella 15 mostra gli eventi di sanguinamento nell’analisi combinata degli studi pivotal RE-COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della TVP e dell’EP. Nell’analisi combinata dei suddetti studi gli endpoint primari di sicurezza relativi a sanguinamento maggiore, sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento erano significativamente più bassi che con warfarin ad un livello nominale alfa del 5 %.

Tabella 15: Eventi di sanguinamento negli studi RECOVER e RECOVER II che hanno testato il trattamento della TVP e dell’EP

Gli eventi di sanguinamento per entrambi i trattamenti sono conteggiati dalla prima assunzione di dabigatran etexilato o warfarin, dopo sospensione della terapia parenterale (solo il periodo di trattamento orale). Ciò include tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con dabigatran etexilato. Sono inclusi tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con warfarin, fatta eccezione per quelli verificatisi durante il periodo di sovrapposizione fra warfarin e la terapia parenterale.

La tabella 16 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio pivotal RE-MEDY che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP. Alcuni eventi di sanguinamento (maggiore, clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento) erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5% nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato, rispetto ai pazienti in trattamento con warfarin.

Tabella 16: Eventi di sanguinamento nello studio REMEDY che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP

*HR non valutabile in quanto non c’è evento in uno dei due trattamenti/coorti

La tabella 17 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio pivotal RE-SONATE che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP. La percentuale della combinazione di sanguinamenti maggiori/clinicamente significativi e la percentuale di qualsiasi sanguinamento erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5% nei pazienti che ricevevano placebo, rispetto ai pazienti in trattamento con dabigatran etexilato.

Tabella 17: Eventi di sanguinamento nello studio RESONATE che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP

*HR non valutabile in quanto non c’è evento in uno dei due trattamenti

Agranulocitosi e neutropenia

Durante l’uso post-approvazione di Dabikaste 110 mg capsule rigide sono state segnalate molto raramente agranulocitosi e neutropenia. Poiché le reazioni avverse sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing in una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile determinarne la frequenza in modo attendibile. Il tasso di segnalazione è stato stimato pari a 7 eventi per milione di anni-paziente per l’agranulocitosi e a 5 eventi per milione di anni-paziente per la neutropenia.

Popolazione pediatrica

In uno studio clinico su un totale di 1160.108 pazienti, 9 pazienti adolescenti (età dai 12 a < 18 anni) con diagnosi di TEV primaria hanno ricevuto una dose orale di dabigatran etexilato di 1,71 (± 10 %) mg/kg di peso corporeo. Sulla base delle concentrazioni dabigatran come determinate con il test del tempo di trombina diluito e tramite valutazione clinica, la dose è stata aggiustata alla dose bersaglio di 2,14 (± 10 %) mg/kg di peso corporeo. Durante il trattamento 2 (22,1 %) pazienti hanno manifestato eventi avversi lievi correlati (reflusso gastroesofageo/dolo addominale; fastidio addominale) e 1 (11,1 %) paziente ha manifestato un evento avverso grave non correlato (TEV ricorrente della gamba) nel periodo post-trattamento >3 giorni dopo l’interruzione della terapia con dabigatran etexilato.

In generale, si prevede che il profilo di sicurezza nei bambini sia uguale a quello negli adulti.

In totale, il 26% dei pazienti pediatrici trattati con dabigatran etexilato per TEV e per la prevenzione di TEV ricorrente ha manifestato reazioni avverse.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La tabella 18 mostra le reazioni avverse identificate dagli studi sul trattamento di TEV e sulla prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici. Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 18: Reazioni avverse

Sanguinamenti

Nei due studi di fase III nell’indicazione trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici, un totale di 7 pazienti (2,1%) ha manifestato un sanguinamento maggiore, 5 pazienti (1,5%) un sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante e 75 pazienti (22,9%) un sanguinamento minore. La frequenza dei sanguinamenti era generalmente più alta nella fascia d’età più alta (da 12 a < 18 anni: 28,6%) rispetto alle fascia d’età più basse (dalla nascita a < 2 anni: 23,3%; da 2 a < 12 anni: 16,2%). I sanguinamenti maggiori o gravi, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Dosi di dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento.

In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche nel caso in cui siano state intraprese altre misure, ad es. la dialisi.

L’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con Dabikaste. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l’esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2).

Gestione delle complicazioni emorragiche

Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento con dabigatran etexilato deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. In funzione del quadro clinico, deve essere intrapreso un appropriato trattamento di sostegno quale l’emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico.

Nelle situazioni in cui, per i pazienti adulti, si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico (idarucizumab) che antagonizza l’effetto farmacodinamico di Dabikaste. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4).

Possono essere presi in considerazione concentrati dei fattori della coagulazione (attivati o non attivati) o il fattore VIIa ricombinante. Ci sono alcune evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali nel contrastare l’effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coagulazione possono diventare inattendibili successivamente alla somministrazione dei concentrati dei fattori della coagulazione indicati. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione. Tutti i trattamenti sintomatici devono essere somministrati in accordo al giudizio del medico.

In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere considerata l’opportunità di consultare un esperto di coagulazione.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti della trombina, codice ATC: B01AE07.

Meccanismo d’azione

Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale che si ritrova nel plasma.

Poiché la trombina (serin proteasi) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina.

Effetti farmacodinamici

Studi effettuati sugli animali in vivo ed ex vivo hanno dimostrato l’efficacia antitrombotica e l’attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi.

Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l’entità dell’effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II. Dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), ECT e aPTT.

Il Tempo di Trombina diluito (dTT), saggio calibrato quantitativo, è un test che fornisce una stima della concentrazione plasmatica di dabigatran che può essere confrontata con le concentrazioni plasmatiche attese di dabigatran. Quando il test dTT calibrato fornisce una concentrazione plasmatica di dabigatran al limite o al di sotto del limite di determinazione, deve essere preso in considerazione un ulteriore test di coagulazione quale il TT, l’ECT o l’aPTT.

L’ECT può fornire una misura diretta dell’attività degli inibitori diretti della trombina.

Il test aPTT è ampiamente diffuso e fornisce un’indicazione approssimativa dell’intensità dell’effetto anticoagulante raggiunto con dabigatran. Tuttavia il test aPTT è caratterizzato da sensibilità limitata e non è indicato per la quantificazione esatta dell’effetto anticoagulante, soprattutto ad elevate concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Sebbene valori elevati di aPTT debbano essere interpretati con cautela, un elevato valore di aPTT indica che il paziente è scoagulato.

In generale si può asserire che queste misurazioni dell’attività anticoagulante riflettono i livelli di dabigatran e possono fornire indicazioni per la valutazione del rischio di sanguinamento, cioè un superamento del limite del 90° percentile dei livelli di dabigatran al tempo di valle o di aPTT misurato al tempo di valle (per i valori soglia di aPTT vedere paragrafo 4.4, tabella 2 sono considerati associati ad un rischio aumentato di sanguinamento.

Prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica Allo stato stazionario (dopo 3 giorni) la media geometrica della concentrazione plasmatica di dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore dopo la somministrazione di 220 mg di dabigatran etexilato, era di 70,8 ng/mL, con un intervallo pari a 35,2-162 ng/mL (25°-75° percentile). La media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata alla fine del periodo di somministrazione (cioè 24 ore dopo una dose di dabigatran da 220 mg), era mediamente di 22,0 ng/mL, con un intervallo pari a 13,0-35,7 ng/mL (25°-75° percentile).

In uno studio dedicato esclusivamente a pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina CLCr 30-50 mL/min) trattati con dabigatran etexilato 150 mg una volta al giorno, la media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata alla fine del periodo di somministrazione, era mediamente di 47,5 ng/mL, con un intervallo pari a 29,6-72,2 ng/mL (25°-75° percentile).

Nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio con 220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno,

• il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (20-28 ore dopo la dose precedente), era pari a 67 ng/mL (vedere paragrafi 4.4 e 4.9),

• il 90° percentile di aPTT al tempo di valle (20-28 ore dopo la dose precedente) era pari a 51 secondi, ovvero 1,3 volte il limite superiore della norma.

  L’ECT non è stato misurato nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio con 220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno.

  Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio (fibrillazione atriale)

  Allo stato stazionario la media geometrica della concentrazione plasmatica di dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore dopo la somministrazione di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, era di 175 ng/mL, con un intervallo pari a 117-275 ng/mL (25°-75° percentile). La media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata al mattino alla fine dell’intervallo di somministrazione (cioè 12 ore dopo la dose serale di 150 mg di dabigatran), era mediamente di 91,0 ng/mL, con un intervallo pari a 61,0-143 ng/mL (25°-75° percentile).

  Nei pazienti con FANV trattati per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno,

  • il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), era di circa 200 ng/mL,
  • un ECT misurato al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), maggiore di circa 3 volte il limite superiore della norma si riferisce al 90° percentile osservato per un prolungamento di ECT di 103 secondi,
  • un aPTT ratio maggiore di 2 volte il limite superiore della norma (prolungamento dell’aPTT di circa 80 secondi) al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente) riflette il 90 percentile delle osservazioni.

Trattamento della TVP e dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP)

Nei pazienti trattati per TVP ed EP con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, la media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata entro 10-16 ore dopo la dose, alla fine dell’intervallo di somministrazione (cioè 12 ore dopo la dose serale di 150 mg di dabigatran), era di 59,7 ng/mL con un intervallo di 38,6-94,5 ng/mL (25°-75° percentile). Per il trattamento di TVP ed EP, con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno,

• il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), era di circa 146 ng/mL,
• un ECT misurato al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), maggiore di circa 2,3 volte il valore basale si riferisce al 90° percentile osservato per un prolungamento di ECT di 74 secondi,
• il 90° percentile dell’aPTT al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente) era 62 secondi, ovvero 1,8 volte rispetto al valore basale.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti trattati per la prevenzione delle recidive di TVP e EP con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno.

Efficacia e sicurezza clinica

Origine etnica

Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti tra pazienti caucasici, afro- americani, ispanici, giapponesi o cinesi.

Studi clinici nella profilassi di TEV a seguito di chirurgia maggiore di sostituzione di articolazione

In 2 ampi studi, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, di conferma della dose, i pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica elettiva maggiore (uno per intervento di sostituzione del ginocchio ed uno per intervento di sostituzione dell’anca) sono stati trattati con dabigatran etexilato 75 mg o 75 mg entro 1-4 ore dall’intervento e quindi con 150 o 220 mg una volta al giorno, essendo stata valutata normale l’emostasi, o con 40 mg di enoxaparina il giorno prima dell’intervento e quindi giornalmente.

Nello studio RE-MODEL (sostituzione del ginocchio) la durata del trattamento è stata di 6-10 giorni e nello studio RE-NOVATE (sostituzione dell’anca) di 28 -35 giorni. Sono stati trattati rispettivamente un totale di 2.076 (sostituzione del ginocchio) e 3.494 (sostituzione dell’anca) pazienti.

L’insieme di tutti gli episodi di TEV (che comprendeva EP, TVP prossimale e distale, sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità per tutte le cause costituivano l’endpoint primario di entrambi gli studi. L’insieme di tutti gli episodi maggiori di TEV (che comprendeva EP e TVP prossimale sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità correlata a TEV costituivano un endpoint secondario considerato di maggior rilevanza clinica.

I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato che l’effetto antitrombotico di Dabikaste 220 mg e 150 mg era statisticamente non inferiore a quello di enoxaparina sugli episodi di TEV totali e sulla mortalità per tutte le cause. La stima dell’incidenza di episodi maggiori di TEV e di mortalità correlata a TEV per la dose da 150 mg era lievemente peggiore che per l’enoxaparina (tabella 12). Risultati migliori sono stati osservati con la dose da 220 mg dove la stima dell’incidenza di episodi maggiori di TEV era lievemente migliore che con l’enoxaparina (tabella 19).

Gli studi clinici sono stati condotti in una popolazione di pazienti con età media > 65 anni.

Negli studi clinici di fase 3 non sono state riscontrate differenze in termini di efficacia e sicurezza fra uomini e donne.

Della popolazione di pazienti che ha partecipato agli studi RE-MODEL e RE-NOVATE (5.539 pazienti trattati), il 51% soffriva di ipertensione concomitante, il 9% di diabete concomitante, il 9% di coronaropatia concomitante e il 20% aveva una storia di insufficienza venosa. Nessuna di queste patologie ha mostrato di interferire sugli effetti di dabigatran sulla prevenzione di TEV o sulla frequenza di sanguinamento.

Dati relativi all’endpoint TEV maggiore e mortalità correlata a TEV erano omogenei rispetto all’endpoint primario di efficacia e sono indicati nella tabella 19.

I dati dell’endpoint TEV totale e mortalità per tutte le cause sono riportati nella tabella 20.

I dati degli endpoint di sanguinamenti giudicati maggiori sono elencati nella tabella 21 sotto riportata.

Tabella 19: Analisi di TEV maggiore e mortalità correlata a TEV durante il periodo di trattamento negli studi di chirurgia ortopedica RE-MODEL e RE-NOVATE

Tabella 20: Analisi di TEV totale e mortalità per tutte le cause durante il periodo di trattamento degli studi di chirurgia ortopedica RE-NOVATE e RE-MODEL

Tabella 21: Episodi di sanguinamento maggiore per trattamento nei singoli studi RE-MODEL e RE-NOVATE

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio

L’evidenza clinica dell’efficacia di dabigatran etexilato deriva dallo studio RE-LY (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy), uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato, a gruppi paralleli che ha confrontato due dosi di dabigatran etexilato somministrato in cieco (110 mg e 150 mg due volte al giorno) rispetto a warfarin in aperto, in pazienti con fibrillazione atriale e a rischio da moderato a elevato di ictus ed embolia sistemica. L’obiettivo primario dello studio era determinare se dabigatran etexilato era non inferiore a warfarin nel ridurre il tasso dell’endpoint composito di ictus ed embolia sistemica. È stata valutata anche la superiorità statistica.

