Adjupanrix (previously Pandemic influenza vaccine (H5N1) (split virion, inactivated, adjuvanted) GlaxoSmithKline Biologicals) – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Adjupanrix, sospensione ed emulsione per emulsione iniettabile.

Vaccino influenzale pandemico (H5N1) (virione frazionato, inattivato, adiuvato)

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

A seguito della miscelazione, 1 dose (0,5 mL) contiene:

Virus influenzale frazionato, inattivato, contenente l’antigene^* equivalente a:

A/VietNam/1194/2004 (H5N1) ceppo equivalente (NIBRG-14) 3,75 microgrammi^**

^* propagato in uova

^** emoagglutinina (HA)

Questo vaccino è conforme alla raccomandazione OMS e alla decisione EU per la pandemia.

Adiuvante AS03 è composto di squalene (10,69 milligrammi), DL-α-tocoferolo (11,86 milligrammi) e polisorbato 80 (4,86 milligrammi).

La sospensione e i flaconcini di emulsione, una volta miscelati, costituiscono un contenitore multidose. Vedere paragrafo 6.5 per il numero delle dosi per flaconcino.

Eccipienti con effetti noti

Il vaccino contiene 5 microgrammi di tiomersale e 5 milligranmmi di polisorbato 80 (vedere paragrafo 4.4.).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Sospensione ed emulsione per emulsione iniettabile.

La sospensione è un liquido incolore leggermente opalescente.

L’emulsione è un liquido biancastro lattiginoso omogeneo di colore da biancastro a giallastro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Profilassi dell’influenza in una situazione di pandemia dichiarata ufficialmente.

Adjupanrix deve essere impiegato in accordo con le linee guida ufficiali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti a partire dai 18 anni

Una dose da 0,5 mL in un giorno stabilito.

Una seconda dose da 0,5 mL deve essere somministrata dopo un intervallo di almeno tre settimane e fino a dodici mesi dopo la prima dose per la massima efficacia.

Sulla base di dati molto limitati, gli adulti con età >80 anni possono richiedere, allo scopo di ottenere una risposta immunitaria, una doppia dose di Adjupanrix sia alla prima somministrazione che alla seconda somministrazione dopo un intervallo di almeno tre settimane, (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Bambini di età dai 6 mesi a < 36 mesi:

Una dose da 0,125mL (equivalente a un quarto della dose da adulto per iniezione) in un giorno stabilito. Una seconda dose da 0,125 mL almeno tre settimane dopo la prima dose per la massima efficacia.

Bambini e adolescenti di età dai 36 mesi a < 18 anni:

Una dose da 0,25 mL (equivalente a metà della dose da adulto per iniezione) in un giorno stabilito. Una seconda dose da 0,25 mL almeno tre settimane dopo la prima dose per la massima efficacia.

Bambini di età < 6 mesi:

La sicurezza e l’efficacia di Adjupanrix nei bambini di età inferiore a 6 mesi non sono state ancora stabilite.

Metodo di somministrazione

L’immunizzazione deve essere effettuata tramite iniezione intramuscolare.

Se viene somministrata una doppia dose, le iniezioni devono essere somministrate in due arti opposti preferibilmente nel muscolo deltoide o nella parte anterolaterale della coscia (in funzione della massa muscolare).

Per le istruzioni sulla miscelazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Storia di una reazione anafilattica (cioè pericolosa per la vita) ad uno qualsiasi dei costituenti o tracce residue di questo vaccino (proteine delle uova e del pollo, ovoalbumina, formaldeide, gentamicina solfato e sodio desossicolato). Tuttavia in una situazione di pandemia è appropriato somministrare il vaccino, a condizione che siano immediatamente disponibili in caso di necessità idonee strutture per la rianimazione. Vedere paragrafo 4.4.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Come per tutti i vaccini iniettabili, un appropriato trattamento e controllo medico devono essere sempre prontamente disponibili nel caso di una reazione anafilattica conseguente alla somministrazione del vaccino.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Ipersensibilità

È necessaria cautela nella somministrazione di questo vaccino a persone con ipersensibilità nota (diversa dalla reazione anafilattica) al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, al tiomersale e ai residui (proteine delle uova e del pollo, ovoalbumina, formaldeide, gentamicina solfato e sodio desossicolato).

Malattia concomitante

Se la situazione pandemica lo consente, l’immunizzazione in pazienti con malattia febbrile grave o infezione acuta deve essere posticipata.

Trombocitopenia e disturbi della coagulazione

Adjupanrix non deve essere somministrato in alcuna circostanza per via intravascolare. Non sono disponibili dati per la somministrazione di Adjupanrix per via sottocutanea. Pertanto, gli operatori sanitari devono valutare i benefici ed i potenziali rischi della somministrazione di Adjupanrix in persone con trombocitopenia o qualsiasi disturbo della coagulazione che possa controindicare la somministrazione per iniezione intramuscolare a meno che i benefici potenziali superino i rischi del sanguinamento.

Protezione

Non ci sono dati sulla somministrazione di vaccini adiuvati con AS03 prima o dopo la somministrazione di altri tipi di vaccini influenzali ad utilizzo prepandemico o pandemico.

La risposta anticorpale in pazienti con immunosoppressione endogena o iatrogena può non essere sufficiente.

E’ possibile che la risposta protettiva non sia raggiunta da tutti i soggetti vaccinati (vedere paragrafo 5.1).

