VALSARTAN AUROBINDO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Valsartan Aurobindo 40 mg compresse rivestite con film

Valsartan Aurobindo 80 mg compresse rivestite con film

Valsartan Aurobindo 160 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita con film contiene 40 mg di valsartan

Una compressa rivestita con film contiene 80 mg di valsartan

Una compressa rivestita con film contiene 160 mg di valsartan

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film di Valsartan Aurobindo 40 mg contiene 21,11 mg di lattosio monoidrato e 0,126 mg di lecitina (contenente olio di soia)

Ogni compressa rivestita con film di Valsartan Aurobindo 80 mg contiene 42, 22 mg di lattosio monoidrato e 0,252 mg di lecitina (contenente olio di soia)

Ogni compressa rivestita con film di Valsartan Aurobindo 160 mg contiene 84,44 mg di lattosio monoidrato e 0,504 mg di lecitina (contenente olio di soia)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Valsartan Aurobindo 40 mg compresse: Compresse rivestite con film, ovali, biconvesse, di colore giallo, aventi la dimensione 9×4,5 mm ed una linea di incisione su di un lato e la marcatura “V” sull’altro.

Valsartan Aurobindo 80 mg compresse: Compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore rosa, con diametro 8 mm, con una linea di incisione su entrambi i lati e marcatura “V” su di un lato.

Valsartan Aurobindo 160 mg compresse: Compresse rivestite con film, ovali, biconvesse, di colore giallo, aventi la dimensione 15 × 6,5 mm, con una linea di incisione su di un lato e la marcatura “V” sull’altro.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ipertensione

Trattamento dell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti dai 6 ai 18 anni d’età.

Infarto miocardico recente

Trattamento di pazienti adulti clinicamente stabili affetti da insufficienza cardiaca sintomatica o da disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica secondaria ad infarto del miocardio recente (12 ore-10 giorni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Insufficienza cardiaca

Trattamento dei pazienti adulti con insufficienza cardiaca sintomatica quando gli ACEinibitori non sono tollerati o in pazienti intolleranti ai betabloccanti come terapia aggiuntiva agli ACE-inibitori quando gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi non possono essere utilizzati (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

Ipertensione

Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti e dell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti dai 6 ai 18 anni d’età.

Infarto miocardico recente

Trattamento di pazienti adulti clinicamente stabili affetti da insufficienza cardiaca sintomatica o da disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica secondaria ad infarto del miocardio recente (12 ore-10 giorni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Insufficienza cardiaca

Trattamento dei pazienti adulti con insufficienza cardiaca sintomatica quando gli ACE-inibitori non sono tollerati o in pazienti intolleranti ai beta-bloccanti come terapia aggiuntiva agli ACE-inibitori quando gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi non possono essere utilizzati (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Infarto miocardico recente

In pazienti clinicamente stabili, la terapia può essere iniziata 12 ore dopo un infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, la dose di valsartan deve essere aumentata a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nelle settimane successive. La dose iniziale può essere ottenuta mediante la compressa divisibile da 40 mg. La dose massima da raggiungere è 160 mg due volte al giorno. In generale si raccomanda che i pazienti raggiungano una dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall'inizio della terapia e la dose massima, 160 mg due volte al giorno, entro 3 mesi, a seconda della tollerabilità individuale. Nel caso si verifichi ipotensione sintomatica o disfunzione renale si deve considerare una riduzione del dosaggio.

Valsartan può essere utilizzato in pazienti trattati con altre terapie per il post-infarto, quali trombolitici, acido acetilsalicilico, betabloccanti, statine e diuretici. Il trattamento concomitante con ACE inibitori non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve sempre includere un esame della funzionalità renale.

Insufficienza cardiaca

La dose iniziale raccomandata di Valsartan Aurobindo equivale a 40 mg due volte al giorno. La dose può essere aumentata fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno, ad intervalli di almeno due settimane, fino al massimo dosaggio tollerato dal paziente. E' opportuno considerare una riduzione della dose dei diuretici somministrati contemporaneamente. La dose massima giornaliera somministrata durante gli studi clinici è di 320 mg, suddivisa in due somministrazioni.

Valsartan può essere somministrato in concomitanza ad altre terapie per l'insufficienza cardiaca. Tuttavia la tripla combinazione di un ACE inibitore, valsartan e un betabloccante o un diuretico risparmiatore di potassio non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale.

Ipertensione

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

La dose iniziale raccomandata di Valsartan Aurobindo equivale a 80 mg una volta al giorno. L'effetto antipertensivo si manifesta sostanzialmente in 2 settimane e l’effetto massimo si osserva dopo 4 settimane. In alcuni pazienti, in cui non viene raggiunto un adeguato controllo dei valori pressori, il dosaggio può essere aumentato a 160 mg, fino ad un massimo di 320 mg.

Valsartan Aurobindo può anche essere somministrato in associazione ad altri farmaci antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). L'aggiunta di un diuretico, come l'idroclorotiazide, diminuirà ancor di più la pressione arteriosa in questi pazienti.

Infarto miocardico recente

In pazienti clinicamente stabili la terapia può essere iniziata 12 ore dopo un infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, la dose di valsartan deve essere aumentata a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nelle settimane successive. La dose iniziale può essere ottenuta mediante la compressa divisibile da 40 mg. La dose massima da raggiungere è 160 mg due volte al giorno. In generale si raccomanda che i pazienti raggiungano una dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall'inizio della terapia e la dose massima, 160 mg due volte al giorno, entro 3 mesi, a seconda della tollerabilità individuale. Nel caso si verifichi ipotensione sintomatica o disfunzione renale si deve considerare una riduzione del dosaggio.

Valsartan può essere utilizzato in pazienti trattati con altre terapie per il post-infarto, quali trombolitici, acido acetilsalicilico, betabloccanti, statine e diuretici. Il trattamento concomitante con ACE inibitori non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve sempre includere un esame della funzionalità renale.