Nello studio RE-LY, sono stati randomizzati un totale di 18.113 pazienti, con un’età media di 71,5 anni e un punteggio CHADS2 medio di 2,1. La popolazione di pazienti era composta al 64 % da uomini, al 70 % da caucasici e al 16 % da asiatici. Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale media del tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) era del 64,4% (TTR mediano 67%).

Lo studio RE-LY ha dimostrato che dabigatran etexilato, a una dose di 110 mg due volte al giorno, è non inferiore a warfarin nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in soggetti con fibrillazione atriale, con un rischio ridotto di ICH, sanguinamento totale e sanguinamento maggiore. La dose di 150 mg due volte al giorno, riduce in modo significativo il rischio di ictus ischemico ed emorragico, morte vascolare, ICH e sanguinamento totale rispetto a warfarin. L’incidenza del sanguinamento maggiore con questa dose era comparabile a warfarin. L’incidenza dell’infarto miocardico era lievemente aumentata con dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno e 150 mg due volte al giorno rispetto a warfarin (rispettivamente rischio relativo 1,29; p=0,0929 e rischio relativo 1,27; p=0,1240). Con un migliore monitoraggio dell’INR i benefici osservati con dabigatran etexilato rispetto a warfarin diminuiscono.

Le tabelle 22-24 mostrano i dettagli dei risultati chiave nella popolazione complessiva:

Tabella 22: Analisi dell’incidenza di ictus o embolia sistemica (endpoint primario) durante il periodo dello studio RE-LY

La % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento

Tabella 23: Analisi dell’incidenza di ictus ischemico o emorragico durante il periodo dello studio RE-LY

La % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento

Tabella 24: Analisi dell’incidenza di mortalità per tutte le cause e della mortalità cardiovascolare durante il periodo dello studio RE-LY

La % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento

Le tabelle 25-26 mostrano i risultati dell’endpoint primario di efficacia e di sicurezza nelle sottopopolazioni di maggiore rilevanza:

Per l’endpoint primario, ictus ed embolia sistemica, non sono stati individuati sottogruppi (cioè età, peso, genere, funzionalità renale, etnia, ecc.) con un diverso apporto di rischio rispetto a warfarin.

Tabella 25: Rischio relativo e IC 95% di ictus/embolia sistemica per sottogruppi

Per l’endpoint primario di sicurezza sanguinamento maggiore, si è verificata un’interazione tra gli effetti del trattamento e l’età. Il rischio relativo di sanguinamento aumentava con l’età, con dabigatran rispetto a warfarin. Il rischio relativo era superiore in pazienti ≥ 75 anni. L’utilizzo concomitante degli antiaggreganti ASA o clopidogrel approssimativamente raddoppia l’incidenza di ESM sia con dabigatran etexilato che con warfarin. Non c’era interazione significativa con gli effetti del trattamento nei sottogruppi della funzionalità renale e del punteggio CHADS2.

Tabella 26: Rischio relativo e IC 95% di sanguinamenti maggiori per sottogruppi

RELY-ABLE (studio multicentrico di estensione a lungo termine del trattamento con dabigatran in pazienti con fibrillazione atriale che hanno completato lo studio RE-LY)

L’estensione dello studio RE-LY (RELY-ABLE) ha fornito ulteriori dati di sicurezza per una coorte di pazienti che ha continuato ad assumere la stessa dose di dabigatran etexilato in accordo al trattamento assegnato nello studio RE-LY. I pazienti erano eleggibili per lo studio RELY-ABLE se non avevano sospeso in modo permanente il medicinale in studio al momento della visita finale dello studio RE-LY. I pazienti arruolati hanno continuato a ricevere, in doppio cieco, la stessa dose di dabigatran etexilato alla quale erano stati randomizzati nello studio RE-LY, per un follow up prolungato fino a 43 mesi dopo RE-LY (follow up medio totale RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 anni). Sono stati arruolati 5.897 pazienti, che rappresentavano il 49% dei pazienti originariamente randomizzati a ricevere dabigatran etexilato nello studio RE-LY e l’86% dei pazienti eleggibili per RELY-ABLE.

Durante gli ulteriori 2,5 anni di trattamento nel corso dello studio RELY-ABLE, con un’esposizione massima di oltre 6 anni (esposizione totale in RELY + RELY-ABLE), il profilo di sicurezza a lungo termine di dabigatran etexilato è stato confermato per entrambi i dosaggi 110 mg bid e 150 mg bid. Non sono stati osservati nuovi dati sulla sicurezza.

L’incidenza degli eventi, inclusi gli eventi di sanguinamento maggiore e altri eventi di

sanguinamento, è risultata coerente con quanto osservato nello studio RE-LY.

Dati degli studi non interventistici

Uno studio non interventistico (GLORIA-AF) ha raccolto in modo prospettico (nella sua seconda fase) dati di sicurezza ed efficacia in pazienti con FANV di nuova diagnosi, trattati con dabigatran etexilato in condizioni di real world. Lo studio includeva 4.859 pazienti che assumevano dabigatran etexilato (il 55% trattati con 150 mg bid, il 43% trattati con 110 mg bid, il 2% trattati con 75 mg bid). I pazienti sono stati sottoposti a follow-up per 2 anni. I punteggi CHADS2 e HAS-BLED medi erano rispettivamente 1,9 e 1,2. Il tempo medio di follow-up durante la terapia è stato di 18,3 mesi. Si sono verificati 0,97 sanguinamenti maggiori per 100 anni-paziente. Sono stati segnalati 0,46 sanguinamenti potenzialmente fatali per 100 anni-paziente, 0,17 emorragie intracraniche per 100 anni-paziente e 0,60 sanguinamenti gastrointestinali per 100 anni-paziente. Si sono verificati 0,65 ictus per 100 anni-paziente.

Inoltre, in uno studio non interventistico [Graham DJ et al., Circulation 2015;131:157--164] in più di 134.000 pazienti anziani con FANV negli Stati Uniti (con un contributo di oltre 37.500 anni-paziente di tempo di follow-up durante la terapia) dabigatran etexilato (84% dei pazienti trattati con 150 mg bid, il 16% dei pazienti trattati con 75 mg bid) era associato ad un rischio ridotto di ictus ischemico (hazard ratio 0,80, intervallo di confidenza [IC] al 95% 0,67-0,96), emorragia intracranica (hazard ratio 0,34, IC 0,26-0,46), mortalità (hazard ratio 0,86, IC 0,77-0,96) e aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale (hazard ratio 1,28, IC 1,14-1,44) rispetto a warfarin. Non è stata riscontrata alcuna differenza per i sanguinamenti maggiori (hazard ratio 0,97, IC 0,88-1,07).

Queste osservazioni in condizioni di real world sono coerenti con il profilo di sicurezza ed efficacia dimostrato per dabigatran etexilato nello studio RE-LY in questa indicazione.

Pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) con stent

È stato condotto uno studio di fase IIIb, prospettico, randomizzato, in aperto, con valutazione degli endpoint in cieco (PROBE) su 2.725 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con stent (RE-DUAL PCI) volto a valutare la duplice terapia con dabigatran etexilato (110 mg o 150 mg bid) più clopidogrel o ticagrelor (antagonista di P2Y12) verso la triplice terapia con warfarin (INR 2,0-3,0) più clopidogrel o ticagrelor e ASA. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere la duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg bid oppure dabigatran etexilato 150 mg bid o la triplice terapia con warfarin. I pazienti anziani al di fuori degli Stati Uniti (età ≥ 80 anni per tutti i paesi, età ≥ 70 anni per il Giappone) sono stati assegnati in modo randomizzato al gruppo trattato con duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg o al gruppo trattato con triplice terapia con warfarin. L’endpoint primario era un endpoint composito di sanguinamenti maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti secondo la definizione ISTH.

L’incidenza dell’endpoint primario è stata del 15,4 % (151 pazienti) nel gruppo trattato con duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto al 26,9 % (264 pazienti) nel gruppo trattato con triplice terapia con warfarin (HR 0,52; IC al 95% 0,42, 0,63; P<0,0001 per la non inferiorità e P<0,0001 per la superiorità) e 20,2 % (154 pazienti) nel gruppo trattato con duplice terapia con dabigatran etexilato 150 mg rispetto al 25,7 % (196 pazienti) nel gruppo corrispondente trattato con triplice terapia con warfarin (HR 0,72; IC al 95% 0,58, 0,88; P<0,0001 per la non inferiorità e P=0,002 per la superiorità). Come parte dell’analisi descrittiva, i sanguinamenti maggiori secondo la definizione TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) sono stati inferiori in entrambi i gruppi trattati con la duplice terapia contenente dabigatran etexilato rispetto al gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin: 14 eventi (1,4%) nel gruppo trattato con la duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto ai 37 eventi (3,8%) nel gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin (HR 0,37; IC al 95% 0,20, 0,68; P=0,002) e 16 eventi (2,1%) nel gruppo trattato con la terapia duplice contenente dabigatran etexilato 150 mg rispetto a 30 eventi (3,9%) nel gruppo corrispondente trattato con la triplice terapia con warfarin (HR 0,51; IC al 95% 0,28, 0,93; P=0,03). Per entrambi i gruppi trattati con la duplice terapia con dabigatran etexilato sono stati riscontrati tassi più bassi di emorragia intracranica rispetto al gruppo corrispondente trattato con la triplice terapia con warfarin: 3 eventi (0,3%) nel gruppo trattato con la duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto ai 10 eventi (1,0%) nel gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin (HR 0,30; IC al 95% 0,08, 1,07; P=0,06) e 1 eventi (0,1%) nel gruppo trattato con la terapia duplice contenente dabigatran etexilato 150 mg rispetto a 8 eventi (1,0%) nel gruppo corrispondente trattato con la triplice terapia con warfarin (HR 0,12; IC al 95%

0,02, 0,98; P=0,047). L’incidenza dell’endpoint composito di efficacia relativo a mortalità, eventi tromboembolici (infarto del miocardio, ictus o embolia sistemica) o rivascolarizzazione non pianificata nei due gruppi combinati trattati con la duplice terapia con dabigatran etexilato non era inferiore al gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin (rispettivamente 13,7% verso 13,4%; HR 1,04; IC al 95% 0,84, 1,29; P=0,0047 per la non inferiorità). Tra entrambi i gruppi trattati con la duplice terapia con dabigatran etexilato e il gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin non sono state rilevate differenze statistiche nei singoli componenti degli endpoint di efficacia.

Questo studio ha dimostrato che, nei pazienti con fibrillazione atriale sottoposti a PCI con stent, il trattamento con la duplice terapia con dabigatran etexilato e un antagonista di P2Y12 ha ridotto in modo significativo il rischio di sanguinamenti rispetto al trattamento con la triplice terapia con warfarin, con una non inferiorità per gli eventi tromboembolici compositi.

Trattamento della TVP e dell’EP negli adulti (trattamento di TVP/EP)

L’efficacia e la sicurezza sono state studiate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, gemelli, RE-COVER e RE-COVER II. Questi studi confrontavano dabigatran etexilato (150 mg bid) con warfarin (INR target 2,0-3,0) in pazienti con TVP e/o EP acuta. L’obiettivo primario di questi studi era determinare se dabigatran etexilato era non inferiore a warfarin nel ridurre il manifestarsi dell’endpoint primario composito di recidiva di TVP e/o EP sintomatica e di morti correlate entro i 6 mesi di trattamento.

Negli studi RE-COVER e RE-COVER II sono stati randomizzati in totale 5.153 pazienti e 5.107 sono stati trattati.

La durata del trattamento con dose fissa di dabigatran è stata di 174,0 giorni senza controllo della coagulazione. Per i pazienti randomizzati a warfarin, il tempo mediano nell’intervallo terapeutico (INR da 2,0 a 3,0) era del 60,6 %.

Gli studi hanno dimostrato che il trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno era non inferiore al trattamento con warfarin (margine di non inferiorità per RE-COVER e RE-COVER II: 3,6 per la differenza di rischio e 2,75 per l’hazard ratio).

Tabella 27: Endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento relativi all’analisi combinata degli studi RECOVER e RECOVER II

Prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (prevenzione di TVP/EP)

Sono stati condotti due studi randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco in pazienti precedentemente trattati con terapia anticoagulante. Lo studio RE-MEDY, controllato verso warfarin, ha arruolato pazienti già trattati da 3 a 12 mesi e che necessitavano di un ulteriore trattamento anticoagulante e lo studio RE-SONATE, controllato verso placebo, ha arruolato pazienti già trattati da 6 a 18 mesi con inibitori della vitamina K.

L’obiettivo dello studio RE-MEDY era di confrontare la sicurezza e l’efficacia di dabigatran etexilato per via orale (150 mg bid) con warfarin (INR target 2,0-3,0) per il trattamento a lungo termine e la prevenzione delle recidive di TVP sintomatiche e/o EP. Un totale di 2.866 pazienti sono stati randomizzati e 2.856 trattati. La durata del trattamento con dabigatran etexilato era compresa tra 6 e 36 mesi (mediana 534,0 giorni). Per i pazienti randomizzati a warfarin, il tempo mediano nell’intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) era il 64,9%.

Lo studio RE-MEDY ha dimostrato che il trattamento con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno era non inferiore a warfarin (margine di non inferiorità: 2,85 per l’hazard ratio e 2,8 per la differenza di rischio).

