Veoza 45 mg compresse rivestite con film – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Veoza 45 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 45 mg di fezolinetant.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rotonde di colore rosso chiaro (diametro di circa 7 mm × 3 mm di spessore), con impresso il logo dell’azienda e “645” sullo stesso lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Veoza è indicato per il trattamento dei sintomi vasomotori (VMS), da moderati a severi, associati alla menopausa (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è di 45 mg, una volta al giorno.

Il beneficio del trattamento a lungo termine deve essere periodicamente valutato poiché la durata dei VMS può variare su base individuale.

Dose dimenticata

Se una dose di Veoza viene dimenticata o non viene assunta alla solita ora, la dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile, a meno che non manchino meno di 12 ore per la successiva dose programmata. I pazienti devono riprendere il regolare programma di somministrazione il giorno seguente.

Anziani

La sicurezza e l’efficacia di fezolinetant non sono state studiate nelle donne che iniziano il trattamento con Veoza dopo i 65 anni di età. Per questa popolazione, non può essere formulata alcuna raccomandazione sulla dose.

Compromissione epatica

Per i pazienti con compromissione epatica cronica di classe Child-Pugh A (lieve) non è raccomandata alcuna modifica della dose (vedere paragrafo 5.2).

Veoza non è raccomandato per l’uso nei pazienti con compromissione epatica cronica di classe Child-Pugh B (moderata) o C (severa). Fezolinetant non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica cronica di classe Child-Pugh C (severa) (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Per i pazienti con compromissione renale lieve (eGFR da 60 a meno di 90 mL/min/1,73 m²) o moderata (eGFR da 30 a meno di 60 mL/min/1,73 m²), non è raccomandata alcuna modifica della dose (vedere paragrafo 5.2).

Veoza non è raccomandato per l’uso nei pazienti con compromissione renale severa (eGFR inferiore a 30 mL/min/1,73 m²). Fezolinetant non è stato studiato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (eGFR inferiore a 15 mL/min/1,73 m²) e non è raccomandato per l’uso in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Nella popolazione pediatrica, non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Veoza per l’indicazione di VMS, da moderati a severi, associati alla menopausa.

Modo di somministrazione

Veoza deve essere somministrato per via orale, una volta al giorno, all’incirca alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo e assunto con liquidi. Le compresse devono essere deglutite intere e non devono essere rotte, frantumate o masticate, a causa dell’assenza di dati clinici in tali condizioni.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Uso concomitante di inibitori moderati o forti del CYP1A2 (vedere paragrafo 4.5).
• Gravidanza nota o sospetta (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Esame/consulto medico

Prima dell’inizio o della ripresa del trattamento con Veoza, deve essere formulata una diagnosi accurata e deve essere raccolta l’anamnesi completa (inclusa l’anamnesi familiare). Durante il trattamento, devono essere effettuati controlli periodici secondo la normale pratica clinica.

Malattia epatica

Nei pazienti con compromissione epatica cronica di classe Child-Pugh B (moderata) o C (severa) l’uso di Veoza non è raccomandato. Negli studi di efficacia e sicurezza clinica con fezolinetant, le donne con malattia epatica attiva o compromissione epatica cronica di classe Child-Pugh B (moderata) o C (severa) non sono state incluse (vedere paragrafo 4.2) e queste informazioni non possono essere estrapolate in modo affidabile. La farmacocinetica di fezolinetant è stata studiata in donne con compromissione epatica cronica di classe Child-Pugh A (lieve) e B (moderata) (vedere paragrafo 5.2).

Danno epatico indotto da farmaci (DILI)

Nelle donne trattate con fezolinetant sono stati osservati aumenti dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) e di aspartato aminotransferasi (AST) di almeno 3 volte il limite superiore della norma (ULN), inclusi casi gravi di bilirubina totale aumentata e sintomi indicativi di danno epatico. I valori elevati dei test di funzionalità epatica e i sintomi indicativi di danno epatico sono stati generalmente reversibili all’interruzione della terapia. I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima dell’inizio del trattamento con fezolinetant. Il trattamento non deve essere iniziato se ALT o AST sono ≥ 2 x ULN o se la bilirubina totale è elevata (ad es. ≥ 2 x ULN). Durante i primi tre mesi di trattamento, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti mensilmente e successivamente in base al giudizio clinico. I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti inoltre quando si manifestano sintomi indicativi di danno epatico.