Sincope

Si può verificare sincope (svenimento) in seguito a, o anche prima di, qualsiasi vaccinazione come risposta psicogena all’iniezione con ago. Essa può essere accompagnata da diversi segni neurologici quali disturbi visivi transitori, parestesia e movimenti tonico-clonici degli arti durante la fase di recupero. E’ importante che siano predisposte adeguate procedure per evitare lesioni conseguenti allo svenimento.

Narcolessia

Gli studi epidemiologici relativi a un altro vaccino adiuvato con AS03 (Pandemrix H1N1, prodotto nella stessa officina di Adjupanrix), hanno indicato un aumento del rischio di narcolessia in diversi paesi europei, con o senza cataplessia nei vaccinati rispetto a individui non vaccinati. In bambini / adolescenti (di età fino a 20 anni), questi studi hanno indicato 1,4-8 casi aggiuntivi su 100.000 soggetti vaccinati. Dati epidemiologici disponibili negli adulti di età superiore a 20 anni hanno indicato circa 1 caso aggiuntivo ogni 100.000 soggetti vaccinati. Questi dati suggeriscono che il rischio in eccesso tende a diminuire con l'aumentare dell'età al momento della vaccinazione. Negli studi clinici con Adjupanrix non è stata osservata narcolessia, tuttavia gli studi clinici non sono in grado di rilevare eventi avversi molto rari con tassi di incidenza bassi come la narcolessia (≈ 1.1/100.000 Persone-Anno).

Popolazione pediatrica

Dati clinici in bambini con meno di 6 anni di età che hanno ricevuto due dosi di vaccino contro la pandemia o vaccino contro l'influenza (H5N1), indicano un aumento della frequenza di febbre (ascellare ≥ 38 ° C) dopo la somministrazione della seconda dose. Pertanto, il monitoraggio della temperatura e l’adozione di misure per abbassare la febbre (come ad esempio i medicinali antipiretici se clinicamente necessario) sono raccomandati nei bambini piccoli (ad esempio fino a circa 6 anni di età) post-vaccinazione.

Eccipienti

Questo vaccino contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Questo vaccino contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose, cioè essenzialmente ‘senza potassio’.

Questo vaccino contiene 5 milligrammi di polisorbato 80 per dose. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non ci sono dati sulla co-somministrazione di Adjupanrix con altri vaccini. Se viene considerata la co-somministrazione con un altro vaccino, l’immunizzazione deve essere effettuata su arti separati. Deve essere considerato che le reazioni avverse possono intensificarsi.

La risposta immunologica può essere ridotta se il paziente segue un trattamento immunosoppressivo.

A seguito della vaccinazione influenzale, con il metodo ELISA si possono ottenere falsi positivi ai test sierologici per gli anticorpi del virus-1 dell’immunodeficienza umana (HIV-1), del virus dell’epatite C e soprattutto dell’HTLV-1. In questi casi, il metodo Western blot è negativo. Questi risultati falsi-positivi transitori possono essere dovuti alla produzione delle IgM in risposta al vaccino.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono attualmente dati disponibili sull’impiego di Adjupanrix in gravidanza.

Un vaccino con AS03 contentente HA derivata dal ceppo H1N1 è stato somministrato a donne in ogni trimestre di gravidanza. Le informazioni sugli esiti derivanti da una stima di oltre 200.000 donne che sono state vaccinate durante la gravidanza sono attualmente limitate. In uno studio clinico prospettico, che seguiva più di 100 gravidanze, non ci sono state evidenze di un aumento del rischio di reazioni avverse.

Gli studi negli animali con Adjupanrix non indicano tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Dati da donne in gravidanza vaccinate con differenti vaccini, per l’influenza stagionale, inattivati e non-adiuvati, non suggeriscono il verificarsi di malformazioni o di tossicità fetale o neonatale.

L’impiego di Adjupanrix può essere preso in considerazione durante la gravidanza se si ritiene che esso sia necessario, tenendo in considerazione le raccomandazioni ufficiali.

Allattamento

Adjupanrix può essere somministrato in donne che allattano.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcuni degli effetti elencati nel paragrafo 4.8 “Effetti Indesiderati” possono alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli studi clinici hanno valutato l’incidenza delle reazioni avverse sotto elencate in circa 5000 soggetti di 18 anni e più che hanno ricevuto le formulazioni del vaccino H5N1 contenenti il ceppo A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) con almeno 3,75 microgrammi di HA/AS03.

Due studi clinici hanno valutato l’incidenza delle reazioni avverse in approssimativamente 824 bambini di età dai 3 anni a < 18 anni che hanno ricevuto metà della dose da adulto, 0,25 mL, contenente il ceppo A/Indonesia/2005 (HN51) con almeno 1,9 microgrammi di HA/AS03.

Tre studi clinici hanno valutato l’incidenza delle reazioni avverse in approssimativamente 437 bambini di età dai 6 mesi a < 36 mesi che hanno ricevuto o metà della dose da aduto (n=400), 0,25 mL, o un quarto della dose da adulto, 0,125 mL (n=37).

Elenco delle rezioni avverse

Le reazioni avverse riportate sono elencate secondo le seguenti frequenze.

