NOVASTAN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1 denominazione del medicinale

Novastan 100 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione.

2 composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene argatroban equivalente a 100 mg di argatroban monoidrato.

1 fiala con 2,5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene argatroban equivalente a 250 mg di argatroban monoidrato. La concentrazione finale dopo diluizione secondo le istruzioni è di 1 mg/ml (vedere paragrafo 6.6).

Eccipienti: 1 ml di soluzione contiene 400 mg di etanolo (al 50% del volume) e 300 mg di sorbitolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3 forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida, incolore o di colore giallo chiaro.

4 informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Anticoagulazione in pazienti adulti con trombocitopenia di tipo II indotta da eparina, che richiedono una terapia antitrombotica per via parenterale.

La diagnosi deve essere confermata mediante il test HIPAA (test dell’attivazione delle piastrine indotta da eparina) o da un test equivalente. Tuttavia, tale prova non deve ritardare l’inizio della terapia.

4.2

Dose iniziale

La terapia con Novastan deve essere iniziata sotto la guida di un medico esperto in disturbi della coagulazione.

La dose iniziale per i pazienti adulti senza insufficienza epatica con HIT di tipo II deve essere di 2 microgrammi/kg/min, da somministrare sotto forma di un’infusione continua (vedere Modo di somministrazione). Prima della somministrazione di Novastan, è necessario interrompere la terapia con eparina e si deve determinare il valore basale di aPTT.

Raccomandazioni standard

Documento reso disponibile da AIFA il 22/05/2020

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relati medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'auto all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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Monitoraggio:

In generale, la terapia con Novastan si controlla attraverso il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT).

I test sugli effetti anticoagulanti (incluso l’aPTT) raggiungono i livelli di steady-state tipicamente entro 1–3 ore dalla somministrazione di Novastan.

Il target range per l’aPTT allo steady-state è di 1,5–3,0 volte il valore basale, ma non deve eccedere i 100 secondi.

Può essere necessario adattare il dosaggio per ottenere l’aPTT voluto (vedere Modifiche del dosaggio).

L’aPTT deve essere controllato due ore dopo l’inizio dell’infusione allo scopo di controllare che il suo valore rientri nel range terapeutico voluto. Successivamente, l’aPTT deve essere controllato almeno una volta al giorno.

Modifiche del dosaggio:

Dopo la somministrazione della dose iniziale di Novastan, il dosaggio può essere adattato in base al decorso clinico del paziente fino a quando l’aPTT allo steady-state non rientri nel range terapeutico voluto (da 1,5 a 3,0 volte il valore basale ma non deve eccedere i 100 secondi). In caso di aumentati valori dell’aPTT (superiore a 3 volte quello basale o 100 secondi) è necessario sospendere l’infusione fino a quando l’aPTT non ritorni entro un valore desiderato compreso fra 1,5 e 3 volte quello basale (tipicamente entro 2 ore dalla sospensione dell’infusione) e quindi riprendere l’infusione ad una velocità pari alla metà di quella usata precedentemente. Controllare nuovamente l’aPTT dopo 2 ore.

La dose massima consigliata è di 10 microgrammi/kg/min. La durata massima consigliata per il trattamento è di 14 giorni, sebbene esista una limitata esperienza clinica con somministrazione del prodotto per tempi più lunghi (vedere paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione:

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Novastan si presenta sotto forma di un concentrato (250 mg/2,5 ml) da diluire 100 volte prima dell’infusione, per ottenere una concentrazione finale di 1 mg/ml (vedere paragrafo 6.6).

Le velocità standard d’infusione per la dose iniziale raccomandata di

2 microgrammi/kg/min. (1 mg/ml concentrazione finale) sono dettagliate nella tabella seguente. Anche le velocità standard d’infusione per i pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh Classe B), post intervento cardiaco e pazienti critici con una velocità iniziale di infusione di 0,5 microgram­mi/kg/min sono dettagliate nella tabella seguente:

Informazioni supplementari su popolazioni speciali:

Pazienti anziani

Le raccomandazioni standard relative al dosaggio iniziale per l’uso in soggetti adulti si applicano anche ai pazienti anziani.

Bambini ed adolescenti (<18 anni di età)

Sono disponibili dati limitati provenienti da uno studio clinico prospettico condotto su 18 bambini (da neonati a sedicenni) e dati pubblicati. In questa popolazione di pazienti la dose sicura ed efficace o l’ efficace target range per aPTT o il tempo di coagulazione attivato (ACT) per Novastan non sono stati definiti con precisione (vedere le Sezioni 5.1 e 5.2).

Insufficienza renale

Le raccomandazioni standard relative al dosaggio iniziale per l’uso in soggetti adulti si applicano anche ai pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).

I dati riguardanti l’uso di Novastan in emodialisi sono limitati. Sulla base dei dati, la terapia può iniziare con un bolo iniziale (250 microgram­mi/kg) seguito da un’infusione continua di 2 microgrammi/kg/min. L’infusione viene sospesa 1 ora prima della fine della procedura. Il target range per l’ACT è 170–230 secondi (misurato con il dispositivo Haemotec).

In pazienti già in trattamento con Novastan non è necessario il bolo iniziale.

La clearance del Novastan causata dalle membrane ad alto flusso usate in emodialisi ed emofiltrazione venovenosa continua è risultata clinicamente irrilevante.

Insufficienza epatica

Per i pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (Child Pugh Class B), si raccomanda un dosaggio iniziale di 0,5 microgram­mi/kg/min (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). L’aPTT deve essere controllato attentamente e la dose deve essere adattata secondo le indicazioni cliniche. L’uso di Novastan è controindicato nei pazienti con funzione epatica gravemente compromessa.

Pazienti con HIT di tipo II post intervento cardiaco e pazienti critici

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I dati riguardanti l’uso di Novastan in pazienti con HIT di tipo II post intervento cardiaco e pazienti critici/pazienti in unità di terapia intensiva (ICU) con insufficienza sistemica ( multipla) d’organo sono limitati. Sulla base dei dati, la terapia può iniziare con una velocità iniziale di infusione di 0,5 microgrammi /kg/min (massimo 10 microgrammi /kg/min) e adattata per ottenere un range aPTT di 1,5–3,0 volte il valore basale (ma senza superare i 100 secondi).

In pazienti critici/pazienti in ICU con grave insufficienza ( multipla) d’organo (valutato con SOFA-II, APACHE-II o scale analoghe) si raccomanda una dose di mantenimento minore.

È necessario tener conto dello stato clinico dei pazienti, ed in particolare delle alterazioni acute della funzionalità epatica, e la velocità di infusione deve essere accuratamente adattata in modo da mantenere l’aPTT nel range desiderato.

Si raccomanda di aumentare la frequenza del monitoraggio per essere certi di raggiungere e mantenere i valori target di aPTT.

Pazienti con HIT di tipo II sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI)

Sono disponibili dati limitati riguardanti l’uso di Novastan in pazienti con HIT di tipo II sottopostia intervento coronarico percutaneo. Sulla base dei dati, in assenza di alternative, la terapia può essere iniziata con una dose in bolo di 350 microgrammi/kg nell’’arco di 3 –5 minuti seguita da una dose in infusione di 25 microgrammi /kg/min. L’ACT deve essere controllato 5 – 10 minuti dopo la somministrazione della dose in bolo. Se l’ACT è superiore a 300 s si può proseguire con l’intervento. Se invece l’ACT è al di sotto dei 300 s, deve essere somministrata un’ulteriore dose in bolo di 150 microgrammi/kg, la velocità di infusione va aumentata a 30 microgrammi /kg/min e l’ACT deve essere controllato dopo 5 – 10 minuti. Se l’ACT risulta superiore a 450 s, la velocità di infusione deve essere diminuita a 15 microgrammi /kg/min, e devono essere controllati i valori dell’ACT dopo 5 –10 minuti. Una volta raggiunto un ACT terapeutico di un valore tra 300 e 450 s, proseguire la dose in infusione per tutta la durata dell’intervento. Le misurazioni dell’ACT sono state eseguite sia con il dispositivo Haemotec sia con Haemochrom.