Il trattamento deve essere interrotto nelle seguenti situazioni:

• aumenti delle transaminasi ≥ 3 x ULN con: bilirubina totale > 2 x ULN OPPURE sintomi di danno epatico;
• aumenti delle transaminasi > 5 x ULN.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere continuato fino alla normalizzazione.

I pazienti devono essere informati circa i segni e i sintomi di danno epatico e deve essere loro consigliato di rivolgersi immediatamente al medico non appena si manifestano.

Cancro della mammella noto o pregresso o tumori estrogeno-dipendenti

Le donne sottoposte a trattamento oncologico (ad es., chemioterapia, radioterapia, terapia anti-ormonale) per il cancro della mammella o altri tumori estrogeno-dipendenti, non sono state incluse negli studi clinici. Pertanto, per l'uso in questa popolazione Veoza non è raccomandato poiché la sicurezza e l'efficacia non sono note.

Le donne con pregresso cancro della mammella o altri tumori estrogeno-dipendenti e non più in trattamento oncologico, non sono state incluse negli studi clinici. La decisione di trattare queste donne con Veoza deve basarsi su una considerazione del rapporto beneficio-rischio per la singola paziente.

Uso concomitante della terapia ormonale sostitutiva con estrogeni (escluse preparazioni vaginali locali)

L'uso concomitante di fezolinetant e della terapia ormonale sostitutiva con estrogeni non è stato studiato e pertanto l’uso concomitante non è raccomandato.

Crisi epilettiche o altri disturbi convulsivi

Fezolinetant non è stato studiato in donne con una storia di crisi epilettiche o altri disturbi convulsivi. Durante gli studi clinici, non si sono verificati casi di crisi epilettiche o disturbi convulsivi. La decisione di trattare queste donne con Veoza deve basarsi su una considerazione del rapporto beneficio-rischio per la singola paziente.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di altri medicinali su fezolinetant

Inibitori del CYP1A2

Fezolinetant è principalmente metabolizzato dal CYP1A2 e in misura minore dal CYP2C9 e dal CYP2C19. L’uso concomitante di fezolinetant con medicinali che sono inibitori moderati o forti del CYP1A2 (ad es., contraccettivi contenenti etinilestradiolo, mexiletina, enoxacina, fluvoxamina) aumenta la C_max e l’AUC plasmatiche di fezolinetant.

L’uso concomitante di Veoza con inibitori moderati o forti del CYP1A2 è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione con fluvoxamina, un inibitore forte del CYP1A2, ha determinato un aumento complessivo di 1,8 volte della C_max di fezolinetant e di 9,4 volte dell'AUC; non è stata osservata alcuna variazione del t_max. Dato l’effetto marcato di un inibitore forte del CYP1A2 ed il modello di supporto, si prevede che l'aumento delle concentrazioni di fezolinetant sia preoccupante dal punto di vista clinico anche in seguito all' uso concomitante con inibitori moderati del CYP1A2 (vedere paragrafo 4.3). L'aumento dell'esposizione a fezolinetant non è stato tuttavia ritenuto clinicamente rilevante a seguito dell'uso concomitante con inibitori deboli del CYP1A2.

Induttori del CYP1A2

Dati in vivo

Il fumo (induttore moderato del CYP1A2) ha ridotto la C_max di fezolinetant a un rapporto della media geometrica dei minimi quadrati (LS) pari al 71,74%, mentre l’AUC è diminuita a un rapporto della media geometrica di LS pari al 48,29%. I dati di efficacia non hanno evidenziato differenze significative tra fumatori e non fumatori. Per i fumatori, non è raccomandata alcuna modifica della dose.

Trasportatori

Dati in vitro

Fezolinetant non è un substrato della glicoproteina P (P-gp). Il principale metabolita ES259564 è un substrato della P-gp.

Effetto di fezolinetant su altri medicinali

Enzimi del citocromo P450 (CYP)

Dati in vitro

Fezolinetant ed ES259564 non sono inibitori di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Fezolinetant ed ES259564 non sono induttori di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4.