Insufficienza cardiaca

La dose iniziale raccomandata di Valsartan Aurobindo equivale a 40 mg due volte al giorno. La dose può essere aumentata fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno, ad intervalli di almeno due settimane, fino al massimo dosaggio tollerato dal paziente. E' opportuno considerare una riduzione della dose dei diuretici somministrati contemporaneamente. La dose massima giornaliera somministrata durante gli studi clinici è di 320 mg, suddivisa in due somministrazioni.

Valsartan può essere somministrato in concomitanza ad altre terapie per l'insufficienza cardiaca. Tuttavia la tripla combinazione di un ACE inibitore, valsartan e un betabloccante o un diuretico risparmiatore di potassio non è raccomandata(vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale.

Informazioni supplementari relative a popolazioni speciali

Pazienti anziani

Negli anziani non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio.

Compromissione renale

Non e' richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti adulti con clearance della creatinina >10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). L’uso concomitante di valsartan con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (GFR < 60 mL/min/1.73 m2) (vedere paragrafo 4.3).

Diabete mellito

L’uso concomitante di valsartan con aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione epatica

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Valsartan Aurobindo è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). In pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.

Popolazione pediatrica

Ipertensione pediatrica

Bambini e adolescenti dai 6 ai 18 anni di età

La dose iniziale è di 40 mg una volta al giorno per bambini di peso inferiore a 35 kg e 80 mg una volta al giorno per quelli che pesano 35 kg o più. La dose deve essere regolata in base alla risposta della pressione arteriosa. Fare riferimento alla tabella sottostante per le dosi massime studiate durante la sperimentazione clinica. Dosi superiori a quelli elencate non sono state studiate e non sono pertanto raccomandate.

Peso Massima dose studiata negli studi clinici

≥ 18 kg a < 35 kg 80 mg

≥ 35 kg a < 80 kg 160 mg

≥ 80 kg a ≤ 160 kg 320 mg

Bambini con meno di 6 anni di età

I dati disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Tuttavia la sicurezza e l’efficacia di valsartan nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non sono state stabilite.

Uso in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con compromissione re­nale

L’utilizzo in pazienti pediatrici con una clearance della creatinina < 30 ml/min e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stata studiata, quindi valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti pediatrici con una clearance della creatinina > 30 ml/min. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Uso in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con compromissione epatica

Come negli adulti, Valsartan Aurobindo è controindicato in pazienti pediatrici affetti da grave compromissione epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Vi è una limitata esperienza clinica con valsartan in pazienti pediatrici affetti da lieve o moderata compromissione epatica. La dose di valsartan non deve superare 80 mg in questi pazienti.

Insufficienza cardiaca pediatrica e infarto miocardico recente

Valsartan non è raccomandato per il trattamento di insufficienza cardiaca o infarto miocardico recente in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia.

Modo di somministrazione

Valsartan Aurobindo può essere preso indipendentemente dai pasti e deve essere somministrato con acqua.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo, all’olio di soia, all’olio di arachidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Compromissione epatica grave, cirrosi biliare e colestasi.

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4.e 4.6).

– L’uso concomitante di Valsartan Aurobindo con medicinali contenenti aliskiren in pazienti è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulareGFR<60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Iperpotassiemia

L'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altri agenti che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato.

Il livello di potassio deve essere monitorato come opportuno.

Pazienti sodio e/o volume depleti

In pazienti con forte deplezione di sodio e/o volume, quali coloro che ricevono elevati dosaggi di diuretici, può, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio della terapia con valsartan.

La deplezione di sodio e/o di volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Valsartan Aurobindo, ad esempio riducendo la dose di diuretico.

Stenosi dell'arteria renale

Non e' stata stabilita la sicurezza d'impiego di valsartan in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi di rene unico.

La somministrazione di valsartan a breve termine a dodici pazienti affetti da ipertensione reno-vascolare secondaria a stenosi unilaterale dell'arteria renale non ha indotto alcuna alterazione significativa dell'emodinamica renale, della creatinina sierica o dell'azotemia (BUN). Tuttavia, poiché altri medicinali che alterano il sistema renina-angiotensina-aldosterone possono aumentare l'azotemia e la creatinina sierica nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale nei pazienti in trattamento con valsartan.

Trapianto di rene

A tutt'oggi non esiste esperienza sulla sicurezza d'impiego di valsartan in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri vasodilatatori, si richiede particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi delle valvole aortica e mitrale oppure da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM).

Compromissione della funzionalità renale

Al momento non vi è esperienza nell'uso in pazienti con una clearance della creatinina < 10 ml/min ed in pazienti dializzati. Il valsartan deve pertanto essere usato con prudenza in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). L’uso concomitante di AIIRA – valsartan incluso – o di ACE inibitori con aliskiren è controindicato in pazienti con compromissione renale (GFR<60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Compromissione epatica

Valsartan deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica senza colestasi da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Infarto miocardico recente

La somministrazione combinata di captopril e valsartan non ha evidenziato alcun beneficio clinico addizionale, mentre il rischio di effetti indesiderati è aumentato, in confronto al trattamento con le rispettive monoterapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). L’associazione di valsartan con un ACE-inibitore non e' pertanto raccomandata.

Quando si inizia una terapia in pazienti post-infartuati si deve procedere con cautela. La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). L'uso del medicinale nei pazienti post-infartuati produce generalmente una riduzione della pressione arteriosa, ma non è di solito necessario interrompere la terapia a causa di un'ipotensione sintomatica persistente, purché vengano utilizzati i dosaggi consigliati (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza cardiaca

Il rischio delle reazioni avverse, in particolare ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta), può aumentare quando Valsartan Aurobindo viene assunto in associazione con un ACE-inibitore.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'associazione tripla di un ACE inibitore, un betabloccante e valsartan non ha dimostrato alcun beneficio clinico (vedi paragrafo 5.1). Questa associazione sembra aumentare il rischio di eventi avversi e non è pertanto raccomandata.

