ADVATE – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ADVATE 250 UI/5 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile.

ADVATE 500 UI/5 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

ADVATE 1 000 UI/5 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

ADVATE 1 500 UI/5 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

ADVATE 2 000 UI/5 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

ADVATE 3 000 UI/5 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

ADVATE 250 UI/5 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ciascun flaconcino contiene nominalmente 250 UI fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa. ADVATE contiene approssimativamente 50 UI per mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa, dopo ricostituzione con 5 mL di solvente.

ADVATE 500 UI/5 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene nominalmente 500 UI fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa. ADVATE contiene circa 100 UI per mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa dopo ricostituzione con 5 mL di solvente.

ADVATE 1 000 UI/5 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene nominalmente 1 000 UI fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa. ADVATE contiene circa 200 UI per mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa dopo ricostituzione con 5 mL di solvente.

ADVATE 1 500 UI/5 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene nominalmente 1 500 UI fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa. ADVATE contiene circa 300 UI per mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa dopo ricostituzione con 5 mL di solvente.

ADVATE 2 000 UI/5 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene nominalmente 2 000 UI fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa. ADVATE contiene circa 400 UI per mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa dopo ricostituzione con 5 mL di solvente.

ADVATE 3 000 UI/5 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene nominalmente 3 000 UI fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa. ADVATE contiene circa 600 UI per mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa dopo ricostituzione con 5 mL di solvente.

Il titolo (UI) viene determinato per mezzo del test cromogenico della Farmacopea europea. L’attività specifica di ADVATE è di circa 4 520 - 11 300 UI/mg di proteina.

Octocog alfa (fattore VIII della coagulazione umano [rDNA]) è una proteina purificata composta da 2 332 aminoacidi. È ottenuto con la tecnologia del DNA ricombinante da cellule di ovaio di criceto cinese (CHO). Preparato senza l’aggiunta di alcuna proteina (esogena) umana o animale sia durante il processo della coltura cellulare, sia durante il processo di purificazione, sia nella formulazione finale.

Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene 0,45 mmol di sodio (10 mg) e 0,5 mg di polisorbato 80 per flaconcino.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Polvere: polvere friabile di colore da bianco a biancastro.

Solvente: soluzione limpida e incolore.

Dopo la ricostituzione, la soluzione è limpida, incolore, priva di corpi estranei e ha un pH da 6,7 a 7,3.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII). ADVATE è indicato in tutte le fasce di età.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento dell’emofilia e con un supporto di rianimazione immediatamente disponibile in caso di anafilassi.

Monitoraggio del trattamento

Nel corso del trattamento, si raccomanda una determinazione appropriata dei livelli di fattore VIII come riferimento per la definizione della dose da somministrare e della frequenza delle infusioni ripetute. La risposta dei singoli pazienti al fattore VIII può variare, con conseguenti emivite e recuperi differenti. La dose basata sul peso corporeo può richiedere un aggiustamento nei pazienti sottopeso o in sovrappeso. Nel caso specifico di interventi chirurgici importanti, è indispensabile un attento monitoraggio della terapia sostitutiva mediante analisi della coagulazione (attività del fattore VIII nel plasma).

Posologia

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall’entità dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), riferite all’attuale standard WHO per i concentrati di fattore VIII. L’attività plasmatica del fattore VIII è espressa sia in percentuale (riferita al plasma umano normale) sia preferibilmente in unità internazionali (riferite a uno standard internazionale per il fattore VIII plasmatico).

Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in un mL di plasma umano normale.

Trattamento

La stima della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica di fattore VIII di 2 UI/dL. La dose necessaria viene determinata per mezzo della seguente formula:

Unità (UI) richieste = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) x 0,5

La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere orientate all’efficacia clinica nel singolo caso. In determinate circostanze (ad esempio presenza di un inibitore a basso titolo), possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate utilizzando la formula.

Nell’eventualità dei seguenti episodi emorragici, l’attività di fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica determinati (in % o in UI/dL) rispetto ai livelli normali nel periodo corrispondente. La seguente tabella (Tabella 1) può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia:

Tabella 1. Guida per il dosaggio in episodi emorragici e in chirurgia

Profilassi

Per la profilassi antiemorragica a lungo termine in pazienti affetti da emofilia A grave, le dosi usuali sono di 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni. In alcuni casi, soprattutto nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli di dosaggio più brevi o dosi più elevate.

Popolazione pediatrica

Per il trattamento, la dose nei pazienti pediatrici (da 0 a 18 anni di età) non differisce da quella dei pazienti adulti. Per la terapia profilattica nei pazienti al di sotto dei 6 anni di età, sono raccomandate dosi da 20 - 50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo, 3 – 4 volte alla settimana.

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso. In caso di somministrazione da parte di personale non sanitario è necessario un training appropriato.

È necessario determinare la velocità di somministrazione, in modo da non creare disagio al paziente, fino ad un massimo di 10 mL/min.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Reazione allergica nota alle proteine di topo o criceto.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo allergico, tra cui l’anafilassi, con ADVATE. Il prodotto contiene tracce di proteine murine e di criceto. Se insorgono sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico. I pazienti devono essere informati circa i primi segni delle reazioni di ipersensibilità, che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, sibilo, ipotensione e anafilassi.

In caso di shock, deve essere instaurato il trattamento medico standard dello shock.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per mL di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII; tale rischio è maggiore entro i primi 50 giorni di esposizione, ma persiste per tutta la vita, sebbene sia raro.

La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: un basso titolo inciderà meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.

In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII può non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e con gli inibitori del fattore VIII.

Eventi cardiovascolari

Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare esistenti, la terapia sostitutiva con il fattore VIII potrebbe incrementare il rischio cardiovascolare.

Complicazioni correlate a catetere

Se è necessario un dispositivo per accesso venoso centrale (CVAD), si deve prendere in considerazione il rischio di complicazioni correlate al CVAD, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi in sede di catetere.

