Zegalogue 0,6 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Zegalogue 0,6 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni siringa preriempita contiene 0,6 mg di dasiglucagone (come cloridrato) in 0,6 mL.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile)

Soluzione limpida, incolore, pH 6,5 e osmolarità di 330-490 mOsm/kg.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Zegalogue è indicato per il trattamento dell’ipoglicemia grave in adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni affetti da diabete mellito.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti, adolescenti e bambini a partire da 6 anni di età

La dose raccomandata è di 0,6 mg da somministrare mediante iniezione sottocutanea.

Se non vi è stata alcuna risposta dopo 15 minuti, può essere somministrata una dose aggiuntiva di Zegalogue da una nuova siringa preriempita.

Popolazioni speciali

Anziani

Zegalogue può essere utilizzato in pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose. I dati relativi all’efficacia e alla sicurezza sono molto limitati nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni e mancanti nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Compromissione renale

Zegalogue può essere usato in pazienti con compromissione renale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Compromissione epatica

Zegalogue può essere usato in pazienti con compromissione epatica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica (< 6 anni)

Nei bambini di età inferiore a 6 anni, la sicurezza e l’efficacia di Zegalogue non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso sottocutaneo.

Zegalogue deve essere iniettato nel basso addome, nelle natiche, nella coscia o nella parte esterna dell’omero.

I pazienti e i prestatori di assistenza devono essere istruiti a riconoscere i segni e i sintomi dell’ipoglicemia grave. Poiché ha bisogno dell’assistenza di altre persone per ristabilirsi, il paziente affetto da ipoglicemia grave deve essere istruito della necessità di informare le persone che gli sono vicine su Zegalogue e sul suo foglio illustrativo. Zegalogue deve essere somministrato il prima possibile quando viene riconosciuta una ipoglicemia grave.

I pazienti e i prestatori di assistenza devono essere istruiti su come utilizzare correttamente Zegalogue e leggere il foglio illustrativo. Devono essere sottolineate le seguenti istruzioni:

Istruzioni per l’uso, siringa preriempita:

1. 1. Quando si somministra Zegalogue in siringa preriempita, inserire l’ago nella pelle e premere lo stantuffo completamente verso il basso finché la siringa è vuota.
2. 2. Dopo l’iniezione, se la persona non è cosciente, girarla su un fianco per evitare il soffocamento.
3. 3. Dopo aver somministrato la dose, il prestatore di assistenza deve chiamare immediatamente l’assistenza medica.
4. 4. Se non vi è stata alcuna risposta dopo 15 minuti, può essere somministrata una dose aggiuntiva di Zegalogue da una nuova siringa preriempita in attesa dell’assistenza di emergenza.
5. 5. Dopo che il paziente ha risposto al trattamento, somministrare carboidrati per via orale per ripristinare il glicogeno epatico e prevenire la ricomparsa dell’ipoglicemia.

Ogni siringa preriempita contiene una singola dose di dasiglucagone e non può essere riutilizzato.

Per ulteriori informazioni prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Feocromocitoma (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Riserve di glicogeno e ipoglicemia

Dasiglucagone è efficace nel trattamento dell’ipoglicemia solo in presenza di sufficiente glicogeno epatico. Onde prevenire la ricomparsa dell’ipoglicemia, devono essere somministrati carboidrati per via orale per ripristinare il glicogeno epatico dopo che il paziente ha risposto al trattamento. I pazienti in stato di inedia, con insufficienza surrenalica, abuso cronico di alcol o ipoglicemia cronica possono non avere livelli adeguati di glicogeno epatico affinché la somministrazione di dasiglucagone sia efficace. I pazienti con queste affezioni devono essere trattati con glucosio.

Feocromocitoma

Glucagone stimola il rilascio di catecolamine. In presenza di feocromocitoma, i prodotti a base di glucagone possono indurre il tumore a rilasciare grandi quantità di catecolamine, causando una reazione ipertensiva acuta. Zegalogue è controindicato nei pazienti affetti da feocromocitoma (vedere paragrafo 4.3).

Insulinoma

Nei pazienti affetti da insulinoma, la somministrazione di medicinali contenenti glucagone può provocare un iniziale aumento del glucosio ematico. Tuttavia, la somministrazione di glucagone può direttamente o indirettamente (attraverso un iniziale aumento del glucosio ematico) stimolare un rilascio eccessivo di insulina da un insulinoma e causare ipoglicemia. Al paziente che sviluppa sintomi di ipoglicemia dopo una dose di dasiglucagone deve essere somministrato glucosio per via orale o endovenosa.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose (0,6 mL), cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Lattice

Nei soggetti sensibili al lattice il medicinale può causare gravi reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Dasiglucagone non inibisce in vitro gli enzimi CYP e i trasportatori di farmaci a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Insulina

Reagisce come antagonista di dasiglucagone.