Anche la tripla associazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata. L’uso di queste associazioni deve essere effettuato sotto la supervisione di uno specialista e soggetta ad uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione del sangue.E' necessaria cautela quando si inizia una terapia in pazienti con insufficienza cardiaca. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). L'uso di Valsartan Aurobindo nei pazienti insufficienza cardiaca produce generalmente una riduzione della pressione arteriosa, ma non è di solito necessario interrompere la terapia a causa di un'ipotensione sintomatica persistente, purché vengano utilizzati i dosaggi consigliati (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con con ACE inibitori e' stato associato con oliguria e/o progressiva azotemia e, raramente, con insufficienza renale acuta e/o morte. Poiché il valsartan e' un antagonista dei recettori dell'angiotensina II, non può essere escluso che l'uso di L'uso di Valsartan Aurobindo possa essere associato ad un peggioramento della funzionalità renale.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Infarto miocardico recente

La somministrazione combinata di captopril e valsartan non ha evidenziato alcun beneficio clinico addizionale, mentre il rischio di effetti indesiderati è aumentato, in confronto al trattamento con le rispettive monoterapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). L’associazione di valsartan con un ACE-inibitore non è pertanto raccomandata.

Quando si inizia una terapia in pazienti post-infartuati si deve procedere con cautela. La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). L'uso di valsartan nei pazienti post-infartuati produce generalmente una riduzione della pressione arteriosa, ma non è di solito necessario interrompere la terapia a causa di un'ipotensione sintomatica persistente, purché vengano utilizzati i dosaggi consigliati (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza cardiaca

Il rischio di reazioni avverse, in particolare ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta), può aumentare quando Valsartan Aurobindo viene assunto in associazione con un ACE-inibitore. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'associazione tripla di un ACE inibitore, un

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betabloccante e Valsartan Aurobindo non ha dimostrato alcun beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1). Questa associazione sembra aumentare il rischio di eventi avversi e non è pertanto raccomandata.

Anche la tripla associazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata. L’uso di queste associazioni deve essere effettuato sotto la supervisione di uno specialista e soggetta ad uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione del sangue. E' necessaria cautela quando si inizia una terapia in pazienti con insufficienza cardiaca. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). L'uso di Valsartan Aurobindo nei pazienti con insufficienza cardiaca produce generalmente una riduzione della pressione arteriosa, ma non è di solito necessario la interrompere la terapia a causa di un’ipotensione sintomatica persistente, purché vengano utilizzati i dosaggi consigliati (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina è stato associato con oliguria e/o progressiva azotemia e, raramente, con insufficienza renale acuta e/o morte.

Poiché il Valsartan Aurobindo e' un antagonista dei recettori dell'angiotensina II, non può essere escluso che l'uso di valsartan possa essere associato ad un peggioramento della funzionalità renale.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Sono stati riportati in pazienti trattati con valsartan angioedema inclusi gonfiore della laringe e glottide, che causano ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, labbra, faringe e/o lingua; alcuni di questi pazienti avevano avuto esperienza di angioedema con altri medicinali inclusi gli ACE inibitori. Valsartan deve essere immediatamente interrotto in pazienti che sviluppano angioedema e valsartan non deve essere risomministrato.

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Popolazione pediatrica

Compromissione della funzionalità renale

Non è stato studiato l’uso in pazienti pediatrici con una clearance della creatinina < 30 ml/min e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi, quindi valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina > 30 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con valsartan. Ciò vale in particolare quando valsartan è somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzionalità renale. L’uso concomitante di AIIRA – valsartan incluso- o di ACE inibitori con aliskiren è controindicato in pazienti con compromissione della funzionalità renale (GFR < 60ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Compromissione della funzionalità epatica

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Come negli adulti, Valsartan Aurobindo è controindicato in pazienti pediatrici affetti da grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Vi è una limitata esperienza clinica con valsartan in pazienti pediatrici affetti da lieve o moderata insufficienza epatica. La dose di valsartan non deve superare 80 mg in questi pazienti.

Intolleranza al galattosio, carenza di Lapp-Lattasi, malassorbimento di glucosio-galattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questa specialità medicinale.

Lecitina

Un paziente ipersensibile alle arachidi o alla soia non deve usare questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAS) con AIIRA, ACE inibitori o aliskiren:

L’uso concomitante di bloccanti del recettore dell’angiortensina (AIIRA) – valsartan incluso – o degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEIs) con aliskiren in pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Uso concomitante non raccomandato

Litio

Durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. Non esistono dati sull'uso contemporaneo di valsartan e litio, per cui l’associazione non è raccomandata. In caso di reale necessità della combinazione, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Se è usato anche un diuretico, è probabile che il rischio di tossicità del litio sia aumentato ulteriormente.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti salini contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio

Qualora fosse necessario l’uso dell’associazione di valsartan e di un medicinale che altera i livelli di potassio, si raccomanda di controllare i livelli ematici di potassio.

Uso concomitante che richiede cautela

Antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico a dosi > 3 g/die e FANS non selettivi

Quando gli antagonisti dell'angiotensina II sono somministrati in associazione a FANS può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. Inoltre, l'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS può condurre ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento del potassio sierico. All'inizio del trattamento è pertanto raccomandato il controllo della funzionalità renale, nonché un'adeguata idratazione del paziente.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Trasportatori

I dati in vitro indicano che valsartan è un substrato del trasportatore della ricaptazione a livello epatico OATP1B1/OATP1B3 e il trasportatore dell’efflusso epatico MRP2. L’importanza clinica di questo legame è sconosciuta. La co-somministrazione dell’ inibitore del trasportatore della ricaptazione (come rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore dell’efflusso (come il ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan. Prestare appropriate cure quando si inizia o si conclude il trattamento concomitante con tali medicinali.

Altri

Nell’ambito di studi di interazione farmacologica con valsartan, non sono state riscontrate interazioni clinicamente significative tra valsartan e una qualsiasi delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Popolazione pediatrica

Nell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti, dove sono comuni alla base alterazioni renali, si raccomanda cautela con l’uso contemporaneo di valsartan e altre sostanze che inibiscono il sistema renina angiotensina aldosterone, che possono aumentare i livelli sierici di potassio. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L'uso di antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di AIIRA è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedi paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio teratogeno in seguito all’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; non è tuttavia possibile escludere un piccolo aumento del rischio. Non sono disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio connesso agli AIIRA, tuttavia un simile rischio può esistere per questa classe di farmaci. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

L’esposizione agli AIIRA durante il secondo e terzo trimestre è nota per indurre fetotossicità nell’uomo (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkalemia); si veda anche il paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”.