Le frequenze sono riportate come:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1000, <1/100)

Raro (≥1/10 000, <1/1 000)

Molto raro (<1/10 000)

Gli effetti indesiderati raccolti negli studi clinici condotti con il vaccino pre-pandemico (vaccino prototipo) sono elencati di seguito (vedere paragrafo 5.1 per maggiori informazioni sui vaccini pre-pandemici).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Adulti

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate per dose:

Popolazione pediatricaLe seguenti reazioni avverse sono state riportate:

Bambini da 6 a < 36 mesi

I dati per questo gruppo di età sono stati derivati da un pool di dati sulla sicurezza di tre studi (D-PAN-H5N1-013, Q-PAN-H5N1-021 e Q-PAN-H5N1-023).

¹ Una frequenza più alta di febbre si è verificata dopo la dose 2 rispetto alla dose 1 in ciascun gruppo di età.

Bambini da 36 mesi a < 18 anni

I dati per questo gruppo di età sono stati derivati da un pool di dati sulla sicurezza di 2 studi (D-PAN-H5N1-032 e Q-PAN-H5N1-021).

¹ Una frequenza più alta di febbre si è verificata dopo la dose 2 rispetto alla dose 1 in ciascun gruppo di età. N/R = Non riportato

Risultati simili di reattogenicità sono stati ottenuti in uno studio clinico (D-PAN-H5N1-009) condotto in bambini dai 3 ai 5 anni e dai 6 ai 9 anni di età; dei quali 102 soggetti hanno ricevuto 2 dosi da 0,25 mL di Adjupanrix; in questo studio la febbre era comune senza incremento nell’incidenza dopo la seconda dose del ciclo primario. Inoltre, sono state osservate anche le seguenti reazioni avverse: ecchimosi al sito di iniezione, brividi e sudorazione aumentata. Tutte e tre le reazioni erano comuni.

• Sorveglianza successiva alla commercializzazione (post-marketing)

Non sono disponibili dati di sorveglianza post-marketing a seguito della somministrazione di Adjupanrix.

Vaccini con AS03 contenenti 3,75 microgrammi HA derivata da A/California/7/2009(H1N1)

Dall’ esperienza post-marketing con vaccini con AS03 contenenti 3,75 microgrammi HA derivata da A/California/7/2009(H1N1) sono state riportate le seguenti reazioni avverse:

Disturbi del sistema immunitario

Anafilassi, reazioni allergiche

Patologie del sistema nervoso

Convulsioni febbrili

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Angioedema, reazioni cutanee generalizzate, orticaria

Vaccini influenzali stagionali trivalenti

In aggiunta, a seguito della sorveglianza Post-marketing con vaccini trivalenti interpandemici, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

Raro:

Nevralgia, trombocitopenia transitoria.

Molto raro:

Vasculite con coinvolgimento renale transitorio.

Disturbi neurologici, quali encefalomielite, neurite e sindrome di Guillain Barré.

Questo medicinale contiene tiomersale (un composto organomercuriale) come conservante e pertanto è possibile che si verifichino reazioni di sensibilizzazione (vedere paragrafo 4.4)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: vaccino influenzale, codice ATC: J07BB02

Effetti farmacodinamici

Questo paragrafo descrive l’esperienza clinica a seguito della somministrazione di vaccini-pre -pandemici.

I vaccini-pre-pandemici contengono antigeni influenzali che sono differenti da quei virus influenzali normalmente in circolazione. Questi antigeni possono considerarsi come “nuovi” e simulano una situazione dove la popolazione oggetto della vaccinazione è immunologicamente naïve. I dati ottenuti con il vaccino-pre-pandemico supporteranno una strategia di vaccinazione che verrà impiegata per il vaccino pandemico: i dati di immunogenicità clinica, di sicurezza e di reattogenicità ottenuti con i vaccini-pre-pandemico sono specifici per i vaccini pandemici.

Adulti

Adulti di età 18-60 anni

In studi clinici che hanno valutato l’immunogenicità del vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Vietnam/1194/2004 in soggetti con età compresa tra i 18 e i 60 anni, le risposte anticorpali anti-emoglutinina (anti-HA) erano le seguenti:

¹ tasso di sieroprotezione: quota di soggetti con titolo di inibizione dell’emoagglutinazione (HI: haemagglutination inhibition)≥1:40;

² tasso di sieroconversione: quota di soggetti che erano o sieronegativi alla pre-vaccinazione e con un titolo protettivo post-vaccinazione ≥1:40, oppure sieropositivi alla pre-vaccinazione e con un incremento del titolo di 4 volte;

³ fattore di sieroconversione: rapporto tra la media geometrica dei titoli post-vaccinazione (GMT) e la GMT pre-vaccinazione.

Dopo due dosi somministrate a distanza di 21 giorni o 6 mesi, il 96,0% dei soggetti ha avuto un incremento pari a 4 volte dei titoli degli anticorpi sierici neutralizzanti e il 98-100% ha avuto un titolo di almeno 1:80.

I soggetti dello studio D-Pan-H5N1-002 sono stati seguiti per verificare la persistenza della risposta immunitaria. I tassi di sieroprotezione 6, 12, 24, 36 mesi dopo la prima dose erano i seguenti:

¹ tasso di sieroprotezione: quota di soggetti con titolo di inibizione dell’emoagglutinazione (HI: haemagglutination inhibition)≥1:40;

In uno studio clinico (Q-Pan-H5N1-001) nel quale due dosi di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Indonesia/05/2005 era stato somministrato ai giorni 0 e 21 a 140 soggetti di età compresa tra i 18 e i 60 anni, le risposte anticorpali anti-HA erano le seguenti:

¹ tasso di sieroprotezione: quota di soggetti con titolo di inibizione dell’emoagglutinazione (HI) ≥1:40; ² tasso di sieroconversione: quota di soggetti che erano o sieronegativi alla pre-vaccinazione e con un titolo protettivo post-vaccinazione ≥1:40, oppure sieropositivi alla pre-vaccinazione e con un incremento del titolo di 4 volte;

³ fattore di sieroconversione: rapporto tra la media geometrica dei titoli post-vaccinazione (GMT) e la GMT pre-vaccinazione.