Indometacina

Se usato con indometacina, dasiglucagone può perdere la sua capacità di aumentare il glucosio ematico o può persino produrre ipoglicemia.

Warfarin

Dasiglucagone può aumentare l’effetto anticoagulante di warfarin.

Beta-bloccanti

È possibile che i pazienti che assumono beta-bloccanti presentino un maggiore aumento sia della frequenza cardiaca sia della pressione arteriosa durante l’assunzione di dasiglucagone, un aumento che sarà transitorio a causa della breve emivita di dasiglucagone. L’aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca può rendere necessaria una terapia nei pazienti con coronaropatia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Mancano dati relativi all’uso di dasiglucagone, un analogo del glucagone, in donne in gravidanza. L’uso di glucagone è stato segnalato in donne in gravidanza con diabete e non sono noti effetti dannosi sul decorso della gravidanza e sulla salute del feto e del neonato.

Gli studi sugli animali con dasiglucagone hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’ipoglicemia non trattata durante la gravidanza può causare complicazioni e può essere mortale.

L’uso di Zegalogue durante la gravidanza deve essere preso in considerazione solo se il beneficio atteso giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Dasiglucagone viene eliminato dalla circolazione sanguigna molto rapidamente e pertanto la quantità escreta nel latte delle madri in allattamento dopo il trattamento di gravi reazioni ipoglicemiche sarebbe estremamente bassa. Poiché dasiglucagone è degradato nel tratto digerente e non può essere assorbito nella sua forma intatta, non eserciterà alcun effetto metabolico nel bambino. Zegalogue può essere utilizzato durante l’allattamento al seno.

Fertilità

In base ai dati sugli animali, dasiglucagone non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Zegalogue non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

La capacità del paziente di concentrarsi e reagire può essere compromessa a causa dell’ipoglicemia che può persistere per un breve periodo dopo la somministrazione del trattamento. Ciò può comportare un rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti, come la guida di veicoli

o l’utilizzo di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono nausea (62,2%), vomito (31,6%) e cefalea (9,6%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse associate a dasiglucagone osservate in studi clinici sono riportate nella tabella di seguito.

Le reazioni avverse associate a dasiglucagone sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); rara (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto rara (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 Tabella delle reazioni avverse associate a dasiglucagone

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche, sono state osservate con glucagone iniettabile e segnalate come “molto rare” (meno di 1 caso su 10 000 pazienti) e sono noti effetti della classe medicinale di glucagone.

Popolazione pediatrica

I risultati in termini di sicurezza in una popolazione pediatrica limitata di 20 pazienti di età compresa tra 7 e 17 anni, in uno studio controllato da placebo, sono stati coerenti con il profilo di sicurezza negli adulti, ad eccezione di nausea (65%) e vomito (50%), che sono stati meno frequenti negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, il paziente può manifestare nausea, vomito, inibizione della motilità del tratto gastrointestinale, aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. In caso di sospetto sovradosaggio, il potassio sierico può diminuire e deve essere monitorato e corretto, ove necessario. Se il paziente sviluppa un improvviso aumento della pressione arteriosa, l’uso di un bloccante α-adrenergico non selettivo si è dimostrato efficace nell’abbassare la pressione arteriosa per il breve arco di tempo in cui è necessario controllarla.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ormoni pancreatici, ormoni glicogenolitici, codice ATC: H04AA02.

Meccanismo d’azione

Dasiglucagone è un analogo agonista del recettore del glucagone, che aumenta la concentrazione di glucosio ematico attivando i recettori epatici del glucagone, stimolando in tal modo la degradazione del glicogeno e il rilascio di glucosio dal fegato. Le riserve epatiche di glicogeno sono necessarie affinché dasiglucagone produca un effetto anti-ipoglicemico (vedere paragrafo 4.4).

Effetti farmacodinamici

Il genere e la sede di iniezione non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacodinamica di dasiglucagone.

Dopo la somministrazione di dasiglucagone in pazienti adulti con diabete di tipo 1 (studio 16137), viene mostrato l’andamento nel tempo del glucosio, con un aumento medio del glucosio dal basale a 90 minuti di 9,3 mmol/L (168 mg/dL) (Figura 1).