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri hanno assunto AIIRA devono essere attentamente monitorati per ipotensione ( vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di valsartan durante l’allattamento, l'uso di Valsartan Aurobindo non è raccomandato ed è preferibile l'impiego di trattamenti alternativi con comprovati profili di sicurezza, soprattutto se si stanno allattando neonati o bambini nati pretermine.

Fertilità

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Il valsartan non ha avuto effetti negativi sulla capacità riproduttiva di ratti maschi o femmine a dosi orali fino a 200 mg/kg/die. Questa dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata nell’uomo in mg/m² (i calcoli si riferiscono ad un paziente di 60 kg che assume una dose orale di 320 mg/die).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi relativamente agli effetti sulla capacità di guidare veicoli. Durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, deve essere tenuto presente che si possono occasionalmente manifestare vertigini o affaticamento

4.8

Negli studi clinici controllati in pazienti adulti ipertesi, l'incidenza complessiva di eventi avversi (EA) era comparabile a quella riscontrata con il placebo e sovrapponibile alla farmacologia di valsartan. L'incidenza degli eventi avversi non è sembrata correlata alla dose o alla durata del trattamento né è stata individuata alcuna associazione con il sesso, l'età o l’etnia.

Gli eventi avversi riportati negli studi clinici, nell’esperienza successiva alla commercializzazione e nei risultati di laboratorio sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi.

Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, iniziando dalle più frequenti, secondo la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse le segnalazioni isolate. Nell'ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.

Non è possibile attribuire una frequenza alle reazioni avverse segnalate nell’esperienza successiva alla commercializzazione e nei risultati di laboratorio e pertanto queste sono riportate con frequenza “non nota”.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

non nota Mialgia

Patologie renali ed urinarie

non nota Insufficienza e compromissione renale, Aumento

della creatinina sierica

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

non comune affaticamento

Popolazione pediatrica

Ipertensione

L’effetto antipertensivo di valsartan è stato valutato in due studi randomizzati, in doppio cieco in 561 pazienti in età pediatrica di età compresa tra 6 e 18 anni. Con l’eccezione di isolati disturbi gastrointestinali (come dolori addominali, nausea, vomito) e capogiri, non sono state identificate rilevanti differenze in termini di tipologia, frequenza e gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza per i pazienti pediatrici dai 6 ai 18 anni e per i pazienti adulti.

Valutazioni neurocognitive e di sviluppo di pazienti pediatrici dai 6 ai 16 anni non hanno rivelato un impatto avverso clinicamente rilevante dopo il trattamento con valsartan per un massimo di un anno.

In uno studio randomizzato in doppio cieco in 90 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, che è stato seguito da una estensione di un anno in aperto, sono state osservati due morti e casi isolati di marcato innalzamento delle transaminasi epatiche.

Questi casi si sono verificati in una popolazione che aveva comorbidità significative. Una relazione causale con valsartan non è stata stabilita. In un secondo studio in cui 75 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni sono stati randomizzati, non si sono verificati né alcun significativo aumento delle transaminasi epatiche né morte con il trattamento con valsartan.

L’iperpotassiemia è stata osservata più frequentemente nei bambini e negli adolescenti dai 6 ai 18 anni con sottostante malattia renale cronica.

Il profilo di sicurezza di valsartan osservato nell’ambito di studi clinici controllati in pazienti adulti con infarto miocardico recente e/o insufficienza cardiaca differisce dal profilo di sicurezza complessiva osservato nei pazienti ipertesi. Ciò potrebbe essere correlato alla patologia sottostante. Gli eventi avversi verificatisi nei pazienti adulti post-infartuati e/o nei pazienti con insufficienza cardiaca sono elencati di seguito:

non nota Trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario

non nota Ipersensibilità, inclusa la malattia da siero

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

non comune Iperpotassiemia

non nota Aumento del potassio sierico, iponatremia

Patologie del sistema nervoso

Comune Capogiri, capogiri posturali

Non comune Sincope, cefalea

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune Vertigini

Patologie cardiache

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

non comune Insufficienza cardiaca

Patologie vascolari

Comune Ipotensione, ipotensione ortostatica

non nota Vasculite

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

non comune Tosse

Patologie gastrointestinali

non comune Nausea, diarrea

Patologie epatobiliari

non nota Aumento dei valori di funzionalità epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

non comune Angioedema

non nota eruzione cutanea, prurito

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

non nota Mialgia

Patologie renali e urinarie

comune Insufficienza e compromissione renale

non comune Insufficienza renale acuta, Aumento della creatinina

sierica

non nota Aumento dell’azotemia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

non comune astenia, affaticamento

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Il sovradosaggio con Valsartan Aurobindo potrebbe causare una marcata ipotensione con conseguente depressione del livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock.

Trattamento

Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi, dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie.

In caso di ipotensione è bene porre il paziente in posizione supina e procedere alla correzione del volume ematico.

E’ improbabile che il valsartan possa essere rimosso mediante emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II, non associati. Codice ATC: C09CA03

Valsartan è un potente e specifico antagonista dei recettori dell'angiotensina II (Ang II), attivo per via orale.

Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le note azioni dell'angioten­sina II.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

L’aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT2 non bloccati, ciò che sembra controbilanciare l’azione dei recettori AT1.

Il valsartan non esplica nessuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare. Il valsartan non inibisce l'ACE (noto anche come chininasi II), che converte l'Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non esercitano alcun effetto sull’ACE e non c’è un potenziamento della bradichinina o della sostanza P, è poco probabile che gli antagonisti dell’angiotensina II siano associati a tosse.

Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata significativamente (p <0,05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (p <0,05).