Tabella 28: Endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento relativi all’analisi dello studio REMEDY

L’obiettivo dello studio RE-SONATE era di valutare la superiorità di dabigatran etexilato rispetto a placebo nella prevenzione delle recidive di TVP sintomatica e/o EP in pazienti che avevano già completato da 6 a 18 mesi di trattamento con AVK. La terapia prevedeva 6 mesi di trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno senza necessità di monitoraggio.

Lo studio RE-SONATE ha dimostrato che dabigatran etexilato era superiore al placebo nella prevenzione delle recidive di episodi di TVP/EP sintomatiche incluse morti per cause non spiegate, con una riduzione del rischio da 5,6 % a 0,4 % (riduzione relativa del rischio del 92 % basata sull’ hazard ratio) durante il periodo di trattamento (p<0,0001). Tutte le analisi secondarie e di sensibilità dell’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari hanno mostrato la superiorità di dabigatran etexilato sul placebo.

Lo studio includeva un periodo di follow-up osservazionale di 12 mesi dopo la conclusione del trattamento. Dopo la sospensione del trattamento l’effetto si è mantenuto fino alla fine del periodo di follow-up, indicando che l’effetto iniziale del trattamento con dabigatran etexilato è sostenuto. Non è stato osservato effetto rebound. Alla fine del periodo di follow-up gli eventi di TEV nei pazienti trattati con dabigatran etexilato erano il 6,9 % rispetto al 10,7 % nel gruppo trattato con placebo (hazard ratio 0,61 (IC 95% 0,42, 0,88), p=0,0082).

Tabella 29: Endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento relativi all’analisi dello studio RE-SONATE

Studi clinici per la prevenzione del tromboembolismo in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache

Uno studio di fase II ha valutato dabigatran etexilato e warfarin in un totale di 252 pazienti che sono stati sottoposti in parte a impianto chirurgico recente di valvola meccanica (cioè sono stati arruolati durante il ricovero ospedaliero) e in parte a impianto chirurgico di valvola cardiaca meccanica da più di tre mesi. Sono stati osservati più eventi tromboembolici (soprattutto ictus e trombosi valvolare sintomatica/asintomatica) e più eventi di sanguinamento con dabigatran etexilato rispetto a warfarin. Nei pazienti dell’immediato post-operatorio i sanguinamenti maggiori si sono manifestati soprattutto come versamenti pericardici emorragici, in particolare nei pazienti che avevano iniziato dabigatran etexilato a breve distanza (cioè al giorno 3) dall’intervento chirurgico di impianto di protesi valvolare cardiaca (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

Studi clinici nella profilassi di TEV a seguito di chirurgia maggiore di sostituzione di articolazione

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’indicazione prevenzione primaria di episodi di TEV in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio e per l’indicazione prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con FANV (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici

Lo studio DIVERSITY è stato condotto per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di dabigatran etexilato rispetto alla terapia standard (standard of care, SOC) nel trattamento di TEV nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età. Lo studio è stato disegnato come studio in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, di non-inferiorità. I pazienti arruolati sono stati randomizzati secondo uno schema 2:1 a ricevere una formulazione adatta all’età (capsule, granulato rivestito o soluzione orale) di dabigatran etexilato (dosi aggiustate in base al peso e all’età) o la SOC, costituita da eparine a basso peso molecolare (LMWH) o antagonisti della vitamina K (AVK) o fondaparinux (1 paziente di 12 anni di età). L’endpoint primario era un endpoint composito di pazienti con risoluzione completa del trombo, assenza di TEV ricorrenti e di mortalità correlata a TEV. I criteri di esclusione includevano meningite attiva, encefalite e ascesso intracranico in atto.

In totale, sono stati randomizzati 267 pazienti. Di questi, 176 pazienti sono stati trattati con dabigatran etexilato e 90 pazienti in accordo alla SOC (1 paziente randomizzato non è stato trattato). Centosessantotto pazienti avevano da 12 a meno di 18 anni di età, 64 pazienti da 2 a meno di 12 anni e 35 pazienti avevano un’età inferiore a 2 anni.

Dei 267 pazienti randomizzati, 81 pazienti (45,8%) del gruppo trattato con dabigatran etexilato e 38 pazienti (42,2%) del gruppo che ha ricevuto la SOC hanno soddisfatto i criteri per l’endpoint primario composito (risoluzione completa del trombo, assenza di TEV ricorrente e di mortalità correlata a TEV ). La corrispondente differenza delle percentuali ha dimostrato la non-inferiorità di dabigatran etexilato alla SOC. Risultati coerenti sono stati generalmente osservati anche in tutti i sottogruppi: non sono emerse differenze significative nell’effetto del trattamento tra i sottogruppi in base all’età, al sesso, alla provenineza geografica e alla presenza di determinati fattori di rischio. Per i 3 diversi strati di età, le percentuali di pazienti che hanno soddisfatto l’endpoint primario di efficacia nei gruppi trattati rispettivamente con dabigatran etexilato e con la SOC sono state di 13/22 (59,1%) e 7/13 (53,8%) per i pazienti dalla nascita a < 2 anni, 21/43 (48,8%) e 12/21 (57,1) per i pazienti da 2 a < 12 anni e 47/112 (42,0%) e 19/56 (33,9%) per i pazienti da 12 a < 18 anni.

Sanguinamenti maggiori sono stati segnalati per 4 pazienti (2,3%) nel gruppo trattato con dabigatran etexilato e 2 pazienti (2,2%) nel gruppo trattato con la SOC. Non vi sono state differenze statisticamente significative del tempo al primo evento di sanguinamento maggiore. Trentotto pazienti (21,6%) nel braccio trattato con dabigatran etexilato e 22 pazienti (24,4%) nel braccio della SOC hanno sviluppato un qualsiasi sanguinamento, la maggior parte dei quali classificati come minori. L’endpoint combinato di sanguinamento maggiore (ESM) o sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante (CRNM) (durante il trattamento) è stato riportato per 6 (3,4%) pazienti nel gruppo trattato con dabigatran etexilato e 3 (3,3%) pazienti nel gruppo trattato con la SOC.

Per valutare la sicurezza di dabigatran etexilato nella prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni è stato condotto uno studio prospettico di coorte in aperto, a braccio singolo, multicentrico, di fase III (1160.108). L’arruolamento allo studio era consentito a pazienti che necessitavano di un’ulteriore anticoagulazione a causa della presenza di un fattore di rischio clinico dopo il completamento del trattamento iniziale per TEV confermato (da almeno 3 mesi) o dopo il completamento dello studio DIVERSITY. I pazienti idonei hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso e all’età di una formulazione appropriata per l’età (capsule, granulato rivestito o soluzione orale) di dabigatran etexilato fino alla risoluzione del fattore di rischio clinico o fino a un massimo di 12 mesi. Gli endpoint primari dello studio includevano la ricorrenza di TEV, sanguinamenti maggiori e minori e la mortalità (complessiva e correlata ad eventi trombotici o tromboembolici) a 6 e 12 mesi. Gli eventi sono stati aggiudicati da un comitato indipendente in cieco.

Complessivamente, 214 pazienti sono entrati nello studio; di questi, 162 pazienti dello stato di età 1 (da 12 a meno di 18 anni), 43 pazienti nello strato di età 2 (da 2 a meno di 12 anni) e 9 pazienti dello strato di età 3 (dalla nascita a meno di 2 anni). Durante il periodo di trattamento, 3 pazienti (1,4%) ha sviluppato TEV ricorrente confermato all’aggiudicazione nei primi 12 mesi dopo l’inizio del trattamento. Sanguinamenti confermati all’aggiudicazione durante il periodo di trattamento sono stati segnalati per 48 pazienti (22,5%) nei primi 12 mesi. La maggior parte dei sanguinamenti era minore. In 3 pazienti (1,4%), un sanguinamento maggiore confermato dall’aggiudicazione si è manifestato nei primi 12 mesi. Per 3 pazienti (1,4%), un sanguinamento CRNM confermato all’aggiudicazione è stato segnalato nei primi 12 mesi. Non vi sono stati decessi durante il trattamento. Durante il periodo di trattamento, 3 pazienti (1,4%) ha sviluppato una sindrome post-trombotica (PTS) o peggioramento di PTS nei primi 12 mesi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in dabigatran, che è la forma attiva nel plasma. La scissione del profarmaco dabigatran etexilato per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo dabigatran è la reazione metabolica predominante.

La biodisponibilità assoluta di dabigatran dopo somministrazione orale di Dabikaste era pari a circa il 6,5%.

Dopo somministrazione orale di Dabikaste a volontari sani, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in 0,5-2,0 ore dopo l’assunzione.

Assorbimento

Uno studio che valutava l’assorbimento post-operatorio di dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l’intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche. Le concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione in un periodo post-operatorio a causa di fattori quali anestesia, paresi intestinale ed effetti chirurgici, indipendentemente dalla formulazione orale del medicinale. In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell’intervento. Nei giorni successivi l’assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale.

Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco.

La Cmax e l’AUC erano proporzionali alla dose.

Quando i pellet sono assunti privi della capsula di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), la biodisponibilità orale può aumentare del 75% dopo una dose singola e del 37% allo stato stazionario rispetto alla formulazione di riferimento in capsula. Quindi l’integrità delle capsule di HPMC deve sempre essere preservata durante l’uso clinico per evitare un aumento non intenzionale della biodisponibilità di dabigatran etexilato (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

È stato osservato un basso legame (34-35%), indipendente dalla concentrazione, di dabigatran alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione di dabigatran pari a 60-70 L supera il volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione tissutale di dabigatran.

Biotrasformazione

Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati a seguito di somministrazione di una dose singola di dabigatran radiomarcato per via endovenosa a soggetti maschi sani. Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da dabigatran era eliminata principalmente con le urine (85 %). L’escrezione fecale era stimata essere il 6% della dose somministrata. Il recupero della radioattività totale era compreso fra 88 e 94% della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione.

Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali 1-O, 2-O, 3-O, 4-O degli acilglucuronidi ciascuno stimato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 mL/min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran hanno mostrato un calo biesponenziale con un’emivita media terminale di 11 ore nei soggetti sani, anziani. Dopo dosi multiple è stata osservata un’emivita terminale di circa 12-14 ore. L’emivita era indipendente dalla dose. L’emivita è prolungata se la funzionalità renale è compromessa come mostrato nella tabella 30.

Popolazioni particolari

Insufficienza renale

Negli studi di fase I l’esposizione (AUC) a dabigatran dopo somministrazione orale di dabigatran etexilato è approssimativamente 2,7 volte maggiore nei volontari adulti con insufficienza renale moderata (CLCr compresa tra 30 e -50 mL/min) rispetto a quelli senza insufficienza renale.

In un ristretto numero di volontari adulti con grave insufficienza renale (CLCr 10-30 mL/min), l’esposizione (AUC) a dabigatran era approssimativamente 6 volte maggiore e l’emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Tabella 30: Emivita di dabigatran totale in soggetti sani ed in soggetti con funzionalità renale compromessa

L’esposizione a dabigatran (al tempo di valle e di picco) è stata inoltre valutata in uno studio farmacocinetico prospettico in aperto randomizzato su pazienti affetti da FANV con compromissione renale grave (definita come clearance della creatinina [CLCr] pari a 15-30 mL/min) che assumevano dabigatran etexilato 75 mg due volte al giorno. Questo regime posologico ha determinato una concentrazione media geometrica di valle di 155 ng/mL (gCV pari al 76,9%), misurata immediatamente prima della somministrazione della dose successiva e una concentrazione media geometrica di picco di 202 ng/mL (gCV pari al 70,6%) misurata due ore dopo la somministrazione dell’ultima dose.

La clearance di dabigatran per emodialisi è stata esaminata in 7 pazienti con insufficienza renale cronica terminale (ESRD) senza fibrillazione atriale. La dialisi è stata condotta ad una velocità di flusso del dializzato di 700 mL/min, per una durata di quattro ore e ad una velocità di flusso sanguigno sia di 200 mL/min che di 350-390 mL/min. Ciò ha determinato una rimozione rispettivamente dal 50% al 60% delle concentrazioni di dabigatran. La quantità di sostanza rimossa per mezzo della dialisi è proporzionale alla velocità del flusso sanguigno fino a 300 mL/min. L’attività anticoagulante di dabigatran diminuiva con il ridursi delle concentrazioni plasmatiche e la relazione farmacocinetica/farmacodinamica non era alterata dalla procedura.

La CLCr mediana nello studio RE-LY era di 68,4 mL/min. Quasi la metà (45,8 %) dei pazienti di RE-LY avevano una CLCr > 50-< 80 mL/min. I pazienti con compromissione renale moderata (CLCr tra 30 e -50 mL/min) avevano in media concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pre- e post-dose, rispettivamente superiori di 2,29 volte e di 1,81 volte, rispetto ai pazienti senza compromissione renale (CLCr ≥ 80 mL/min).

La CLCr mediana nello studio RE-COVER era di 100,4 mL/min. Il 21,7 % dei pazienti aveva una compromissione renale lieve (CLCr > 50-< 80 mL/min) e il 4,5% dei pazienti aveva una compromissione renale moderata (CLCr tra 30 e 50 mL/min). I pazienti con compromissione renale lieve e moderata avevano mediamente, allo stato stazionario, concentrazioni plasmatiche di dabigatran prima della dose rispettivamente 1,8 volte e 3,6 volte più alte rispetto ai pazienti con CLCr > 80 mL/min. Valori simili di CLCr sono stati trovati nello studio RE-COVER II.

La CLCr mediana negli studi RE-MEDY e RE-SONATE era rispettivamente di 99,0 mL/min e di 99,7 mL/min. Il 22,9 % e il 22,5 % dei pazienti aveva una CLCr > 50-< 80 mL/min, e il 4,1 % e il 4,8 % avevano una CLCr compresa tra 30 e 50 mL/min negli studi RE-MEDY e RE-SONATE.