Trasportatori

Dati in vitro

Fezolinetant ed ES259564 non sono inibitori di P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 e MATE2-K (IC₅₀ > 70 µmol/L). Fezolinetant ha inibito OAT1 e OAT3 con valori di IC₅₀, rispettivamente, di 18,9 µmol/L (30 × C_max,u) e 27,5 µmol/L (44 × C_max,u). ES259564 non inibisce OAT1 e OAT3 (IC₅₀ > 70 µmol/L).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Veoza è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Se si verifica una gravidanza durante l’uso di Veoza, il trattamento deve essere sospeso immediatamente.

I dati relativi all’uso di fezolinetant in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In perimenopausa, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci. Per questa popolazione si raccomandano contraccettivi non ormonali.

Allattamento

Veoza non è indicato durante l’allattamento.

Non è noto se fezolinetant e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Negli animali, i dati farmacocinetici disponibili hanno mostrato l’escrezione di fezolinetant e/o dei suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il lattante non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Veoza tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non vi sono dati sull’effetto di fezolinetant sulla fertilità umana. Nello studio sulla fertilità in femmine di ratto, fezolinetant non ha avuto effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Fezolinetant non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequenti con fezolinetant 45 mg sono state diarrea (3,2%) e insonnia (3,0%).

Nella popolazione totale dello studio, non sono state segnalate reazioni avverse gravi con incidenza superiore all’1%. Durante il trattamento con fezolinetant 45 mg, sono state segnalate quattro reazioni avverse gravi. La reazione avversa più grave è stata un evento di adenocarcinoma endometriale (0,1%).

Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all’interruzione della dose con fezolinetant 45 mg sono state alanina aminotransferasi (ALT) aumentata (0,3%) e insonnia (0,2%).

Tabella delle reazioni avverse

In studi clinici di fase 3 è stata studiata la sicurezza di fezolinetant in 2 203 donne con VMS associati alla menopausa che hanno ricevuto fezolinetant una volta al giorno.

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici e riportate con segnalazioni spontanee sono elencate di seguito per categoria di frequenza in ciascuna classificazione per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Reazioni avverse con fezolinetant 45 mg

*vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate

Descrizione di reazioni avverse selezionate

ALT aumentata/AST aumentata/DILI

Successivamente all’immissione in commercio sono stati segnalati casi gravi di aumenti di ALT e/o AST (> 10 x ULN) con aumenti concomitanti della bilirubina e/o della fosfatasi alcalina (ALP). In alcuni casi, valori elevati nei test di funzionalità epatica erano associati a segni e sintomi indicativi di danno epatico, come stanchezza, prurito, ittero, urine scure, feci chiare, nausea, vomito, appetito ridotto e/o dolore addominale (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In studi clinici su donne sane, sono state testate dosi di fezolinetant fino a 900 mg. A 900 mg sono state osservate cefalea, nausea e parestesia.

In caso di sovradosaggio, la paziente deve essere attentamente monitorata e, sulla base di segni e sintomi, deve essere preso in considerazione un trattamento di supporto.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri ginecologici, altri ginecologici, codice ATC: G02CX06.

Meccanismo d’azione

Fezolinetant è un antagonista selettivo non ormonale del recettore della neurochinina 3 (NK3). Blocca il legame della neurochinina B (NKB) sul neurone kisspeptina/neurochinina B/dinorfina (KNDy), che dovrebbe ripristinare l’equilibrio dell’attività neuronale del KNDy nel centro di termoregolazione dell’ipotalamo.

Effetti farmacodinamici

Nelle donne in postmenopausa in trattamento con fezolinetant, è stata osservata una riduzione transitoria dei livelli di ormone luteinizzante (LH). Nelle donne in postmenopausa, non sono state osservate chiare tendenze o modifiche clinicamente rilevanti negli ormoni sessuali misurati (ormone follicolo-stimolante (FSH), testosterone, estrogeni e deidroepiandrosterone solfato).

Efficacia e sicurezza clinica

Efficacia: effetti sui VMS

In donne in postmenopausa, con VMS da moderati a severi, sono stati studiati gli effetti di fezolinetant in due studi di fase 3, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, della durata di 12 settimane, con disegno identico, seguiti da un periodo di estensione del trattamento di 40 settimane (SKYLIGHT 1 – 2693-CL-0301 e SKYLIGHT 2 – 2693-CL-0302). Negli studi sono state arruolate donne che avevano una media minima di 7 VMS al giorno, da moderati a severi.