Infarto miocardico recente

Lo studio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) è uno studio randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco condotto in 14.703 pazienti con infarto miocardico acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (resa manifesta da una frazione di eiezione ≤ 40% mediante ventricolografia del radionuclide o ≤ 35% mediante ecocardiografia o angiografia ventricolare con mezzo di contrasto). I pazienti sono stati randomizzati, in un periodo variabile dalle 12 ore ai 10 giorni successivi all’insorgenza dei sintomi di un infarto miocardico, a valsartan, captopril o alla loro combinazione. La durata media del trattamento è stata di due anni. L’endpoint primario era il tempo di insorgenza di mortalità per tutte le cause.

Valsartan è risultato efficace quanto captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause dopo infarto miocardico. La mortalità per tutte le cause è stata simile nei gruppi trattati con valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan + captopril (19,3%). L’associazione di valsartan con captopril non ha aggiunto ulteriori benefici al captopril somministrato in monoterapia.

Non si sono riscontrate differenze tra valsartan e captopril nella mortalità per tutte le cause in base a età, genere, razza, terapie o patologia di base. Valsartan è risultato anche efficace nel prolungare il tempo di insorgenza e nel ridurre la mortalità cardiovascolare, l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, la recidiva di infarto miocardico, l’arresto cardiaco rianimato e l’ictus non fatale (endpoint secondario composito). Il profilo di sicurezza di valsartan era sovrapponibile al decorso clinico di pazienti trattati in seguito ad infarto del miocardio. Relativamente alla funzione renale, la creatinina sierica è raddoppiata nel 4.2 % dei pazienti trattati con valsartan, nel 4.8% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nel 3.4% dei pazienti in trattamento con captopril. La terapia è stata sospesa a causa di vari tipi di disfunzione renale nell'1.1% dei pazienti trattati con valsartan, nell'1,3% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nello 0.8% dei pazienti in trattamento con captopril. La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve includere un esame della funzionalità renale.

Non si sono riscontrate differenze nella mortalità per tutte le cause, nella mortalità o morbilità cardiovascolare quando farmaci betabloccanti sono stati associati alla combinazione valsartan + captopril, al valsartan da solo o al captopril da solo. Indipendentemente dal farmaco somministrato la mortalità è stata inferiore nel gruppo di pazienti trattati con un betabloccante, suggerendo che il noto effetto benefico dei betabloccanti in questa popolazione veniva mantenuto in questo studio.

Insufficienza cardiaca

Val-HeFT è uno studio clinico randomizzato, controllato, multinazionale di confronto tra valsartan e placebo sulla morbidità e mortalità in 5.010 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II (62%), III (36%) e IV (2%), trattati con le terapie usuali e con LVEF < 40% e diametro diastolico interno del ventricolo sinistro (LVIDD) > 2,9 cm/m2. La terapia di base comprendeva ACE inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e betabloccanti (36%). La durata media del follow-up è stata di 2 anni circa. La dose media giornaliera di valsartan nel Val-HeFT è stata di 254 mg. Lo studio aveva 2 obiettivi primari: mortalità (tempo al decesso) per tutte le cause e morbidità da insufficienza cardiaca (tempo al primo evento patologico), definita come decesso, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o somministrazione intravenosa di farmaci inotropi o vasodilatatori per 4 ore o più, senza ospedalizzazione.

La mortalità dovuta a tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi valsartan (19.7%) e placebo (19.4%). Il beneficio primario è stato una riduzione di rischio del 27,5% (95 % CI: dal 17 al 37 %) per il tempo necessario per la prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (13.9% contro 18.5%). Risultati apparentemente in favore del placebo (mortalità e morbidità composita era 21.9% nel gruppo placebo vs. 25,4% nel gruppo valsartan) e sono stati osservati nei pazienti trattati con la tripla combinazione di un ACE inibitore, un betabloccante e valsartan. I benefici di morbidità sono stati superiori in un sottogruppo di pazienti che non hanno ricevuto un ACE inibitore (n = 366). In questo sottogruppo la mortalità per tutte le cause è stata significativamente ridotta con valsartan rispetto al placebo del 33% (95 % CI: da –6 % a 58 %) (17.3 % valsartan vs. 27.1 % placebo) e il rischio di mortalità e morbidità composita è stato significativamente ridotto del 44% (24.9 % valsartan vs. 42.5 % placebo). Nei pazienti che hanno ricevuto un ACE-Inibitore ma non un beta-bloccante la mortalità per tutte le cause è risultata simile ( p=NS) nei gruppi valsartan (21,8%) e placebo (22,5%). Il rischio di mortalità e morbidità composita è stato significativamente ridotto del 18.3 % (95 % CI: da 8 % a 28 %) con valsartan rispetto al placebo (31,0% vs 36,3 %).

Nella popolazione complessiva di Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno dimostrato un miglioramento significativo della classe NYHA e dei segni e sintomi dell’ insufficienza cardiaca, compresa la dispnea, l’affaticamento, l’edema e i rantoli, in confronto a placebo. Rispetto a placebo, i pazienti trattati con valsartan avevano una qualità di vita migliore all’endpoint come dimostrato dalla variazione di punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life, rispetto al basale. Rispetto a placebo, all’endpoint la frazione di eiezione nei pazienti trattati con valsartan era significativamente aumentata e il LVIDD significativamente ridotto rispetto al basale.

Ipertensione

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione arteriosa induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l'inizio dell'attività antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4–6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, l’effetto antipertensivo si instaura sostanzialmente entro 2 settimane e la massima riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta entro 4 settimane e si mantiene nel corso di un trattamento a lungo termine. Una ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all'idrocloro­tiazide.

La brusca sospensione di valsartan non è stata associata a fenomeni di ipertensione da rimbalzo o ad altri eventi clinici indesiderati.

Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria il valsartan ha ridotto l’escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione dell’escrezione urinaria di albumina (EUA) con valsartan (80–160 mg/od) rispetto a amlodipina (5–10 mg/od) in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 maschi) con microalbuminuria (valsartan: 58 μg/min; amlodipina: 55,4 μg/min), pressione arteriosa normale o elevata e funzionalità renale integra (creatininemia <120 μmol/l). Dopo 24 settimane, l'EUA è risultata diminuita (p<0,001) del 42% (–24,2 μg/min; 95% CI: –40,4 a –19,1) con valsartan e di circa il 3% (-1,7 μg/min; 95% CI: –5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante diminuzioni simili della pressione arteriosa in entrambi i gruppi.