Pazienti anziani

Studi specifici di farmacocinetica di fase I condotti in soggetti anziani mostravano un aumento dal 40 al 60% dell’AUC e di più del 25% della Cmax rispetto ai soggetti giovani.

L’effetto dell’età sull’esposizione a dabigatran è stato confermato nello studio RE-LY con una concentrazione al tempo di valle superiore di circa il 31 % nei soggetti di età ≥ 75 anni e con una concentrazione al tempo di valle inferiore di circa il 22 % nei soggetti di età < 65 anni rispetto ai soggetti di età compresa tra i 65 e i 75 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizione a dabigatran in 12 soggetti adulti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Peso corporeo

Le concentrazioni di dabigatran al tempo di valle erano più basse di circa il 20% nei pazienti adulti con peso corporeo > 100 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggior parte dei pazienti (80,8%) aveva peso corporeo ≥ 50 kg e < 100 kg senza alcuna chiara differenza rilevabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I dati clinici disponibili in pazienti adulti di peso ≤ 50 kg sono limitati.

Genere

L’esposizione al principio attivo negli studi di prevenzione primaria degli episodi di TEV era circa dal 40% al 50% superiore nelle pazienti di sesso femminile e non è raccomandato un aggiustamento posologico. Nelle pazienti di sesso femminile con fibrillazione atriale l’esposizione al principio attivo è stata del 30 % superiore sia al tempo di valle che dopo somministrazione della dose. Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Origine etnica

Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardanti la farmacocinetica e la farmacodinamica di dabigatran.

Popolazione pediatrica

La somministrazione orale di dabigatran etexilato in accordo all’algoritmo definito da protocollo ha determinato un’esposizione al medicinale nel range osservato negli adulti con TVP/EP. Sulla base dell’analisi dei dati aggregati di farmacocinetica degli studi DIVERSITY e 1160.108, le medie geometriche delle esposizioni al tempo di valle osservate erano pari rispettivamente a 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL e 99,1 ng/mL nei pazienti pediatrici con TEV da 0 a < 2 anni, da 2 a < 12 anni e da 12 a < 18 anni.

Interazioni farmacocinetiche

Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450. Ciò è stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo trattamento ed i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P-gp) e diclofenac (CYP2C9).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati degli studi non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Gli effetti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta erano dovuti all’effetto farmacodinamico amplificato di dabigatran.

È stato osservato un effetto sulla fertilità femminile nella forma di diminuzione degli impianti ed aumento della perdita pre-impianto a dosi di 70 mg/kg (5 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti). A dosi tossiche per la madre (da 5 a 10 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità con un aumento delle variazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).

In uno studio di tossicità giovanile condotto in ratti Han Wistar, la mortalità è stata associata ad eventi di sanguinamento ad esposizioni simili a quelle con cui sono stati osservati sanguinamenti negli animali adulti. Nei ratti sia adulti sia giovani, la mortalità è ritenuta correlata all’attività farmacologica eccessiva di dabigatran associata a forze meccaniche esercitate durante la somministrazione e la manipolazione. I dati sulla tossicità giovanile non indicano né un’aumentata sensibilità alla tossicità né una tossicità specifica per gli animali giovani.

Negli studi di tossicità della durata della intera vita nei ratti e nei topi, non c’era evidenza di un potenziale tumorigeno di dabigatran fino a una dose massima di 200 mg/kg.

Dabigatran, la molecola attiva di dabigatran etexilato mesilato, è persistente nell’ambiente.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

• Cellulosa microcristallina (E-460)
• Croscarmellosa sodica (E-468)
• Crospovidone (E-1202)
• Granuli di acido tartarico (E-334)
• Idrossipropilcellulosa (E-463)
• Manitolo (E-421)
• Magnesio stearato (E-470b)
• Talco (E-553b)

Involucro della capsula

• Ferro ossido rosso (E-172)
• Titanio diossido (E-171)
• Ipromellosa (E-464)

Inchiostro nero per stampa

• Gommalacca (E-904)
• Propilen glicole (E-1520)
• Soluzione di ammoniaca forte (E-527)
• Ferro ossido nero (E-172)
• Potassio idrossido (E-525)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Blister: 2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Blister

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister

Astucci contenenti 10, 30 o 60 capsule rigide, una confezione multipla contenente 3 confezioni da 60 capsule rigide (180 capsule rigide)e una confezione multipla contenente 2 confezioni da 50 capsule rigide (100 capsule rigide) in blister di alluminio divisibili per dose unitaria con essiccante

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Quando si utilizzano le capsule di Dabikaste 110 mg capsule rigide confezionate in blister, devono essere osservate le seguenti istruzioni:

• Le capsule rigide devono essere prese dal blister sollevando il foglio d’alluminio posteriore.
• Le capsule rigide non devono essere spinte attraverso il foglio di alluminio del blister.
• Il foglio di alluminio del blister deve essere sollevato solo quando occorre una capsula rigida.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

049846049 - "110 Mg Capsule Rigide" 10 Capsule In Blister Al/Al

049846052 - "110 Mg Capsule Rigide" 30 Capsule In Blister Al/Al

049846064 - "110 Mg Capsule Rigide" 60 Capsule In Blister Al/Al

049846076 - "110 Mg Capsule Rigide" 180 (3x60) Capsule In Blister Al/Al

049846088 - "110 Mg Capsule Rigide" 100 (2x50) Capsule In Blister Al/Al

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

{GG mese AAAA}

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Glenmark Arzneimittel GmbH Industriestr. 31, 82194 Gröbenzell,

{MM/AAAA}

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Dabikaste 150 mg capsule rigide

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula rigida contiene dabigatran etexilato mesilato pari a 150 mg di dabigatran etexilato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsule rigide

Capsule con cappuccio rosa opaco e corpo misura “0el” di circa 24 mm. Le capsule sono stampate con “DA150”.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti.

Trattamento di episodi tromboembolici venosi (TEV) e prevenzione di TEV ricorrente in pazienti pediatrici da 8 anni a meno di 18 anni di età.

Per forme di dosaggio adeguate per l’età, vedere paragrafo 4.2.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Dabikaste capsule può essere utilizzato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 8 anni che siano in grado di ingoiare le capsule intere.

Deve essere prescritta la dose adatta all’età e al peso del bambino come indicato nella tabella relativa ai dosaggi di una formulazione.

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti.

Le dosi raccomandate di Dabikaste nella prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP sono illustrate in tabella 1.

Tabella 1: Dosi raccomandate per la prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP

Per TVP/EP, la raccomandazione all’uso di 220 mg di Dabikaste assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno si basa su valutazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche, infatti Dabikaste 150 mg capsule rigide 110 mg non è stato studiato in questo setting clinico. Vedere ulteriori informazioni ai paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2 di seguito.

In caso di intolleranza a Dabikaste 150 mg capsule rigide, i pazienti devono essere istruiti affinché contattino immediatamente il proprio medico, che li possa trasferire ad opzioni terapeutiche alternative accettabili per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica associati a fibrillazione atriale o per TVP/EP.

Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento con Dabikaste

In tutti i pazienti e specialmente negli anziani (> 75 anni), dal momento che la compromissione renale può essere frequente in questo gruppo d’età:

• La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell’inizio del trattamento con Dabikaste per escludere i pazienti con compromissione renale severa (cioè CLCr < 30 mL/min) (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
• La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).

Ulteriori requisiti per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e per i pazienti di età superiore a 75 anni:

• La funzione renale deve essere valutata durante il trattamento con Dabikaste almeno una volta all’anno o più frequentemente come richiesto in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed

  • in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).

Il metodo da utilizzare per stimare la funzione renale (CLCr in mL/min) è il metodo di Cockcroft- Gault.

Durata del trattamento

La durata del trattamento con Dabikaste nella prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP è illustrata in tabella 2.

Tabella 2: Durata del trattamento per la prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP

Mancata assunzione di una dose

La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva. Dopo di che la dose dimenticata deve essere omessa.

Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.

Interruzione della terapia con Dabikaste

Il trattamento con Dabikaste non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti devono essere informati di contattare il medico se sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).

Switch

Dal trattamento con Dabikaste ad un anticoagulante parenterale

Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da Dabikaste 150 mg capsule rigide ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).

Da anticoagulanti parenterali a Dabikaste

Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare Dabikaste 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).

Da Dabikaste ad antagonisti della vitamina K (AVK):

L’inizio della terapia con l’AVK deve essere regolato sulla base della CLCr secondo le seguenti indicazioni:

• CLCr ≥ 50 mL/min, si deve iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di Dabikaste
• CLCr ≥ 30-< 50 mL/min, si deve iniziare l’AVK 2 giorni prima della sospensione di Dabikaste

Poiché dabigatran etexilato influisce sul valore del rapporto internazionale normalizzato (INR), lo stesso rifletterà meglio l’effetto dell’AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di dabigatran etexilato. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela.

Da AVK a Dabikaste 150 mg capsule rigide:

L’AVK deve essere sospeso. Dabikaste può essere somministrato non appena l’INR sia < 2.0.

Cardioversione (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale)

I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con Dabikaste.

Ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale)

È possibile effettuare l’ablazione transcatetere in pazienti in trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno. Non è necessario interrompere il trattamento con Dabikaste (vedere paragrafo 5.1).

Intervento coronarico percutaneo (PCI) con stent (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale)

I pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che si sottopongono a PCI con stent possono essere trattati con Dabikaste in associazione con antiaggreganti piastrinici una volta raggiunta l’emostasi (vedere paragrafo 5.1).

Popolazioni particolari

Anziani

Per le modifiche della dose in questa popolazione vedere la tabella 1 sopra riportata.

Pazienti a rischio di sanguinamento

I pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2) devono essere sottoposti ad un’attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia). L’aggiustamento della dose deve essere deciso a discrezione del medico, dopo la valutazione del beneficio e del rischio potenziale per singolo paziente (vedere tabella 1 sopra riportata). Un test di coagulazione (vedere paragrafo 4.4) può aiutare ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un’aumentata esposizione a dabigatran. Quando è identificata un’eccessiva esposizione a dabigatran in pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, si raccomanda una dose ridotta pari a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno. Quando si verifica un sanguinamento clinicamente rilevante, il trattamento deve essere interrotto.

Per i soggetti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo, una dose ridotta può essere presa in considerazione a causa dell’elevato rischio di sanguinamento gastrointestinale maggiore (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafo 4.4).

Compromissione renale

Il trattamento con Dabikaste in pazienti con compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve (CLCr 50-≤ 80 mL/min). Anche per i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 mL/min) la dose raccomandata di Dabikaste 150 mg capsule rigide è pari a 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Tuttavia, per i pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, deve essere considerata una riduzione della dose di Dabikaste 150 mg capsule rigide a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti con compromissione renale.

Uso concomitante di Dabikaste con inibitori della P-glicoproteina (P-gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante con amiodarone o chinidina (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Si raccomandano delle riduzioni della dose per i pazienti in trattamento concomitante con verapamil (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso Dabikaste e verapamil devono essere assunti insieme.

Peso

Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico in pazienti con peso corporeo < 50 kg (vedere paragrafo 4.4).

Genere

Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Dabikaste nella popolazione pediatrica per l’indicazione di prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con FANV.

Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici

Per il trattamento di TEV nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere avviato dopo somministrazione di un anticoagulante parenterale per almeno 5 giorni. Per la prevenzione di TEV ricorrente, la terapia deve essere avviato dopo il trattamento precedente.

Le capsule di dabigatran etexilato devono essere assunte due volte al giorno, una dose al mattino e una alla sera, all’incirca alla stessa ora ogni giorno. L’intervallo di somministrazione deve avvicinarsi il più possibile alle 12 ore.

La dose raccomandata di dabigatran etexilato capsule è basata sull’età e il peso del paziente, come illustrato nella tabella 3. La tabella riporta le singole dosi da somministrare due volte al giorno. La dose deve essere aggiustata in base all’età e al peso man mano che il trattamento prosegue.

Tabella 3: Dose singola di dabigatran etexilato, da somministrare due volte al giorno, in milligrammi (mg) per peso in chilogrammi (kg) ed età in anni del paziente

una capsula da 150 mg odue capsule da 75 mg

Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento

Prima di iniziare il trattamento, deve essere stimata la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) utilizzando la formula di Schwartz.

Il trattamento con dabigatran etexilato in pazienti pediatrici con un eGFR < 50 mL/min/1,73 m² è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti con un eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m² devono essere trattati con la dose definita nella tabella 3.

Durante il trattamento, la funzione renale deve essere valutata in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (come per esempio ipovolemia, disidratazione e con alcuni medicinali co-somministrati ecc.).

Durata del trattamento

La durata della terapia deve essere stabilita sulla base della valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Mancata assunzione di una dose

La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva.

Dopodiché la dose dimenticata deve essere omessa.

Non deve mai essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato

Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti o chi li assiste devono essere informati di contattare il medico se i pazienti sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).

Switch

Dal trattamento con dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale:

Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).

Da anticoagulanti parenterali a dabigatran etexilato:

Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).

Da dabigatran etexilato ad antagonisti della vitamina K (AVK):

I pazienti devono iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato.

Poiché dabigatran etexilato influisce sul valore del rapporto internazionale normalizzato (INR), lo stesso rifletterà meglio l’effetto dell’AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di dabigatran etexilato. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela.

Da AVK a dabigatran etexilato:

L’AVK deve essere sospeso. Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena l’INR sia < 2.0.

Modo di somministrazione

Dabikaste 150 mg capsule rigide è per uso orale.

Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Le capsule di Dabikaste 150 mg capsule rigide devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua, per facilitare il rilascio a livello gastrico.