Considerazioni correlate all’eccipiente

Sodio

Questo medicinale contiene 10 mg di sodio per flaconcino, equivalente allo 0,5% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Al fine di mantenere un collegamento tra il paziente e il numero di lotto del prodotto medicinale, si raccomanda vivamente di prendere nota del nome e del numero di lotto del prodotto a ogni somministrazione di ADVATE a un paziente.

Popolazione pediatrica

Le avvertenze e le precauzioni riportate si applicano sia agli adulti che ai bambini.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono state segnalate interazioni dei prodotti a base di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA) con altri medicinali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con fattore VIII. A causa dei rari casi di emofilia A fra le donne, non sono disponibili dati riguardanti l’impiego di fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto durante la gravidanza e l’allattamento, il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ADVATE non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici con ADVATE sono stati inclusi 418 soggetti con almeno una esposizione ad ADVATE, per una segnalazione totale di 93 reazioni avverse da farmaco (ADR). Le ADR riportate con la maggiore frequenza sono state sviluppo di anticorpi neutralizzanti verso il fattore VIII (inibitori), cefalea e febbre.

Sono state osservate raramente reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e sensazione urticante in sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, sibilo), che in alcuni casi possono evolvere in grave anafilassi (incluso shock).

Si può osservare lo sviluppo di anticorpi verso le proteine murine e/o di criceto con reazioni di ipersensibilità correlate.

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso ADVATE (vedere paragrafo 5.1). L’eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella 2 riporta la frequenza delle reazioni avverse in sperimentazioni cliniche e da segnalazioni spontanee,seguendo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (classificazione per sistemi e organi e livello di termine preferito).

La frequenza è stata valutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,<1/10), non comune (≥1/1 000,<1/100), raro (≥1/10 000,<1/1 000) e molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse in sperimentazioni cliniche e da segnalazioni spontanee

Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse in sperimentazioni cliniche e da segnalazioni spontanee

1. a)

   Calcolati sulla base del numero totale di pazienti trattati con ADVATE (418) in

   sperimentazioni cliniche, ad eccezione delle reazioni avverse identificate nella sorveglianza post-marketing contrassegnate con *.

2. b) La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che includevano pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza.
3. c) Le ADR sono spiegate nella sezione seguente.
4. d) L’imprevista diminuzione dei livelli del fattore VIII della coagulazione si è verificata in un paziente durante l’infusione continua di ADVATE a seguito di un intervento chirurgico (10-14 giorni dopo l’intervento). L’emostasi è stata mantenuta sempre durante questo periodo e sia i livelli plasmatici di fattore VIII che le percentuali della clearance sono ritornati a livelli adeguati entro il 15 °giorno post-operatorio. I test per l’inibitore del fattore VIII eseguiti dopo il completamento dell'infusione continua e al termine dello studio hanno dato risultati negativi.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

ADR specifiche per i residui del processo di produzione

Dei 229 pazienti trattati, testati per anticorpi della proteina cellulare di ovaio di criceto cinese (CHO), 3 hanno evidenziato una tendenza verso l’alto statisticamente significativa nei titoli, 4 hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori e un paziente ha evidenziato entrambi ma senza sintomi clinici. Dei 229 pazienti trattati, testati per anticorpi della IgG murina, 10 hanno evidenziato una tendenza verso l’alto statisticamente significativa, 2 hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori e un paziente ha evidenziato entrambi. Quattro di questi pazienti hanno riportato casi isolati di orticaria, prurito, esantema e conta degli eosinofili leggermente elevata fra le esposizioni ripetute al prodotto di studio.

Ipersensibilità

Le reazioni di tipo allergico includono l’anafilassi e si sono manifestate con capogiro, parestesia, esantema, arrossamento, edema del viso, orticaria e prurito.

Popolazione pediatrica

Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano gli stessi degli adulti. A parte lo sviluppo di inibitori in pazienti pediatrici non trattati in precedenza (PUP) e le complicazioni correlate a catetere, negli studi clinici non si sono osservate differenze nelle ADR specifiche per l’età.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione ricombinante.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore VIII della coagulazione del sangue. Codice ATC: B02BD02.

Meccanismo d’azione

ADVATE contiene il fattore VIII della coagulazione ricombinante (octocog alfa), una glicoproteina biologicamente equivalente alla glicoproteina del fattore VIII presente nel plasma umano. Octocog alfa è una glicoproteina composta da 2 332 amminoacidi con un peso molecolare di circa 280 kD.

Il complesso fattore VIII/Fattore di von Willebrand è formato da due molecole (fattore VIII e fattore von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche. A seguito di infusione in un paziente emofiliaco, il fattore VIII si lega al fattore von Willebrand endogeno nella circolazione ematica del paziente. Il fattore VIII attivato agisce da co-fattore per il Fattore IX attivato, accelerando la conversione del Fattore X in Fattore X attivato. Il Fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina dando luogo alla formazione di un coagulo. L’emofilia A è una malattia ereditaria legata al sesso caratterizzata da un disordine della coagulazione del sangue dovuto a riduzione dei livelli dell’attività del fattore VIII:C che causa emorragie massive a carico delle articolazioni, dei muscoli o di organi interni, sia spontaneamente o in conseguenza di traumi accidentali o chirurgici. I livelli di fattore VIII plasmatico vengono aumentati per mezzo della terapia sostitutiva, consentendo così la correzione temporanea della carenza di fattore e della diatesi emorragica.

Si segnala che il tasso di sanguinamento annualizzato (annualized bleeding rate, ABR) non è comparabile tra concentrazioni di fattori diverse e studi clinici diversi.