Lo studio valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) ha studiato ulteriormente l'efficacia di valsartan nel ridurre l'escrezione urinaria di albumina (EUA) in 391 pazienti ipertesi (PA=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media=102 μg/min; 20–700 μg/min) e funzionalità renale integra (media creatinina sierica = 80 μmol/l).

I pazienti sono stati randomizzati ad uno di tre diversi dosaggi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e sono stati trattati per 30 settimane. Lo scopo di tale studio era di determinare la dose ottimale di valsartan al fine di ridurre l'EUA in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Dopo 30 settimane, la percentuale di variazione dell'EUA si è significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95% CI: 22% a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95% CI: 31% a 54%). E' risultato che 160–320 mg di valsartan ha prodotto riduzioni clinicamente significative dell'EUA nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.

Infarto miocardico recente

Lo studio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) è uno studio randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco condotto su 14.703 pazienti con infarto miocardico acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (resa manifesta da una frazione di eiezione ≤ 40% mediante ventricolografia del radionuclide o ≤ 35% mediante ecocardiografia o angiografia ventricolare con mezzo di contrasto.) I pazienti sono stati randomizzati, in un periodo variabile dalle 12 ore ai 10 giorni successivi all’insorgenza dei sintomi di un infarto miocardico, a valsartan, captopril o alla loro combinazione. La durata media del trattamento è stata di due anni. L’endpoint primario era il tempo di insorgenza di mortalità per tutte le cause. Valsartan è risultato efficace quanto captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause dopo infarto miocardico. La mortalità per tutte le cause è stata simile nei gruppi trattati con valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan + captopril (19,3%). L’associazione di valsartan con captopril non ha aggiunto ulteriori benefici al captopril somministrato in monoterapia.

Non si sono riscontrate differenze tra valsartan e captopril nella mortalità per tutte le cause in base a età, genere, razza, terapie o patologia di base. Valsartan è risultato anche efficace nel prolungare il tempo di insorgenza e nel ridurre la mortalità cardiovascolare, l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, la recidiva di infarto miocardico, l’arresto cardiaco rianimato e l’ictus non fatale (endpoint secondario composito).

Il profilo di sicurezza di valsartan era sovrapponibile al decorso clinico di pazienti trattati in seguito ad infarto del miocardio. Relativamente alla funzione renale, la creatinina sierica è raddoppiata nel 4.2 % dei pazienti trattati con valsartan, nel 4.8% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nel 3.4% dei pazienti in trattamento con captopril. La terapia è stata sospesa a causa di vari tipi di disfunzione renale nell'1.1% dei pazienti trattati con valsartan, nell'1,3% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nello 0.8% dei pazienti in trattamento con captopril. La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve includere un esame della funzionalità renale.

Non si sono riscontrate differenze nella mortalità per tutte le cause, nella mortalità o morbilità cardiovascolare quando farmaci betabloccanti sono stati associati alla combinazione valsartan + captopril, al valsartan da solo o al captopril da solo. Indipendentemente dal farmaco somministrato la mortalità è stata inferiore nel gruppo di pazienti trattati con un betabloccante, suggerendo che il noto effetto benefico dei betabloccanti in questa popolazione veniva mantenuto in questo studio.

Insufficienza cardiaca

Val-HeFT è uno studio clinico randomizzato, controllato, multinazionale di confronto tra valsartan e placebo sulla morbidità e mortalità in 5.010 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II (62%), III (36%) e IV (2%), trattati con le terapie usuali e con LVEF < 40% e diametro diastolico interno del ventricolo sinistro (LVIDD) > 2,9 cm/m2. La terapia di base comprendeva ACE inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e betabloccanti (36%). La durata media del follow-up è stata di 2 anni circa. La dose media giornaliera di valsartan nel Val-HeFT è stata di 254 mg. Lo studio aveva 2 obbiettivi primari: mortalità (tempo al decesso) per tutte le cause e mortalità composita e morbidità da insufficienza cardiaca (tempo al primo evento patologico), definita come decesso, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o somministrazione intravenosa di farmaci inotropi o vasodilatatori per 4 ore o più, senza ospedalizzazione.

La mortalità dovuta a tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi valsartan (19.7%) e placebo (19.4%). Il beneficio primario è stato una riduzione di rischio del 27,5% (95 % CI: 17 a 37 %) per il tempo necessario per la prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (13.9% contro 18.5%). Risultati apparentemente in favore del placebo (mortalità e morbidità composita era 21.9% nel gruppo placebo vs. 25,4% nel gruppo valsartan) e sono stati osservati nei pazienti trattati con la tripla combinazione di un ACE inibitore, un betabloccante e valsartan.

I benefici di morbidità sono stati superiori in un sottogruppo di pazienti che non hanno ricevuto un ACE inibitore (n = 366). In questo sottogruppo la mortalità per tutte le cause è stata significativamente ridotta con valsartan rispetto al placebo del 33% (95 % CI: da –6 % a 58 %) (17.3 % valsartan vs. 27.1 % placebo) e il rischio di mortalità e morbidità composita è stato significativamente ridotto del 44% (24.9 % valsartan vs. 42.5 % placebo).

Nei pazienti che hanno ricevuto un ACE-Inibitore ma non un beta-bloccante la mortalità per tutte le cause è risultata simile ( p=NS) nei gruppi valsartan (21,8%) e placebo (22,5%). Il rischio di mortalità e morbidità composita è stato significativamente ridotto del 18.3 % (95 % CI: da 8 % a 28 %) con valsartan rispetto al placebo (31,0% vs 36,3 %).

