Niprepar 5 mg/mL soluzione orale – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Niprepar 5 mg/mL soluzione orale

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni mL di soluzione orale contiene 5 mg di nifedipina.

Eccipienti con effetti noti:

Etanolo 96% 0,47 g

Colorante giallo tramonto (E-110) 0,2 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione orale

Soluzione orale limpida di colore da giallastro ad arancione

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1. Indicazioni terapeutiche

Medicinale indicato per ritardare il parto pretermine imminente nelle donne in gravidanza che soddisfano tutte le seguenti condizioni:

• contrazioni uterine regolari della durata di almeno 30 secondi e con una frequenza di 4 o più contrazioni ogni 30 minuti e dilatazione cervicale di 1-3 cm (o 0-3 cm per le donne nullipare) e appianamento cervicale superiore al 50%
• età pari o superiore a 18 anni
• età gestazionale di 24-33 settimane compiute
• frequenza cardiaca fetale normale

4.2. Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con questo medicinale deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nella gestione del travaglio pretermine. Nifedipina deve essere somministrata in contesti clinici che garantiscano la disponibilità immediata di risorse e personale qualificato per una diagnosi e una gestione appropriate.

Durante la somministrazione è necessario monitorare con estrema attenzione la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa materna e durante la prima ora di trattamento si deve eseguire un monitoraggio continuo della frequenza cardiaca fetale e delle contrazioni uterine mediante cardiotocografia, da mantenere o ripetere regolarmente in base alla progressione delle contrazioni uterine e comunque dopo 24 ore (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

La dose deve essere adattata individualmente in base alla risposta della paziente.

Lo schema posologico raccomandato è il seguente:

Dose iniziale (prima ora):

• 2,0 mL (10,0 mg di nifedipina).
• Se le contrazioni persistono, somministrare una seconda dose di 1,5 mL (7,5 mg di nifedipina) dopo 15 minuti. Questa nuova dose di 1,5 mL (7,5 mg di nifedipina) può essere ripetuta ogni 15 minuti fino alla cessazione delle contrazioni. La dose massima totale durante la prima ora è di 8 mL (40 mg).

Una volta ottenuta l’inibizione delle contrazioni e trascorse 6 ore dall’ultima dose, si adotta il seguente schema:

Dose di mantenimento (per le 6 - 48 ore successive):

3 mL (15 mg di nifedipina) ogni 6-8 ore, in base alla risposta.

L’interruzione anticipata del trattamento può essere giustificata nei seguenti casi:

• Persistenza dell’attività uterina nell’ora successiva all’ultima frazione della dose iniziale, definita come contrazioni uterine regolari di durata pari o superiore a 30 secondi e con una frequenza di 4 o più contrazioni ogni 30 minuti.
• Accertata completa cessazione dell’attività uterina e assenza di rischio imminente.
• Decisione di interrompere la gravidanza per indicazione materna o fetale.
• Necessità di istituire una terapia concomitante incompatibile con nifedipina.

La dose massima giornaliera è di 32 mL/giorno (160 mg di nifedipina).

Il trattamento può essere protratto, se necessario, fino a un massimo di 48 ore. Il trattamento con nifedipina non deve essere proseguito oltre le 48 ore, in quanto non è stato dimostrato alcun beneficio nel prolungare la terapia tocolitica oltre le 48 ore.

Insufficienza epatica

Nelle pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa, deve essere effettuato un attento monitoraggio e potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. La farmacocinetica di nifedipina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Insufficienza renale

Nifedipina è eliminata interamente dal metabolismo epatico. Non sono state riscontrate alterazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti in pazienti con compromissione renale rispetto ai volontari sani. Tuttavia, non sono disponibili dati specifici sull’impiego di nifedipina come agente tocolitico in donne con funzionalità renale compromessa.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di nifedipina nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

La soluzione va assunta per via orale.