La popolazione dello studio comprendeva donne in postmenopausa definite come affette da amenorrea per ≥12 mesi consecutivi (70,1%) o amenorrea per ≥6 mesi con FSH >40 UI/L (4,1%) o che avevano subito ovariectomia bilaterale ≥6 settimane prima della visita di screening (16,1%).

La popolazione dello studio includeva donne in postmenopausa con uno o più dei seguenti fattori: precedente uso di terapia ormonale sostitutiva (TOS) (19,9%), precedente ovariectomia (21,6%) o precedente isterectomia (32,1%).

Negli studi, in totale 1 022 donne in postmenopausa (81% caucasiche, 17% nere, 1% asiatiche, 24% ispaniche/latine e di età ≥40 e ≤65 anni con un’età media di 54 anni) sono state randomizzate e stratificate sulla base dello stato di fumatrici (17% fumatrici).

Per entrambi gli studi, i 4 obiettivi co-primari di efficacia (co-primary efficacy endpoints) erano la variazione rispetto al basale della frequenza e della gravità dei VMS, da moderati a severi, alla 4^a e 12^a settimana, come definito nelle linee guida della Food and Drug Administration (FDA) e dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). Ciascuno studio ha dimostrato che, paragonato al placebo, fezolinetant 45 mg determina una riduzione statisticamente e clinicamente significativa (≥2 vampate di calore nelle 24 ore) della frequenza di VMS, da moderati a severi, dal basale alla 4^a e 12^a settimana. I dati degli studi hanno mostrato che, paragonato al placebo, fezolinetant 45 mg determina una riduzione statisticamente significativa della gravità dei VMS, da moderati a severi, dal basale alla 4^a e 12^a settimana.

Nella Tabella 2 sono mostrati i risultati, provenienti dagli studi SKYLIGHT 1 e 2 e dagli studi aggregati, dell’obiettivo co-primario (co-primary endpoint) della variazione dal basale alla 4^a e 12^a settimana della frequenza media di VMS, da moderati a severi, nelle 24 ore.

Tabella 2. Valore basale medio e variazione dal basale alla 4^a e 12^a settimana della frequenza media di VMS da moderati a severi, nelle 24 ore

¹ Significativamente superiore rispetto al placebo, da un punto di vista statistico, al livello 0,05, con correzione della molteplicità.

Media LS: media dei minimi quadrati (Least Squares Mean) stimata da un modello misto per l’analisi a misure ripetute della covarianza; DS: deviazione standard; ES: errore standard. ² La riduzione % media è una statistica descrittiva e non è tratta dal modello misto.

Nella Tabella 3 sono mostrati i risultati dell’obiettivo co-primario (co-primary endpoint) negli studi SKYLIGHT 1 e 2 e negli studi aggregati per la variazione dal basale, alla 4^a e 12^a settimana della gravità media di VMS, da moderati a severi, nelle 24 ore.

Tabella 3. Valore basale medio e variazione dal basale alla 4^a e 12^a settimana per la gravità media di VMS da moderati a severi, nelle 24 ore

¹ Significativamente superiore rispetto al placebo, da un punto di vista statistico, al livello 0,05 con correzione della molteplicità.

Media LS: media dei minimi quadrati (Least Square Mean) stimata da un modello misto per l’analisi a misure ripetute della covarianza; DS: deviazione standard; ES: errore standard.

Sicurezza: sicurezza endometriale

Nei dati sulla sicurezza a lungo termine (SKYLIGHT 1, 2 e 4), è stata valutata la sicurezza endometriale di fezolinetant 45 mg mediante esame ecografico transvaginale e biopsie dell’endometrio (304 donne sono state sottoposte a biopsie dell’endometrio al basale e post-basale, durante 52 settimane di trattamento).

Sulla base dei criteri pre-specificati per la sicurezza endometriale, le valutazioni della biopsia dell’endometrio non hanno identificato un aumento del rischio di iperplasia o neoplasia maligna dell’endometrio. L’esame ecografico transvaginale non ha evidenziato un aumento dello spessore endometriale.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con fezolinetant in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei VMS da moderati a severi associati alla menopausa (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nelle donne sane, la C_max e l’AUC di fezolinetant sono aumentate proporzionalmente con dosi comprese tra 20 e 60 mg, una volta al giorno.