Nella popolazione complessiva di Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno dimostrato un miglioramento significativo della classe NYHA e dei segni e sintomi dell’insufficienza cardiaca, compresa la dispnea, l’affaticamento, l’edema e i rantoli, in confronto a placebo. Rispetto a placebo, i pazienti trattati con valsartan avevano una qualità di vita migliore all’endpoint come dimostrato dalla variazione di punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life, rispetto al basale. Rispetto a placebo, all’endpoint la frazione di eiezione nei pazienti trattati con valsartan era significativamente aumentata e il LVIDD significativamente ridotto rispetto al basale.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Popolazione pediatrica

Ipertensione

L’effetto antipertensivo di valsartan è stato valutato in quattro studi randomizzati in doppio cieco con 561 pazienti in età pediatrica compresa tra 6 e 18 anni di età e 165 pazienti pediatrici da 1 a 6 anni di età. Le condizioni mediche di base più comuni sono state patologie renali e urinarie e obesità che hanno potenzialmente contribuito all’ipertensione nei bambini arruolati in questi studi.

Esperienza clinica in bambini dai 6 anni di età

In uno studio clinico su 261 pazienti ipertesi pediatrici dai 6 ai 16 anni di età, i pazienti con peso corporeo < 35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg di valsartan compresse al giorno (bassa, media e alta dose), e i pazienti con peso corporeo ≥ 35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg di valsartan compresse al giorno (bassa, media e alta dose). Al termine di 2 settimane, valsartan riduce la pressione sia sistolica sia diastolica in modo dosedipendente. Nel complesso, i tre livelli di dose di valsartan (bassa, media e alta) hanno ridotto significativamente la pressione sistolica rispettivamente di 8, 10, 12 mmHg rispetto al basale. I pazienti sono stati ri-randomizzati e hanno continuato a ricevere la stessa dose di valsartan o sono passati a placebo. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere le dosi medie e alte di valsartan, la pressione arteriosa sistolica a valle era –4 e –7 mmHg

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

più bassa rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il trattamento con placebo. In pazienti che assumono la dose bassa di valsartan, la pressione arteriosa sistolica a valle è stata simile a quella dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento con placebo. Nel complesso, l’effetto antipertensivo dose-dipendente del valsartan è stato coerente in tutti i sottogruppi demografici.

In un altro studio clinico su 300 pazienti ipertesi pediatrici dai 6 ai 18 anni di età, i pazienti idonei sono stati randomizzati a ricevere compresse di valsartan o di enalapril per 12 settimane. I bambini di peso compreso tra ≥ 18 kg e < 35 kg hanno ricevuto 80 mg di valsartan o 10 mg di enalapril; quelli con peso tra ≥ 35 kg e < 80 kg hanno ricevuto 160 mg di valsartan o 20 mg di enalapril, quelli con peso ≥ 80 kg hanno ricevuto 320 mg di valsartan o 40 mg di enalapril. Le riduzioni della pressione sistolica erano paragonabili nei pazienti trattati con valsartan (15 mmHg) ed enalapril (14 mmHg) (non-inferiority p-value < 0,0001). Sono stati osservati risultati costanti per la pressione diastolica con riduzione di 9,1 mmHg e 8,5 mmHg con valsartan ed enalapril, rispettivamente.

Esperienza clinica in bambini con meno di 6 anni di età

Sono stati condotti due studi clinici in pazienti di età compresa tra 1 e 6 anni con 90 e 75 pazienti, rispettivamente. Non sono stati arruolati bambini di età inferiore a 1 anno in questi studi. Nel primo studio, l’efficacia di valsartan è stata confermata, rispetto al placebo, ma non poteva essere dimostrata una dose-risposta. Nel secondo studio, dosi più elevate di valsartan sono state associate ad una maggiore riduzione della pressione, ma il trend dose-risposta non ha raggiunto la significatività statistica e la differenza di trattamento rispetto al placebo non è stata significativa.

A causa di queste incongruenze, valsartan non è raccomandato in questo gruppo di età (vedere paragrafo 4.8).

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con valsartan in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nello scompenso cardiaco e insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico recente. Vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento:

Dopo somministrazione per via orale di solo valsartan, le concentrazioni di picco di valsartan si raggiungono dopo 2–4 ore con le compresse e dopo 1–2 ore con formulazioni in soluzione.

La sua biodisponibilità assoluta media è del 23% e del 39% rispettivamente con le compresse e con la soluzione. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata dall’AUC, area sotto la curva di concentrazione plasmatica) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico, pertanto valsartan può essere assunto con o senza cibo.

Distribuzione:

Il volume di distribuzione di valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando così che valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti.

Valsartan è altamente (94–97%) legato alle proteine sieriche, principalmente all'albumina sierica.

Biotrasformazi­one:

Valsartan non viene biotrasformato in misura elevata, in quanto soltanto circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti.

Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell'AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione:

Valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½α < 1 ora e t½ß di circa 9 ore).

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Valsartan viene escreto principalmente per eliminazione biliare nelle feci (circa l'83% della dose) e attraverso i reni nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale plasmatica). L'emivita di eliminazione di valsartan è di 6 ore.

Pazienti con insufficienza cardiaca:

I tempi medi per raggiungere le concentrazioni di picco e l’emivita di eliminazione di valsartan nei pazienti con insufficienza cardiaca sono simili a quelli osservati nei volontari sani.

I valori di AUC e Cmax di valsartan sono quasi proporzionali con l’aumento della dose nell’intervallo di dosaggi usato in clinica (da 40 a 160 mg due volte al giorno).

Il fattore di accumulo medio è circa 1,7. La clearance apparente di valsartan in seguito a somministrazione orale è circa 4,5 l/ora. Nei pazienti con insufficienza cardiaca l’età non influenza la clearance apparente.

Pazienti con insufficienza cardiaca

I tempi medi per raggiungere le concentrazioni di picco e l’emivita di eliminazione di valsartan nei pazienti con insufficienza cardiaca sono simili a quelli osservati nei volontari sani.

I valori di AUC e Cmax di valsartan sono quasi proporzionali con l’aumento della dose nell’intervallo di dosaggi usato in clinica (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il fattore di accumulo medio è circa 1,7. La clearance apparente di valsartan in seguito a somministrazione orale è circa 4,5 l/ora. Nei pazienti con insufficienza cardiaca l’età non influenza la clearance apparente.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un'esposizione sistemica a valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico.

Compromissione della funzionalità renale

Come ci si attenderebbe da un composto per cui la clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l’esposizione sistemica a valsartan.