Per prelevare la dose richiesta, inserire prima la siringa fornita nella confezione nel tappo perforato, quindi capovolgere il flacone e aspirare il volume fino al livello indicato sulla scala graduata.

4.3. Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

-Shock cardiogeno, eclampsia o patologie cardiache croniche.

• In caso di ipotensione (pressione sistolica < 90 mmHg), ipertensione, insufficienza cardiaca e stenosi aortica grave.
• Condizioni di elevata attività, come l’ipertiroidismo.
• Età gestazionale inferiore a 24 settimane o superiore a 33 settimane compiute.
• Rottura prematura delle membrane dopo 30 settimane di gestazione.
• Ritardo di crescita intrauterina e frequenza cardiaca fetale anomala.
• Emorragia uterina ante-partum che richiede un parto immediato.
• Morte fetale intrauterina.
• Sospetta infezione intrauterina.
• Abruptio placenta (distacco prematuro della placenta).
• Qualsiasi altra condizione della madre o del feto che renda pericolosa la prosecuzione della gravidanza.
• Somministrazione concomitante di ritodrina o somministrazione sistemica di beta-mimetici nelle 48 ore precedenti (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
• Angina instabile e in caso di recente infarto miocardico.
• Non deve essere somministrato in concomitanza con la rifampicina, poiché l’effetto induttore enzimatico di questo farmaco riduce le concentrazioni plasmatiche di nifedipina (vedere paragrafo 4.5).

4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Questo medicinale non deve essere somministrato in concomitanza con altri farmaci vasoattivi (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Il trattamento con nifedipina può causare un calo eccessivo della pressione arteriosa associato a tachicardia riflessa, che può dare luogo a complicanze. Pertanto, in caso di ipotensione, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta e la frequenza cardiaca fetale deve essere monitorata attentamente.

Durante tutto il trattamento, devono essere monitorati i segni e i sintomi di sovradosaggio.

Nifedipina viene metabolizzata dal sistema del citocromo P450 3A4. Pertanto, le sostanze che agiscono su tale sistema enzimatico possono alterare il metabolismo o la clearance di nifedipina (vedere paragrafo 4.5). In caso di co-somministrazione con tali sostanze, la pressione arteriosa e l’attività uterina devono essere monitorate attentamente, e se necessario la dose deve essere adeguata.

Le pazienti con compromissione della funzionalità epatica devono essere monitorate attentamente e se necessario, la dose deve essere ridotta.

L’impiego di nifedipina è associato a un aumentato rischio di edema polmonare, in particolare in caso di somministrazione concomitante o sequenziale di altri farmaci tocolitici e con l’uso concomitante di beta-2 agonisti (vedere paragrafo 4.3). Un incremento del rischio di edema polmonare acuto associato all’uso di nifedipina è stato osservato anche nelle gravidanze multiple (gemellari o plurime). Pertanto, nifedipina deve essere utilizzata con estrema cautela in presenza di gravidanze multiple e diabete (vedere paragrafi 4.6 e 4.8).

L’esperienza clinica relativa all’uso di nifedipina nelle gravidanze multiple e a età gestazionali comprese tra 24 e 27 settimane è limitata. Pertanto, il beneficio per questi gruppi è incerto e devono essere adottate maggiori precauzioni.

Qualora nifedipina sia somministrata in pazienti con rischio di rottura prematura delle membrane, i benefici derivanti dal ritardo del parto devono essere valutati rispetto al rischio potenziale di corioamnionite.

In quanto inibitore dell’attività contrattile uterina, nifedipina può teoricamente favorire il rilassamento della muscolatura uterina e l’emorragia post-partum. Di conseguenza, le perdite ematiche devono essere monitorate dopo il parto.

Avvertenze relative agli eccipienti:

Questo medicinale contiene 0,88 g di etanolo per dose di 2,0 mL.