Le concentrazioni plasmatiche di fezolinetant allo stato stazionario, dopo la somministrazione una volta al giorno, sono state generalmente raggiunte entro il secondo giorno, con un minimo accumulo di fezolinetant. La farmacocinetica di fezolinetant non si modifica nel tempo.

Assorbimento

La C_max di fezolinetant viene generalmente raggiunta da 1 a 4 ore dopo la somministrazione. A seguito di una somministrazione con un pasto ipercalorico e iperlipidico, non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di fezolinetant. Veoza può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione medio (V_z/F) di fezolinetant è di 189 L. Il legame con le proteine plasmatiche di fezolinetant è basso (51%). La distribuzione di fezolinetant nei globuli rossi è quasi uguale a quella nel plasma.

Biotrasformazione

Fezolinetant è principalmente metabolizzato dal CYP1A2 per produrre il principale metabolita ossidato ES259564. ES259564 è circa 20 volte meno potente nei confronti del recettore NK3 umano. Il rapporto metabolita-composto originario varia da 0,7 a 1,8.

Eliminazione

Allo stato stazionario, la clearance apparente di fezolinetant è di 10,8 L/h. Dopo la somministrazione orale, fezolinetant viene eliminato principalmente con le urine (76,9%) e in misura minore con le feci (14,7%). Nelle urine, una media dell’1,1% della dose di fezolinetant somministrata è stata escreta immodificata e il 61,7% della dose somministrata è stata escreta come ES259564. Nelle donne con VMS, l’emivita effettiva (t_1/2) di fezolinetant è di 9,6 ore.

Popolazioni speciali

Effetti di età, etnia, peso corporeo e stato menopausale

Età (da 18 a 65 anni), etnia (nera, asiatica, altro), peso corporeo (da 42 a 126 kg) o stato menopausale (pre-, post-menopausa) non determinano effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di fezolinetant.

Compromissione epatica

In donne con compromissione epatica cronica di classe Child-Pugh A (lieve), a seguito della somministrazione di una dose singola di 30 mg di fezolinetant, la C_max media di fezolinetant è aumentata di 1,2 volte e l'AUC_inf è aumentata di 1,6 volte, rispetto alle donne con funzionalità epatica normale. Nelle donne con compromissione epatica cronica di classe Child-Pugh B (moderata), la C_max media di fezolinetant è diminuita del 15% e l’AUC_inf è aumentata di 2 volte. Nei gruppi con compromissione epatica cronica lieve e moderata, la C_max di ES259564 è diminuita mentre l’AUC_inf e l’AUC_last sono aumentate leggermente, meno di 1,2 volte.

Fezolinetant non è stato studiato nelle persone con compromissione epatica cronica di classe Child-Pugh C (severa).

Compromissione renale

Nelle donne con compromissione renale da lieve (eGFR da 60 a meno di 90 mL/min/1,73 m²) a severa (eGFR inferiore a 30 mL/min/1,73 m²), dopo la somministrazione di una singola dose di 30 mg di fezolinetant, non si sono manifestati effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione a fezolinetant (C_max e AUC). Nelle donne con compromissione renale lieve l’AUC di ES259564 non si è modificata, ma è aumentata di circa 1,7-4,8 volte nelle donne con compromissione renale moderata (eGFR da 30 a meno di 60 mL/min/1,73 m²) e severa. Veoza non è raccomandato per l’uso in donne con compromissione renale severa o con malattia renale allo stadio terminale, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza a lungo termine in questa popolazione.

Fezolinetant non è stato studiato nelle persone con malattia renale allo stadio terminale (eGFR inferiore a 15 mL/min/1,73 m²).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti solo a seguito di esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Tossicità a dosi ripetute

In ratti e scimmie, la somministrazione ripetuta di fezolinetant ha mostrato effetti coerenti con l’azione farmacologica primaria (interruzioni del ciclo estrale, mancanza di attività ovarica, diminuzione del peso dell’utero e/o dell’ovaio, atrofia uterina). Questi effetti sono stati osservati a livelli di esposizione elevati (>10 volte l’esposizione clinica prevista alla dose terapeutica umana di 45 mg). Nei ratti, inoltre, sono stati osservati effetti secondari sul fegato e sulla tiroide, che sono considerati quale risposta adattativa all’induzione enzimatica e, in assenza di compromissione funzionale e alterazioni necrotiche associate, le variazioni non sono state considerate avverse. Il riscontro di iperplasia delle cellule follicolari tiroidee è considerato secondario all’induzione degli enzimi epatici a causa dell’aumento del metabolismo dell’ormone tiroideo, con conseguente feedback positivo all’ipofisi per la stimolazione della produzione dell’ormone tireostimolante e l’aumento dell’attività tiroidea. È generalmente accettato che i roditori siano più sensibili a questo tipo di tossicità tiroidea mediata dal fegato rispetto agli esseri umani, pertanto, non si prevede che questi risultati siano clinicamente rilevanti.