L'efficacia e la sicurezza di Novastan utilizzato in combinazione con inibitori della GPIIb/IIIa non è stata stabilita.

NOTA: Novastan concentrato viene diluito prima dell’uso a 1 mg/ml = 1000 microgrammi (mcg)/ml † Somministrare una dose in bolo supplementare e.v. di 150 microgrammi/kg se ACT <300 secondi.

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Non sono disponibili informazioni specifiche sul dosaggio per pazienti con insufficienza epatica sottoposti a PCI. Per questa ragione non è raccomandato l’uso di Novastan per il trattamento di pazienti con insufficienza epatica che devono subire un PCI.

Raccomandazioni d’uso per pazienti per i quali sia stato programmato il passaggio ad una terapia con anticoagulanti o­rali.

L’uso di anticoagulanti orali (di tipo cumarinico) deve essere ritardato fino alla sostanziale risoluzione della trombocitopenia (piastrine>100 × 109­/l) onde evitare una trombosi microvascolare associata alla cumarina e cancrena venosa a carico degli arti. Si deve iniziare con la dose di mantenimento prevista, escludendo un dosaggio di attacco.

Per entrambi i PT tests di Quick e di Owren:

La somministrazione contemporanea di Novastan e anticoagulanti orali (di tipo cumarinico) viene raccomandata per un minimo di 5 giorni. Durante la somministrazione contemporanea di Novastan e anticoagulanti orali, l'INR deve essere misurato quotidianamente. In corso di somministrazione contemporanea il valore target per l'INR deve trovarsi all'interno dell'intervallo terapeutico in base al tipo di test utilizzato (vedi sopra) per almeno 2 giorni prima della sospensione del Novastan.

La misurazione di INR deve essere ripetuta dopo 4–6 ore dalla sospensione di Novastan. Se l’INR ripetuto risulta inferiore al range terapeutico desiderato, l’infusione con Novastan deve essere ripresa e la procedura deve essere ripetuta ogni giorno fino a quando non sia raggiunto il range terapeutico desiderato per gli anticoagulanti da soli.

Per dosi superiori a 2 microgrammi/kg/min, la relazione fra INR con anticoagulanti orali da soli o con anticoagulanti orali associato a Novastan è meno prevedibile. A tali alti dosaggi , la dose di Novastan deve essere ridotta temporaneamente fino a 2 microgrammi/kg/min per rendere maggiormente prevedibile l’INR con anticoagulanti orali da soli (vedere sopra). L’INR con Novastan e anticoagulanti orali in associazione deve essere misurato da 4 a 6 ore dopo la diminuzione della dose di Novastan.

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4.3

Novastan è controindicato per i pazienti che presentano emorragie non controllate. Ipersensibilità all’argatroban o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Insufficienza epatica grave.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Novastan provoca un‘aumentata tendenza generale alle emorragie. Una diminuzione inspiegabile nei valori dell’ematocrito, una diminuzione della pressione del sangue o qualsiasi altro sintomo apparentemente senza causa deve fare pensare ad un episodio emorragico.

Novastan deve essere usato con estrema cautela nelle malattie e nelle altre circostanze in cui vi sia un rischio maggiore di emorragia. Queste comprendono il trattamento per una grave ipertensione; la retinopatia diabetica; il periodo immediatamente successivo ad una puntura lombare; l’anestesia spinale; gli interventi chirurgici maggiori, specialmente sul cervello, il midollo spinale o gli occhi; gli stati ematologici associati ad una maggiore tendenza alle emorragie quali malattie del sangue congenite o acquisite e le lesioni dell’apparato gastrointestinale come le ulcere.

Anticoagulanti parenterali: Prima della somministrazione di Novastan, è necessario sospendere tutti gli anticoagulanti con somministrazione parenterale. In caso di inizio di terapia con Novastan dopo la sospensione di una terapia con eparina, è necessario lasciare trascorrere tempo sufficiente tale da consentire l’abbassamento del valore di aPTT prima di intraprendere la terapia con Novastan (circa 1–2 ore).

Insufficienza epatica: È necessaria cautela nel somministrare Novastan a pazienti con malattie epatiche, iniziando da una dose più bassa e aumentandola con attenzione fino a raggiungimento del livello di anticoagulazione desiderato (vedere paragrafo 4.2). Inoltre, al termine dell’infusione con Novastan nel paziente con insufficienza epatica, potranno essere necessarie più di 4 ore per una completa reversione degli effetti anticoagulanti a causa della diminuita clearance dell’argatroban.

Indagini di laboratorio: Si raccomanda la determinazione dei valori dell’aPTT per controllare l’infusione. Sebbene altri test di coagulazione nel plasma, fra cui il tempo di protrombina ( PT, espresso come International Normalized Ratio (INR)), il tempo di coagulazione attivato (ACT) ed il tempo di trombina (TT) siano influenzati dalla somministrazione di Novastan, i range terapeutici per tali esami non sono stati definiti. Inoltre, anche le concentrazioni plasmatiche dell’argatroban si correlano bene con gli effetti anticoagulanti. L’uso contemporaneo di Novastan ed anticoagulanti orali può tradursi in un allungamento del PT (INR) oltre quello prodotto dagli anticoagulanti da soli. Vedere paragrafo 4.2 per altre modalità di controllo della terapia con Novastan e anticoagulanti orali in associazione.

Etanolo: Novastan contiene etanolo. Un paziente con un peso di 70 kg che riceve la dose massima quotidiana raccomandata (10 microgrammi /kg/min) riceverà una dose di circa 4g di etanolo al giorno.

Questo medicinale contiene sorbitolo. I pazienti con una rara intolleranza ereditaria al fruttosio non devono utilizzare questo medicinale.

Non esiste un antidoto specifico per Novastan.

4.5

L’uso contemporaneo di agenti antipiastrinici, trombolitici ed altri anticoagulanti può fare aumentare il rischio di emorragie.

Anticoagulanti orali : Le interazioni farmacocinetiche fra Novastan e warfarin (singola dose orale da 7,5 mg) non sono state dimostrate. Tuttavia, l’uso contemporaneo di Novastan e

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warfarin (dose orale iniziale di 5–7,5 mg seguita da una dose orale di 2,5–6 mg/die per 6–10 giorni) si traduce in un aumento del valore dell’International Normalized Ratio (INR). Vedere paragrafo 4.2 per le istruzioni relative al passaggio da Novastan ad una terapia con anticoagulanti o­rali.

Trombolitici, antipiastrinici ed altri agenti: La sicurezza e l’efficacia di Novastan associato a trombolitici non sono state stabilite.

Non sono stati valutati i rischi derivanti da interazioni con l’argatroban. È necessario essere prudenti quando si introducono contemporaneamente altri medicinali.

Poiché Novastan contiene etanolo, non si può escludere un’interazione con metronidazol o con disulfiram.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Novastan in donne in gravidanza. L’effetto dell’argatroban sulla funzione riproduttiva è stato studiato soltanto in parte in studi su animali poiché ragioni tecniche consentono soltanto un’esposizione limitata (vedere il paragrafo 5.3 per i risultati degli studi condotti sugli animali). L’aumentato rischio di emorragia con Novastan può rappresentare un rischio della terapia durante la gravidanza. Novastan contiene etanolo. Un paziente con un peso di 70 kg che riceve la dose massima quotidiana raccomandata (10 microgrammi /kg/min) riceverà una dose di circa 4g di etanolo al giorno. Novastan deve essere utilizzato durante la gravidanza soltanto in caso di evidente necessità.