I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
• Compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) nei pazienti adulti
• eGFR < 50 mL/min/1,73 m² nei pazienti pediatrici
• Sanguinamento attivo clinicamente significativo
• Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali
• Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze. Tra queste il cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5).
• Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza
• Trattamento concomitante con i seguenti forti inibitori della P-gp: ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e l’associazione a dose fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5)
• Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Rischio emorragico

Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento o quando usato in concomitanza con medicinali che alterano l’emostasi attraverso l’inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia. Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento.

In pazienti adulti, in caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato, quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico idarucizumab. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran. Per i pazienti adulti, altre possibili opzioni sono sangue intero fresco, plasma congelato fresco, concentrato di fattore della coagulazione (attivato o non attivato), concentrati di fattore VIIa ricombinante o di piastrine (vedere anche paragrafo 4.9). Dabikaste non è destinato a essere utilizzato come kit.

Negli studi clinici, dabigatran etexilato è stato associato ad una più alta incidenza di sanguinamento maggiore gastrointestinale (GI). Un aumento del rischio è stato osservato negli anziani (≥ 75 anni) con la posologia di 150 mg somministrata due volte al giorno. Ulteriori fattori di rischio (vedere anche la tabella 3) comprendono l’assunzione concomitante di antiaggreganti piastrinici come clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA) o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo.

Fattori di rischio

La tabella 4 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.

Tabella 4: Fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.

I dati in pazienti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2).

L’uso concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-gp non è stato studiato nei pazienti pediatrici, ma può aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Precauzioni e gestione del rischio emorragico

Per la gestione delle complicazioni emorragiche, vedere anche paragrafo 4.9.

Valutazione del rapporto beneficio/rischio

La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un’accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio. Dabikaste deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.

I dati clinici disponibili in pazienti pediatrici con fattori di rischio, inclusi pazienti con meningite, encefalite e ascesso intracranico in atto (vedere paragrafo 5.1), sono limitati. In questi pazienti, dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio di sanguinamento.

Stretto controllo clinico

È raccomandata un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento o anemia durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere tabella 4 sopra riportata). È richiesta particolare cautela quando dabigatran etexilato viene somministrato in modo concomitante a verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della P-gp), soprattutto quando si verifichi un sanguinamento e con particolare attenzione nel caso di pazienti con funzione renale ridotta (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento in pazienti trattati in modo concomitante con FANS (vedere paragrafo 4.5).

Interruzione della terapia con Dabikaste

I pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di Dabikaste (vedere anche paragrafo 4.3).

Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso, l’origine del sanguinamento analizzata e si può considerare l’uso dell’inattivatore specifico idarucizumab nei pazienti adulti. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran.

Uso di inibitori della pompa protonica

Si può considerare la somministrazione di un inibitore della pompa protonica (PPI) per prevenire il sanguinamento gastrointestinale (GI). Nel caso dei pazienti pediatrici occorre seguire le raccomandazioni per gli inibitori della pompa protonica riportate nell’etichetta locale.

Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione

Anche se Dabikaste non richiede un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione, può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correlato a dabigatran per rilevare un’esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.

Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela data la variabilità tra i test (vedere paragrafo 5.1). Il test INR (rapporto internazionale normalizzato) non è attendibile nei pazienti in trattamento con Dabikaste e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR. Pertanto il test INR non deve essere effettuato.

La tabella 5 mostra i valori limite di soglia dei test della coagulazione a valle che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 5.1).

Tabella 5: Valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento.

Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto

Può essere considerato l’utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore della norma (ULN), in accordo all’intervallo di riferimento locale.

Chirurgia e interventi

I pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea di dabigatran etexilato.

I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con Dabikaste 150 mg capsule rigide. Non è necessario interrompere il trattamento con Dabikaste 150 mg capsule rigide (150 mg due volte al giorno) in pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.2).

Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se l’emostasi sia ancora compromessa.

Intervento chirurgico o procedure di emergenza

Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. Quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di Dabikaste 150 mg capsule rigide, per i pazienti adulti è disponibile l’inattivatore specifico (idarucizumab). L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran.

La terapia di inattivazione di dabigatran espone i pazienti al rischio trombotico intrinseco alla loro patologia di base. Il trattamento con Dabikaste 150 mg capsule rigide può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di idarucizumab, se il paziente è clinicamente stabile e se è stata ripristinata un’emostasi adeguata.

Intervento chirurgico/procedure subacute

Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento.

Chirurgia elettiva

Se possibile, Dabikaste deve essere sospeso almeno 24 ore prima di procedure invasive o chirurgiche. Nei pazienti esposti ad un maggior rischio di sanguinamento o nella chirurgia maggiore dove può essere necessaria una completa emostasi, considerare la sospensione di Dabikaste 2-4 giorni prima dell’intervento chirurgico.

La tabella 6 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti adulti.

Tabella 6: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche

Le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici sono riassunte alla tabella 7.

Tabella 7: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici

Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare

Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali.

Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di dabigatran etexilato. Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.

Fase post-operatoria

La somministrazione di dabigatran etexilato deve essere ripresa non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un’adeguata emostasi.

I pazienti a rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con funzione renale ridotta (CrCL 30-50 mL/min), devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici

I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.

Compromissione epatica

I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di Dabikaste non è raccomandato in questa popolazione. È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3).

Interazioni con induttori della P-gp

Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto la somministrazione contemporanea deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Pazienti con sindrome antifosfolipidica

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui dabigatran etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Infarto miocardico (IM)

Nello studio di fase III RE-LY (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, vedere paragrafo 5.1) l’incidenza totale di IM era rispettivamente 0,82, 0,81 e 0,64% / anno per dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno e warfarin, con un aumento del rischio relativo per dabigatran del 29% e 27% rispetto a warfarin. Indipendentemente dalla terapia seguita, il maggior rischio assoluto di IM è stato osservato nei seguenti sottogruppi, con rischio relativo simile: pazienti con precedente IM, pazienti di età ≥ 65 anni con diabete o coronaropatia, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40 % e pazienti con disfunzione renale moderata. Inoltre è stato osservato un maggior rischio di IM nei pazienti che assumevano in concomitanza ASA più clopidogrel o clopidogrel solo.

Nei tre studi clinici di fase III su TVP/EP controllati verso confronto attivo, è stata riportata una maggior incidenza di IM nei pazienti trattati con dabigatran etexilato che in quelli trattati con warfarin: 0,4% verso 0,2%, negli studi a breve termine RE-COVER e RE-COVER II e 0,8% verso 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l’aumento è stato statisticamente significativo (p=0,022).

Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a placebo, l’incidenza di IM era 0,1% per i pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e 0,2% per i pazienti che ricevevano placebo.

Pazienti con tumore in atto (TVP/EP, TEV in pazienti pediatrici)

L’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite per TVP/EP in pazienti con tumore in atto.

I dati disponibili sull’efficacia e la sicurezza per i pazienti pediatrici con tumore in atto sono limitati.

Popolazione pediatrica

Per alcuni pazienti pediatrici molto specifici, ad esempio quelli con patologie dell’intestino tenue che possono influire sull’assorbimento, deve essere considerato l’uso di un anticoagulante con somministrazione per via parenterale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni del trasportatore

Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P-gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P-gp (vedere tabella 7) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.

Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co-somministrato con forti inibitori della P-gp. In associazione con alcuni inibitori della P-gp possono rendersi necessarie delle riduzioni della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

Tabella 8: Interazioni del trasportatore

Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici

Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a Dabikaste non c’è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4).

Dai dati raccolti nello studio di fase III RE-LY (vedere paragrafo 5.1) è stato osservato che l’uso concomitante di altri anticoagulanti orali o parenterali aumenta l’incidenza di sanguinamenti maggiori di circa 2,5 volte, sia con dabigatran etexilato che con warfarin, soprattutto durante il passaggio da un anticoagulante ad un altro (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, l’uso concomitante di antiaggreganti, ASA o clopidogrel, ha approssimativamente raddoppiato l’incidenza di sanguinamenti maggiori sia con dabigatran etexilato che con warfarin (vedere paragrafo 4.4).

L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l’ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3).

Tabella 9: Interazioni con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici

Altre interazioni

Tabella 10: Altre interazioni

Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran

Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con dabigatran etexilato.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di dabigatran etexilato in donne in gravidanza sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Dabikaste non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario.

Allattamento

Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Dabikaste.

Fertilità

Non sono disponibili dati nell’uomo.

Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in termini di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dabikaste non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Dabigatran etexilato è stato valutato in studi clinici complessivamente in circa 64.000 pazienti; di questi, circa 35.000 sono stati trattati con dabigatran etexilato.

In totale il 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica (trattamento a lungo termine fino a 3 anni), il 14% dei pazienti trattati per TVP/EP e il 15% dei pazienti trattati per la prevenzione di TVP/EP hanno manifestato reazioni avverse.

Gli eventi più comunemente riportati sono i sanguinamenti che si sono verificati in circa il 16,6 % dei pazienti con fibrillazione atriale trattati a lungo termine per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica e il 14,4 % dei pazienti adulti trattati per TVP/EP. Inoltre sanguinamenti si sono verificati nel 19,4% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-MEDY (pazienti adulti) e nel 10,5% dei pazienti nello studio TVP/EP RESONATE.

Poiché le popolazioni di pazienti trattati nelle tre indicazioni non sono confrontabili e gli eventi di sanguinamento sono distribuiti in diverse Classificazione per Sistemi e Organi (SOC), nelle successive tabelle 5, 6, 7 e 8 è riportata una descrizione sommaria degli episodi di sanguinamento maggiore e sanguinamento di qualsiasi tipo, suddivisi per indicazione.

Sebbene sia avvenuto con bassa frequenza negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La tabella 11 mostra le reazioni avverse identificate dagli studi e dai dati di post-marketing nelle indicazioni prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale, trattamento e prevenzione di TVP/EP. Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 11: Reazioni avverse

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sanguinamenti

A causa dell’attività farmacologica di Dabikaste, il suo uso può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o palese in qualsiasi tessuto o organo. I segni, i sintomi e la gravità (compreso il decesso) variano in relazione al sito di localizzazione e al grado o all’estensione del sanguinamento e/o dell’anemia. Negli studi clinici, sanguinamenti delle mucose (ad esempio, gastrointestinale, genitourinaria) sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento con Dabikaste a lungo termine rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, gli esami di laboratorio per l’emoglobina/ematocrito possono essere utili per poter rilevare sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamenti può aumentare in alcuni gruppi di pazienti, ad esempio i pazienti con compromissione renale moderata e/o in trattamento concomitante con medicinali che influenzano l’emostasi o i potenti inibitori della P-gp (vedere paragrafo 4.4 Rischio emorragico). Possono presentarsi complicazioni emorragiche come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine non nota, dispnea e shock di origine non nota.

Note complicanze delle emorragie come sindrome compartimentale e insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione sono state riportate per Dabikaste. Pertanto, nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente trattato con anticoagulanti si deve tener conto della possibilità di emorragia. In caso di sanguinamento non controllato, è disponibile un inattivatore specifico, idarucizumab, per dabigatran (vedere paragrafo 4.9).

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con uno o più fattori di rischio

La tabella 12 mostra gli eventi di sanguinamento suddivisi da maggiori a qualsiasi, riscontrati nello studio pivotal che valutava la prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale.

Tabella 12: Eventi di sanguinamento in uno studio che valutava la prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale

I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti pericolosi per la vita e sanguinamenti intracranici rispetto ai soggetti trattati con warfarin [p< 0,05]. Entrambi i dosaggi di dabigatran etexilato mostravano anche un’incidenza di sanguinamento totale inferiore in modo statisticamente significativo. I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti maggiori rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 0,81 [p= 0,0027]). I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente maggiore di sanguinamenti GI rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 1,48 [p= 0,0005]). Questi effetti sono stati riscontrati principalmente in pazienti di età ≥ 75 anni.

I benefici clinici di dabigatran riguardo alla prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica e alla riduzione del rischio di ICH rispetto a warfarin si mantengono nei vari sottogruppi individuali, ad es. compromissione renale, età, uso concomitante di medicinali quali medicinali antiaggreganti o inibitori della P-gp. Mentre certi sottogruppi di pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di sanguinamento maggiore quando trattati con un anticoagulante, il rischio di sanguinamento in eccesso per dabigatran è dovuto al sanguinamento GI, tipicamente riscontrato entro i primi 3-6 mesi successivi all’inizio della terapia con dabigatran etexilato.

Trattamento della TVP e dell’EP negli adulti (trattamento di DVT/EP)

La tabella 13 mostra gli eventi di sanguinamento nell’analisi combinata degli studi pivotal RE-COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della TVP e dell’EP. Nell’analisi combinata dei suddetti studi gli endpoint primari di sicurezza relativi a sanguinamento maggiore, sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento erano significativamente più bassi che con warfarin ad un livello nominale alfa del 5 %.

Tabella 13: Eventi di sanguinamento negli studi RECOVER e RECOVER II che hanno testato il trattamento della TVP e dell’EP

Gli eventi di sanguinamento per entrambi i trattamenti sono conteggiati dalla prima assunzione di dabigatran etexilato o warfarin, dopo sospensione della terapia parenterale (solo il periodo di trattamento orale). Ciò include tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con dabigatran etexilato. Sono inclusi tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con warfarin, fatta eccezione per quelli verificatisi durante il periodo di sovrapposizione fra warfarin e la terapia parenterale.

La tabella 14 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio pivotal RE-MEDY che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP. Alcuni eventi di sanguinamento (maggiore, clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento) erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5% nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato, rispetto ai pazienti in trattamento con warfarin.