Efficacia e sicurezza clinica

Sono stati raccolti i dati sull’induzione della tolleranza immunologica (Immune Tolerance Induction, ITI) in pazienti con inibitori. Sono stati documentati i trattamenti di ITI in 11 PUP all’interno di un sottostudio dello studio PUP 060103. Per 30 soggetti pediatrici sottoposti a ITI (nello studio 060703) è stato condotto un esame retrospettivo delle cartelle. Un registro prospettico non interventistico (PASS-INT-004) ha documentato l’ITI in 44 soggetti pediatrici e adulti, 36 dei quali hanno completato la terapia ITI. I dati dimostrano che è possibile ottenere la tolleranza immunologica.

Nello studio 060201 sono stati confrontati due schemi di trattamento profilattico a lungo termine su 53 pazienti trattati in precedenza (PTP): un regime di dosaggio personalizzato guidato da farmacocinetica (entro un intervallo di 20-80 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo a intervalli di 72 ± 6 ore, n=23) e un regime di dosaggio profilattico standard (20-40 UI/kg ogni 48 ± 6 ore, n=30). Il regime di dosaggio guidato da farmacocinetica (secondo una formula precisa) è stato mirato a mantenere i livelli del fattore VIII ≥ 1% nell’intervallo tra i dosaggi di 72 ore. I dati di questo studio dimostrano che i due regimi di dosaggio profilattico sono comparabili in termini di riduzione della frequenza di episodi emorragici.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ADVATE in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’emofilia A (deficit congenito di fattore VIII) in “Induzione della tolleranza immunologica (Immune Tolerance Induction, ITI) in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII) che hanno sviluppato inibitori al fattore VIII” e “Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII)” (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Tutti gli studi farmacocinetici con ADVATE sono stati condotti in pazienti precedentemente trattati con emofilia A grave o moderatamente grave (fattore VIII basale ≤ 2%). L’analisi dei campioni di plasma è stata condotta in un laboratorio centralizzato per mezzo di un test di coagulazione one stage.

Un totale di 195 pazienti affetti da emofilia grave A (fattore VIII basale <1%) hanno fornito parametri farmacocinetici (PK) che erano inclusi nel set di analisi PK per protocollo. Per riassumere i parametri PK sono state usate le categorie di queste analisi per lattanti (da 1 mese a < 2 anni), bambini (da 2 anni a < 5 anni), bambini più grandi (da 5 anni a < 12 anni), adolescenti (da 12 anni a < 18 anni) e adulti (a partire da 18 anni), dove l’età è stata definita come età al momento dell’infusione per l’analisi PK.

Tabella 3. Riassunto dei parametri farmacocinetici di ADVATE per gruppo di età in pazienti con emofilia A grave (fattore VIII basale < 1%)

Tabella 3. Riassunto dei parametri farmacocinetici di ADVATE per gruppo di età in pazienti con emofilia A grave (fattore VIII basale < 1%)

^a Calcolato come (Cmax – fattore VIII basale) diviso per la dose in UI/kg, dove Cmax è la misurazione massima del fattore VIII post infusione.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia emostatica di ADVATE nella popolazione pediatrica sono simili a quelle negli adulti. Il recupero aggiustato e l’emivita (t½) sono risultati inferiori di circa il 20% nei bambini piccoli (età inferiore a 6 anni) rispetto agli adulti, il che può essere dovuto in parte al volume plasmatico per kg di peso corporeo notoriamente maggiore in pazienti più giovani.

Attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica con ADVATE su pazienti precedentemente non trattati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di safety pharmacology, tossicologia acuta, tossicità a dosi ripetute, tossicità locale e genotossicità.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Polvere

Mannitolo (E421)

Sodio cloruro

Istidina

Trealosio

Calcio cloruro (E509)

Trometamolo

Polisorbato 80 (E433)

Glutatione (ridotto).

Solvente

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto

2 anni.

Durante il periodo di validità, il prodotto può essere conservato a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C) per un singolo periodo di tempo non superiore a 6 mesi. Registrare il termine del periodo di 6 mesi di conservazione a temperatura ambiente sulla confezione del prodotto. Trascorso tale periodo il prodotto dovrà essere utilizzato o smaltito. Il prodotto non può più essere conservato in frigorifero nuovamente.

Dopo la ricostituzione

Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo ricostituzione.

Tuttavia, è stata dimostrata la stabilità fisica e chimica del prodotto per 3 ore a 25 °C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

Non congelare.

ADVATE con dispositivo BAXJECT II: tenere il flaconcino del prodotto nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

ADVATE nel sistema BAXJECT III: tenere il blister sigillato nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Il flaconcino di polvere e il flaconcino contenente 5 mL di solvente sono entrambi in vetro di tipo I chiusi con tappi di gomma di clorobutile o bromobutile. Il prodotto è fornito in una delle seguenti configurazioni:

• ADVATE con dispositivo BAXJECT II: ogni confezione contiene un flaconcino di polvere liofilizzata, un flaconcino contenente 5 mL di solvente e un dispositivo per la ricostituzione (BAXJECT II).
• ADVATE nel sistema BAXJECT III: ogni confezione contiene un sistema BAXJECT III pronto all’uso in un blister sigillato (il flaconcino di polvere e il flaconcino contenente 5 mL di solvente sono preassemblati con il sistema per la ricostituzione).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

ADVATE deve essere somministrato per via endovenosa dopo ricostituzione del prodotto. Prima della somministrazione, il medicinale ricostituito deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di particolato e alterazione del colore. La soluzione è limpida, incolore e priva di corpi estranei. Non utilizzare soluzioni che siano opache o contengano depositi.