La co-somministrazione con medicinali contenenti etanolo può portare all’accumulo di etanolo e indurre effetti avversi, in particolare nei bambini piccoli con capacità metabolica ridotta o immatura.

Questo medicinale può causare reazioni allergiche poiché contiene il colorante giallo tramonto (E-110). Può causare asma, specialmente in pazienti allergiche all’acido acetilsalicilico.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1 mL, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L’effetto ipotensivo di nifedipina può essere potenziato dall’azione di altri medicinali antipertensivi.

Nifedipina viene metabolizzata dal sistema del citocromo P450 3A4, localizzato sia a livello della mucosa intestinale che del fegato. Pertanto, i farmaci che agiscono su tale sistema enzimatico possono alterare il metabolismo o la clearance di nifedipina (vedere paragrafo 4.4).

Nifedipina non deve essere somministrata in associazione ad altri farmaci vasoattivi, in particolare a ritodrina.

Le sostanze che hanno un effetto debole o moderato sul sistema del citocromo P450 3A4, e che possono pertanto aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di nifedipina, sono:

• antibiotici macrolidi (eritromicina, claritromicina, telitromicina)
• inibitori della proteasi dell’HIV
• antimicotici azolici
• antidepressivi
• cimetidina
• antiepilettici (carbamazepina può aumentare le concentrazioni plasmatiche, topiramato può diminuire le concentrazioni plasmatiche)
• farmaci immunosoppressori
• farmaci antiaritmici e farmaci cardiotonici

Rifampicina è un potente induttore del sistema del citocromo P450 3A4, pertanto la biodisponibilità di nifedipina è ridotta considerevolmente. Per questo motivo, l’impiego di nifedipina in associazione a rifampicina è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Alcuni studi hanno evidenziato che la co-somministrazione di farmaci che inducono o inibiscono il sistema del citocromo P450 3A4 altera – riducendo o aumentando – la biodisponibilità di nifedipina.Pertanto, si deve monitorare la risposta clinica e adeguare la dose di conseguenza.

Potenziali interazioni

Sostanze che inibiscono il sistema del citocromo P450 3A4

Non sono stati condotti studi specifici di interazione tra nifedipina e questi farmaci, ma a causa del loro effetto inibitorio sul sistema del citocromo P450 3A4, cimetidina, eritromicina, fluoxetina, indinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir, nelfinavir, delavirdina, diltiazem, quinupristina, dalfopristina, tacrolimus, ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo, nefazodone e acido valproico possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di nifedipina.

Sostanze che inducono il sistema del citocromo P450 3A4

I barbiturici come fenobarbital, carbamazepina e fenitoina inducono il citocromo P450 3A4, pertanto, se somministrati contemporaneamente, ci si può attendere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di nifedipina.

Interazioni con cibo e bevande

Il succo di pompelmo è un inibitore del sistema del citocromo P450 3A4. Analogamente ad altre diidropiridine, il succo di pompelmo può causare un’inibizione prolungata del metabolismo di nifedipina, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche e potenziamento degli effetti farmacologici. I pazienti in trattamento con nifedipina non devono bere succo di pompelmo.

4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’impiego del medicinale è controindicato durante le prime 24ª settimane di gravidanza (vedere l’elenco completo delle controindicazioni, nel paragrafo 4.3)

Sono stati segnalati casi di edema polmonare acuto in seguito all’uso di calcio-antagonisti, tra cui la nifedipina, come agenti tocolitici in gravidanza (vedere paragrafo 4.8), in particolare in caso di gravidanze multiple (gemellari o plurime), con la somministrazione per via endovenosa e/o l’uso concomitante di beta-2 agonisti.

Studi condotti sugli animali hanno evidenziato effetti di embriotossicità, fetotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Nifedipina è escreta nel latte materno. Poichè non vi sono dati relativi ai possibili effetti sui bambini allattati al seno, come misura precauzionale l’allattamento al seno non deve essere iniziato prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima somministrazione.