Tabella 14: Eventi di sanguinamento nello studio REMEDY che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP

*HR non valutabile in quanto non c’è evento in uno dei due trattamenti/coorti

La tabella 15 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio pivotal RE-SONATE che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP. La percentuale della combinazione di sanguinamenti maggiori/clinicamente significativi e la percentuale di qualsiasi sanguinamento erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5% nei pazienti che ricevevano placebo, rispetto ai pazienti in trattamento con dabigatran etexilato.

Tabella 15: Eventi di sanguinamento nello studio RESONATE che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP

*HR non valutabile in quanto non c’è evento in uno dei due trattamenti

Agranulocitosi e neutropenia

Durante l’uso post-approvazione di Dabikaste sono state segnalate molto raramente agranulocitosi e neutropenia. Poiché le reazioni avverse sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing in una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile determinarne la frequenza in modo attendibile. Il tasso di segnalazione è stato stimato pari a 7 eventi per milione di anni-paziente per l’agranulocitosi e a 5 eventi per milione di anni-paziente per la neutropenia.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di dabigatran etexilato nel trattamento di TEV e nella prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici è stata studiata in due studi di fase III (DIVERSITY e 1160.108). In totale, sono stati trattati con dabigatran etexilato 328 pazienti pediatrici. I pazienti hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso e all’età di una formulazione di dabigatran etexilato adatta all’età.

In generale, si prevede che il profilo di sicurezza nei bambini sia uguale a quello negli adulti.

In totale, il 26% dei pazienti pediatrici trattati con dabigatran etexilato per TEV e per la prevenzione di TEV ricorrente ha manifestato reazioni avverse.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La tabella 16 mostra le reazioni avverse identificate dagli studi sul trattamento di TEV e sulla prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici. Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 16: Reazioni avverse

Sanguinamenti

Nei due studi di fase III nell’indicazione trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici, un totale di 7 pazienti (2,1%) ha manifestato un sanguinamento maggiore, 5 pazienti (1,5%) un sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante e 75 pazienti (22,9%) un sanguinamento minore. La frequenza dei sanguinamenti era generalmente più alta nella fascia d’età più alta (da 12 a < 18 anni: 28,6%) rispetto alle fascia d’età più basse (dalla nascita a < 2 anni: 23,3%; da 2 a < 12 anni: 16,2%). I sanguinamenti maggiori o gravi, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Dosi di dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento.

In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche nel caso in cui siano state intraprese altre misure, ad es. la dialisi.

L’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con Dabikaste. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l’esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2).

Gestione delle complicazioni emorragiche

Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento con Dabikaste deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. In funzione del quadro clinico, deve essere intrapreso un appropriato trattamento di sostegno quale l’emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico.

Nelle situazioni in cui, per i pazienti adulti, si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico (idarucizumab) che antagonizza l’effetto farmacodinamico di Dabikaste. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4).

Possono essere presi in considerazione concentrati dei fattori della coagulazione (attivati o non attivati) o il fattore VIIa ricombinante. Ci sono alcune evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali nel contrastare l’effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coagulazione possono diventare inattendibili successivamente alla somministrazione dei concentrati dei fattori della coagulazione indicati. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione. Tutti i trattamenti sintomatici devono essere somministrati in accordo al giudizio del medico.

In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere considerata l’opportunità di consultare un esperto di coagulazione.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti della trombina, codice ATC: B01AE07.

Meccanismo d’azione

Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale che si ritrova nel plasma.

Poiché la trombina (serin proteasi) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina.

Effetti farmacodinamici

Studi effettuati sugli animali in vivo ed ex vivo hanno dimostrato l’efficacia antitrombotica e l’attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi.

Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l’entità dell’effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II. Dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), ECT e aPTT.

Il Tempo di Trombina diluito (dTT), saggio calibrato quantitativo, è un test che fornisce una stima della concentrazione plasmatica di dabigatran che può essere confrontata con le concentrazioni plasmatiche attese di dabigatran. Quando il test dTT calibrato fornisce una concentrazione plasmatica di dabigatran al limite o al di sotto del limite di determinazione, deve essere preso in considerazione un ulteriore test di coagulazione quale il TT, l’ECT o l’aPTT.

L’ECT può fornire una misura diretta dell’attività degli inibitori diretti della trombina.

Il test aPTT è ampiamente diffuso e fornisce un’indicazione approssimativa dell’intensità dell’effetto anticoagulante raggiunto con dabigatran. Tuttavia il test aPTT è caratterizzato da sensibilità limitata e non è indicato per la quantificazione esatta dell’effetto anticoagulante, soprattutto ad elevate concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Sebbene valori elevati di aPTT debbano essere interpretati con cautela, un elevato valore di aPTT indica che il paziente è scoagulato.

In generale si può asserire che queste misurazioni dell’attività anticoagulante riflettono i livelli di dabigatran e possono fornire indicazioni per la valutazione del rischio di sanguinamento, cioè un superamento del limite del 90° percentile dei livelli di dabigatran al tempo di valle o di aPTT misurato al tempo di valle (per i valori soglia di aPTT vedere paragrafo 4.4, tabella 4 sono considerati associati ad un rischio aumentato di sanguinamento.

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio (fibrillazione atriale)

Allo stato stazionario la media geometrica della concentrazione plasmatica di dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore dopo la somministrazione di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, era di 175 ng/mL, con un intervallo pari a 117-275 ng/mL (25°-75° percentile). La media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata al mattino alla fine dell’intervallo di somministrazione (cioè 12 ore dopo la dose serale di 150 mg di dabigatran), era mediamente di 91,0 ng/mL, con un intervallo pari a 61,0-143 ng/mL (25°-75° percentile).

Nei pazienti con FANV trattati per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno,

• il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), era di circa 200 ng/mL,
• un ECT misurato al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), maggiore di circa 3 volte il limite superiore della norma si riferisce al 90° percentile osservato per un prolungamento di ECT di 103 secondi,
• un aPTT ratio maggiore di 2 volte il limite superiore della norma (prolungamento dell’aPTT di circa 80 secondi) al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente) riflette il 90 percentile delle osservazioni.

Trattamento della TVP e dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP)

Nei pazienti trattati per TVP ed EP con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, la media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata entro 10-16 ore dopo la dose, alla fine dell’intervallo di somministrazione (cioè 12 ore dopo la dose serale di 150 mg di dabigatran), era di 59,7 ng/mL con un intervallo di 38,6-94,5 ng/mL (25°-75° percentile). Per il trattamento di TVP ed EP, con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno,

• il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), era di circa 146 ng/mL,
• un ECT misurato al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), maggiore di circa 2,3 volte il valore basale si riferisce al 90° percentile osservato per un prolungamento di ECT di 74 secondi,
• il 90° percentile dell’aPTT al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente) era 62 secondi, ovvero 1,8 volte rispetto al valore basale.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti trattati per la prevenzione delle recidive di TVP e EP con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno.

Efficacia e sicurezza clinica

Origine etnica

Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti tra pazienti caucasici, afro- americani, ispanici, giapponesi o cinesi.

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio

L’evidenza clinica dell’efficacia di dabigatran etexilato deriva dallo studio RE-LY (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy), uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato, a gruppi paralleli che ha confrontato due dosi di dabigatran etexilato somministrato in cieco (110 mg e 150 mg due volte al giorno) rispetto a warfarin in aperto, in pazienti con fibrillazione atriale e a rischio da moderato a elevato di ictus ed embolia sistemica. L’obiettivo primario dello studio era determinare se dabigatran etexilato era non inferiore a warfarin nel ridurre il tasso dell’endpoint composito di ictus ed embolia sistemica. È stata valutata anche la superiorità statistica.

Nello studio RE-LY, sono stati randomizzati un totale di 18.113 pazienti, con un’età media di 71,5 anni e un punteggio CHADS2 medio di 2,1. La popolazione di pazienti era composta al 64 % da uomini, al 70 % da caucasici e al 16 % da asiatici. Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale media del tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) era del 64,4% (TTR mediano 67%).

Lo studio RE-LY ha dimostrato che dabigatran etexilato, a una dose di 110 mg due volte al giorno, è non inferiore a warfarin nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in soggetti con fibrillazione atriale, con un rischio ridotto di ICH, sanguinamento totale e sanguinamento maggiore. La dose di 150 mg due volte al giorno, riduce in modo significativo il rischio di ictus ischemico ed emorragico, morte vascolare, ICH e sanguinamento totale rispetto a warfarin. L’incidenza del sanguinamento maggiore con questa dose era comparabile a warfarin. L’incidenza dell’infarto miocardico era lievemente aumentata con dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno e 150 mg due volte al giorno rispetto a warfarin (rispettivamente rischio relativo 1,29; p=0,0929 e rischio relativo 1,27; p=0,1240). Con un migliore monitoraggio dell’INR i benefici osservati con dabigatran etexilato rispetto a warfarin diminuiscono.

Le tabelle 17-19 mostrano i dettagli dei risultati chiave nella popolazione complessiva:

Tabella 17: Analisi dell’incidenza di ictus o embolia sistemica (endpoint primario) durante il periodo dello studio RE-LY

La % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento

Tabella 18: Analisi dell’incidenza di ictus ischemico o emorragico durante il periodo dello studio RE-LY

La % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento

Tabella 19: Analisi dell’incidenza di mortalità per tutte le cause e della mortalità cardiovascolare durante il periodo dello studio RE-LY

La % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento

Le tabelle 20-21 mostrano i risultati dell’endpoint primario di efficacia e di sicurezza nelle sottopopolazioni di maggiore rilevanza:

Per l’endpoint primario, ictus ed embolia sistemica, non sono stati individuati sottogruppi (cioè età, peso, genere, funzionalità renale, etnia, ecc.) con un diverso apporto di rischio rispetto a warfarin.

Tabella 20: Rischio relativo e IC 95% di ictus/embolia sistemica per sottogruppi

Per l’endpoint primario di sicurezza sanguinamento maggiore, si è verificata un’interazione tra gli effetti del trattamento e l’età. Il rischio relativo di sanguinamento aumentava con l’età, con dabigatran rispetto a warfarin. Il rischio relativo era superiore in pazienti ≥ 75 anni. L’utilizzo concomitante degli antiaggreganti ASA o clopidogrel approssimativamente raddoppia l’incidenza di ESM sia con dabigatran etexilato che con warfarin. Non c’era interazione significativa con gli effetti del trattamento nei sottogruppi della funzionalità renale e del punteggio CHADS2.

Tabella 21: Rischio relativo e IC 95% di sanguinamenti maggiori per sottogruppi

RELY-ABLE (studio multicentrico di estensione a lungo termine del trattamento con dabigatran in pazienti con fibrillazione atriale che hanno completato lo studio RE-LY)

L’estensione dello studio RE-LY (RELY-ABLE) ha fornito ulteriori dati di sicurezza per una coorte di pazienti che ha continuato ad assumere la stessa dose di dabigatran etexilato in accordo al trattamento assegnato nello studio RE-LY. I pazienti erano eleggibili per lo studio RELY-ABLE se non avevano sospeso in modo permanente il medicinale in studio al momento della visita finale dello studio RE-LY. I pazienti arruolati hanno continuato a ricevere, in doppio cieco, la stessa dose di dabigatran etexilato alla quale erano stati randomizzati nello studio RE-LY, per un follow up prolungato fino a 43 mesi dopo RE-LY (follow up medio totale RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 anni). Sono stati arruolati 5.897 pazienti, che rappresentavano il 49% dei pazienti originariamente randomizzati a ricevere dabigatran etexilato nello studio RE-LY e l’86% dei pazienti eleggibili per RELY-ABLE.

Durante gli ulteriori 2,5 anni di trattamento nel corso dello studio RELY-ABLE, con un’esposizione massima di oltre 6 anni (esposizione totale in RELY + RELY-ABLE), il profilo di sicurezza a lungo termine di dabigatran etexilato è stato confermato per entrambi i dosaggi 110 mg bid e 150 mg bid. Non sono stati osservati nuovi dati sulla sicurezza.

L’incidenza degli eventi, inclusi gli eventi di sanguinamento maggiore e altri eventi di

sanguinamento, è risultata coerente con quanto osservato nello studio RE-LY.

Dati degli studi non interventistici

Uno studio non interventistico (GLORIA-AF) ha raccolto in modo prospettico (nella sua seconda fase) dati di sicurezza ed efficacia in pazienti con FANV di nuova diagnosi, trattati con dabigatran etexilato in condizioni di real world. Lo studio includeva 4.859 pazienti che assumevano dabigatran etexilato (il 55% trattati con 150 mg bid, il 43% trattati con 110 mg bid, il 2% trattati con 75 mg bid). I pazienti sono stati sottoposti a follow-up per 2 anni. I punteggi CHADS2 e HAS-BLED medi erano rispettivamente 1,9 e 1,2. Il tempo medio di follow-up durante la terapia è stato di 18,3 mesi. Si sono verificati 0,97 sanguinamenti maggiori per 100 anni-paziente. Sono stati segnalati 0,46 sanguinamenti potenzialmente fatali per 100 anni-paziente, 0,17 emorragie intracraniche per 100 anni-paziente e 0,60 sanguinamenti gastrointestinali per 100 anni-paziente. Si sono verificati 0,65 ictus per 100 anni-paziente.

Inoltre, in uno studio non interventistico [Graham DJ et al., Circulation 2015;131:157--164] in più di 134.000 pazienti anziani con FANV negli Stati Uniti (con un contributo di oltre 37.500 anni-paziente di tempo di follow-up durante la terapia) dabigatran etexilato (84% dei pazienti trattati con 150 mg bid, il 16% dei pazienti trattati con 75 mg bid) era associato ad un rischio ridotto di ictus ischemico (hazard ratio 0,80, intervallo di confidenza [IC] al 95% 0,67-0,96), emorragia intracranica (hazard ratio 0,34, IC 0,26-0,46), mortalità (hazard ratio 0,86, IC 0,77-0,96) e aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale (hazard ratio 1,28, IC 1,14-1,44) rispetto a warfarin. Non è stata riscontrata alcuna differenza per i sanguinamenti maggiori (hazard ratio 0,97, IC 0,88-1,07).