E’ stato osservato un incremento pari a 4 volte dei titoli degli anticorpi sierici neutralizzanti nel 79,2% dei soggetti ventuno giorni dopo la prima dose, nel 95,8% ventuno giorni dopo la seconda dose e nell’87,5% sei mesi dopo la seconda dose.

In un secondo studio, 49 soggetti di età compresa tra i 18 e i 60 anni hanno ricevuto due dosi di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Indonesia/05/2005 ai giorni 0 e 21. Al 42° giorno, il tasso anticorpale di sieroconversione anti-HA era del 98%, tutti i soggetti erano sieroprotetti e il fattore di sieroconversione era 88,6. In aggiunta, tutti i soggetti avevano titoli anticorpali neutralizzanti di almeno 1:80.

Risposta immunitaria a reattività crociata suscitata dal vaccino AS03-adiuvato contentente 3,75 microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)

Le risposte anti-HA contro il ceppo A/Indonesia/05/2005 a seguito della somministrazione di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Vietnam/1194/2004, erano le seguenti:

*anti-HA ≥1:40

¹ tasso di sieroprotezione: quota di soggetti con titolo di inibizione dell’emoagglutinazione (HI) ≥1:40 ² tasso di sieroconversione: quota di soggetti che erano o sieronegativi alla pre-vaccinazione e con un titolo protettivo post-vaccinazione ≥1:40, oppure sieropositivi alla pre-vaccinazione e con un incremento del titolo di 4 volte

³ fattore di sieroconversione: rapporto tra la media geometrica dei titoli post-vaccinazione (GMT) e la GMT pre-vaccinazione

E’ stato raggiunto un incremento pari a 4 volte dei titoli degli anticorpi sierici neutralizzanti nel >90% dei soggetti dopo due dosi, indipendentemente dalla schedula. Dopo due dosi somministrate a distanza di 6 mesi tutti i soggetti avevano un titolo di almeno 1:80.

I soggetti dello studio (D-Pan-H5N1-002) sono stati seguiti per verificare la persistenza degli anticorpi anti-HA contro il ceppo A/Indonesia/5/2005. I tassi di sieroprotezione erano del 2,2%, 4,7%, 2,4% e 7,8% al mese 6, 12, 24 e 36 rispettivamente.

In un differente studio (D-Pan-H5N1-007) in 50 soggetti di età compresa tra i 18 e i 60 anni i tassi di sieroprotezione anticorpale anti-HA 21 giorni dopo la seconda dose di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivante dal ceppo A/Vietnam/1194/2004 erano del 20% contro il ceppo A/Indonesia/5/2005, del 35% contro il ceppo A/Anhui/01/2005 e del 60% contro il ceppo A/Turkey/Turkey/1/2005.

Risposta immunitaria a reattività crociata suscitata dal vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivante dal ceppo A/Indonesia/05/2005 (H5N1)

Dopo due dosi di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivato da A/Indonesia/05/2005 somministrato ai giorni 0 e 21 a 140 soggetti di età compresa tra i 18 e i 60 anni, le risposte anticorpali anti-HA al ceppo A/Vietnam/1194/2004 erano le seguenti:

¹ tasso di sieroprotezione: quota di soggetti con titolo di inibizione dell’emoagglutinazione (HI) ≥1:40; ² tasso di sieroconversione: quota di soggetti che erano o sieronegativi alla pre-vaccinazione e con un titolo protettivo post-vaccinazione ≥1:40, oppure sieropositivi alla pre-vaccinazione e con un incremento del titolo di 4 volte;

³ fattore di sieroconversione rapporto tra la media geometrica dei titoli post-vaccinazione (GMT) e la GMT pre-vaccinazione.

Al giorno 180, i tassi di sieroprotezione erano del 13%.

E’ stato osservato un incremento pari a 4 volte dei titoli degli anticorpi sierici neutralizzanti contro il ceppo A/Vietnam nel 49% dei soggetti ventuno giorni dopo la prima dose, nel 67,3% ventuno giorni dopo la seconda dose e nel 44,9% sei mesi dopo la seconda dose.

Schedula alternativa

E’ stato studiato un intervallo di dosaggio prolungato nello studio D-H5N1-012 in cui un gruppo di soggetti di 18-60 anni di età ha ricevuto due dosi di Adjupanrix a 6 mesi o 12 mesi di distanza. Ventun giorni dopo la seconda dose, il tasso di sieroprotezione e il tasso di risposta al vaccino contro il ceppo A/Vietnam/1194/2004 in soggetti che avevano ricevuto il vaccino a distanza di 6 mesi erano 89,6% e 95,7%, rispettivamente. Ventun giorni dopo la seconda dose, il tasso di sieroprotezione e il tasso di risposta al vaccino nei soggetti che avevano ricevuto il vaccino a 12 mesi di distanza erano di 92,0% e 100%, rispettivamente

In questo studio, sono state osservate risposte immunitarie crociate verso A/Indonesia/5/2005. Ventun giorni dopo la seconda dose, il tasso di sieroprotezione e il tasso di risposta al vaccino nei soggetti che avevano ricevuto il vaccino a 6 mesi di distanza erano 83,3% e 100%, rispettivamente. Ventun giorni dopo la seconda dose, il tasso di sieroprotezione e il tasso di risposta al vaccino nei soggetti che avevano ricevuto il vaccino a 12 mesi di distanza erano 84,0% e 100%, rispettivamente.