Non sono disponibili informazioni che riguardano il passaggio dell’argatroban nel latte materno. Gli studi condotti sugli animali utilizzando argatroban radiomarcato hanno dimostrato che la radioattività raggiunge valori più elevati nel latte che nel sangue materno. L’allattamento al seno durante il trattamento non è raccomandato.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Teoricamente la presenza dell’etanolo nella formulazione del prodotto (1g per fiala) può pregiudicare la capacità del paziente di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, è improbabile che ciò possa essere clinicamente rilevante in pazienti trattati con Novastan

4.8 effetti indesiderati

Come è prevedibile, considerate le proprietà farmacologiche del prodotto, le principali reazioni indesiderate sono costituite dalle complicazioni emorragiche. Nelle sperimentazioni cliniche su pazienti con HIT di tipo II trattati con Novastan, l’incidenza di emorragie maggiori era di 31/568 (5,5%) e delle emorragie minori era di 221/568 (38.9%). L’incidenza di emorragie maggiori era di quasi tre volte superiore nei pazienti in cui il livello di aPTT eccedeva di oltre tre volte quello basale rispetto ai pazienti nei quali il valore dell’aPTT rientrava nel range terapeutico. La dose del Novastan deve essere adattata al fine di raggiungere un livello target di aPTT pari a 1,5–3,0 volte quello iniziale con un eccesso non oltre 100 secondi (vedere paragrafo 4.2).

L’incidenza di effetti indesiderati nelle sperimentazioni cliniche (568 pazienti con HIT di tipo II) considerati possibilmente legati al Novastan è presentata di seguito.

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

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4.9

Un effetto anticoagulante eccessivo, in presenza o meno di emorragia, può essere controllato interrompendo la somministrazione di Novastan oppure diminuendo la sua velocità d’infusione. Negli studi clinici i parametri relativi all’attività anticoagulante generalmente ritornano a valori normali dopo 2–4 ore dalla sospensione di Novastan. La reversione dell’effetto anticoagulante può avvenire più lentamente nei pazienti con insufficienza epatica.

Non è disponibile alcun antidoto specifico per Novastan. In caso di emorragia pericolosa per la vita del soggetto per la quale si sospettino livelli plasmatici eccessivi di argatroban, Novastan deve essere sospeso immediatamente e si devono eseguire l’aPTT e gli altri esami per la coagulazione. Al paziente deve essere applicata una terapia sintomatica e di supporto.

Le singole dosi endovenose di argatroban letali per topi, ratti, conigli e cani sono state di 200, 124, 150 e 200 mg/kg rispettivamente. I sintomi di tossicità acuta sono stati la perdita dei riflessi, tremori, convulsioni cloniche, paralisi degli arti posteriori e coma.

Ciascuna fiala contiene 1g di etanolo.

5     proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotici , inibitori diretti della trombina.

Codice ATC: B01AE03.

L’argatroban, un derivato sintetico della L-arginina, è un inibitore diretto della trombina (peso molecolare 526,65) che si lega reversibilmente alla trombina. L’argatroban esplica il suo effetto anticoagulante indipendentemente dall’antitrombina III ed inibisce la formazione della fibrina, l’attivazione dei fattori di coagulazione V, VIII e XIII, l’attivazione della proteina C e l’aggregazione piastrinica.

L’argatroban ha un’alta selettività per la trombina: i valori della costante d’inibizione (Ki) osservati negli studi in vitro con tripeptidi sintetici sono risultati compresi in un range da 5 a 39 nM.

L’argatroban è capace di inibire l’azione sia della trombina libera che di quella legata al coagulo. Esso non interagisce con gli anticorpi indotti dall’eparina. In pazienti che avevano ricevuto dosi multiple di argatroban non è risultata alcuna evidenza di una formazione di anticorpi contro tale sostanza.

Le prove d’efficacia del Novastan nell'HIT di tipo II derivano dai dati di due studi nei quali complessivamente 568 pazienti adulti sono stati trattati con Novastan. La durata media del trattamento utilizzato per questi studi clinici è stata di 6 giorni con un massimo di 14 giorni. Nel primo studio prospettico, è stato osservato un miglioramento nell’esito composito dopo 37 giorni (decesso, amputazione, nuova trombosi) nel gruppo trattato con Novastan rispetto ai controlli storici (n=46). La riduzione dell’incidenza dell’endpoint principale era notevole fra i sottogruppi di pazienti con HIT di tipo II senza complicazioni di tipo tromboembolico (25,6 vs 38,8%, p=0,014 per analisi categorica; p=0,007 per analisi time-to-event) e HIT di tipo II con complicazioni di tipo tromboembolico (43,8 vs 56,5%, p=0,131 per analisi categorica; p=0,018 per analisi time-to event).

La potenza statistica degli studi non era stata tarata per i singoli endpoint. Tuttavia, nel primo studio prospettico la diminuzione dell’incidenza dei singoli esiti per i pazienti con HIT di tipo II rispettivamente senza e con complicazioni tromboemboliche è stata la seguente: mortalità (16,9 vs 21,8%, n.s ) e (18,1 vs 28,3%, n.s ), amputazione (1,9 vs 2,0%, n.s ) e (11,1 vs 8,7%, n.s ), nuove trombosi (6,9 vs 15%, p=0,027) e (14,6 vs 19,6%, n.s ).

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Nel secondo studio di follow-on sono stati osservati miglioramenti simili.

L'efficacia e la sicurezza di Novastan in pazienti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita. Tuttavia, sono disponibili risultati limitati provenienti da uno studio clinico prospettico condotto negli USA su 18 pazienti pediatrici gravemente malati con (sospetta) HIT di Tipo II che richieva un trattamento alternatrivo all’anticoagu­lazione con eparina.

Il range di età dei pazienti partecipanti a questo studio era compreso meno di sei mesi (8 pazienti), tra sei mesi e meno di 8 anni (6 pazienti) e tra 8 anni e 16 anni (4 pazienti). Tutti i pazienti presentavano gravi patologie sottese e assumevano diverse medicazioni concomitanti.

Tredici pazienti assumenvano solo Novastan in infusione continua (nessuna dose in bolo). Nella maggioranza di questi 13 pazienti il dosaggio è stato iniziato ad 1 microgrammo/kg/min per ottenere un aPTT superiore di 1,5 – 3 volte il valore basale (ma senza superare i 100 secondi). La maggior parte dei pazienti ha richiesto numerosi aggiustamenti della dose per mantenere i parametri di anticoagulazione entro l’intervallo desiderato.

Durante i 30 giorni dello studio si sono verificati eventi trombotici durante la somministrazione Novastan in due pazienti e dopo l'interruzione di Novastan in altri tre pazienti. Una grave emorragia si è verificata in due pazienti; in un paziente è insorta un’emorragia intracranica dopo 4 giorni di terapia con Novastan in un quadro di sepsi e tromobocitopenia. Un altro paziente ha completato i 14 giorni di trattamento ma l’emorragia intracranica è insorta mentre assumeva Novastan dopo il completamento del periodo di trattamento dello studio.

Poichè sono disponibili solo dati limitati, è stata suggerita una velocità di infusione continua iniziale di 0,75 microgram­mi/kg/min in pazienti gravemente malati con funzionalità epatica normale. In pazienti gravemente malati con funzionalità epatica compromessa, si suggeresce una dose iniziale ridotta di 0,2 microgram­mi/kg/min (vedere Sezione 5.2). La dose va aggiustata per ottenere valori di aPTT pari a 1,5–3 volte il valore basale, ma senza superare i 100 secondi.