• Per la somministrazione utilizzare la siringa luer-lock.
• Utilizzare entro tre ore dalla ricostituzione.
• Non conservare in frigorifero il preparato dopo la ricostituzione.
• Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Ricostituzione con il dispositivo BAXJECT II

• Per la ricostituzione utilizzare solo acqua per preparazioni iniettabili e il dispositivo per la ricostituzione contenuto nella confezione.
• Non usare il prodotto nel caso in cui il dispositivo BAXJECT II, il suo sistema sterile di barriera o il suo confezionamento siano danneggiati o mostrino qualsiasi segno di deterioramento.
• Adottare condizioni di asepsi.
• Se il prodotto è ancora conservato in frigorifero portare sia ADVATE polvere liofilizzata e sia il flaconcino solvente fuori dal frigorifero e tenerli a temperatura ambiente (tra 15-25°C).
• Lavarsi accuratamente le mani usando sapone ed acqua calda
• Togliere i tappi dai flaconi della polvere liofilizzata e del solvente.
• Pulire i tappi con i batuffoli di cotone imbevuto di alcol. Porre i flaconi su una superficie piatta pulita.

• Aprire la confezione di BAXJECT II togliendo la parte superiore evitando di toccare l’interno

  (Fig. a). Non rimuovere il dispositivo dalla confezione. Non usare il prodotto nel caso in cui il dispositivo BAXJECT II, il suo sistema sterile di barriera o il suo confezionamento siano danneggiati o mostrino qualsiasi segno di deterioramento.

• Capovolgere la scatola, inserire il puntale in plastica trasparente attraverso il tappo del solvente. Afferrare il bordo della scatola e sfilarla liberando il dispositivo BAXJECT II (Fig. b). Non rimuovere il tappo blu dal dispositivo BAXJECT II.
• Per la ricostituzione utilizzare solo l’acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili e il dispositivo per la ricostituzione contenuto nella confezione. Tenendo il BAXJECT II collegato al flaconcino del solvente, capovolgere il sistema in modo che il flaconcino del solvente si venga a trovare sopra il dispositivo. Inserire il puntale in plastica bianco attraverso il tappo del flaconcino di polvere di ADVATE. Il solvente verrà aspirato all’interno del flaconcino di polvere di ADVATE (Fig. c.).

• Agitare delicatamente fino al discioglimento della sostanza. Assicurarsi che la polvere di

  ADVATE sia disciolta completamente, altrimenti non tutta la soluzione ricostituita passerà attraverso il filtro del dispositivo. Il prodotto si discioglie rapidamente (in genere in meno di 1 minuto). Dopo la ricostituzione la soluzione appare limpida, incolore e priva di corpi estranei.

Fig. a Fig. b Fig. c

Ricostituzione con il sistema BAXJECT III

• Non utilizzare se la parte superiore non è completamente sigillata sul blister.
• Se il prodotto è ancora conservato in frigorifero portare il blister sigillato (contenente i flaconcini di polvere e solvente preassemblati con il sistema per la ricostituzione) fuori dal frigorifero e tenerli a temperatura ambiente (tra 15 °C-25 °C).
• Lavarsi accuratamente le mani usando sapone e acqua calda.

• Aprire la confezione di ADVATE togliendo la parte superiore. Rimuovere il sistema

  BAXJECT III dal blister.

• Porre ADVATE su una superficie piatta con sopra il flaconcino del solvente (Fig. 1). Sul flaconcino del solvente è presente una striscia blu. Non rimuovere il tappo blu fino all'istruzione in tal senso in un passaggio successivo.
• Tenendo ADVATE nel sistema BAXJECT III con una mano, premere con decisione il flaconcino del solvente con l'altra mano fino a quando il sistema non sia completamente rientrato e il solvente scorra nel flaconcino di ADVATE (Fig. 2). Non capovolgere il sistema fino al termine del trasferimento.

• Verificare che il trasferimento del solvente sia stato completato (Fig. 3). Agitare delicatamente fino al discioglimento della sostanza. Assicurarsi che la polvere di ADVATE sia disciolta completamente, altrimenti non tutta la soluzione ricostituita passerà attraverso il filtro del dispositivo. Il prodotto di discioglie rapidamente (in genere in meno di 1 minuto). Dopo la ricostituzione la soluzione appare limpida, incolore e priva di corpi estranei.

  Fig. 1 Fig. 2 Fig. 3

Somministrazione

Adottare condizioni di asepsi.

Ogni qualvolta la soluzione ed il contenitore lo permettano, i medicinali per uso parenterale devono essere controllati per la presenza di materiali non disciolti. ADVATE deve apparire incolore e limpido.

1. 1. Rimuovere il cappuccio blu da BAXJECT II/BAXJECT III. Non far entrare aria nella siringa. Collegare la siringa a BAXJECT II/BAXJECT III.
2. 2. Capovolgere il sistema (il flaconcino con la soluzione ricostituita deve essere sopra). Aspirare la soluzione ricostituita nella siringa tirando indietro lo stantuffo lentamente.
3. 3. Scollegare la siringa.
4. 4. Collegare l’ago a farfalla alla siringa. Iniettare per via endovenosa. La soluzione deve essere somministrata lentamente, ad una velocità determinata dal livello di confort del paziente, senza superare i 10 mL per minuto. Prima e durante la somministrazione di ADVATE, controllare le pulsazioni del paziente: in caso di un loro aumento significativo, la diminuzione della velocità di somministrazione o la temporanea sospensione dell’iniezione fanno, di solito, cessare rapidamente la sintomatologia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Takeda Manufacturing Austria AG

Industriestrasse, 67

A- 1221 Vienna

Austria

medinfoEMEA@takeda.com

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/011

EU/1/03/271/012

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9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 2 marzo 2004

Data del rinnovo più recente: 20 dicembre 2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: https://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ADVATE 250 UI/2 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

ADVATE 500 UI/2 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

ADVATE 1 000 UI/2 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

ADVATE 1 500 UI/2 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

ADVATE 250 UI/2 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ciascun flaconcino contiene nominalmente 250 UI fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa. ADVATE contiene approssimativamente 125 UI per mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa, dopo ricostituzione con 2 mL di solvente.

ADVATE 500 UI/2 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene nominalmente 500 UI fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa. ADVATE contiene circa 250 UI per mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa dopo ricostituzione con 2 mL di solvente.