Una dose di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Indonesia/05/2005 somministrata dopo una o due dosi di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Vietnam/1194/2004

In uno studio clinico (D-Pan-H5N1-012), soggetti di età compresa tra i 18 e i 60 anni hanno ricevuto una dose di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Vietnam/1194/2004 o dal ceppo A/Indonesia/05/2005 sei mesi dopo che questi soggetti avevano ricevuto uno o due dosi di priming (immunizzazione primaria) di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Vietnam/1194/2004 al giorno 0 o ai giorni 0 e 21, rispettivamente. Le risposte anti-HA erano le seguenti:

¹ tasso di sieroprotezione: quota di soggetti con titolo di inibizione dell’emoagglutinazione (HI) ≥1:40; ² tasso di sieroconversione al richiamo: quota di soggetti che erano o sieronegativi alla pre-vaccinazione e con un titolo protettivo post-vaccinazione ≥1:40, oppure sieropositivi alla pre-vaccinazione e con un incremento del titolo di 4 volte;

³ fattore di richiamo: rapporto tra la media geometria dei titoli post-richiamo (GMT) e la GMT pre-richiamo.

Indipendentemente dal fatto che sia stata somministrata una o due dosi di vaccino di immunizzazione primaria 6 mesi prima, i tassi di sieroprotezione contro il ceppo A/Indonesia erano >80% dopo una dose di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Vietnam/1194/2004 e i tassi di sieroprotezione contro il ceppo A/Vietnam erano >90% dopo una dose di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Indonesia/05/2005. Tutti i soggetti hanno raggiunto un titolo anticorpale neutralizzante di almeno 1:80 contro ciascuno dei due ceppi indipendentemente dal tipo di HA nel vaccino e dal numero precedente di dosi.

In un altro studio clinico (D-Pan-H5N1-015), 39 soggetti di età compresa tra i 18 e i 60 anni hanno ricevuto una dose di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Indonesia/05/2005 quattordici mesi dopo aver ricevuto due dosi di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Vietnam/1194/2004 somministrato al giorno 0 e al giorno 21. Il tasso di sieroprotezione contro il ceppo A/Indonesia 21 giorni dopo la vaccinazione di richiamo era del 92% e del 69,2% al giorno 180.

In un altro studio clinico (D-Pan-H5N1-038), 387 soggetti di età compresa tra i 18 e i 60 anni hanno ricevuto 1 dose di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Indonesia/5/2005, 36 mesi dopo aver ricevuto due dosi del ceppo A/Vietnam/1194/2004. Il tasso di sieroprotezione, il tasso di sieroconversione dopo richiamo e il fattore di richiamo contro il ceppo A/Indonesia/5/2005, 21 giorni dopo la vaccinazione di richiamo erano rispettivamente del 100%, 99,7% e 123,8.

Anziani (>60 anni)

In un altro studio clinico (D-Pan-H5N1-010), 297 soggetti con età > 60 anni (suddivisi in classi di età da 61 a 70, da 71 a 80 e > 80 anni) hanno ricevuto o una singola dose o una doppia dose di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) ai giorni 0 e 21. Al 42° giorno, le risposte anticorpali anti- HA erano le seguenti:

¹ tasso di sieroprotezione: quota di soggetti con titolo di inibizione dell’emoagglutinazione (HI) ≥1:40 ² tasso di sieroconversione: quota di soggetti che erano o sieronegativi alla pre-vaccinazione e con un titolo protettivo post-vaccinazione ≥1:40, oppure sieropositivi alla pre-vaccinazione e con un incremento del titolo di 4 volte

³ fattore di sieroconversione: rapporto tra la media geometrica dei titoli post-vaccinazione (GMT) e la GMT pre-vaccinazione

Sebbene sia stata ottenuta una risposta immunitaria adeguata al giorno 42 a seguito di due somministrazioni di una dose singola di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Vietnam/1194/2004 (H5N1), è stata osservata una risposta più elevata a seguito di due somministrazioni di una doppia dose di vaccino.

Dati molto limitati in soggetti sieronegativi con età >80 anni (N=5) hanno mostrato che nessun soggetto ha raggiunto la sieroprotezione a seguito di due somministrazioni di una dose singola di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Vietnam/1194/2004 (H5N1). Tuttavia a seguito di due somministrazioni di una doppia dose di vaccino, il tasso di sieroprotezione al giorno 42 era del 75%.

I soggetti dello studio D-Pan-H5N1-010 sono stati seguiti per verificare la persistenza della risposta immunitaria. I tassi di siero protezione 6, 12, 24 mesi dopo la prima dose erano i seguenti:

¹ tasso di sieroprotezione: quota di soggetti con titolo di inibizione dell’emoagglutinazione (HI) ≥1:40;

Inoltre, il 44,8% e il 56,1% dei soggetti nei rispettivi gruppi di dose hanno ottenuto un incremento pari a 4 volte dei titoli degli anticorpi sierici neutralizzanti dal giorno 0 al giorno 42 e il 96,6% e 100% hanno raggiunto un titolo di almeno 1:80 al giorno 42.