Queste osservazioni in condizioni di real world sono coerenti con il profilo di sicurezza ed efficacia dimostrato per dabigatran etexilato nello studio RE-LY in questa indicazione.

Pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per fibrillazione atriale

È stato condotto uno studio prospettico, randomizzato, multicentrico, esplorativo e in aperto con valutazione dell’endpoint in cieco aggiudicato centralmente (RE-CIRCUIT) su 704 pazienti in trattamento stabile con anticoagulanti. Nell’ambito dello studio è stato confrontato dabigatran etexilato 150 mg somministrato due volte al giorno senza interruzione del trattamento, con warfarin (INR target 2,0-3,0) somministrato in modo ininterrotto durante ablazione transcatetere per fibrillazione atriale parossistica o persistente. Su 704 pazienti arruolati, 317 sono stati sottoposti ad ablazione della fibrillazione atriale senza interruzione del trattamento con dabigatran e 318 sono stati sottoposti ad ablazione della fibrillazione atriale mentre erano in trattamento ininterrotto con warfarin. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a ecocardiografia transesofagea (TEE) prima dell’ablazione transcatetere. L’outcome primario (sanguinamenti giudicati maggiori, secondo i criteri ISTH) si è verificato in 5 (1,6%) pazienti del gruppo trattato con dabigatran etexilato e in 22 (6,9%) pazienti del gruppo trattato con warfarin (differenza di rischio -5,3%; IC 95% -8,4, -2,2; P=0,0009). Dal momento dell’ablazione e fino a 8 settimane dopo l’ablazione, non si è verificato alcun evento dell’endpoint composito di ictus/embolia sistemica/attacco ischemico transitorio (TIA) nel braccio dei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato, mentre si è verificato un evento (TIA) nel braccio trattato con warfarin. Lo studio esplorativo ha dimostrato che, nell’ambito dell’ablazione, dabigatran etexilato era associato a una riduzione significativa dell’incidenza di sanguinamenti maggiori rispetto a warfarin (INR target 2,0-3,0).

Pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) con stent

È stato condotto uno studio di fase IIIb, prospettico, randomizzato, in aperto, con valutazione degli endpoint in cieco (PROBE) su 2.725 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con stent (RE-DUAL PCI) volto a valutare la duplice terapia con dabigatran etexilato (110 mg o 150 mg bid) più clopidogrel o ticagrelor (antagonista di P2Y12) verso la triplice terapia con warfarin (INR 2,0-3,0) più clopidogrel o ticagrelor e ASA. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere la duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg bid oppure dabigatran etexilato 150 mg bid o la triplice terapia con warfarin. I pazienti anziani al di fuori degli Stati Uniti (età ≥ 80 anni per tutti i paesi, età ≥ 70 anni per il Giappone) sono stati assegnati in modo randomizzato al gruppo trattato con duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg o al gruppo trattato con triplice terapia con warfarin. L’endpoint primario era un endpoint composito di sanguinamenti maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti secondo la definizione ISTH.

L’incidenza dell’endpoint primario è stata del 15,4 % (151 pazienti) nel gruppo trattato con duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto al 26,9 % (264 pazienti) nel gruppo trattato con triplice terapia con warfarin (HR 0,52; IC al 95% 0,42, 0,63; P<0,0001 per la non inferiorità e P<0,0001 per la superiorità) e 20,2 % (154 pazienti) nel gruppo trattato con duplice terapia con dabigatran etexilato 150 mg rispetto al 25,7 % (196 pazienti) nel gruppo corrispondente trattato con triplice terapia con warfarin (HR 0,72; IC al 95% 0,58, 0,88; P<0,0001 per la non inferiorità e P=0,002 per la superiorità). Come parte dell’analisi descrittiva, i sanguinamenti maggiori secondo la definizione TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) sono stati inferiori in entrambi i gruppi trattati con la duplice terapia contenente dabigatran etexilato rispetto al gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin: 14 eventi (1,4%) nel gruppo trattato con la duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto ai 37 eventi (3,8%) nel gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin (HR 0,37; IC al 95% 0,20, 0,68; P=0,002) e 16 eventi (2,1%) nel gruppo trattato con la terapia duplice contenente dabigatran etexilato 150 mg rispetto a 30 eventi (3,9%) nel gruppo corrispondente trattato con la triplice terapia con warfarin (HR 0,51; IC al 95% 0,28, 0,93; P=0,03). Per entrambi i gruppi trattati con la duplice terapia con dabigatran etexilato sono stati riscontrati tassi più bassi di emorragia intracranica rispetto al gruppo corrispondente trattato con la triplice terapia con warfarin: 3 eventi (0,3%) nel gruppo trattato con la duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto ai 10 eventi (1,0%) nel gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin (HR 0,30; IC al 95% 0,08, 1,07; P=0,06) e 1 eventi (0,1%) nel gruppo trattato con la terapia duplice contenente dabigatran etexilato 150 mg rispetto a 8 eventi (1,0%) nel gruppo corrispondente trattato con la triplice terapia con warfarin (HR 0,12; IC al 95% 0,02, 0,98; P=0,047). L’incidenza dell’endpoint composito di efficacia relativo a mortalità, eventi tromboembolici (infarto del miocardio, ictus o embolia sistemica) o rivascolarizzazione non pianificata nei due gruppi combinati trattati con la duplice terapia con dabigatran etexilato non era inferiore al gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin (rispettivamente 13,7% verso 13,4%; HR 1,04; IC al 95% 0,84, 1,29; P=0,0047 per la non inferiorità). Tra entrambi i gruppi trattati con la duplice terapia con dabigatran etexilato e il gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin non sono state rilevate differenze statistiche nei singoli componenti degli endpoint di efficacia.

Questo studio ha dimostrato che, nei pazienti con fibrillazione atriale sottoposti a PCI con stent, il trattamento con la duplice terapia con dabigatran etexilato e un antagonista di P2Y12 ha ridotto in modo significativo il rischio di sanguinamenti rispetto al trattamento con la triplice terapia con warfarin, con una non inferiorità per gli eventi tromboembolici compositi.

Trattamento della TVP e dell’EP negli adulti (trattamento di TVP/EP)

L’efficacia e la sicurezza sono state studiate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, gemelli, RE-COVER e RE-COVER II. Questi studi confrontavano dabigatran etexilato (150 mg bid) con warfarin (INR target 2,0-3,0) in pazienti con TVP e/o EP acuta. L’obiettivo primario di questi studi era determinare se dabigatran etexilato era non inferiore a warfarin nel ridurre il manifestarsi dell’endpoint primario composito di recidiva di TVP e/o EP sintomatica e di morti correlate entro i 6 mesi di trattamento.

Negli studi RE-COVER e RE-COVER II sono stati randomizzati in totale 5.153 pazienti e 5.107 sono stati trattati.

La durata del trattamento con dose fissa di dabigatran è stata di 174,0 giorni senza controllo della coagulazione. Per i pazienti randomizzati a warfarin, il tempo mediano nell’intervallo terapeutico (INR da 2,0 a 3,0) era del 60,6 %.

Gli studi hanno dimostrato che il trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno era non inferiore al trattamento con warfarin (margine di non inferiorità per RE-COVER e RE-COVER II: 3,6 per la differenza di rischio e 2,75 per l’hazard ratio).

Tabella 22: Endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento relativi all’analisi combinata degli studi RECOVER e RECOVER II

Prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (prevenzione di TVP/EP)

Sono stati condotti due studi randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco in pazienti precedentemente trattati con terapia anticoagulante. Lo studio RE-MEDY, controllato verso warfarin, ha arruolato pazienti già trattati da 3 a 12 mesi e che necessitavano di un ulteriore trattamento anticoagulante e lo studio RE-SONATE, controllato verso placebo, ha arruolato pazienti già trattati da 6 a 18 mesi con inibitori della vitamina K.

L’obiettivo dello studio RE-MEDY era di confrontare la sicurezza e l’efficacia di dabigatran etexilato per via orale (150 mg bid) con warfarin (INR target 2,0-3,0) per il trattamento a lungo termine e la prevenzione delle recidive di TVP sintomatiche e/o EP. Un totale di 2.866 pazienti sono stati randomizzati e 2.856 trattati. La durata del trattamento con dabigatran etexilato era compresa tra 6 e 36 mesi (mediana 534,0 giorni). Per i pazienti randomizzati a warfarin, il tempo mediano nell’intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) era il 64,9%.

Lo studio RE-MEDY ha dimostrato che il trattamento con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno era non inferiore a warfarin (margine di non inferiorità: 2,85 per l’hazard ratio e 2,8 per la differenza di rischio).

Tabella 23: Endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento relativi all’analisi dello studio REMEDY

L’obiettivo dello studio RE-SONATE era di valutare la superiorità di dabigatran etexilato rispetto a placebo nella prevenzione delle recidive di TVP sintomatica e/o EP in pazienti che avevano già completato da 6 a 18 mesi di trattamento con AVK. La terapia prevedeva 6 mesi di trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno senza necessità di monitoraggio.

Lo studio RE-SONATE ha dimostrato che dabigatran etexilato era superiore al placebo nella prevenzione delle recidive di episodi di TVP/EP sintomatiche incluse morti per cause non spiegate, con una riduzione del rischio da 5,6 % a 0,4 % (riduzione relativa del rischio del 92 % basata sull’ hazard ratio) durante il periodo di trattamento (p<0,0001). Tutte le analisi secondarie e di sensibilità dell’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari hanno mostrato la superiorità di dabigatran etexilato sul placebo.

Lo studio includeva un periodo di follow-up osservazionale di 12 mesi dopo la conclusione del trattamento. Dopo la sospensione del trattamento l’effetto si è mantenuto fino alla fine del periodo di follow-up, indicando che l’effetto iniziale del trattamento con dabigatran etexilato è sostenuto. Non è stato osservato effetto rebound. Alla fine del periodo di follow-up gli eventi di TEV nei pazienti trattati con dabigatran etexilato erano il 6,9 % rispetto al 10,7 % nel gruppo trattato con placebo (hazard ratio 0,61 (IC 95% 0,42, 0,88), p=0,0082).

Tabella 24: Endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento relativi all’analisi dello studio RE-SONATE

Studi clinici per la prevenzione del tromboembolismo in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache

Uno studio di fase II ha valutato dabigatran etexilato e warfarin in un totale di 252 pazienti che sono stati sottoposti in parte a impianto chirurgico recente di valvola meccanica (cioè sono stati arruolati durante il ricovero ospedaliero) e in parte a impianto chirurgico di valvola cardiaca meccanica da più di tre mesi. Sono stati osservati più eventi tromboembolici (soprattutto ictus e trombosi valvolare sintomatica/asintomatica) e più eventi di sanguinamento con dabigatran etexilato rispetto a warfarin. Nei pazienti dell’immediato post-operatorio i sanguinamenti maggiori si sono manifestati soprattutto come versamenti pericardici emorragici, in particolare nei pazienti che avevano iniziato dabigatran etexilato a breve distanza (cioè al giorno 3) dall’intervento chirurgico di impianto di protesi valvolare cardiaca (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

Studi clinici nella profilassi di TEV a seguito di chirurgia maggiore di sostituzione di articolazione

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’indicazione prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con FANV (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici

Lo studio DIVERSITY è stato condotto per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di dabigatran etexilato rispetto alla terapia standard (standard of care, SOC) nel trattamento di TEV nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età. Lo studio è stato disegnato come studio in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, di non-inferiorità. I pazienti arruolati sono stati randomizzati secondo uno schema 2:1 a ricevere una formulazione adatta all’età (capsule, granulato rivestito o soluzione orale) di dabigatran etexilato (dosi aggiustate in base al peso e all’età) o la SOC, costituita da eparine a basso peso molecolare (LMWH) o antagonisti della vitamina K (AVK) o fondaparinux (1 paziente di 12 anni di età). L’endpoint primario era un endpoint composito di pazienti con risoluzione completa del trombo, assenza di TEV ricorrenti e di mortalità correlata a TEV. I criteri di esclusione includevano meningite attiva, encefalite e ascesso intracranico in atto.

In totale, sono stati randomizzati 267 pazienti. Di questi, 176 pazienti sono stati trattati con dabigatran etexilato e 90 pazienti in accordo alla SOC (1 paziente randomizzato non è stato trattato). Centosessantotto pazienti avevano da 12 a meno di 18 anni di età, 64 pazienti da 2 a meno di 12 anni e 35 pazienti avevano un’età inferiore a 2 anni.

Dei 267 pazienti randomizzati, 81 pazienti (45,8%) del gruppo trattato con dabigatran etexilato e 38 pazienti (42,2%) del gruppo che ha ricevuto la SOC hanno soddisfatto i criteri per l’endpoint primario composito (risoluzione completa del trombo, assenza di TEV ricorrente e di mortalità correlata a TEV ). La corrispondente differenza delle percentuali ha dimostrato la non-inferiorità di dabigatran etexilato alla SOC. Risultati coerenti sono stati generalmente osservati anche in tutti i sottogruppi: non sono emerse differenze significative nell’effetto del trattamento tra i sottogruppi in base all’età, al sesso, alla provenineza geografica e alla presenza di determinati fattori di rischio. Per i 3 diversi strati di età, le percentuali di pazienti che hanno soddisfatto l’endpoint primario di efficacia nei gruppi trattati rispettivamente con dabigatran etexilato e con la SOC sono state di 13/22 (59,1%) e 7/13 (53,8%) per i pazienti dalla nascita a < 2 anni, 21/43 (48,8%) e 12/21 (57,1) per i pazienti da 2 a < 12 anni e 47/112 (42,0%) e 19/56 (33,9%) per i pazienti da 12 a < 18 anni.