ADVATE 1 000 UI/2 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene nominalmente 1 000 UI fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa. ADVATE contiene circa 500 UI per mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa dopo ricostituzione con 2 mL di solvente.

ADVATE 1 500 UI/2 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene nominalmente 1 500 UI fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa. ADVATE contiene circa 750 UI per mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa dopo ricostituzione con 2 mL di solvente.

Il titolo (UI) viene determinato per mezzo del test cromogenico della Farmacopea europea. L’attività specifica di ADVATE è di circa 4 520 - 11 300 UI/mg di proteina.

Octocog alfa (fattore VIII della coagulazione umano [rDNA]) è una proteina purificata composta da 2 332 aminoacidi. È ottenuto con la tecnologia del DNA ricombinante da cellule di ovaio di criceto cinese (CHO). Preparato senza l’aggiunta di alcuna proteina (esogena) umana o animale sia durante il processo della coltura cellulare, sia durante il processo di purificazione, sia nella formulazione finale.

Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene 0,45 mmol di sodio (10 mg) e 0,5 mg di polisorbato 80 per flaconcino.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Polvere: polvere friabile di colore da bianco a biancastro.

Solvente: soluzione limpida e incolore.

Dopo la ricostituzione, la soluzione è limpida, incolore, priva di corpi estranei e ha un pH da 6,7 a 7,3.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII). ADVATE è indicato in tutte le fasce di età.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento dell’emofilia e con un supporto di rianimazione immediatamente disponibile in caso di anafilassi.

Monitoraggio del trattamento

Nel corso del trattamento, si raccomanda una determinazione appropriata dei livelli di fattore VIII come riferimento per la definizione della dose da somministrare e della frequenza delle infusioni ripetute. La risposta dei singoli pazienti al fattore VIII può variare, con conseguenti emivite e recuperi differenti. La dose basata sul peso corporeo può richiedere un aggiustamento nei pazienti sottopeso o in sovrappeso. Nel caso specifico di interventi chirurgici importanti, è indispensabile un attento monitoraggio della terapia sostitutiva mediante analisi della coagulazione (attività del fattore VIII nel plasma).

Posologia

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall’entità dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), riferite all’attuale standard WHO per i concentrati di fattore VIII. L’attività plasmatica del fattore VIII è espressa sia in percentuale (riferita al plasma umano normale) sia preferibilmente in unità internazionali (riferite a uno standard internazionale per il fattore VIII plasmatico).

Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in un mL di plasma umano normale.

Trattamento

La stima della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica di fattore VIII di 2 UI/dL. La dose necessaria viene determinata per mezzo della seguente formula:

Unità (UI) richieste = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) x 0,5

La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere orientate all’efficacia clinica nel singolo caso. In determinate circostanze (ad esempio presenza di un inibitore a basso titolo), possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate utilizzando la formula.

Nell’eventualità dei seguenti episodi emorragici, l’attività di fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica determinati (in % o in UI/dL) rispetto ai livelli normali nel periodo corrispondente. La seguente tabella (Tabella 1) può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia:

Tabella 1. Guida per il dosaggio in episodi emorragici e in chirurgia

Profilassi

Per la profilassi antiemorragica a lungo termine in pazienti affetti da emofilia A grave, le dosi usuali sono di 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni. In alcuni casi, soprattutto nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli di dosaggio più brevi o dosi più elevate.

Popolazione pediatrica

Per il trattamento, la dose nei pazienti pediatrici (da 0 a 18 anni di età) non differisce da quella dei pazienti adulti. Per la terapia profilattica nei pazienti al di sotto dei 6 anni di età, sono raccomandate dosi da 20-50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo, 3-4 volte alla settimana.

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso. In caso di somministrazione da parte di personale non sanitario è necessario un training appropriato.

È necessario determinare la velocità di somministrazione, in modo da non creare disagio al paziente, fino ad un massimo di 10 mL/min.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Reazione allergica nota alle proteine di topo o criceto.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo allergico, tra cui l’anafilassi, con l’ADVATE. Il prodotto contiene tracce di proteine murine e di criceto. Se insorgono sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico. I pazienti devono essere informati circa i primi segni delle reazioni di ipersensibilità, che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, sibilo, ipotensione e anafilassi.

In caso di shock, deve essere instaurato il trattamento medico standard dello shock.

A causa della diminuzione del volume di iniezione di ADVATE ricostituito con 2 mL di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili, se si verificano reazioni di ipersensibilità, c’è meno tempo per intervenire interrompendo l’iniezione. Pertanto, si consiglia di porre particolare attenzione durante l’iniezione di ADVATE ricostituito con 2 mL di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili, soprattutto nei pazienti pediatrici.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per mL di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII; tale rischio è maggiore entro i primi 50 giorni di esposizione, ma persiste per tutta la vita, sebbene sia raro.

La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: un basso titolo inciderà meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.

In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII può non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e con gli inibitori del fattore VIII.

Somministrazione errata di ADVATE

Nel caso di ADVATE ricostituito in 2 mL di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili, la somministrazione errata (endoarteriosa e paravenosa) può portare a lievi reazioni a breve termine a livello della sede di iniezione, come contusione ed eritema.

Eventi cardiovascolari

Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare esistenti, la terapia sostitutiva con il fattore VIII potrebbe incrementare il rischio cardiovascolare.

Complicazioni correlate a catetere

Se è necessario un dispositivo per accesso venoso centrale (CVAD), si deve prendere in considerazione il rischio di complicazioni correlate al CVAD, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi in sede di catetere.

Considerazioni correlate all’eccipiente

Sodio

Questo medicinale contiene 10 mg di sodio per flaconcino, equivalente allo 0,5% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Al fine di mantenere un collegamento tra il paziente e il numero di lotto del prodotto medicinale, si raccomanda vivamente di prendere nota del nome e del numero di lotto del prodotto a ogni somministrazione di ADVATE a un paziente.