Figura 1 Glucosio plasmatico medio nel tempo in adulti con diabete di tipo 1 a cui sono stati somministrati 0,6 mg di dasiglucagone nello studio 16137

Nei pazienti pediatrici (da 7 a 17 anni) con diabete di tipo 1 (studio 17086), viene mostrato l’andamento nel tempo del glucosio per i bambini e gli adolescenti, con un aumento medio del glucosio di 9,0 mmol/L (162 mg/dL) a 60 minuti dalla somministrazione di dasiglucagone (Figura 2).

Dopo la

somministrazione della dose (min.)

Figura 2 Glucosio plasmatico medio nel tempo in pazienti pediatrici con diabete di tipo 1 a cui sono stati somministrati 0,6 mg di dasiglucagone nello studio 17086

Immunogenicità

Gli anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) sono stati rilevati raramente. Non è stata osservata alcuna evidenza dell’impatto degli ADA sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza, tuttavia i dati sono ancora limitati.

Efficacia e sicurezza clinica

Sono stati condotti tre studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, in pazienti con diabete di tipo 1. Due studi (studio 16137 e studio 17145) sono stati condotti su pazienti adulti, mentre uno studio (studio 17086) è stato condotto su pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni. In tutti e tre gli studi i pazienti sono stati randomizzati a ricevere dasiglucagone 0,6 mg, placebo o (negli studi 16137 e 17086) glucagone per iniezione 1,0 mg. Dasiglucagone e i comparatori sono stati somministrati come singole iniezioni sottocutanee a seguito di un’induzione controllata dell’ipoglicemia mediante somministrazione endovenosa di insulina. Durante questa procedura, negli studi 16137 e 17145 il target adottato era una concentrazione di glucosio plasmatico di < 60 mg/dL, mentre il target era < 80 mg/dL nello studio 17086. L’endpoint primario di efficacia per tutti e tre gli studi era il tempo per il recupero del glucosio plasmatico (successo del trattamento), definito come un aumento del glucosio ematico di ≥ 20 mg/dL dal momento della somministrazione, senza un intervento aggiuntivo entro 45 minuti. Il test dell’ipotesi primaria è stata la superiorità di dasiglucagone rispetto al placebo. Non è stato effettuato un test di ipotesi formale su dasiglucagone rispetto a glucagone per iniezione.

Lo studio 16137 ha randomizzato un totale di 170 pazienti 2:1:1 a ricevere dasiglucagone, placebo e glucagone per iniezione. L’età media dei pazienti era di 39,1 anni (il 96% aveva < 65 anni) e la durata media del diabete era di 20,0 anni; il 63% era di sesso maschile; per il 92% erano bianchi. Il glucosio

Dopo la

6-11 anni 12-17 anni

plasmatico medio al basale era di 58,8 mg/dL. Il tempo mediano per il recupero del glucosio plasmatico è stato in modo statisticamente significativo più breve per il dasiglucagone (10 minuti) rispetto al placebo (40 minuti) (Tabella 2). Il tempo mediano per il recupero del glucosio plasmatico è stato numericamente simile tra dasiglucagone (10 minuti) e glucagone per iniezione (12 minuti).

Lo studio 17145 ha randomizzato un totale di 45 pazienti 3:1 a ricevere dasiglucagone e placebo. L’età media dei pazienti era di 41,0 anni (il 95% aveva < 65 anni) e la durata media del diabete era di 22,5 anni; il 57% era di sesso maschile; per il 93% erano bianchi. Il glucosio plasmatico medio al basale era di 55,0 mg/dL. Il tempo mediano per il recupero del glucosio plasmatico è stato in modo statisticamente significativo più breve per il dasiglucagone (10 minuti) rispetto al placebo (35 minuti) (Tabella 2).

Tabella 2 Recupero del glucosio plasmatico in pazienti adulti

Popolazione pediatrica

Lo studio 17086 ha randomizzato un totale di 42 pazienti 2:1:1 a dasiglucagone, placebo e glucagone per iniezione. I pazienti sono stati stratificati per età (6-11 anni e 12-17 anni). L’età media dei pazienti era di 12,5 anni (intervallo: da 7 a 17 anni) e la durata media del diabete era di 5,9 anni; il 56% era di sesso maschile; per il 95% erano bianchi. Il glucosio plasmatico medio al basale era di 72,0 mg/dL. Il tempo mediano per il recupero del glucosio plasmatico è stato in modo statisticamente significativo più breve per il dasiglucagone (10 minuti) rispetto al placebo (30 minuti) (Tabella 3). Il tempo mediano per il recupero del glucosio plasmatico è stato numericamente simile tra dasiglucagone (10 minuti) e glucagone per iniezione (10 minuti).