Sanguinamenti maggiori sono stati segnalati per 4 pazienti (2,3%) nel gruppo trattato con dabigatran etexilato e 2 pazienti (2,2%) nel gruppo trattato con la SOC. Non vi sono state differenze statisticamente significative del tempo al primo evento di sanguinamento maggiore. Trentotto pazienti (21,6%) nel braccio trattato con dabigatran etexilato e 22 pazienti (24,4%) nel braccio della SOC hanno sviluppato un qualsiasi sanguinamento, la maggior parte dei quali classificati come minori. L’endpoint combinato di sanguinamento maggiore (ESM) o sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante (CRNM) (durante il trattamento) è stato riportato per 6 (3,4%) pazienti nel gruppo trattato con dabigatran etexilato e 3 (3,3%) pazienti nel gruppo trattato con la SOC.

Per valutare la sicurezza di dabigatran etexilato nella prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni è stato condotto uno studio prospettico di coorte in aperto, a braccio singolo, multicentrico, di fase III (1160.108). L’arruolamento allo studio era consentito a pazienti che necessitavano di un’ulteriore anticoagulazione a causa della presenza di un fattore di rischio clinico dopo il completamento del trattamento iniziale per TEV confermato (da almeno 3 mesi) o dopo il completamento dello studio DIVERSITY. I pazienti idonei hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso e all’età di una formulazione appropriata per l’età (capsule, granulato rivestito o soluzione orale) di dabigatran etexilato fino alla risoluzione del fattore di rischio clinico o fino a un massimo di 12 mesi. Gli endpoint primari dello studio includevano la ricorrenza di TEV, sanguinamenti maggiori e minori e la mortalità (complessiva e correlata ad eventi trombotici o tromboembolici) a 6 e 12 mesi. Gli eventi sono stati aggiudicati da un comitato indipendente in cieco.

Complessivamente, 214 pazienti sono entrati nello studio; di questi, 162 pazienti dello stato di età 1 (da 12 a meno di 18 anni), 43 pazienti nello strato di età 2 (da 2 a meno di 12 anni) e 9 pazienti dello strato di età 3 (dalla nascita a meno di 2 anni). Durante il periodo di trattamento, 3 pazienti (1,4%) ha sviluppato TEV ricorrente confermato all’aggiudicazione nei primi 12 mesi dopo l’inizio del trattamento. Sanguinamenti confermati all’aggiudicazione durante il periodo di trattamento sono stati segnalati per 48 pazienti (22,5%) nei primi 12 mesi. La maggior parte dei sanguinamenti era minore. In 3 pazienti (1,4%), un sanguinamento maggiore confermato dall’aggiudicazione si è manifestato nei primi 12 mesi. Per 3 pazienti (1,4%), un sanguinamento CRNM confermato all’aggiudicazione è stato segnalato nei primi 12 mesi. Non vi sono stati decessi durante il trattamento. Durante il periodo di trattamento, 3 pazienti (1,4%) ha sviluppato una sindrome post-trombotica (PTS) o peggioramento di PTS nei primi 12 mesi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in dabigatran, che è la forma attiva nel plasma. La scissione del profarmaco dabigatran etexilato per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo dabigatran è la reazione metabolica predominante.

La biodisponibilità assoluta di dabigatran dopo somministrazione orale di Dabikaste 150 mg era pari a circa il 6,5%.

Dopo somministrazione orale di Dabikaste a volontari sani, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in 0,5-2,0 ore dopo l’assunzione.

Assorbimento

Uno studio che valutava l’assorbimento post-operatorio di dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l’intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche. Le concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione in un periodo post-operatorio a causa di fattori quali anestesia, paresi intestinale ed effetti chirurgici, indipendentemente dalla formulazione orale del medicinale. In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell’intervento. Nei giorni successivi l’assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale.

Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco.

La Cmax e l’AUC erano proporzionali alla dose.

Quando i pellet sono assunti privi della capsula di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), la biodisponibilità orale può aumentare del 75% dopo una dose singola e del 37% allo stato stazionario rispetto alla formulazione di riferimento in capsula. Quindi l’integrità delle capsule di HPMC deve sempre essere preservata durante l’uso clinico per evitare un aumento non intenzionale della biodisponibilità di dabigatran etexilato (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

È stato osservato un basso legame (34-35%), indipendente dalla concentrazione, di dabigatran alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione di dabigatran pari a 60-70 L supera il volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione tissutale di dabigatran.

Biotrasformazione

Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati a seguito di somministrazione di una dose singola di dabigatran radiomarcato per via endovenosa a soggetti maschi sani. Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da dabigatran era eliminata principalmente con le urine (85 %). L’escrezione fecale era stimata essere il 6% della dose somministrata. Il recupero della radioattività totale era compreso fra 88 e 94% della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione.

Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali 1-O, 2-O, 3-O, 4-O degli acilglucuronidi ciascuno stimato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 mL/min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran hanno mostrato un calo biesponenziale con un’emivita media terminale di 11 ore nei soggetti sani, anziani. Dopo dosi multiple è stata osservata un’emivita terminale di circa 12-14 ore. L’emivita era indipendente dalla dose. L’emivita è prolungata se la funzionalità renale è compromessa come mostrato nella tabella 25.

Popolazioni particolari

Insufficienza renale

Negli studi di fase I l’esposizione (AUC) a dabigatran dopo somministrazione orale di dabigatran etexilato è approssimativamente 2,7 volte maggiore nei volontari adulti con insufficienza renale moderata (CLCr compresa tra 30 e -50 mL/min) rispetto a quelli senza insufficienza renale.

In un ristretto numero di volontari adulti con grave insufficienza renale (CLCr 10-30 mL/min), l’esposizione (AUC) a dabigatran era approssimativamente 6 volte maggiore e l’emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Tabella 25: Emivita di dabigatran totale in soggetti sani ed in soggetti con funzionalità renale compromessa

L’esposizione a dabigatran (al tempo di valle e di picco) è stata inoltre valutata in uno studio farmacocinetico prospettico in aperto randomizzato su pazienti affetti da FANV con compromissione renale grave (definita come clearance della creatinina [CLCr] pari a 15-30 mL/min) che assumevano dabigatran etexilato 75 mg due volte al giorno. Questo regime posologico ha determinato una concentrazione media geometrica di valle di 155 ng/mL (gCV pari al 76,9%), misurata immediatamente prima della somministrazione della dose successiva e una concentrazione media geometrica di picco di 202 ng/mL (gCV pari al 70,6%) misurata due ore dopo la somministrazione dell’ultima dose.

La clearance di dabigatran per emodialisi è stata esaminata in 7 pazienti con insufficienza renale cronica terminale (ESRD) senza fibrillazione atriale. La dialisi è stata condotta ad una velocità di flusso del dializzato di 700 mL/min, per una durata di quattro ore e ad una velocità di flusso sanguigno sia di 200 mL/min che di 350-390 mL/min. Ciò ha determinato una rimozione rispettivamente dal 50% al 60% delle concentrazioni di dabigatran. La quantità di sostanza rimossa per mezzo della dialisi è proporzionale alla velocità del flusso sanguigno fino a 300 mL/min. L’attività anticoagulante di dabigatran diminuiva con il ridursi delle concentrazioni plasmatiche e la relazione farmacocinetica/farmacodinamica non era alterata dalla procedura.

La CLCr mediana nello studio RE-LY era di 68,4 mL/min. Quasi la metà (45,8 %) dei pazienti di RE-LY avevano una CLCr > 50-< 80 mL/min. I pazienti con compromissione renale moderata (CLCr tra 30 e -50 mL/min) avevano in media concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pre- e post-dose, rispettivamente superiori di 2,29 volte e di 1,81 volte, rispetto ai pazienti senza compromissione renale (CLCr ≥ 80 mL/min).

La CLCr mediana nello studio RE-COVER era di 100,4 mL/min. Il 21,7 % dei pazienti aveva una compromissione renale lieve (CLCr > 50-< 80 mL/min) e il 4,5% dei pazienti aveva una compromissione renale moderata (CLCr tra 30 e 50 mL/min). I pazienti con compromissione renale lieve e moderata avevano mediamente, allo stato stazionario, concentrazioni plasmatiche di dabigatran prima della dose rispettivamente 1,8 volte e 3,6 volte più alte rispetto ai pazienti con CLCr > 80 mL/min. Valori simili di CLCr sono stati trovati nello studio RE-COVER II.

La CLCr mediana negli studi RE-MEDY e RE-SONATE era rispettivamente di 99,0 mL/min e di 99,7 mL/min. Il 22,9 % e il 22,5 % dei pazienti aveva una CLCr > 50-< 80 mL/min, e il 4,1 % e il 4,8 % avevano una CLCr compresa tra 30 e 50 mL/min negli studi RE-MEDY e RE-SONATE.

Pazienti anziani

Studi specifici di farmacocinetica di fase I condotti in soggetti anziani mostravano un aumento dal 40 al 60% dell’AUC e di più del 25% della Cmax rispetto ai soggetti giovani.

L’effetto dell’età sull’esposizione a dabigatran è stato confermato nello studio RE-LY con una concentrazione al tempo di valle superiore di circa il 31 % nei soggetti di età ≥ 75 anni e con una concentrazione al tempo di valle inferiore di circa il 22 % nei soggetti di età < 65 anni rispetto ai soggetti di età compresa tra i 65 e i 75 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizione a dabigatran in 12 soggetti adulti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Peso corporeo

Le concentrazioni di dabigatran al tempo di valle erano più basse di circa il 20% nei pazienti adulti con peso corporeo > 100 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggior parte dei pazienti (80,8%) aveva peso corporeo ≥ 50 kg e < 100 kg senza alcuna chiara differenza rilevabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I dati clinici disponibili in pazienti adulti di peso ≤ 50 kg sono limitati.

Genere

Nelle pazienti di sesso femminile con fibrillazione atriale l’esposizione al principio attivo è stata del 30 % superiore sia al tempo di valle che dopo somministrazione della dose. Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Origine etnica

Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardanti la farmacocinetica e la farmacodinamica di dabigatran.

Popolazione pediatrica

La somministrazione orale di dabigatran etexilato in accordo all’algoritmo definito da protocollo ha determinato un’esposizione al medicinale nel range osservato negli adulti con TVP/EP. Sulla base dell’analisi dei dati aggregati di farmacocinetica degli studi DIVERSITY e 1160.108, le medie geometriche delle esposizioni al tempo di valle osservate erano pari rispettivamente a 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL e 99,1 ng/mL nei pazienti pediatrici con TEV da 0 a < 2 anni, da 2 a < 12 anni e da 12 a < 18 anni.

Interazioni farmacocinetiche

Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450. Ciò è stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo trattamento ed i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P-gp) e diclofenac (CYP2C9).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati degli studi non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Gli effetti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta erano dovuti all’effetto farmacodinamico amplificato di dabigatran.

È stato osservato un effetto sulla fertilità femminile nella forma di diminuzione degli impianti ed aumento della perdita pre-impianto a dosi di 70 mg/kg (5 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti). A dosi tossiche per la madre (da 5 a 10 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità con un aumento delle variazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).

Negli studi di tossicità della durata della intera vita nei ratti e nei topi, non c’era evidenza di un potenziale tumorigeno di dabigatran fino a una dose massima di 200 mg/kg.

Dabigatran, la molecola attiva di dabigatran etexilato mesilato, è persistente nell’ambiente.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

• Cellulosa microcristallina (E-460)
• Croscarmellosa sodica (E-468)
• Crospovidone (E-1202)
• Granuli di acido tartarico (E-334)
• Idrossipropilcellulosa (E-463)
• Manitolo (E-421)
• Magnesio stearato (E-470b)
• Talco (E-553b)

Involucro della capsula

• Ferro ossido rosso (E-172)
• Titanio diossido (E-171)
• Ipromellosa (E-464)

Inchiostro nero per stampa

• Gommalacca (E-904)
• Propilen glicole (E-1520)
• Soluzione di ammoniaca forte (E-527)
• Ferro ossido nero (E-172)
• Potassio idrossido (E-525)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Blister: 2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Blister

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Astucci contenenti 10, 30 o 60 capsule rigide, una confezione multipla contenente 3 confezioni da 60 capsule rigide (180 capsule rigide)e una confezione multipla contenente 2 confezioni da 50 capsule rigide (100 capsule rigide) in blister di alluminio divisibili per dose unitaria con essiccante

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Quando si utilizzano le capsule di Dabikaste 150 mg capsule rigide confezionate in blister, devono essere osservate le seguenti istruzioni:

• Le capsule rigide devono essere prese dal blister sollevando il foglio d’alluminio posteriore.
• Le capsule rigide non devono essere spinte attraverso il foglio di alluminio del blister.
• Il foglio di alluminio del blister deve essere sollevato solo quando occorre una capsula rigida.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

049846090 - "150 Mg Capsule Rigide" 10 Capsule In Blister Al/Al

049846102 - "150 Mg Capsule Rigide" 30 Capsule In Blister Al/Al

Glenmark Arzneimittel GmbH Industriestr. 31, 82194 Gröbenzell,

049846114 - "150 Mg Capsule Rigide" 60 Capsule In Blister Al/Al

049846126 - "150 Mg Capsule Rigide" 180 (3x60) Capsule In Blister Al/Al

049846138 - "150 Mg Capsule Rigide" 100 (2x50) Capsule In Blister Al/Al

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

{GG mese AAAA}

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

{MM/AAAA}