5.2 proprietà farmacocinetiche

I livelli allo steady-state degli effetti sia dell’argatroban che dell’anticoagulante si raggiungono tipicamente entro 1–3 ore e vengono mantenuti fino alla fine dell’infusione o all’adattamento della dose. Le concentrazioni plasmatiche dell’argatroban allo steady-state aumentano proporzionalmente alla dose (per dosi d’infusione fino a 40 microgrammi/kg/min in soggetti sani) e si correlano bene con gli effetti dell’anticoagulante allo steady-state. Per dosi d’infusione fino a 40 microgrammi/kg/min, l'argatroban fa aumentare, in maniera dose-dipendente, il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo di coagulazione attivato (ACT), l’International Normalized Ratio (INR) ed il tempo di trombina (TT) in volontari sani ed in pazienti con malattie cardiache.

Argatroban si distribuisce principalmente nel liquido extra-cellulare. Il volume di distribuzione (Vdβ) era di 391 ± 155 ml/kg (media ± DS). Nella specie umana, l’argatroban si lega per il 54% alle proteine del siero, legandosi all’albumina e all’ α1– glicoproteina acida in misura del 20% e del 34% rispettivamente.

Il metabolismo dell’argatroban non è ancora stato caratterizzato completamente. I metaboliti che sono stati identificati (M-1, M-2 e M-3) si formano per idrossilazione ed aromatizzazione dell’anello 3-metiltetraidrochi­nolinico a livello del fegato. La formazione dei metaboliti è catalizzata in vitro da parte degli enzimi del citocromo P450 CYP3A4/5, ma non è questa la principale via di eliminazione in vivo. Il metabolita principale (M1)

Documento reso disponibile da AIFA il 22/05/2020 esplica un effetto antitrombinico 40 volte più debole dell’argatroban. I metaboliti M-1, M-2 e M-3 sono stati rilevati nelle urine, mentre l’M-1 è stato rilevato nel plasma e nelle feci.

Non avviene alcuna interconversione dei diastereoisomeri 21-® e 21-(S). Il rapporto fra i diastereoisomeri non viene alterato dal metabolismo o dall'insuffi­cienza epatica e rimane costante a 65:35 (±2%).

Alla fine dell’infusione, la concentrazione dell’argatroban è diminuita rapidamente. L’emivita apparente di eliminazione terminale (media ± DS) è di 52 ± 16 min. La clearance (media ± DS) era di 5,2 ± 1,3 ml/kg/min.

L’argatroban viene eliminato principalmente nelle feci, presumibilmente per secrezione biliare. Dopo infusione endovenosa di argatroban radiomarcata con 14C il 21,8 ± 5,8% della dose è stata eliminata nelle urine ed il 65,4 ± 7,1% nelle feci.

Pazienti anziani: la clearance è di circa 15% inferiore rispetto ai soggetti più giovani. Non è necessario alcun adattamento del dosaggio per l’età.

Insufficienza renale: rispetto ai pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina ≥ 80ml/min) che presentavano un’emivita terminale pari a 47±22 min, i pazienti con funzione renale gravemente compromessa (clearance della creatinina ≤ 29ml/min) hanno presentato un prolungamento soltanto lieve di tale valore (65 ±35 min). Non è necessario alcun adattamento del dosaggio iniziale per quanto riguarda la funzione renale.

Insufficienza epatica: nei pazienti con insufficienza epatica (punteggio Child Pugh da 7 a 11) la clearance è risultata del 26% rispetto a quella di volontari sani. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve è necessaria una riduzione del dosaggio iniziale. Novastan è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Pazienti pediatrici: in pazienti pediatrici gravemente malati la clearance dell’argatroban è ridotta. Sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione, la clearance in pazienti pediatrici (0,17 l/h/kg) è risultata inferiore del 50% rispetto a quella di adulti sani (0,31 l/h/kg). I dati di farmacocinetica di popolazione indicano anche che la velocità di infusione deve essere adattata secondo il peso corporeo.

Sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione, i pazienti con bilirubina elevata (in seguito a complicanze cardiache o insufficienza epatica) hanno presentato in media una clearance inferiore dell’80% (0,03 l/h/kg) rispetto a pazienti pediatrici con livelli normali di bilirubina.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology e di genotossicità. Gli studi sulla tossicità con infusioni endovenose continue e gli studi sulla tossicicità per la funzione riproduttiva usando iniezioni endovenose quotidiane di boli hanno raggiunto soltanto un’esposizione sistemica limitata ad argatroban (2 volte l’esposizione osservata per la specie umana). Sebbene tali studi non suggeriscano alcun rischio particolare per la specie umana, il loro valore è limitato a causa della bassa esposizione generale raggiunta.

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6.1 elenco degli eccipienti

Sorbitolo (E 420i),

Etanolo anidro,

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli indicati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Tre anni.

Soluzione diluita: è stata dimostrata la stabilità chimica e fisica fino a 14 giorni dopo apertura è stata dimostrata sia a 25°C che fra 2 e 8°C, in soluzione per infusione con cloruro di sodio 0,9% (9 mg/ml ) o con glucosio 5% (50 mg/ml), o in preparazione per infusione endovenosa contenente lattato di sodio (soluzione di Hartmann) (vedere paragrafo 6.6).

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso che il prodotto non venga utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore ad una temperatura di 2 °C – 8°C, a meno che la ricostituzione/di­luizione non sia stata realizzata in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4

Tenere la fiala nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Le soluzioni diluite non devono essere esposte alla luce solare diretta.

Non congelare.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Fiala in vetro trasparente di tipo I da 5 ml, sigillata con un tappo di gomma clorobutilica rivestita di teflon ed un sigillo di alluminio “crimp-seal” ed un tappo di polipropilene di tipo “flip-off”. Ciascuna fiala contiene 2,5 ml di concentrato per soluzione per infusione.

Le fiale sono confezionate in astucci di cartone da 1 e 6 fiale. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6

Novastan deve essere diluito in una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione , in una soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) per infusione , oppure in una preparazione per infusione endovenosa di lattato sodico fino ad una concentrazione finale di 1 mg/ml. Se la soluzione appare torbida, oppure se si nota del precipitato insolubile, la fiala deve essere smaltita.

Ogni fiala da 2,5 ml deve essere diluita 100 volte con 250 ml di diluente. La fiala è soltanto per uso singolo. Usare 250 mg (2,5 ml) per 250 ml di diluente o 500 mg (5 ml) per 500 ml di diluente. La soluzione così costituita deve essere miscelata capovolgendo ripetutamente la sacca o la bottiglia per un minuto. La soluzione diluita deve avere un aspetto limpido e praticamente non deve presentare particelle sospese visibili. Dopo la preparazione, la soluzione può mostrare una leggera opacità transitoria dovuta alla formazione di

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazio n all'immissione in commercio (o titolare AIC).

27

microprecipitati che peraltro si dissolvono rapidamente agitando. Il pH della soluzione endovenosa preparata secondo le istruzioni è di 3,2–7,5.

Misure a protezione dalla luce, quali l’uso di pellicola protettiva per le linee ad uso endovenoso non sono necessarie. Non sono state osservate perdite significative della potenza del prodotto dopo erogazione simulata della soluzione attraverso tubi per uso endovenoso.

Eventuale prodotto non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito secondo le normative locali vigenti.

7

Mitsubishi Tanabe Pharma Europe Ltd, Dashwood House, 69 Old Broad Street, Londra EC2M 1QS, Regno Unito.

8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

1 flaconcino 037482015

6 flaconcini 037482027

9     DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

2004–10–15

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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1. denominazione del medicinale

Novastan100 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di argatroban monoidrato.

Un flaconcino multidose con 2,5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 250 mg di argatroban monoidrato. La concentrazione finale dopo diluizione secondo le istruzioni è di 1 mg/ml (vedere paragrafo 6.6).