Dodici e ventiquattro mesi dopo la vaccinazione, i titoli anticorpali neutralizzanti erano i seguenti:

¹ Media Geometrica dei Titoli

² incremento di 4 volte nel titolo degli anticorpi neutralizzanti nel siero

³ % di soggetti che raggiungono un titolo di anticorpi neutralizzanti nel siero di almeno 1:80

In 297 soggetti di età > 60 anni i tassi di sieroprotezione anticorpali anti-HA e di sieroconversione contro il ceppo A/Indonesia/5/2005 al giorno 42 dopo due dosi di vaccino AS03-adiuvato contenente 3,75 microgrammi di HA derivato dal ceppo A/Vietnam/1194/2004 erano del 23% e il fattore di sieroconversione era 2,7. I titoli anticorpali neutralizzanti di almeno 1:40 o almeno 1:80 erano raggiunti nell’87% e nel 67% degli 87 soggetti testati, rispettivamente.

I soggetti dello studio D-Pan-H5N1-010 che hanno ricevuto una dose singola di vaccino sono stati seguiti per verificare la persistenza degli anticorpi anti-HA contro il ceppo A/Indonesia/5/2005. I tassi di sieroprotezione erano del 16,3% e del 4,7% al mese 12 e 24 rispettivamente. I tassi di sieroconversione per gli anticorpi neutralizzanti contro il ceppo A/Indonesia/5/2005 erano del 15,7% e 12,2% per il mese 12 e 24 rispettivamente. Le percentuali di soggetti che hanno raggiunto i titoli anticorpali neutralizzanti >1/80 erano del 54,9% e 44,9% al mese 12 e 24 rispettivamente.

Popolazione pediatrica (Bambini di età dai 6 mesi a <18 anni)

Bambini da 6 a < 36 mesi di età

In uno studio clinico (D-Pan-H5N1-023), due dosi da 0,125 ml contenenti il ceppo A/Indonesia/2005 sono state somministrate ai giorni 0 e 21 a 37 bambini da 6 a < 36 mesi di età.

Al Giorno 42 (21 giorni dopo la seconda dose), i tassi di sieroconversione per le risposte immunitarie anti-HA contro il ceppo omologo (A/Indonesia/05/2005) in questo gruppo di età erano le seguenti:

¹ according-to-protocol (ATP) gruppo di immunogenicità;

² tasso di sieroconversione: quota di soggetti che erano o sieronegativi alla pre-vaccinazione e con un titolo protettivo post-vaccinazione ≥1:40, oppure sieropositivi alla pre-vaccinazione e con un incremento del titolo di 4 volte;

³ fattore di sieroconversione: rapporto tra il titolo HI reciproco post-vaccinazione e il titolo HI reciproco pre-vaccinazione (giorno 0).

Nei bambini da 6 a < 36 mesi di età che hanno ricevuto una dose da 0,125 mL (Q-Pan H5N1-023), il 100% (N=31) ha avuto un tasso di risposta al vaccino per A/Indonesia/05/2005, 96,9% (N =32) ha avuto un tasso di risposta al vaccino per il ceppo eterologo A/Vietnam/1194/2004 e il 96,9% (N=32) ha avuto un tasso di risposta al vaccino per il ceppo eterologo A/duck/Bangladesh/19097/2013. I soggetti reclutati in D-Pan-H5N1-023 sono stati seguiti per la persistenza della risposta immunitaria anti-HA contro il ceppo omologo A/Indonesia/05/2005 e il ceppo eterologo A/duck/Bangladesh/01/19097, i ceppi A/Vietnam/1194/2004 e il ceppo

A/gyrfalcon/Washington/41088-6/2014 dopo 12 mesi. I tassi di sieroconversione 12 mesi dopo la seconda dose nei bambini da 6 a < 36 mesi di età erano i seguenti:

¹ according-to-protocol (ATP) gruppo di immunogenicità al Giorno 385 (persistenza); ² tasso di sieroconversione: quota di soggetti che erano o sieronegativi alla pre-vaccinazione e con un titolo protettivo post-vaccinazione ≥1:40, oppure sieropositivi alla pre-vaccinazione e con un incremento del titolo di 4 volte.Per lo studio Q-PAN-H5N1-023, dopo la vaccinazione primaria con due dosi da 0,125 mL contenenti il ceppo A/Indonesia/2005 (H5N1), una dose di richiamo dello stesso vaccino Q-H5N1 è stata somministrata al mese 12. La risposta immunitaria anti-HA contro il ceppo A/Indonesia/05/2005 è stata valutata 7 giorni dopo la dose di richiamo. I tassi di sieroconversione erano i seguenti:

¹ according-to-protocol (ATP) gruppo di immunogenicità al Giorno 392 dopo la dose di richiamo; ² tasso di sieroconversione: quota di soggetti che erano o sieronegativi alla pre-vaccinazione e con un titolo protettivo post-vaccinazione ≥1:40, oppure sieropositivi alla pre-vaccinazione e con un incremento del titolo di 4 volte.