Nelle scimmie è stata osservata trombocitopenia, talvolta associata a episodi emorragici e anemia rigenerativa, a seguito di somministrazioni ripetute a livelli di dose elevati (>60 volte l’esposizione umana, alla dose terapeutica umana).

Genotossicità

Fezolinetant e il suo principale metabolita ES259564 non hanno mostrato alcun potenziale genotossico nel test di mutazione inversa batterica in vitro, nel test di aberrazione cromosomica in vitro e nel test del micronucleo in vivo.

Carcinogenicità

In uno studio di carcinogenicità della durata di 2 anni nel ratto, è stato osservato un aumento dell’incidenza dell’adenoma delle cellule follicolari della tiroide (186 volte l’esposizione umana, alla dose terapeutica umana). L’aumento è considerato un effetto specifico del ratto, secondario all’induzione degli enzimi metabolici degli epatociti e non costituisce un rischio carcinogeno clinico.

Inoltre, in entrambe le specie è stato osservato un aumento dell'incidenza di timomi, che ha superato di poco l'intervallo dei controlli storici. Tuttavia, questi risultati sono stati evidenziati solo a livelli di esposizione significativamente superiori (>50 volte) all'esposizione clinica raggiunta alla dose terapeutica umana e pertanto non si ritiene siano rilevanti per l'uomo.

Tossicità della riproduzione e dello sviluppo

Nello studio sui ratti, fezolinetant non ha avuto effetti sulla fertilità femminile o sul precoce sviluppo embrionale, a livelli di esposizione di 143 volte l’esposizione umana raggiuntaalla dose terapeutica umana.

Negli studi di tossicità sullo sviluppo embrio-fetale, nei ratti e nei conigli, la letalità embrionale è stata osservata a livelli di esposizione, rispettivamente, pari a 128 e 174 volte la dose terapeutica umana. I conigli, a livelli di esposizione di 28 volte la dose terapeutica umana, hanno anche mostrato un aumento del riassorbimento tardivo e una riduzione del peso fetale. Fezolinetant non ha mostrato un potenziale teratogeno né nei ratti né nei conigli. Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, è stato osservato un aumento della perdita totale di prole/aborti dose-responsivo, a livelli di esposizione pari a 36 volte l’esposizione clinica prevista alla dose massima raccomandata per l’uomo, mentre, nella progenie maschile, è stata osservata una ridotta maturazione sessuale ai livelli di esposizione pari a 204 volte la dose massima raccomandata per l’uomo.

In ratti in allattamento, a seguito della somministrazione di fezolinetant radiomarcato, la concentrazione di radioattività nel latte era superiore a quella plasmatica in tutti i tempi di prelievo, a indicare l’escrezione di fezolinetant e/o dei suoi metaboliti nel latte materno.

Valutazione del rischio ambientale

Studi di valutazione del rischio ambientale hanno mostrato che fezolinetant può rappresentare un rischio per l’ambiente acquatico (vedere paragrafo 6.6).

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Mannitolo (E421)

Idrossipropilcellulosa (E463)

Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione (E463a)

Cellulosa microcristallina (E460)

Magnesio stearato (E470b)

Rivestimento con film

Ipromellosa (E464)

Talco (E553b)

Macrogol (E1521)

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Scatole contenenti blister divisibili per dose unitaria in PA/alluminio/PVC/alluminio.

Confezioni: 10 × 1, 28 × 1, 30 × 1 e 100 × 1 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Questo medicinale può rappresentare un rischio per l’ambiente acquatico (vedere paragrafo 5.3).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Paesi Bassi

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/23/1771/001

EU/1/23/1771/002

EU/1/23/1771/003

EU/1/23/1771/004

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 07 dicembre 2023

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO

SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Delpharm Meppel B.V.

Hogemaat 2

7942 JG Meppel

Paesi Bassi

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).