Eccipienti: 1 ml di soluzione contiene 400 mg di etanolo (50% in volume) e 300 mg di sorbitolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida, incolore o di colore giallo chiaro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Anticoagulazione in pazienti adulti con trombocitopenia di tipo II indotta da eparina, che richiedono una terapia antitrombotica per via parenterale.

La diagnosi deve essere confermata mediante il test HIPAA (test dell’attivazione delle piastrine indotta da eparina) o da un test equivalente. Tuttavia, tale prova non deve ritardare l’inizio della terapia.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Popolazione pediatrica

I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Dose iniziale

La terapia con Novastandeve essere iniziata sotto la guida di un medico esperto in disturbi della coagulazione.

La dose iniziale per i pazienti adulti senza compromissione epatica con HIT di tipo II è di 2 microgrammi/kg/min, da somministrare sotto forma di un’infusione continua (vedere

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Modo di somministrazione). Prima della somministrazione di Novastan, è necessario interrompere la terapia con eparina e si deve determinare il valore iniziale di aPTT.

Raccomandazioni standard

Monitoraggio:

In generale, la terapia con Novastan si controlla attraverso il tempo di protrombina parziale attivata (aPTT).

I test sugli effetti anticoagulanti (incluso l’aPTT) raggiungono i livelli di steady-state tipicamente entro 1–3 ore dalla somministrazione di Novastan.

Il target range per l’aPTT allo steady-state è di 1,5–3,0 volte il valore iniziale, ma non oltre 100 secondi.

Può essere necessario aggiustare il dosaggio per ottenere l’aPTT voluto (vedere Modifiche del dosaggio).

L’aPTT deve essere controllato due ore dopo l’inizio dell’infusione allo scopo di accertare che il suo valore rientri nel range terapeutico voluto. Successivamente, l’aPTT deve essere controllato almeno una volta al giorno.

Modifiche del dosaggio:

Dopo la somministrazione della dose iniziale di Novastan, il dosaggio può essere adattato in base al decorso clinico del paziente fino a quando l’aPTT allo steady-state non rientri nel range terapeutico voluto (da 1,5 a 3,0 volte il valore iniziale ma non oltre 100 secondi). In caso di aumentati valori dell’aPTT (superiore a 3 volte quello iniziale o a 100 secondi) è necessario sospendere l’infusione fino a quando l’aPTT non ritorni entro un valore desiderato compreso fra 1,5 e 3 volte quello iniziale (tipicamente entro 2 ore dalla sospensione dell’infusione) e quindi riprendere l’infusione ad una velocità pari alla metà di quella usata precedentemente. Controllare nuovamente l’aPTT dopo 2 ore.

La dose massima consigliata è di 10 microgrammi/kg/min. La durata massima consigliata per il trattamento è di 14 giorni, sebbene esista una limitata esperienza clinica con somministrazione del prodotto per tempi più lunghi (vedere paragrafo 5.1).

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Modo di somministrazione:

Novastansi presenta sotto forma di un concentrato (250 mg/2,5 ml) da diluire 1:100 prima dell’infusione, per ottenere una concentrazione finale di 1 mg/ml (vedere paragrafo 6.6).

Le velocità standard d’infusione per la dose iniziale consigliata di 2 microgrammi/kg/min. (1 mg/ml concentrazione finale) sono dettagliate nella tabella seguente. Anche le velocità standard d’infusione per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B), post intervento cardiaco e pazienti critici con una velocità iniziale di infusione di 0,5 µg/kg/min sono dettagliate nella tabella seguente:

Informazioni supplementari su popolazioni speciali:

Anziani

Le raccomandazioni standard relative al dosaggio iniziale per l’uso in soggetti adulti si applicano anche ai pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

Sono disponibili dati limitati provenienti da uno studio prospettico condotto su 18 bambini (da neonati a sedicenni) e dati pubblicati. In questa popolazione di pazienti la dose sicura ed efficace e il target range efficace dei valori di aPTT o del tempo di coagulazione attivata (ACT) per Novastannon sono stati stabiliti con precisione. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Danno renale

Le raccomandazioni standard relative al dosaggio iniziale per l’uso in soggetti adulti si applicano anche ai pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2).

I dati riguardanti l’uso di Novastanin emodialisi sono limitati. Sulla base dei dati, la terapia può essere avviata con un bolo iniziale (250 microgram­mi/kg) seguito da un’infusione continua di 2 microgrammi/kg/min. L’infusione viene sospesa 1 ora prima della fine della procedura. Il target range per l’ACT è 170–230 secondi (misurato con il dispositivo Haemotec).

In pazienti già in trattamento con Novastannon è necessario il bolo iniziale.

La clearance di Novastanmediante le membrane ad alto flusso usate in emodialisi ed emofiltrazione venovenosa continua è risultata clinicamente irrilevante.

Compromissione epatica

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Per i pazienti con compromissione epatica di grado moderato (Child Pugh Class B), si raccomanda un dosaggio iniziale di 0,5 microgram­mi/kg/min (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). L’aPTT deve essere controllato attentamente e la dose deve essere aggiustata secondo le indicazioni cliniche. L’uso di Novastanè controindicato nei pazienti con funzione epatica gravemente compromessa.

Pazienti con HIT di tipo II dopo intervento cardiaco e pazienti critici

I dati disponibili sull’uso di Novastanin pazienti con HIT di tipo II dopo intervento cardiaco e pazienti critici/pazienti in unità di cura intensiva (ICU) con danno d’organo (o multiorgano) sono limitati. Sulla base dei dati, la terapia può essere avviata con una velocità iniziale di infusione di 0,5 µg/kg/min (massimo 10 µg/kg/min) e aggiustata per ottenere un range aPTT di 1,5–3,0 volte il valore iniziale (ma senza superare i 100 secondi).

In pazienti critici/pazienti in ICU con danno d’organo (o multiorgano) (valutato con SOFA-II, APACHE-II o scale analoghe) si raccomanda una dose di mantenimento minore.

È necessario tener conto dello stato clinico dei pazienti, in particolare delle alterazioni acute della funzionalità epatica, e la velocità di infusione deve essere accuratamente aggiustata in modo da mantenere l’aPTT nel range desiderato.

Si raccomanda di aumentare la frequenza del monitoraggio per essere certi di raggiungere e mantenere i valori target di aPTT.

Pazienti con HIT di tipo II sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI)

I dati riguardanti l’uso di Novastansono limitati in pazienti con HIT di tipo II sottoposti a intervento coronarico percutaneo. Sulla base dei dati, in assenza di alternative, la terapia può essere avviata con una dose in bolo di 350 microgrammi/kg nell’arco di 3–5 minuti seguita da una dose in infusione di 25 µg/kg/min. L’ACT deve essere controllato ogni 510 minuti dopo la somministrazione della dose in bolo. Se l’ACT è superiore a 300 sec si può proseguire con l’intervento. Se invece l’ACT è al di sotto dei 300 s, deve essere somministrata un’ulteriore dose in bolo di 150 microgrammi/kg, la velocità di infusione va aumentata a 30 µg/kg/min e l’ACT deve essere controllato da 5 a 10 minuti dopo. Se l’ACT risulta superiore a 450 s, la velocità di infusione deve essere riportata a 15 µg/kg/min, controllando poi i valori dell’ACT da 5 a 10 minuti dopo. Una volta raggiunto un ACT terapeutico fra 300 e 450 s, proseguire la dose in infusione per tutta la durata dell’intervento. Le misurazioni dell’ACT sono state eseguite sia con il dispositivo Haemotec sia con Haemochrom.

L'efficacia e la sicurezza di Novastan utilizzato in combinazione con inibitori della GPIIb/IIIa non sono state dimostrate.

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NOTA: Novastanconcentrato viene diluito prima dell’uso a 1 mg/ml = 1000 microgrammi (mcg)/ml † Somministrare una dose supplementare e.v. di 150 microgrammi/kg se ACT <300 secondi.