Popolazione pediatrica

Le avvertenze e le precauzioni riportate si applicano sia agli adulti che ai bambini.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono state segnalate interazioni dei prodotti a base di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA) con altri medicinali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con fattore VIII. A causa dei rari casi di emofilia A fra le donne, non sono disponibili dati riguardanti l’impiego di fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto durante la gravidanza e l’allattamento, il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ADVATE non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici con ADVATE sono stati inclusi 418 soggetti con almeno una esposizione ad ADVATE, per una segnalazione totale di 93 reazioni avverse da farmaco (ADR). Le ADR riportate con la maggiore frequenza sono state sviluppo di anticorpi neutralizzanti verso il fattore VIII (inibitori), cefalea e febbre.

Sono state osservate raramente reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e sensazione urticante in sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, sibilo), che in alcuni casi possono evolvere in grave anafilassi (incluso shock).

Si può osservare lo sviluppo di anticorpi verso le proteine murine e/o di criceto con reazioni di ipersensibilità correlate.

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso ADVATE (vedere paragrafo 5.1). L’eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella 2 riporta la frequenza delle reazioni avverse in sperimentazioni cliniche e da segnalazioni spontanee, seguendo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (classificazione per sistemi e organi e livello di termine preferito).

La frequenza è stata valutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,<1/10), non comune (≥1/1 000,<1/100), raro (≥1/10 000,<1/1 000) e molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse in sperimentazioi cliniche e da segnalazioni spontanee

Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse in sperimentazioi cliniche e da segnalazioni spontanee

1. a)

   Calcolati sulla base del numero totale di pazienti trattati con ADVATE (418) in

   sperimentazioni cliniche, ad eccezione delle reazioni avverse identificate nella sorveglianza post-marketing contrassegnate con *.

2. b) La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza.
3. c) Le ADR sono spiegate nella sezione seguente.
4. d) L’imprevista diminuzione dei livelli del fattore VIII della coagulazione si è verificata in un paziente durante l’infusione continua di ADVATE a seguito di un intervento chirurgico (10-14 giorni dopo l’intervento). L’emostasi è stata mantenuta sempre durante questo periodo e sia i livelli plasmatici di fattore VIII che le percentuali della clearance sono ritornati a livelli adeguati entro il 15 °giorno post-operatorio. I test per l’inibitore del fattore VIII eseguiti dopo il completamento dell'infusione continua e al termine dello studio hanno dato risultati negativi.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

ADR specifiche per i residui del processo di produzione

Dei 229 pazienti trattati, testati per anticorpi della proteina cellulare di ovaio di criceto cinese (CHO), 3 hanno evidenziato una tendenza verso l’alto statisticamente significativa nei titoli, 4 hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori e un paziente ha evidenziato entrambi ma senza sintomi clinici. Dei 229 pazienti trattati, testati per anticorpi della IgG murina, 10 hanno evidenziato una tendenza verso l’alto statisticamente significativa, 2 hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori e un paziente ha evidenziato entrambi. Quattro di questi pazienti hanno riportato casi isolati di orticaria, prurito, esantema e conta degli eosinofili leggermente elevata fra le esposizioni ripetute al prodotto di studio.

Ipersensibilità

Le reazioni di tipo allergico includono l’anafilassi e si sono manifestate con capogiro, parestesia, esantema, arrossamento, edema del viso, orticaria e prurito.

Popolazione pediatrica

Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano gli stessi degli adulti.

A parte lo sviluppo di inibitori in pazienti pediatrici non trattati in precedenza (PUP) e le complicazioni correlate a catetere, negli studi clinici non si sono osservate differenze nelle ADR specifiche per l’età.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione ricombinante.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore VIII della coagulazione del sangue. Codice ATC: B02BD02.

Meccanismo d’azione

ADVATE contiene il fattore VIII della coagulazione ricombinante (octocog alfa), una glicoproteina biologicamente equivalente alla glicoproteina del fattore VIII presente nel plasma umano. Octocog alfa è una glicoproteina composta da 2 332 amminoacidi con un peso molecolare di circa 280 kD.

Il complesso fattore VIII/Fattore di von Willebrand è formato da due molecole (fattore VIII e fattore von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche. A seguito di infusione in un paziente emofiliaco, il fattore VIII si lega al fattore von Willebrand endogeno nella circolazione ematica del paziente. Il fattore VIII attivato agisce da co-fattore per il Fattore IX attivato, accelerando la conversione del Fattore X in Fattore X attivato. Il Fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina dando luogo alla formazione di un coagulo. L’emofilia A è una malattia ereditaria legata al sesso caratterizzata da un disordine della coagulazione del sangue dovuto a riduzione dei livelli dell’attività del fattore VIII:C che causa emorragie massive a carico delle articolazioni, dei muscoli o di organi interni, sia spontaneamente o in conseguenza di traumi accidentali o chirurgici. I livelli di fattore VIII plasmatico vengono aumentati per mezzo della terapia sostitutiva, consentendo così la correzione temporanea della carenza di fattore e della diatesi emorragica.

Si segnala che il tasso di sanguinamento annualizzato (annualized bleeding rate, ABR) non è comparabile tra concentrazioni di fattori diverse e studi clinici diversi.

Efficacia e sicurezza clinica

Sono stati raccolti i dati sull’induzione della tolleranza immunologica (Immune Tolerance Induction, ITI) in pazienti con inibitori. Sono stati documentati i trattamenti di ITI in 11 PUP all’interno di un sottostudio dello studio PUP 060103. Per 30 soggetti pediatrici sottoposti a ITI (nello studio 060703) è stato condotto un esame retrospettivo delle cartelle. Un registro prospettico non interventistico (PASS-INT-004) ha documentato l’ITI in 44 soggetti pediatrici e adulti, 36 dei quali hanno completato la terapia ITI. I dati dimostrano che è possibile ottenere la tolleranza immunologica.