4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente

4.8. Effetti indesiderati

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti avversi classificati in ordine di frequenza di insorgenza, raccolti sulla base dei dati di studi clinici per nifedipina in capsule o compresse verso placebo (dati tratti dal database di studi clinici: nifedipina n = 2 661; placebo n = 1 486; status: 22 feb 2006 e dallo studio ACTION: nifedipina n = 3 825; placebo n = 3 840).

Una metanalisi degli studi clinici di qualità disponibili ha evidenziato che il 16% delle pazienti trattate con nifedipina ha manifestato reazioni avverse materne al farmaco; le più frequenti sono state cefalea, rossore, palpitazioni e nausea.

Per quanto concerne gli effetti sul neonato, uno studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto su 95 donne trattate con nifedipina orale per la tocolisi, ha riportato un tasso di ricovero in terapia intensiva neonatale del 49%, con un’incidenza del 21% di sindrome da distress respiratorio neonatale, del 18% di emorragia intracranica e del 52% di ittero neonatale.

Una metanalisi di studi clinici sull’impiego di nifedipina come tocolitico ha dimostrato che l’incidenza di reazioni avverse era significativamente più elevata con dosi totali giornaliere superiori a 60 mg.

Tabella 1. Effetti indesiderati specifici correlati all’uso di nifedipina nella tocolisi

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9. Sovradosaggio

Sintomi

In caso di intossicazione da sovradosaggio di nifedipina sono stati osservati i seguenti sintomi: alterazione dello stato di coscienza compreso il coma, ipotensione improvvisa, bradicardia o tachicardia e aritmia cardiaca, iperglicemia, acidosi metabolica, ipossia, collasso cardiaco con edema polmonare.

Trattamento del sovradosaggio

La priorità deve essere data all’eliminazione del principio attivo e al ripristino di condizioni cardiovascolari stabili.

Si raccomanda la lavanda gastrica con irrigazione dell’intestino tenue per prevenire il successivo assorbimento del principio attivo. L’emodialisi non risulta efficace in quanto nifedipina non è dializzabile, sebbene sia consigliabile la plasmaferesi (elevato legame alle proteine plasmatiche, volume di distribuzione relativamente basso).

Le alterazioni del ritmo cardiaco (bradicardia) devono essere trattate sintomaticamente con farmaci beta-simpaticomimetici e, in caso di alterazioni della frequenza cardiaca molto severe, è indicato l’impiego di un pacemaker temporaneo.

L’ipotensione conseguente a shock cardiogeno e vasodilatazione arteriosa può essere trattata con calcio (10-20 mL di una soluzione di calcio gluconato al 10% somministrata tramite iniezione endovenosa lenta, da ripetere se necessario). Tale trattamento può determinare il raggiungimento di livelli sierici di calcio pari o leggermente superiori al limite massimo normale. Se la pressione arteriosa non aumenta sufficientemente con calcio e isoprenalina , devono essere somministrati ulteriori farmaci simpaticomimetici vasocostrittori come dopamina o noradrenalina. La dose di questi farmaci è determinata esclusivamente in base all’effetto ottenuto.

L’integrazione dei liquidi per ripristinare la volemia deve essere effettuata con estrema cautela per evitare il rischio di sovraccarico cardiaco.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1. Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri ginecologici, codice ATC: G02CX.

Nifedipina è un calcio-antagonista diidropiridinico di tipo 2 che blocca il flusso di ioni calcio attraverso i canali lenti del calcio presenti nel tessuto muscolare liscio della parete uterina.

Tale attività farmacologica determina un marcato effetto rilassante sul miometrio, conferendo a nifedipina agendo così come tocolitico.

L’efficacia e la sicurezza di nifedipina nel trattamento della minaccia di parto pretermine sono state dimostrate in 12 studi clinici controllati, condotti con forme farmaceutiche orali solide (capsule o compresse) su un totale di 1 029 donne.