Non sono disponibili dati riguardanti specificamente pazienti con compromissione epatica sottoposti a PCI. Per questa ragione si sconsiglia l’uso di Novastanper il trattamento di pazienti con compromissione epatica che devono subire un PCI.

Raccomandazioni d’uso per pazienti per i quali sia stato programmato il passaggio ad una terapia con anticoagulanti o­rali

L’uso di anticoagulanti orali (di tipo cumarinico) deve essere ritardato fino alla sostanziale risoluzione della trombocitopenia (piastrine >100 × 109/l) onde evitare una trombosi microvascolare associata alla cumarina e cancrena venosa a carico degli arti. Si deve iniziare con la dose di mantenimento prevista, dosaggio senza dose di attacco.

Sia per il test TP tipo rapido sia per il tipo Owren:

La somministrazione concomitante di Novastane anticoagulanti orali (di tipo cumarinico) viene raccomandata per un minimo di 5 giorni. Durante la somministrazione concomitante di Novastane anticoagulanti orali, misurare quotidianamente l'INR. In corso di somministrazione concomitante, il valore target per l'INR deve rientrare nell'intervallo terapeutico in base al tipo di test utilizzato (vedi sopra) per almeno 2 giorni prima della sospensione di Novastan.

La misurazione di INR deve essere ripetuta ogni 4–6 ore dopo la sospensione di Novastan. Se l’INR ripetuto risulta inferiore al range terapeutico desiderato, l’infusione con Novastandeve essere ripresa e la procedura deve essere ripetuta ogni giorno, fino a quando non sia raggiunto il range terapeutico desiderato per gli anticoagulanti orali da soli.

Per dosi superiori a 2 microgrammi/kg/min, la relazione fra INR con anticoagulanti orali da soli o con anticoagulanti orali associato a Novastanè meno prevedibile. Con tali dosi più

Documento reso disponibile da AIFA il 22/05/2020 elevate, la dose di Novastandeve essere ridotta temporaneamente fino a 2 microgrammi/kg/min per rendere maggiormente prevedibile l’INR con anticoagulanti orali da soli (vedere sopra). L’INR con Novastane anticoagulanti orali in associazione deve essere misurato da 4 a 6 ore dopo la diminuzione della dose di Novastan.

4.3 controindicazioni

Novastanè controindicato

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Novastanprovoca un’aumentata tendenza generale alle emorragie. Una diminuzione inspiegabile nei valori dell’ematocrito, una diminuzione della pressione del sangue o qualsiasi altro sintomo apparentemente senza causa devono fare pensare ad un episodio emorragico.

Novastandeve essere usato con estrema cautela nelle malattie e nelle altre circostanze in cui vi sia un rischio maggiore di emorragia. Queste situazioni particolari comprendono il trattamento per una grave ipertensione; la retinopatia diabetica; il periodo immediatamente successivo ad una puntura lombare; l’anestesia spinale; gli interventi chirurgici maggiori, specialmente sul cervello, il midollo spinale o gli occhi; gli stati ematologici associati ad una maggiore tendenza alle emorragie quali malattie del sangue congenite o acquisite e le lesioni dell’apparato gastrointestinale come le ulcere.

Anticoagulanti parenterali: Prima della somministrazione di Novastan, è necessario sospendere tutti gli anticoagulanti con somministrazione parenterale. In caso di inizio di terapia con Novastandopo la sospensione di una terapia con eparina, è necessario lasciare trascorrere tempo sufficiente tale da consentire l’abbassamento del valore di aPTT prima di intraprendere la terapia con Novastan(circa 1–2 ore).

Compromissione epatica: È necessaria particolare prudenza nel somministrare Novastana pazienti con malattie epatiche, iniziando da una dose più bassa e aumentandola con attenzione fino al raggiungimento del livello di anticoagulazione desiderato (vedere paragrafo 4.2). Inoltre, al termine dell’infusione con Novastannel paziente con compromissione epatica, potranno essere necessarie più di 4 ore per una completa reversione degli effetti anticoagulanti a causa della diminuita clearance di argatroban.

Indagini di laboratorio: Si consiglia la determinazione dei valori dell’aPTT per controllare l’infusione. Sebbene altri test di coagulazione nel plasma, fra cui il tempo di protrombina (TP, espresso come International Normalized Ratio (INR)), il tempo di coagulazione attivata (ACT) ed il tempo di trombina (TT), siano influenzati dalla somministrazione di Novastan, i range terapeutici per tali esami non sono stati definiti (fatta eccezione per l’ACT). Inoltre, anche le concentrazioni plasmatiche di argatroban si correlano bene con gli effetti anticoagulanti.

L’uso concomitante di Novastaned anticoagulanti orali di tipo cumarinico può tradursi in un allungamento del TP (INR) oltre quello prodotto dagli anticoagulanti orali da soli. Vedere paragrafo 4.2 per altre modalità di controllo della terapia con Novastane anticoagulanti orali in associazione.

Etanolo: Novastancontiene etanolo. Un paziente con un peso di 70 kg che riceve la dose massima quotidiana raccomandata (10 microgram­mi/kg/min) riceverà una dose di circa 4 g di etanolo al giorno.

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Questo medicinale contiene sorbitolo. I pazienti con una rara intolleranza ereditaria al fruttosio non devono utilizzare questo medicinale.

Non esiste un antidoto specifico per Novastan.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L’uso concomitante di agenti antipiastrinici, trombolitici ed altri anticoagulanti può fare aumentare il rischio di emorragie.

Anticoagulanti orali : Le interazioni farmacocinetiche fra Novastane warfarin (singola dose orale di 7,5 mg) non sono state dimostrate. Tuttavia, l’uso concomitante di Novastane warfarin (dose orale iniziale di 5–7,5 mg seguita da una dose orale di 2,5–6 mg/die per 6–10 giorni) si traduce in un aumento del valore dell’International Normalized Ratio (INR). Vedere paragrafo 4.2 per le istruzioni relative al passaggio da Novastan ad una terapia con anticoagulanti o­rali.

Trombolitici, antipiastrinici ed altri agenti: La sicurezza e l’efficacia di Novastan associato a trombolitici non sono state stabilite.

Non sono stati valutati i rischi derivanti da interazioni con argatroban. È necessario essere prudenti quando si introducono contemporaneamente altri medicinali per la prima volta.

Poiché Novastan contiene etanolo, non si può escludere un’interazione con metronidazolo o con disulfiram.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati adeguati relativi all’uso di Novastan in gravidanza. L’effetto di argatroban sulla funzione riproduttiva è stato studiato soltanto in parte in studi sugli animali poiché ragioni tecniche consentono soltanto un’esposizione limitata (vedere paragrafo 5.3 per i risultati degli studi sugli animali). L’aumentato rischio di emorragia con Novastan può rappresentare un rischio della terapia durante la gravidanza. Novastan contiene etanolo. Una paziente con un peso di 70 kg che riceve la dose massima quotidiana raccomandata (10μg/kg/min) riceverà una dose di circa 4 g di etanolo al giorno. Novastan deve essere utilizzato durante la gravidanza soltanto in caso di evidente necessità.

Allattamento

Non è noto se argatroban sia escreto nel latte materno. Gli studi sugli animali utilizzando argatroban radiomarcato hanno dimostrato che la radioattività raggiunge valori più elevati nel latte che nel sangue materno. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Novastan tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non ci sono dati relativamente a potenziali effetti di Novastan sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Teoricamente la presenza dell’etanolo nella formulazione del prodotto (1 g per flaconcino) può pregiudicare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, è improbabile che ciò possa essere clinicamente rilevante in pazienti trattati con Novastan.