Tabella 3 Recupero del glucosio plasmatico in pazienti pediatrici

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Zegalogue in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipoglicemia grave (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’assorbimento di dasiglucagone a seguito di un’iniezione sottocutanea di 0,6 mg negli adulti ha determinato un picco medio di concentrazione plasmatica pari a 1 510 pmol/L a circa 35 minuti.

Distribuzione

Il volume apparente medio di distribuzione era compreso tra 47 L e 57 L a seguito di somministrazione sottocutanea.

Biotrasformazione

I dati sul metabolismo hanno indicato che dasiglucagone viene eliminato, come il glucagone nativo, attraverso vie di degradazione proteolitica nel sangue, nel fegato e nei reni.

Eliminazione

L’emivita di dasiglucagone è stata di circa 30 minuti.

Compromissione epatica

Non sono stati effettuati studi formali per valutare la compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

I dati di uno studio (studio 17086) condotto su pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni affetti da diabete di tipo 1 hanno mostrato che, dopo la somministrazione di dasiglucagone, il picco medio di concentrazione plasmatica pari a 1 160 pmol/L si è verificato a circa 21 minuti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno.

Tossicità della riproduzione e dello sviluppo

Nei ratti a cui era somministrato per via sottocutanea quotidianamente dasiglucagone per 12 giorni, una tossicità materna, in termini di diminuzione del guadagno ponderale, diminuzione del peso corporeo fetale e ossificazione ritardata, è stata osservata a una dose di ≥ 10 mg/kg/die [≥ 475 volte la dose umana sulla base dell’area sotto la curva (AUC)].

Nei conigli a cui era somministrato per via sottocutanea quotidianamente dasiglucagone per 14 giorni, sono state osservate diminuzione del peso corporeo fetale e ossificazione ritardata a una dose di 1 mg/kg/die (100 volte la dose umana sulla base dell’AUC), una dose che ha anche indotto tossicità materna in termini di diminuzione del guadagno ponderale. A una dose di ≥ 0,3 mg/kg/die (≥ 20 volte la dose umana sulla base dell’AUC), dasiglucagone ha causato malformazioni fetali scheletriche e viscerali senza che sia stata osservata alcuna tossicità materna.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Trometamolo

Cloruro di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

Idrossido di sodio (per la regolazione del pH)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni se conservato in frigorifero (2 ºC - 8 ºC).

Durante il periodo di validità, il medicinale può essere conservato a una temperatura inferiore a 25 ºC per un periodo unico non superiore a 1 anno e che non superi la data di scadenza originaria (Scad.). Una volta che il prodotto è stato conservato fuori dal frigorifero, il prodotto non deve essere rimesso in frigorifero. Una volta tolto il medicinale dal frigorifero, la nuova data di scadenza deve essere scritta sull’etichetta dell’astuccio protettivo e il medicinale deve essere utilizzato o eliminato entro la nuova data di scadenza. La data di scadenza originaria deve essere barrata.

Per le precauzioni particolari per la conservazione, vedere paragrafo 6.4.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 ºC - 8 ºC).

Non congelare.

Conservare nell’astuccio protettivo originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per ulteriori condizioni di conservazione a una temperatura inferiore a 25 ºC, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Zegalogue 0,6 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Siringa pre-riempita in vetro (tipo I) con ago in acciaio inossidabile presaldato, copertura rigida dell’ago/cappuccio dell’ago grigio, stantuffo in gomma (bromobutile) e stantuffo rosso (polipropilene). Ogni siringa preriempita contiene 0,6 mL di soluzione iniettabile ed è confezionata singolarmente in un astuccio protettivo.

Confezioni da 1 o 2 siringhe monodose preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni o presentazioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per l’uso

Si tratta di un medicinale monouso pronto per l’uso.

La siringa preriempita monodose contiene solo una dose.

Le istruzioni per l’uso del medicinale riportate nel foglio illustrativo devono essere seguite attentamente.

Il prodotto non deve essere utilizzato se la soluzione presenta alterazioni del colore o contiene particolato.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Zealand Pharma A/S

Sydmarken 11

2860 Søborg

Danimarca

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/24/1829/003

EU/1/24/1829/004

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 24 luglio 2024

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: https://www.ema.europa.eu.