Nello studio 060201 sono stati confrontati due schemi di trattamento profilattico a lungo termine su 53 pazienti trattati in precedenza (PTP): un regime di dosaggio personalizzato guidato da farmacocinetica (entro un intervallo di 20-80 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo a intervalli di 72 ± 6 ore, n=23) e un regime di dosaggio profilattico standard (20-40 UI/kg ogni 48 ± 6 ore, n=30). Il regime di dosaggio guidato da farmacocinetica (secondo una formula precisa) è stato mirato a mantenere i livelli del fattore VIII ≥ 1% nell’intervallo tra i dosaggi di 72 ore. I dati di questo studio dimostrano che i due regimi di dosaggio profilattico sono comparabili in termini di riduzione della frequenza di episodi emorragici.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ADVATE in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’emofilia A (deficit congenito di fattore VIII) in “Induzione della tolleranza immunologica (Immune Tolerance Induction, ITI) in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII) che hanno sviluppato inibitori al fattore VIII” e “Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII)” (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Tutti gli studi farmacocinetici con ADVATE sono stati condotti in pazienti precedentemente trattati con emofilia A grave o moderatamente grave (fattore VIII basale ≤ 2%). L’analisi dei campioni di plasma è stata condotta in un laboratorio centralizzato per mezzo di un test di coagulazione one stage.

Un totale di 195 pazienti affetti da emofilia grave A (fattore VIII basale <1%) hanno fornito parametri farmacocinetici (PK) che erano inclusi nel set di analisi PK per protocollo. Per riassumere i parametri PK sono state usate le categorie di queste analisi per lattanti (da 1 mese a < 2 anni), bambini (da 2 anni a < 5 anni), bambini più grandi (da 5 anni a < 12 anni), adolescenti (da 12 anni a < 18 anni) e adulti (a partire da 18 anni), dove l’età è stata definita come età al momento dell’infusione per l’analisi PK.

Tabella 3. Riassunto dei parametri farmacocinetici di ADVATE per gruppo di età in pazienti con emofilia A grave (fattore VIII basale < 1%)

Tabella 3. Riassunto dei parametri farmacocinetici di ADVATE per gruppo di età in pazienti con emofilia A grave (fattore VIII basale < 1%)

^a Calcolato come (Cmax – fattore VIII basale) diviso per la dose in UI/kg, dove Cmax è la misurazione massima del fattore VIII post-infusione.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia emostatica di ADVATE nella popolazione pediatrica sono simili a quelle negli adulti. Il recupero aggiustato e l’emivita (t½) sono risultati inferiori di circa il 20% nei bambini piccoli (età inferiore a 6 anni) rispetto agli adulti, il che può essere dovuto in parte al volume plasmatico per kg di peso corporeo notoriamente maggiore in pazienti più giovani.

Attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica con ADVATE su pazienti precedentemente non trattati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di safety pharmacology, tossicologia acuta, tossicità a dosi ripetute, tossicità locale e genotossicità.

Uno studio di tolleranza a livello locale su conigli ha mostrato che ADVATE ricostituito in 2 mL di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili è ben tollerato dopo la somministrazione endovenosa Dopo la somministrazione endoarteriosa e paravenosa si è osservato un lieve arrossamento in sede di somministrazione. Tuttavia non si sono osservate modifiche istopatologiche avverse correlate a indicare la natura transitoria di tali manifestazioni.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Polvere

Mannitolo (E421)

Sodio cloruro

Istidina

Trealosio

Calcio cloruro (E509)

Trometamolo

Polisorbato 80 (E433)

Glutatione (ridotto).

Solvente

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto

2 anni.

Durante il periodo di validità, il prodotto può essere conservato a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C) per un singolo periodo di tempo non superiore a 6 mesi. Registrare il termine del periodo di 6 mesi di conservazione a temperatura ambiente sulla confezione del prodotto. Trascorso tale periodo il prodotto dovrà essere utilizzato o smaltito. Il prodotto non può più essere conservato in frigorifero nuovamente.

Dopo la ricostituzione

Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo ricostituzione.

Tuttavia, è stata dimostrata la stabilità fisica e chimica del prodotto per 3 ore a 25 °C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

Non congelare.

ADVATE con dispositivo BAXJECT II: tenere il flaconcino del prodotto nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

ADVATE nel sistema BAXJECT III: tenere il blister sigillato nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Il flaconcino di polvere e il flaconcino contenente 2 mL di solvente sono entrambi in vetro di tipo I chiusi con tappi di gomma di clorobutile o bromobutile. Il prodotto è fornito in una delle seguenti configurazioni:

• ADVATE con dispositivo BAXJECT II: ogni confezione contiene un flaconcino di polvere liofilizzata, un flaconcino contenente 2 mL di solvente e un dispositivo per la ricostituzione (BAXJECT II).
• ADVATE nel sistema BAXJECT III: ogni confezione contiene un sistema BAXJECT III pronto all’uso in un blister sigillato (il flaconcino di polvere e il flaconcino contenente 2 mL di solvente sono preassemblati con il sistema per la ricostituzione).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

ADVATE deve essere somministrato per via endovenosa dopo ricostituzione del prodotto. Prima della somministrazione, il medicinale ricostituito deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di particolato e alterazione del colore. La soluzione è limpida, incolore e priva di corpi estranei. Non utilizzare soluzioni che siano opache o contengano depositi.