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4.8

Come è prevedibile, considerate le proprietà farmacologiche del prodotto, le principali reazioni indesiderate sono costituite dalle complicazioni emorragiche. Nelle sperimentazioni cliniche su pazienti con HIT di tipo II anticoagulati con Novastan, l’incidenza di emorragie maggiori era di 31/568 (5,5%) e delle emorragie minori di 221/568 (38,9%). L’incidenza di emorragie maggiori era di quasi tre volte superiore nei pazienti in cui il livello di aPTT superava di oltre tre volte quello iniziale, rispetto ai pazienti nei quali il valore dell’aPTT rientrava nel range terapeutico. La dose di Novastan deve essere aggiustata al fine di raggiungere un livello target di aPTT pari a 1,5–3,0 volte quello iniziale, senza superare 100 secondi (vedere paragrafo 4.2).

L’incidenza di effetti indesiderati nelle sperimentazioni cliniche (568 pazienti con HIT di tipo II) considerati possibilmente legati a Novastan è presentata di seguito.

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Un effetto anticoagulante eccessivo, in presenza o meno di emorragia, può essere controllato interrompendo la somministrazione di Novastan oppure diminuendo la sua velocità d’infusione. Negli studi clinici i parametri relativi all’attività anticoagulante generalmente ritornano a valori normali dopo 2–4 ore dalla sospensione di Novastan. La reversione dell’effetto anticoagulante può avvenire più lentamente nei pazienti con compromissione epatica.

Non è disponibile alcun antidoto specifico per Novastan. In caso di emorragia pericolosa per la vita del soggetto per la quale si sospettino livelli plasmatici eccessivi di argatroban, Novastan deve essere sospeso immediatamente e si devono eseguire l’aPTT e gli altri esami per la coagulazione. Al paziente deve essere applicata una terapia sintomatica e di supporto.

Le singole dosi endovenose di argatroban letali per topi, ratti, conigli e cani sono state di 200, 124, 150 e 200 mg/kg rispettivamente. I sintomi di tossicità acuta sono stati la perdita dei riflessi, tremori, convulsioni cloniche, paralisi degli arti posteriori e coma.

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Ciascun flaconcino contiene 1g di etanolo

5 proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotici, inibitori diretti della trombina.

Codice ATC: B01AE03.

L’argatroban, un derivato sintetico della L-arginina, è un inibitore diretto della trombina (peso molecolare di argatroban monoidrato è 526,65) che si lega reversibilmente alla trombina. L’argatroban esplica il suo effetto anticoagulante indipendentemente dall’antitrombina III ed inibisce la formazione della fibrina, l’attivazione dei fattori di coagulazione V, VIII e XIII, l’attivazione della proteina C e l’aggregazione piastrinica.

L’argatroban ha un’alta selettività per la trombina: i valori della costante d’inibizione (Ki) osservati negli studi in vitro con tripeptidi sintetici sono risultati compresi in un range da 5 a 39 nM.

L’argatroban è capace di inibire l’azione della trombina sia libera sia legata. Esso non interagisce con gli anticorpi indotti dall’eparina. In pazienti che avevano ricevuto dosi multiple di argatroban non è risultata alcuna evidenza di una formazione di anticorpi contro argatroban.

Le prove d’efficacia del argatroban nell'HIT di tipo II derivano dai dati di due studi nei quali complessivamente 568 pazienti adulti sono stati trattati con argatroban. La durata media del trattamento utilizzato per questi studi clinici è stata di 6 giorni con un massimo di 14 giorni. Nel primo studio in prospettiva, è stato osservato un miglioramento nell’esito composito dopo 37 giorni (decesso, amputazione, nuova trombosi) nel gruppo trattato con argatroban rispetto ai controlli storici (n=46). La riduzione dell’incidenza dell’endpoint principale era notevole fra i sottogruppi di pazienti con HIT di tipo II senza complicazioni di tipo tromboembolico (25,6 vs 38.8% %, p=0,014 per analisi categorica; p=0,007 per analisi time-to-event) e HIT di tipo II con complicazioni di tipo tromboembolico (43,8 vs 56,5%, p=0,131 per analisi categorica; p=0,018 per analisi time-to event).

La potenza statistica degli studi non era stata tarata per i singoli endpoint. Tuttavia, nel primo studio prospettico la diminuzione dell’incidenza dei singoli esiti per i pazienti con HIT di tipo II rispettivamente senza e con complicazioni tromboemboliche è stata la seguente: mortalità (16,9 vs 21,8%, n.s ) e (18,1 vs 28,3%, n.s ), amputazione (1,9 vs 2,0%, n.s ) e (11,1 vs 8,7%, n.s ), nuove trombosi (6,9 vs 15,0%, p=0,027) e (14,6 vs 19,6%, n.s ).

Nel secondo studio di follow-on sono stati osservati miglioramenti simili.

Popolazione pediatrica

L'efficacia e la sicurezza di Novastan in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Tuttavia, sono disponibili risultati limitati provenienti da uno studio clinico prospettico condotto negli USA su 18 pazienti pediatrici gravemente malati con (sospetta) HIT di Tipo II che richiedevano un trattamento alternativo all’anticoagu­lazione con eparina.

Il range di età dei pazienti partecipanti a questo studio era meno di sei mesi (8 pazienti), tra sei mesi e meno di 8 anni (6 pazienti) e tra 8 anni e 16 anni (4 pazienti). Tutti i pazienti presentavano gravi patologie sottese e assumevano diversi farmaci concomitanti.

Tredici pazienti assumevano solo argatroban in infusione continua (nessun bolo). Nella maggioranza di questi 13 pazienti il dosaggio è stato iniziato ad 1 microgrammo/kg/min per ottenere un aPTT superiore di 1,5 – 3 volte il valore iniziale (ma senza superare i 100

Documento reso disponibile da AIFA il 22/05/2020 secondi). La maggior parte dei pazienti ha richiesto diversi aggiustamenti della dose per mantenere i parametri di anticoagulazione entro l’intervallo desiderato.

Durante i 30 giorni dello studio si sono verificati eventi trombotici durante la somministrazione di argatroban in due pazienti e dopo l'interruzione di argatroban in altri tre pazienti. Un'emorragia importante si è verificata in due pazienti; in un paziente è insorta un’emorragia intracranica dopo 4 giorni di terapia con argatroban in un quadro di sepsi e trombocitopenia. Un altro paziente ha completato 14 giorni di trattamento ma l’emorragia intracranica è insorta mentre assumeva argatroban dopo il completamento del periodo di trattamento dello studio.

Poiché sono disponibili solo dati limitati, è stata suggerita una velocità di infusione continua iniziale di 0,75 microgram­mi/kg/min in pazienti pediatrici gravemente malati con funzionalità epatica normale. In pazienti pediatrici gravemente malati con funzionalità epatica compromessa, si suggerisce una dose iniziale ridotta di 0,2 microgram­mi/kg/min (vedere paragrafo 5.2). La dose va aggiustata per ottenere valori di aPTT pari a 1,5–3 volte il valore iniziale, ma senza superare i 100 secondi.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

I livelli allo steady-state degli effetti sia di argatroban che dell’anticoagulante si raggiungono tipicamente entro 1–3 ore e vengono mantenuti fino alla fine dell’infusione o all’aggiustamento della dose. Le concentrazioni plasmatiche di argatroban allo steady-state aumentano proporzionalmente alla dose (per dosi d’infusione fino a 40 microgrammi/kg/min in soggetti sani) e si correlano bene con gli effetti dell’anticoagulante allo steady-state. Per dosi d’infusione fino a 40 microgrammi/kg/min, argatroban fa aumentare, in maniera dose-dipendente, il tempo parziale di protrombina attivata (aPTT), il tempo di coagulazione attivata (ACT), l’International Normalized Ratio (INR) ed il tempo di trombina (TT) in volontari sani ed in pazienti con malattie cardiache.