Bambini da 36 mesi a < 18 anni di età

In uno studio clinico (D-Pan-H5N1-032), due dosi da 0,25 mL contenenti il ceppo A/Indonesia/2005 H5N1 sono state somministrate ai giorni 0 e 21 a 312 bambini di età da 3 a < 18 anni. Il risultato seguente è presentato dal gruppo di soggetti che hanno ricevuto due dosi (giorno 0, giorno 21) di H5N1 Indonesia e 1 dose di richiamo (giorno 182) di H5N1 Turkey (1.9microgrammi HA + AS03_B), e 1 dose (giorno 364) di Havrix. Ventuno giorni dopo la seconda dose (giorno 42), le risposte immunitarie che si sono presentate nei termini del tasso di sieroconversione contro il ceppo omologo erano i seguenti:

¹ Giorno 42 coorte ATP per gruppo di immunogenicità;

²Giorno 42 coorte ATP per gruppo di immunogenicità per specifica categoria di età;³tasso di sieroconversione: quota di soggetti che erano o sieronegativi alla pre-vaccinazione e con un titolo protettivo post-vaccinazione ≥1:40, oppure sieropositivi alla pre-vaccinazione e con un incremento del titolo di 4 volte

³ fattore di sieroconversione: rapporto tra il titolo HI reciproco post-vaccinazione e il titolo HI reciproco pre-vaccinazione (giorno 0).

I soggetti dello studio D-Pan-H5N1-032 sono stati seguiti per la persistenza della risposta immunitaria contro il ceppo omologo A/Indonesia/05/2005 e il ceppo eterologo A /Turkey/01/2005 dopo 6 mesi. I tassi di sieroconversione al Giorno 182 nei bambini da 3 a < 18 anni erano i seguenti:

¹ Giorno 42 coorte ATP per gruppo di immunogenicità;

²Giorno 42 coorte ATP per gruppo di immunogenicità per specifica categoria di età; ³ tasso di sieroconversione: quota di soggetti che erano o sieronegativi alla pre-vaccinazione e con un titolo protettivo post-vaccinazione ≥1:40, oppure sieropositivi alla pre-vaccinazione e con un incremento del titolo di 4 volte

³ fattore di sieroconversione: rapporto tra il titolo HI reciproco post-vaccinazione e il titolo HI reciproco pre-vaccinazione (giorno 0).Dopo la vaccinazione primaria con due dosi da 0,25 mL contenenti il ceppo A/Indonesia/2005 (H5N1), una dose di richiamo di D-H5N1 contenente A/Turkey/2005/HA è stata somministrata al mese 6 ai bambini di età da 3 a < 18 anni (D-PAN-H5N1-032). L’immunogenicità al post-richiamo contro A/Indonesia/2005 è stata valutata con gli anticorpi a 10 giorni dopo (giorno 192) e la persistenza agli anticorpi a 6 mesi dopo (giorno 364) dopo la dose di richiamo. Il tasso di sieroconversione e il fattore di sieroconversione in questi momenti erano i seguenti:

¹ Mese 6 coorte ATP per gruppo di immunogenicità;

²Mese 6 coorte ATP per gruppo di immunogenicità per specifica categoria di età; ³ Mese 12 coorte ATP per gruppo di immunogenicità;

⁴ Mese 12 coorte ATP per gruppo di immunogenicità per specifica categoria di età; ⁵ tasso di sieroconversione: quota di soggetti che erano o sieronegativi alla pre-vaccinazione e con un titolo protettivo post-vaccinazione ≥1:40, oppure sieropositivi alla pre-vaccinazione e con un incremento del titolo di 4 volte

⁶ fattore di sieroconversione: rapporto tra il titolo HI reciproco post-vaccinazione e il titolo HI reciproco pre-vaccinazione (giorno 0)Risultati simili di immunogenicità per la vaccinazione primaria erano stati ottenuti in uno studio clinico (D-PAN-H5N1-009) condotto in 102 bambini dai 3 ai 5 e dai 6 ai 9 anni di età che hanno ricevuto 2 dosi da 0,25 mL di Adjupanrix contenenti A/Vietnam/1194/2004. Inoltre, questo studio ha valutato la persistenza contro l’omologo A/Vietnam/1194/2004 fino a 24 mesi dopo la seconda dose. Il tasso di sieroconversione era 38,3% per 3-5 anni di età, e 22,9% per 6-9 anni di età al Mese 24. Erano osservate anche le risposte anticorpali cross-reattive contro il ceppo eterologo A/Indonesia/05/2005 e, nonostante il decremento, persistevano fino a 24 mesi dopo la seconda dose.

Informazioni dagli studi non-clinici:

È stata valutata non clinicamente la capacità del vaccino di indurre una protezione contro i ceppi vaccinali omologhi ed eterologhi impiegando un modello basato sull’esposizione all’infezione dei furetti.

In ciascun esperimento, quattro gruppi di sei furetti sono stati immunizzati per via intramuscolare con un vaccino adiuvato AS03 contenente HA derivato dall’H5N1/A/Vietnam/1194/04 (NIBRG-14). Nell’esperimento basato sull’esposizione all’infezione omologa, sono state esaminate dosi da 15, 5, 1,7 e 0,6 microgrammi di HA mentre nell’esperimento basato sull’esposizione all’infezione eterologa, sono state esaminate dosi da 15, 7,5, 3,8 e 1,75 microgrammi di HA. I gruppi di controllo comprendevano furetti immunizzati con il solo adiuvante, con il vaccino non adiuvato (15 microgrammi di HA) o con una soluzione salina tamponata con fosfato. I furetti sono stati vaccinati al giorno 0 e 21 e al giorno 49 sono stati esposti per via endotracheale o ad una dose letale dell’H5N1/A/Vietnam/1194/04 o ad una dose letale dell’eterologo H5N1/A/Indonesia/5/05. Degli animali che hanno ricevuto il vaccino adiuvato, rispettivamente l’87% e il 96% dei furetti è risultato protetto contro l’esposizione omologa o eterologa letale. Anche la diffusione virale nel tratto respiratorio è risultata ridotta negli animali vaccinati rispetto ai controlli, indicando un rischio ridotto di trasmissione virale. Nel gruppo di controllo non adiuvato, così come nel gruppo di controllo adiuvato, tre o quattro giorni dopo l’esposizione, tutti gli animali sono morti o hanno subito eutanasia poiché erano moribondi.