• Per la somministrazione utilizzare la siringa luer-lock.
• Utilizzare entro tre ore dalla ricostituzione.
• Non conservare in frigorifero il preparato dopo la ricostituzione.
• Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Ricostituzione con il dispositivo BAXJECT II

• Per la ricostituzione utilizzare solo acqua per preparazioni iniettabili e il dispositivo per la ricostituzione contenuto nella confezione.
• Non usare il prodotto nel caso in cui il dispositivo BAXJECT II, il suo sistema sterile di barriera o il suo confezionamento siano danneggiati o mostrino qualsiasi segno di deterioramento.
• Adottare condizioni di asepsi.
• Se il prodotto è ancora conservato in frigorifero portare sia ADVATE polvere liofilizzata e sia il flaconcino solvente fuori dal frigorifero e tenerli a temperatura ambiente (tra 15-25°C).
• Lavarsi accuratamente le mani usando sapone ed acqua calda
• Togliere i tappi dai flaconi della polvere liofilizzata e del solvente.
• Pulire i tappi con i batuffoli di cotone imbevuto di alcol. Porre i flaconi su una superficie piatta pulita.

• Aprire la confezione di BAXJECT II togliendo la parte superiore evitando di toccare l’interno

  (Fig. a). Non rimuovere il dispositivo dalla confezione. Non usare il prodotto nel caso in cui il dispositivo BAXJECT II, il suo sistema sterile di barriera o il suo confezionamento siano danneggiati o mostrino qualsiasi segno di deterioramento.

• Capovolgere la scatola, inserire il puntale in plastica trasparente attraverso il tappo del solvente. Afferrare il bordo della scatola e sfilarla liberando il dispositivo BAXJECT II (Fig. b). Non rimuovere il tappo blu dal dispositivo BAXJECT II.
• Per la ricostituzione utilizzare solo l’acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili e il dispositivo per la ricostituzione contenuto nella confezione. Tenendo il BAXJECT II collegato al flaconcino del solvente, capovolgere il sistema in modo che il flaconcino del solvente si venga a trovare sopra il dispositivo. Inserire il puntale in plastica bianco attraverso il tappo del flaconcino di polvere di ADVATE. Il solvente verrà aspirato all’interno del flaconcino di polvere di ADVATE (Fig. c).

• Agitare delicatamente fino al discioglimento della sostanza. Assicurarsi che la polvere di

  ADVATE sia disciolta completamente, altrimenti non tutta la soluzione ricostituita passerà attraverso il filtro del dispositivo. Il prodotto si discioglie rapidamente (in genere in meno di 1 minuto). Dopo la ricostituzione la soluzione appare limpida, incolore e priva di corpi estranei.

Fig. a Fig. b Fig. c

Ricostituzione con il sistema BAXJECT III

• Non utilizzare se la parte superiore non è completamente sigillata sul blister.
• Se il prodotto è ancora conservato in frigorifero portare il blister sigillato (contenente i flaconcini di polvere e solvente preassemblati con il sistema per la ricostituzione) fuori dal frigorifero e tenerli a temperatura ambiente (tra 15 °C-25 °C).
• Lavarsi accuratamente le mani usando sapone e acqua calda.

• Aprire la confezione di ADVATE togliendo la parte superiore. Rimuovere il sistema

  BAXJECT III dal blister.

• Porre ADVATE su una superficie piatta con sopra il flaconcino del solvente (Fig. 1). Sul flaconcino del solvente è presente una striscia blu. Non rimuovere il tappo blu fino all'istruzione in tal senso in un passaggio successivo.
• Tenendo ADVATE nel sistema BAXJECT III con una mano, premere con decisione il flaconcino del solvente con l'altra mano fino a quando il sistema non sia completamente rientrato e il solvente scorra nel flaconcino di ADVATE (Fig. 2). Non capovolgere il sistema fino al termine del trasferimento.

• Verificare che il trasferimento del solvente sia stato completato (Fig. 3). Agitare delicatamente fino al discioglimento della sostanza. Assicurarsi che la polvere di ADVATE sia disciolta completamente, altrimenti non tutta la soluzione ricostituita passerà attraverso il filtro del dispositivo. Il prodotto di discioglie rapidamente (in genere in meno di 1 minuto). Dopo la ricostituzione la soluzione appare limpida, incolore e priva di corpi estranei.

  Fig. 1 Fig. 2 Fig. 3

Somministrazione

Adottare condizioni di asepsi.

Ogni qualvolta la soluzione ed il contenitore lo permettano, i medicinali per uso parenterale devono essere controllati per la presenza di materiali non disciolti. ADVATE deve apparire incolore e limpido.

1. 1. Rimuovere il cappuccio blu da BAXJECT II/BAXJECT III. Non far entrare aria nella siringa. Collegare la siringa a BAXJECT II/BAXJECT III.
2. 2. Capovolgere il sistema (il flaconcino con la soluzione ricostituita deve essere sopra). Aspirare la soluzione ricostituita nella siringa tirando indietro lo stantuffo lentamente.
3. 3. Scollegare la siringa.
4. 4. Collegare l’ago a farfalla alla siringa. Iniettare per via endovenosa. La soluzione deve essere somministrata lentamente, ad una velocità determinata dal livello di confort del paziente, senza superare i 10 mL per minuto. Prima e durante la somministrazione di ADVATE, controllare le pulsazioni del paziente: in caso di un loro aumento significativo, la diminuzione della velocità di somministrazione o la temporanea sospensione dell’iniezione fanno, di solito, cessare rapidamente la sintomatologia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Takeda Manufacturing Austria AG

Industriestrasse, 67

A- 1221 Vienna

Austria

medinfoEMEA@takeda.com

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/017

EU/1/03/271/018

EU/1/03/271/019

EU/1/03/271/020

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 2 marzo 2004

Data del rinnovo più recente: 20 dicembre 2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORI DEL (DEI) PRINCIPIO (I) ATTIVO (I) BIOLOGICO(I)

E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE

ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO

SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL

RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo dei produttori del principio attivo biologico

Baxalta Manufacturing Sàrl

Route de Pierre-à-Bot 111

CH-2000 Neuchâtel

Svizzera

Takeda Manufacturing Singapore Pte. Ltd.

2A Woodlands Industrial Park D Street 2

Singapore 737779

Singapore

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Baxalta Belgium Manufacturing SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Belgio

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7 della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) e l’aggiornamento del RMP coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.