Distribuzione

Argatroban si distribuisce principalmente nel liquido extra-cellulare. Il volume di distribuzione (Vdβ) era di 391 ± 155 ml/kg (media ± DS). Nell’uomo, argatroban si lega per il 54% alle proteine del siero, e all’albumina e all’ α1-glicoproteina acida in misura rispettivamente del 20% e del 34%.

Biotrasformazione

Il metabolismo di argatroban non è ancora stato caratterizzato completamente. I metaboliti che sono stati identificati (M-1, M-2 e M-3) si formano per idrossilazione ed aromatizzazione dell’anello 3-metiltetraidrochi­nolinico a livello del fegato. La formazione dei metaboliti è catalizzata in vitro da parte degli enzimi del citocromo P450 CYP3A4/5, ma non è questa la principale via di eliminazione in vivo. Il metabolita principale (M1) esplica un effetto antitrombinico 40 volte più debole di argatroban. I metaboliti M-1, M-2 e M-3 sono stati rilevati nelle urine, mentre l’M-1 è stato rilevato nel plasma e nelle feci.

Non avviene alcuna interconversione dei diastereoisomeri 21-® e 21-(S). Il rapporto fra i diastereoisomeri non viene alterato dal metabolismo o dalla compromissione epatica e rimane costante a 65:35 (±2%).

Eliminazione

Alla fine dell’infusione, la concentrazione di argatroban è diminuita rapidamente. L’emivita apparente di eliminazione terminale (media ± DS) è di 52 ± 16 min. La clearance (media ± DS) era di 5,2 ± 1,3 ml/kg/min.

Documento reso disponibile da AIFA il 22/05/2020

Argatroban viene eliminato principalmente attraverso le feci, presumibilmente per secrezione biliare. Dopo infusione endovenosa di argatroban radiomarcato con 14C il 21,8 ± 5,8% della dose è stato eliminato nelle urine ed il 65,4 ± 7,1% nelle feci.

Anziani : La clearance è di circa 15% inferiore rispetto ai soggetti più giovani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per l’età.

Danno renale : Rispetto ai pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina ≥ 80ml/min) che presentavano un’emivita terminale pari a 47±22 min, i pazienti con funzione renale gravemente compromessa (clearance della creatinina ≤ 29ml/min) hanno presentato un prolungamento soltanto lieve di tale valore (65 ±35 min). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio iniziale per quanto riguarda la funzione renale.

Compromissione epatica : Nei pazienti con compromissione epatica (punteggio Child Pugh da 7 a 11) la clearance è risultata del 26% rispetto a quella di volontari sani. Nei pazienti con compromissione epatica moderata è necessaria una riduzione del dosaggio iniziale. Novastan è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave.

Pazienti pediatrici : In pazienti pediatrici gravemente malati la clearance di argatroban è ridotta. Sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione, la clearance in pazienti pediatrici (0,17 l/h/kg) è risultata inferiore del 50% rispetto a quella di adulti sani (0,31 l/h/kg). I dati di farmacocinetica di popolazione indicano anche che la velocità di infusione deve essere aggiustata in base al peso corporeo.

Altre popolazioni speciali: Sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione, i pazienti con bilirubina elevata (in seguito a complicanze cardiache o compromissione epatica) hanno presentato in media una clearance inferiore dell’80% (0,03 l/h/kg) rispetto a pazienti pediatrici con livelli normali di bilirubina.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology e di genotossicità. Gli studi sulla tossicità con infusioni endovenose continue e gli studi sulla tossicità per la funzione riproduttiva usando iniezioni endovenose quotidiane di boli hanno raggiunto soltanto un’esposizione sistemica limitata ad argatroban (2 volte l’esposizione osservata per l’uomo). Sebbene tali studi non suggeriscano alcun rischio particolare per l’uomo, il loro valore è limitato a causa della bassa esposizione sistemica raggiunta.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sorbitolo (E 420i)

Etanolo anidro

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Documento reso disponibile da AIFA il 22/05/2020

6.3

Flaconcino prima dell’apertura

3 anni (vedere paragrafo 6.4)

Dopo l’apertura, prima della diluizione

È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l’uso fino a 28 giorni dopo varie introduzioni di ago e aspirazioni di prodotto sia a 25 °C che fra 2 ºC e 8 °C.

Dopo la diluizione

Soluzione diluita: è stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l’uso fino a 14 giorni dopo l’apertura sia a 25 °C che fra 2 ºC e 8 °C, in soluzione per infusione con cloruro di sodio 0,9% (9 mg/ml) o con glucosio 5% (50 mg/ml), o in preparazione per infusione endovenosa contenente lattato di sodio (vedere paragrafo 6.6).

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore ad una temperatura da 2 °C a 8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcino prima dell’apertura

Conservare il flaconcino nell’astuccio per proteggere il medicinale dalla luce.

Non refrigerare o congelare.

Flaconcino dopo la prima apertura

Conservare il falconcino nell’astuccio per proteggere il medicinale dalla luce.

Non refrigerare o congelare.

Dopo la diluizione

Le soluzioni diluite non devono essere esposte alla luce solare diretta.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 5 ml in vetro trasparente di tipo I, sigillato con un tappo di gomma clorobutilica rivestita di fluoropolimero ed un sigillo di alluminio “crimp-seal” ed un tappo di polipropilene di tipo “flip-off”. Ciascun flaconcino multidose contiene 2,5 ml di concentrato per soluzione per infusione.

I flaconcini sono confezionati in astucci di cartone da 1 e 6 fiale. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Novastan deve essere diluito in una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione, in una soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) per infusione, oppure in una preparazione per infusione endovenosa di lattato sodico fino ad una concentrazione finale di 1 mg/ml. Se la soluzione appare torbida, oppure se si nota del precipitato insoluto, il flaconcino deve essere scartato.

Documento reso disponibile da AIFA il 22/05/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazio ne 6 di 27all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La stabilità microbica, chimica e fisica fino a 28 giorni dopo varie introduzioni di ago e aspirazioni di prodotto viene mantenuta sia a 25 °C che fra 2 ºC e 8 °C. Altri tempi di conservazione e condizioni durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Il concentrato 100 mg/ml per soluzione per infusione deve essere diluito 100 volte miscelandolo con il diluente. Per un volume di infusione iniziale di 0,5 microgram­mi/kg/min, utilizzare 50 mg (0,5 ml) di concentrato per soluzione per infusione per 50 ml di diluente.

La soluzione così costituita deve essere miscelata capovolgendo ripetutamente la sacca o la bottiglia per un minuto. La soluzione diluita deve avere un aspetto limpido e praticamente non deve presentare particelle visibili. Dopo la preparazione, la soluzione può mostrare una leggera torbidezza transitoria dovuta alla formazione di microprecipitati che si dissolvono rapidamente con la miscelazione. Il pH della soluzione endovenosa preparata secondo le istruzioni è di 3,2 – 7,5.

L’uso multiplo di Novastan si riferisce al concentrato 100 mg/ml per soluzione per infusione nel contenitore originale. La soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. L’eventuale soluzione inutilizzata deve essere scartata.

Misure a protezione dalla luce, quali l’uso di pellicola protettiva per le linee ad uso endovenoso, non sono necessarie. Non sono state osservate perdite significative della potenza del prodotto dopo erogazione simulata della soluzione attraverso tubi per uso endovenoso.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Willstätterstr. 30, 40549 Düsseldorf, Germania.

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

037482039 – „100mg/ml concentrato per soluzione per infusione“ 1 flaconcino multidose da 2,5 ml in vetro

037482041 – „100mg/ml concentrato per soluzione per infusione“ 6 flaconcini multidose da 2,5 ml in vetro

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

2010–05–26 / 2014–09–18