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che per motivi scientifici non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia Europea dei Medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Non pertinente.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano un rischio particolare per l’essere umano sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità acuta e per dosi ripetute, tollerabilità locale, fertilità femminile, tossicità embrio-fetale e post-natale (fino alla fine del periodo di allattamento).

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Flaconcino contenente la sospensione:

Polisorbato 80

Octoxinolo-10

Tiomersale

Sodio cloruro (NaCl)

Sodio fosfato bibasico dodecaidrato (Na₂HPO₄ x 12 H₂O)

Potassio fosfato monobasico (KH₂PO₄)

Potassio cloruro (KCl)

Magnesio cloruro esaidrato (MgCl₂ x 6 H₂O)

Acqua per preparazioni iniettabili

Flaconcino contenente l’emulsione:

Sodio cloruro (NaCl)

Sodio fosfato bibasico (Na₂HPO₄)

Potassio fosfato monobasico (KH₂PO₄)

Potassio cloruro (KCl)

Acqua per preparazioni iniettabili

Per gli eccipienti, vedere paragrafo 2.

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3 Periodo di validità

5 anni.

Dopo la miscelazione, il vaccino deve essere utilizzato entro 24 ore. La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di miscelazione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Una confezione contiene:

• una confezione di 50 flaconcini (vetro tipo I) di 2,5 millilitri di sospensione con un tappo (gomma butilica).
• due confezioni di 25 flaconcini (vetro tipo I) di 2,5 millilitri di emulsione con un tappo (gomma butilica).

Dopo la miscelazione di 1 flaconcino di sospensione (2,5 mL) con 1 flaconcino di emulsione (2,5 mL) il volume corrisponde a 10 dosi di vaccino (5 mL).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Adjupanrix è costituito da due contenitori:

Sospensione: flaconcino multidose contenente l’antigene,

Emulsione: flaconcino multidose contenente l’adiuvante.

Prima della somministrazione, i due componenti devono essere miscelati.

Istruzioni per la miscelazione e la somministrazione del vaccino:

1. 1.

   Prima di miscelare i due componenti, l’emulsione (adiuvante) e la sospensione (antigene)

   devono essere portate a temperatura ambiente (per un minimo di 15 minuti) ; ciascun flaconcino deve essere agitato e ispezionato visivamente per verificare l’assenza di qualsiasi particella estranea e/o aspetto fisico anormale. Nel caso in cui si riscontri una qualsiasi di tali anomalie (comprese particelle di gomma provenienti dal tappo), non mescolare il vaccino.

2. 2. Il vaccino si miscela prelevando con una siringa da 5 mL l’intero contenuto del flaconcino contenente l’adiuvante e aggiungendolo al flaconcino contenente l’antigene. Si raccomanda di inserire sulla siringa un ago 23-G. Tuttavia, nel caso in cui un ago di tale dimensione non sia disponibile, è possibile utilizzare un ago 21-G. Il flaconcino contenete l’adiuvante deve essere mantenuto in posizione capovolta in modo da facilitare il prelevamento dell’intero contenuto.
3. 3. Dopo aver aggiunto l’adiuvante all’antigene, la miscela deve essere ben agitata. Il vaccino miscelato è un’emulsione lattiginosa omogenea di colore da biancastro a giallastro . Nel caso che si osservino altre variazioni, non somministrare il vaccino.
4. 4. Il volume del flaconcino di Adjupanrix dopo la miscelazione è di almeno 5 mL. Il vaccino deve essere somministrato secondo quanto raccomandato dalla posologia (vedere paragrafo 4.2).
5. 5. Il flaconcino deve essere agitato prima di ogni somministrazione e ispezionato visivamente per verificare l’assenza di qualsiasi particella estranea e/o aspetto fisico anormale. Nel caso in cui si riscontri una qualsiasi di tali anomalie (comprese particelle di gomma provenienti dal tappo), non somministrare il vaccino.
6. 6. Ogni dose di vaccino da 0,5 mL o 0,25 mL o 0,125 mL viene prelevata con una siringa per iniezione con appropriata graduazionee somministrata per via intramuscolare. Si raccomanda di inserire sulla siringa un ago di diametro non maggiore di 23-G.
7. 7. Dopo aver agitato, somministrare il vaccino entro 24 ore. Il vaccino miscelato può venire conservato sia in frigorifero (2°C – 8°C) sia ad una temperatura ambiente non superiore a 25°C. Se il vaccino miscelato viene conservato in frigorifero, deve essere portato a temperatura ambiente (per un minimo di 15 minuti) prima di ogni prelievo.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

GlaxoSmithKline Biologicals S.A.

rue de l’Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/578/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO

DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione 19 Ottobre 2009 Data del rinnovo più recente: 31 Luglio 2019

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/