Non è pertanto richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina >10 ml/min). Al momento non vi è esperienza nell'uso in pazienti con una clearance della creatinina < 10 ml/min ed in pazienti dializzati, pertanto il valsartan deve essere usato con prudenza in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche ed è improbabile che possa essere rimosso mediante dialisi.

Compromissione epatica

Circa il 70% della dose assorbita viene escreta nella bile, principalmente nella forma immodificata.

Valsartan non va incontro ad alcuna biotrasformazione degna di nota. Nei pazienti con alterata funzionalità epatica di grado lieve-moderato è stata osservata un'esposizione (AUC) praticamente doppia di quella osservata in soggetti sani. Non è stata tuttavia osservata alcuna correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di valsartan ed il grado della disfunzione epatica. Valsartan non è stato studiato nei pazienti con disfunzione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

In uno studio su 26 pazienti pediatrici ipertesi (età compresa tra 1 e 16 anni) trattati con una singola dose di valsartan sospensione (media: da 0,9 a 2 mg/kg, con una dose massima di 80 mg), la clearance (litri/h/kg) di valsartan era comparabile in tutta la fascia di età da 1 a 16 anni e simile a quella degli adulti che ricevono la stessa formulazione.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Compromissione della funzionalità renale

Non è stato studiato l’uso in pazienti pediatrici con clearance della creatinina < 30 ml/min e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi, quindi valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina > 30 ml/min. Devono essere attentamente monitorati la funzionalità renale e il potassio sierico (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno.

Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e l'allattamento hanno comportato minori tassi di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6).

Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell'emodinamica renale (lieve aumento dell'urea plasmatica ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (da 200 a 600 mg/kg/die) corrispondono rispettivamente a circa 6 e 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nelle scimmie dosi simili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente nei reni, dove si è avuta un'evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell'urea e della creatinina.

In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutte le variazioni sono state attribuite all’attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, specialmente nelle scimmie. L'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.

Popolazione pediatrica

In seguito alla somministrazione giornaliera orale a ratti neonati/giovani (dal 7 al 70mo giorno dopo la nascita) con valsartan a dosi basse fino a 1 mg/kg/die (circa il 10–35% della dose massima raccomandata nei bambini pari a 4 mg/kg/giorno in base all’esposizione sistemica) si sono manifestati persistenti danni irreversibili ai reni. Questi effetti rappresentano un atteso effetto farmacologico esagerato degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e dei bloccanti del recettore dell’angiotensina II di tipo 1; tali effetti sono stati osservati quando i ratti vengono trattati durante i primi 13 giorni di vita. Questo periodo coincide ad una gestazione di 36 settimane negli esseri umani, nei quali può talvolta estendersi fino a 44 settimane dal concepimento. I ratti nello studio sono stati trattati con valsartan fino al giorno 70, e non possono essere esclusi effetti sulla maturazione renale (4–6 settimane dopo la nascita). La maturazione funzionale renale è un processo che si conclude entro il primo anno di vita negli esseri umani. Di conseguenza, una rilevanza clinica nei bambini < 1 anno di età non può essere esclusa, mentre i dati preclinici non indicano un problema di sicurezza per i bambini di età superiore ad 1 anno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Povidone K29-K32

Talco

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra

Rivestimento

Polivinile alcool

macrogol 3350

Talco

Lecitina (contiene olio di soia) (E322)

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E 172)

Ossido di ferro giallo (E 172)

Ossido di ferro rosso (E172) [solo per 80 mg e 160 mg ]

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni per compresse confezionate in blister di PVC/PE/PVDC/a­lluminio

3 anni per compresse confezionate in contenitori per compresse in polietilene.

3 anni per compresse confezionate in blister di PVC/PE/PVDC/a­lluminio

3 anni per compresse confezionate in contenitori per compresse in polietilene.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

6.5

Blister in PVC/PE/PVDC-Al.

Confezioni: 7, 14, 28, 30, 56, 98 e 280 compresse rivestite con film

Contenitore per compresse in polietilene (PE) con uno snap in PE sul tappo o con un tappo twist-off in PP.

Confezioni: 7, 14, 28, 30, 56, 98 e 280 compresse rivestite con film

Blister in PVC/PE/PVDC-Al.

Confezioni: 7, 14, 28, 30, 56, 98 e 280 compresse rivestite con film

Contenitore per compresse in polietilene (PE) con uno snap in PE sul tappo o con un tappo twist-off in PP.

Confezioni: 7, 14, 28, 30, 56, 98 e 280 compresse rivestite con film

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

7. titolare dell’autorizzazione per l’immissione in commercio

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

040120026 – „40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC-AL

040120038 – „40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC-AL

040120040 – „40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC-AL

040120053 – „40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC-AL

040120065 – „40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 280 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC-AL

040120077 – „40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 7 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120089 – „40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 14 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120091 – „40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120103 – „40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 56 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120115 – „40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 98 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120127 – „40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 280 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120139 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC-AL

040120141 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC-AL

040120154 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC-AL

040120166 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC-AL

040120178 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC-AL

040120180 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 280 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC-AL

040120192 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 7 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120204 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 14 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120216 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120228 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 56 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120230 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 98 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120242 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 280 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120255 – „160 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC-AL

040120267 – „160 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“

14 COMPRESSE IN BLISTER

28 COMPRESSE IN BLISTER

56 COMPRESSE IN BLISTER

PVC/PE/PVDC-AL 040120279 – „160 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“

PVC/PE/PVDC-AL

040120281 – „160 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“

PVC/PE/PVDC-AL

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

040120293 – „160 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC-AL

040120305 – „160 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 280 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC-AL

040120317 – „160 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 7 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120329 – „160 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 14 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120331 – „160 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120343 – „160 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 56 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120356 – „160 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 98 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120368 – „160 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 280 COMPRESSE IN CONTENITORE PE 040120370– „40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC-AL

040120382 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC-AL

040120394 – „160 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC-AL

040120206 – „40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 COMPRESSE IN CONTENITORE PE

040120418 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 COMPRESSE IN CONTENITORE PE

040120420 – „160 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 COMPRESSE IN CONTENITORE PE

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 16/05/2011

Data del rinnovo più recente: xxx