5.2. Proprietà farmacocinetiche

Nifedipina in soluzione viene assorbita rapidamente e quasi completamente (circa 100%). Tuttavia, la sua biodisponibilità è del 45-68% a causa dell’effetto di primo passaggio. La somministrazione concomitante di cibo ritarda, ma non riduce l’assorbimento.

Il principio attivo si distribuisce rapidamente in tutto l’organismo e viene metabolizzato quasi interamente a livello epatico, principalmente mediante processi di ossidazione. Nifedipina viene metabolizzata dal sistema del citocromo P450 3A4. I metaboliti risultanti non hanno attività farmacodinamica. È escreta prevalentemente per via renale sotto forma di metaboliti e, circa il 5-15%, attraverso la via biliare nelle feci. Il principio attivo non metabolizzato è recuperato nelle urine solo in tracce (meno dell’1%).

In pazienti con compromissione della funzionalità renale, non sono state riscontrate alterazioni rilevanti rispetto a volontari sani.

In pazienti con compromissione della funzionalità epatica, sono stati osservati un marcato aumento dell’emivita di eliminazione e una riduzione della clearance. Nei casi severi, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di nifedipina.

Parametri farmacocinetici

In seguito alla somministrazione orale di una dose di nifedipina da 30 mg, la concentrazione plasmatica massima media è risultata pari a 419 mcg/L, raggiunta dopo 20 minuti dalla somministrazione.

C_max (mcg/L): 419

T_max (h) a digiuno: 0,3

T_1/2 (h): 1,7-3,4

La nifedipina si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche (albumina).

Clearance totale (sistemica): e.v.: 6-10 mL/min/kg di peso corporeo. Eliminazione cumulativa dei metaboliti nelle urine dopo somministrazione e.v.: 0-48 h: 60-80% della dose. Nifedipina è stata rilevata nel sangue del cordone ombelicale e nel liquido amniotico.

5.3. Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici ottenuti da studi convenzionali sulla tossicità da dose singola e ripetuta, sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non indicano particolari pericoli per l’uomo.

I dati sperimentali ottenuti da studi condotti su tre specie diverse (ratto, topo e coniglio) hanno evidenziato effetti teratogeni, tra cui anomalie digitali, malformazioni degli arti, palatoschisi, schisi dello sterno e malformazione della gabbia toracica. La somministrazione di nifedipina è stata associata a diversi effetti di embriotossicità, tossicità placentare e fetotossicità, quali atrofia fetale (ratto, topo, coniglio), riduzione delle dimensioni della placenta e villi coriali non sviluppati (scimmia), morte embrionale e fetale (ratto, topo, coniglio), nonché prolungamento della gestazione/riduzione della sopravvivenza neonatale (ratto, dato non valutato in altre specie).

Tali effetti sono stati osservati esclusivamente a dosi risultate tossiche per la madre (superiori a 10 volte la dose massima raccomandata nell’uomo).

6 . INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1. Elenco degli eccipienti

Etanolo 96%,

glicerolo,

sodio ciclammato,

saccarina sodica,

colorante giallo tramonto (E-110),

acido cloridrico 37% (per la regolazione del pH),

aroma di limone,

acqua purificata.

6.2. Incompatibilità

Nessuna descritta.

6.3. Periodo di validità

3 anni.

Dopo l’apertura, la soluzione rimane stabile per 96 ore.

6.4. Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il flacone nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5. Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro ambrato con tappo a vite in polietilene e contagocce (adattatore per siringa), insieme a una siringa da 5 mL per uso orale con cilindro graduato in polipropilene e stantuffo in polietilene.

6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Italfarmaco S.p.A.

Viale Fulvio Testi 330,

20126 – Milano,

Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

051499010 - “5 MG/ML SOLUZIONE ORALE” FLACONE IN VETRO CON TAPPO CONTAGOCCE E SIRINGA DOSATRICE

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO