ULLAX 250, 500, 750 mg – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ULLAX 750 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 873 mg di ciprofloxacina cloridrato monoidrato, pari a 750 mg di ciprofloxacina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

ULLAX 750 mg compresse rivestite con film è indicato nel trattamento delle infezioni riportate sotto (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Prima di iniziare la terapia, si deve prestare particolare attenzione alle informazioni di-sponibili sulla resistenza alla ciprofloxacina.

Adulti

• Infezioni delle basse vie respiratorie sostenute da batteri Gram-negativi

  • esacerbazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva
  • infezioni broncopolmonari in corso di fibrosi cistica o di bronchiectasie
  • polmonite
• Otite media cronica purulenta
• Riacutizzazioni di sinusite cronica, particolarmente se causate da batteri Gram-negativi
• •
• Cistite acuta non complicata
• Pielonefrite acuta
• Infezioni complicate delle vie urinarie
• Prostatite battericaUretrite e cervicite gonococcica dovuta a ceppi sensibili di Neisseria gonorrhoeae
• Epididimo-orchite, compresi i casi da Neisseria gonorrhoeae
• Malattia infiammatoria pelvica, compresi i casi da Neisseria gonorrhoeae

Nelle infezioni dell’apparato genitale di cui sopra, qualora siano sostenute da Neisseria gonorrhoeae o ritenute tali, è particolarmente importante ottenere informazioni locali sulla prevalenza di resistenza alla ciprofloxacina e confermarne la sensibilità tramite prove di laboratorio.

• Infezioni del tratto gastroenterico (ad es. diarrea del viaggiatore)
• Infezioni intraddominali
• Infezioni della cute e dei tessuti molli causate da batteri Gram-negativi
• Otite esterna maligna
• Infezioni delle ossa e delle articolazioni
• Trattamento dei pazienti neutropenici con febbre di sospetta origine batterica
• Profilassi di infezioni in pazienti neutropenici
• Profilassi di infezioni invasive da Neisseria meningitidis
• Antrace inalatorio (profilassi e terapia dopo esposizione)

Bambini e adolescenti

• Infezioni broncopolmonari dovute a Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica
• Infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite acuta
• Antrace inalatorio (profilassi e terapia dopo esposizione)

La ciprofloxacina può anche essere usata per trattare infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti, qualora lo si ritenga necessario.

Il trattamento deve essere iniziato solo da medici con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica e/o di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Nella “cistite acuta non complicata” e nella “esacerbazione riacutizzazioni di broncopneumopatia cronica ostruttiva” ULLAX deve essere usato soltanto quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni sia considerato inadeguato.

Prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull’uso corretto degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La posologia varia in funzione dell’indicazione, della gravità e della sede dell’infezione, della sensibilità dell’agente patogeno alla ciprofloxacina, della funzionalità renale del paziente e, nei bambini e negli adole-scenti, del peso corporeo.

La durata del trattamento dipende dalla gravità della malattia, nonché dal suo decorso clinico e batteriologi-co.

Il trattamento di infezioni sostenute da certi batteri (ad es. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter o Staphylococchi) può richiedere dosi di ciprofloxacina più elevate e l’associazione con altri agenti antibatterici appropriati.

Il trattamento di talune infezioni (ad es. la malattia infiammatoria pelvica, le infezioni intraddominali, le infe-zioni in pazienti neutropenici e le infezioni ossee ed articolari) può richiedere l’associazione con altri agenti antibatterici appropriati.

Adulti

Bambini e adolescenti

Anziani

I pazienti anziani devono essere trattati con una dose stabilita in funzione della gravità dell’infezione e della clearance della creatinina del paziente.

Ridotta funzionalità renale ed epatica

Dosi iniziali e di mantenimento raccomandate per i pazienti con ridotta funzionalità renale:

Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio nei pazienti con ridotta funzionalità epatica.

La somministrazione a bambini con ridotta funzionalità renale e/o epatica non è stata oggetto di sperimentazione.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere inghiottite con un po’ di liquido, senza masticarle, e possono essere assunte indipendentemente dai pasti. L’assunzione a stomaco vuoto accelera l’assorbimento del principio attivo.

Le compresse di ciprofloxacina non devono essere ingerite assieme a latte, derivati (ad es. yogurt) o bevande arricchite con sali minerali (ad es. succo d’arancia addizionato di calcio) (vedere paragrafo 4.5).

Se il paziente non è in grado di assumere le compresse a causa della gravità della malattia o per altre ragio-ni (ad es. pazienti in nutrizione enterale), si raccomanda di iniziare la terapia con ciprofloxacina endovenosa, fino a quando non sia possibile passare alla somministrazione orale.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
• Somministrazione concomitante di ciprofloxacina e tizanidina (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’uso di Ciprofloxacina deve essere evitato nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni avverse gravi durante l’uso di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di questi pazienti con Ciprofloxacina deve essere iniziato soltanto in assenza di opzioni terapeutiche alterna-tive e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere anche paragrafo 4.3).

Infezioni gravi ed infezioni miste con presenza di patogeni Gram-positivi ed anaerobi

La monoterapia con ciprofloxacina non è adeguata per il trattamento di infezioni gravi e di infezioni poten-zialmente sostenute da patogeni Gram-positivi o anaerobi. In queste infezioni la ciprofloxacina deve essere somministrata in associazione con altri agenti antibatterici appropriati.

Infezioni streptococciche (compreso lo Streptococcus pneumoniae)

La ciprofloxacina non è raccomandata per il trattamento delle infezioni streptococciche, per insufficiente effi-cacia.

Infezioni dell’apparato genitale

Le uretriti gonococciche, le cerviciti, le epididimo-orchiti e la malattia infiammatoria pelvica possono essere causate da Neisseria gonorrhoeae isolata resistente ai fluorochinoloni. Quindi, la ciprofloxacina deve essere somministrata per il trattamento delle uretriti gonococciche o delle cerviciti solo se può essere esclusa la Neisseria gonorrhoeae resistente ai fluorochinoloni.

Per le epididimo-orchiti e la malattia infiammatoria pelvica la ciprofloxacina deve essere somministrata assieme a un altro antibatterico appropriato (per esempio una cefalosporina), a meno che non possa essere esclusa la presenza di Neisseria gonorrhoeae resistente alla ciprofloxacina sulla base di dati di prevalenza locali. Se dopo 3 giorni di trattamento non si ottiene un miglioramento clinico, la terapia deve essere riconsiderata.

Infezioni del tratto urinario

La resistenza dell’ Escherichia coli – il più comune patogeno coinvolto nelle infezioni del tratto urinario – ai fluo-rochinoloni, varia in tutta l’Unione europea. I medici prescrittori sono invitati a prendere in considerazione la prevalenza di resistenze locali dell’Escherichia coli ai fluorochinoloni.

E' prevedibile che la dose singola di ciprofloxacina che può essere usata nelle cistiti non complicate in donne in pre-menopausa, sia associata ad un'efficacia inferiore rispetto al trattamento di più lunga durata.

Questo è tanto più da prendere in considerazione a causa del livello di resistenza crescente di Escherichia coli ai chinoloni.

Infezioni intraddominali

Sono disponibili dati limitati sull’efficacia della ciprofloxacina nel trattamento delle infezioni intraddominali post-chirurgiche.

Diarrea del viaggiatore

La scelta della ciprofloxacina deve tenere conto delle informazioni sulla resistenza alla ciprofloxacina dei pa-togeni rilevanti nei paesi visitati.

Infezioni osse ed articolari

La ciprofloxacina deve essere usata in associazione con un altro agente antimicrobico, in relazione ai risulta-ti della documentazione microbiologica.

Antrace inalatorio

L’impiego nell’uomo si basa su dati di sensibilità in vitro e dati sperimentali nell’animale, assieme a qualche dato nell’uomo. Il medico deve fare riferimento ai documenti ufficiali nazionali e/o internazionali sul tratta-mento dell’antrace.

Bambini e adolescenti

Nell’impiego di ciprofloxacina nei bambini e negli adolescenti è necessario attenersi alle linee guida ufficiali. Il trattamento con ciprofloxacina deve essere iniziato solo da medici con esperienza nel trattamento della fi-brosi cistica e/o di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti.

La ciprofloxacina provoca artropatia nelle articolazioni portanti degli animali in accrescimento. I dati di sicu-rezza ricavati da uno studio randomizzato in doppio cieco, sull’uso della ciprofloxacina nei bambini (cipro-floxacina: n=335, età media = 6,3 anni; farmaci di confronto: n=349, età media = 6,2 anni; intervallo di età = 1-17 anni), hanno rivelato un’incidenza di sospetta artropatia correlata al farmaco (desunta da segni clinici e sintomi articolari) del 7,2% e 4,6% al giorno +42. Ad un anno, l’incidenza di artropatia correlata al farmaco era, rispettivamente, del 9,0% e 5,7%. L’incremento d’incidenza nel tempo non è risultato statisticamente si-gnificativo fra i 2 gruppi. Il trattamento deve essere iniziato dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio, per la possibilità di eventi avversi a carico delle articolazioni e dei tessuti circostanti (vedere paragrafo 4.8).

Infezioni broncopolmonari in corso di fibrosi cistica

Gli studi clinici sono stati condotti in bambini e adolescenti di età compresa fra i 5 e i 17 anni. L’esperienza nel trattamento di bambini da 1 a 5 anni è più limitata.

Infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite

Il trattamento delle infezioni delle vie urinarie con ciprofloxacina deve essere preso in considerazione quan-do non possano essere usati altri trattamenti e deve essere basato sui risultati degli esami microbiologici.

Gli studi clinici sono stati condotti in bambini e adolescenti di età compresa fra 1 e 17 anni.

Altre particolari infezioni gravi

Altre infezioni gravi in conformità alle linee guida ufficiali o dopo attenta valutazione del rischio-beneficio, quando non possano essere usati altri trattamenti o dopo insuccesso della terapia convenzionale e quando la documentazione microbiologica giustifichi l’uso della ciprofloxacina.

L’uso della ciprofloxacina per particolari infezioni gravi, con l’eccezione di quelle sopra citate, non è stato oggetto di sperimentazione clinica e l’esperienza clinica è limitata. Pertanto, si consiglia cautela nel trattare pazienti con queste infezioni.

Ipersensibilità

Reazioni allergiche e di ipersensibilità, comprese l’anafilassi e le reazioni anafilattoidi, si possono verificare dopo una dose singola (vedere paragrafo 4.8) e possono mettere il paziente in pericolo di vita. In tale eve-nienza è necessario interrompere la somministrazione di ciprofloxacina ed instaurare una terapia adeguata.

Apparato muscoloscheletrico

Di norma la ciprofloxacina non deve essere usata in pazienti con un’anamnesi di malattia/disturbo dei tendini correlata al trattamento con chinoloni.

Ciò nonostante, in circostanze molto rare, dopo documentazione microbiologica dell’agente causale e valu-tazione del rapporto rischio/beneficio, la ciprofloxacina può essere prescritta a questi pazienti per il tratta-mento di talune infezioni gravi, in modo particolare in caso di insuccesso della terapia standard o di resisten-za batterica, qualora i dati microbiologici giustifichino l’impiego della ciprofloxacina.

Tendinite e rottura di tendine

Tendiniti e rotture di tendine (in particolare, ma non solo, a carico del tendine di Achille), talvolta bilaterali, possono manifestarsi già entro 48 ore dopo l’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e sono state segnalate fino a diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura di tendine è maggiore nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, l’uso con-comitante di corticosteroidi deve essere evitato.

Ai primi segni di tendinite (per es. gonfiore con dolore, infiammazione), il trattamento con Ciprofloxacina de-ve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. L’arto o gli arti affetti devono essere adeguatamente trattati (per es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere usati in presenza di segni di tendinopatia

La ciprofloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti affetti da miastenia grave (vedere paragrafo 4.8).

Fotosensibilità

La ciprofloxacina può provocare reazioni di fotosensibilità. Durante il trattamento, i pazienti che assumono ciprofloxacina devono evitare l’esposizione diretta alla luce solare eccessiva od ai raggi ultravioletti (vedere paragrafo 4.8).

Sistema Nervoso Centrale

E’ noto che la ciprofloxacina come altri chinoloni possono provocare convulsioni o abbassare la soglia con-vulsiva. Sono stati segnalati casi di stato epilettico La ciprofloxacina deve essere usata con cautela nei pa-zienti con alterazioni del SNC che possano predisporre alle convulsioni. Se queste dovessero manifestarsi interrompere la ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Si sono manifestate reazioni psichiatriche anche dopo la prima somministrazione di ciprofloxacina. In casi rari, depressione o reazioni psicotiche possono evolvere in ideazioni/pensieri suicidi che possono culminare con un tentato suicidio o con un suicidio completo. Se si verificano tali circostanze, il trattamento con la ciprofloxacina deve essere interrotto.

Neuropatia periferica

Casi di polineuropatia sensoriale o sensitivo-motoria con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza sono stati segnalati in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni. I pazienti in trattamento con Ciprofloxacina devono essere avvisati di informare il medico prima di proseguire il trattamento qualo-ra si manifestino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, in modo da evitare l’insorgenza di una condizione potenzialmente irreversibile (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi cardiaci

Si deve prestare particolare attenzione quando si utilizzano i fluorochinoloni, incluso Ullax in pazienti con fat-tori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT,quali,ad esempio:

• sindrome congenita del QT lungo
• assunzione concomitante di farmaci che sono noti per prolungare l’intervallo QT(ad esempio anti-aritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici.)
• squilibrio elettrolitico non corretto (per esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia)
• I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si somministrano i fluorochinoloni, incluso la Ullax , in queste popolazioni
• patologie cardiache (es. insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia) (Vedere paragrafo 4.2 Anziani, paragrafo 4.5, paragrafo 4.8, paragrafo 4.9)

Ipoglicemia

Come con gli altri chinoloni, l’ipoglicemia è stata riportata più spesso nei pazienti diabetici, prevalentemente nella popolazione anziana. In tutti i pazienti diabetici viene raccomandato un attento monitoraggio del gluco-sio nel sangue (vedere paragrafo 4.8).

Apparato digerente

L’insorgenza di diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento (anche a distanza di diverse setti-mane) potrebbe indicare la presenza di una colite da antibiotici (pericolosa per la vita, con possibile esito fa-tale), che va trattata immediatamente (vedere paragrafo 4.8). In questi casi sospendere subito la ciprofloxa-cina e adottare una terapia adeguata. In questa situazione è controindicato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Rene e vie urinarie

E’ stata segnalata la comparsa di cristalluria in associazione con l’uso di ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in trattamento con ciprofloxacina devono essere ben idratati ed in tali pazienti sarà bene evi-tare un’eccessiva alcalinità delle urine.

Compromissione della funzionalità renale

Poiché la ciprofloxacina è in gran parte escreta immodificata per via renale è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, come descritto nel paragrafo 4.2, per evitare un aumento delle reazioni avverse al farmaco causato da un accumulo di ciprofloxacina.

Fegato e vie biliari

In associazione con l’uso di ciprofloxacina sono stati segnalati casi di necrosi epatica ed insufficienza epati-ca pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Qualora compaiano segni e sintomi di epatopatia (come anoressia, ittero, urine scure, prurito, addome dolente alla palpazione), interrompere il trattamento.

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

Sono state segnalate reazioni emolitiche con la ciprofloxacina in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. La ciprofloxacina deve essere evitata in questi pazienti, a meno che il potenziale beneficio non sia ritenuto superiore al possibile rischio. In questo caso, si deve controllare l’eventuale insorgenza di emoli-si.

Patologie della vista

Se la vista diventa compromessa o se si verifica qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamen-te un medico oculista.

Resistenza

Durante o in seguito a un trattamento con ciprofloxacina possono essere isolati batteri che mostrano resi-stenza alla ciprofloxacina, in presenza o meno di una superinfezione clinicamente manifesta. Può esserci un particolare rischio di selezionare batteri resistenti alla ciprofloxacina in corso di trattamenti di lunga durata e nel trattamento di infezioni nosocomiali e/o di infezioni causate dalle specie Staphylococcus e Pseudomo-nas.

Citocromo P450

La ciprofloxacina inibisce il CYP1A2 e può così provocare un incremento nelle concentrazioni sieriche di so-stanze metabolizzate da questo enzima (ad es. teofillina, clozapina, olanzapina, ropinirolo, tizanidina, duloxetina, agomelatina), che vengano somministrate concomitantemente.

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e tizanidina è controindicata. Pertanto, i pazienti che as-sumono queste sostanze insieme con la ciprofloxacina devono essere tenuti sotto controllo costante per la comparsa di segni clinici di sovradosaggio e può rendersi necessaria la determinazione delle concentrazioni sieriche (ad es. della teofillina) (vedere paragrafo 4.5).

Metotrexato

L’uso concomitante della ciprofloxacina con il metotrexato non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Interazione con test di laboratorio

L’attività in vitro della ciprofloxacina nei confronti del Mycobacterium tuberculosis potrebbe dare luogo a falsi negativi nei test batteriologici eseguiti su campioni prelevati da pazienti in trattamento con ciprofloxacina.

Disglicemia

Come con gli altri chinoloni, sono stati riportati dei disturbi della glicemia, incluse sia l’ipoglicemia che l’iperglicemia (vedere paragrafo 4.8), spesso nei pazienti diabetici in trattamento concomitante con un far-maco antidiabetico orale (es. glibenclamide), o con insulina. Sono stati riportati dei casi di coma ipoglicemi-co. Pertanto in tutti i pazienti diabetici viene raccomandato un attento monitoraggio della glicemia.

Aneurisma e dissezione dell’aorta, e rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, in particolare nei pazienti anziani, nonché di rigurgito aortico e mitralico dopo l’assunzione di fluorochinoloni.Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgi-to/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati unicamente dopo un’attenta valutazione del rapporto be-neficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche per i pazienti con un’anamnesi familiare positiva per casi di aneurisma, o malattia congenita delle valvole cardiache, o in pazienti con dia-gnosi pregressa di aneurisma e/o dissezione dell’aorta o malattia delle valvole cardiache, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti:- sia per aneurisma e dissezione dell’aorta che per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitra-lica (ad es., disturbi del tessuto connettivo quali sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide) o, in aggiunta:

• per aneurisma e dissezione dell’aorta (ad es., disturbi vascolari quali arterite di Takayasu o arterite a cellule giganti, o aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren) o, in aggiunta:
• per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., endocardite infettiva).

Il rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, e di una loro rottura, può essere accresciuto in pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi sistemici.

In caso di dolori improvvisi all’addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono essere avvisati della ne-cessità di consultare immediatamente un medico al pronto soccorso

I pazienti devono inoltre rivolgersi immediatamente al medico in presenza di dispnea acuta, palpitazioni car-diache di nuova insorgenza o sviluppo di edema addominale o delle estremità inferiori.

Reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate, disabilitanti e potenzialmente irreversibili

Casi molto rari di reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e po-tenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo talvolta multipli (muscoloscheletrico, ner-voso, psichiatrico e sensorio) sono stati segnalati in pazienti che ricevevano chinoloni e fluorochinoloni, indi-pendentemente dall’età e da fattori di rischio preesistenti.

La somministrazione di Ciprofloxacina deve essere interrotta immediatamente ai primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e i pazienti devono essere avvisati di consultare il medico prescrittore

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali sulla ciprofloxacina:

Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT

ULLAX, come altri fluorochinoloni, deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio anti-aritmici di Classe IA e III,antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4.)

Formazione di complessi chelanti

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina (orale) e farmaci contenenti cationi multivalenti e sup-plementi minerali (ad es. calcio, magnesio, alluminio, ferro), chelanti polimerici del fosfato (ad es. sevelamer o lantanio carbonato), sucralfato od antiacidi e formulazioni altamente tamponate (ad es. didanosina com-presse), contenenti magnesio, alluminio o calcio, riduce l’assorbimento della ciprofloxacina. Di conseguenza la ciprofloxacina deve essere somministrata 1 - 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di questi pre-parati. Tali restrizioni d’uso non si applicano agli antiacidi appartenenti alla classe degli H₂ antagonisti.

Alimenti e latticini

Il calcio assunto con gli alimenti durante i pasti non influenza in modo significativo l’assorbimento. Tuttavia, deve essere evitata la somministrazione concomitante a digiuno di ciprofloxacina con latticini , derivati o be-vande arricchite con sali minerali (ad es. latte, yogurt o succo d’arancia con aggiunta di calcio), poiché l’assorbimento della ciprofloxacina potrebbe ridursi.

Probenecid

Il probenecid interferisce con la secrezione renale della ciprofloxacina; la loro contemporanea somministra-zione determina un aumento delle concentrazioni sieriche della ciprofloxacina.

Metoclopramide

La metoclopramide accelera l’assorbimento di ciprofloxacina (orale) che in un tempo più breve raggiunge le massime concentrazioni plasmatiche. Nessun effetto è stato osservato sulla biodisponibilità della ciprofloxa-cina.

Omeprazolo

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e di medicinali contenenti omeprazolo provoca una lieve riduzione della Cmax e dell’AUC della ciprofloxacina.

Effetti della ciprofloxacina su altri medicinali:

Tizanidina

La tizanidina non deve essere somministrata insieme con la ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.3). In uno studio clinico in volontari sani si è osservato un incremento nelle concentrazioni sieriche della tizanidina (in-cremento della C_max di un fattore 7, intervallo 4 - 21; incremento dell’AUC di un fattore 10, intervallo 6 - 24), somministrata in concomitanza con ciprofloxacina. L’incremento delle concentrazioni sieriche di tizanidina è associato ad un effetto ipotensivo e sedativo potenziato.

Metotrexato

Il trasporto tubulare renale del metotrexato può venire inibito dalla somministrazione concomitante di cipro-floxacina, con conseguente potenziale incremento dei livelli plasmatici di metotrexato ed aumento del rischio di reazioni tossiche associate al metotrexato. L’uso concomitante non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Teofillina

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e teofillina può causare un aumento indesiderato della concentrazione plasmatica di quest'ultima e, di conseguenza, la comparsa di effetti indesiderati teofillina-indotti che, raramente, possono mettere il paziente in pericolo di vita o risultare fatali. Durante la terapia d’ associazione, devono essere controllare le concentrazioni di teofillina, e se necessario si devono ridurre le dosi di teofillina (vedere paragrafo 4.4).

Altri derivati xantinici

In seguito alla somministrazione concomitante di ciprofloxacina e caffeina o pentoxifillina (oxpentifillina), è stato osservato un incremento nelle concentrazioni sieriche di queste xantine.

Fenitoina

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e fenitoina può dare luogo ad una diminuzione o ad un incremento dei livelli sierici di fenitoina. Si raccomanda pertanto di monitorare i livelli sierici del farmaco.

Antagonisti della vitamina K

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e antagonisti della vitamina K può aumentare la loro azione anticoagulante. Ci sono state diverse segnalazioni d’incremento dell’attività degli anticoagulanti orali in pazienti che assumevano antibiotici, compresi i fluorochinoloni. Il rischio può variare in funzione dell’infezione di base, dell’età e delle condizioni generali del paziente, cosicché il contributo del fluorochino-lone all’incremento dell’INR (rapporto standardizzato internazionale) risulta difficile valutare.

Si consiglia un monitoraggio frequente dell’INR durante la somministrazione concomitante di ciprofloxacina con un antagonista della vitamina K ( ad esempio warfarin, acenocumarolo, fenprocumone o fluindione) e nel periodo immediatamente successivo.

Ciclosporina

E’stato osservato un aumento transitorio nella concentrazione di creatinina sierica quando la ciprofloxacina e medicinali contenenti ciclosporina sono stati somministrati contemporaneamente. Pertanto, è necessario controllare spesso ( due volte a settimana) le concentrazioni di creatinina nel sangue di questi pazienti.

Duloxetina

Negli studi clinici, è stato dimostrato che l’uso concomitante di duloxetina in associazione con forti inibitori del CYP450 1A2, come la fluvoxamina, può portare ad un aumento dell’AUC e della Cmax della duloxetina. Anche se non sono disponibili dati clinici su una possibile interazione con la ciprofloxacina , si possono pre-vedere effetti simili con la somministrazione concomitante (vedere paragrafo 4.4)

Ropinirolo

In uno studio clinico è stato dimostrato che l’uso concomitante di ropinirolo e ciprofloxacina, un moderato ini-bitore dell’isoenzima 1A2 del CYP450, dà luogo a un incremento della C_max e dell’AUC del ropinirolo rispetti-vamente del 60% e dell’84%. Si raccomanda di controllare l’eventuale insorgenza di effetti indesiderati indot-ti dal ropinirolo e di adattarne opportunamente il dosaggio durante la cosomministrazione con ciprofloxacina e nel periodo immediatamente successivo (vedere paragrafo 4.4).

Lidocaina E' stato dimostrato in soggetti sani che l'uso concomitante di medicinali contenenti lidocaina con ciprofloxa-cina, un moderato inibitore dell’isoenzima CYP450 1A2, riduce la clearance della lidocaina per via endove-nosa del 22%. Anche se il trattamento con lidocaina è stato ben tollerato, una possibile interazione con la ciprofloxacina associata ad effetti indesiderati può verificarsi in seguito a somministrazione concomitante.

Clozapina

In seguito alla somministrazione concomitante di 250 mg di ciprofloxacina e clozapina per 7 giorni, si è os-servato un incremento delle concentrazioni sieriche di clozapina e di N-desmetilclozapina rispettivamente del 29% e del 31%. Si consiglia di sorvegliare il paziente e di adattare opportunamente il dosaggio della clozapi-na durante la cosomministrazione con ciprofloxacina e nel periodo immediatamente successivo (vedere pa-ragrafo 4.4).

Sildenafil Cmax e l'AUC del sildenafil sono aumentate di circa due volte in soggetti sani dopo una dose orale di 50 mg somministrata in concomitanza con 500 mg di ciprofloxacina. Pertanto, e’ necessario usare cautela nel pre-scrivere ciprofloxacina in associazione con il sildenafil prendendo in considerazione i rischi ei benefici.

Agomelatina

In studi clinici, è stato dimostrato che la fluvoxamina, in quanto forte inibitore dell’ isoenzima CYP450 1A2, inibisce in maniera marcata il metabolismo dell’agomelatina con un aumento di 60 volte dell’esposizione all’agomelatina.

Anche se non sono disponibili dati clinici su una possibile interazione con la ciprofloxacina, un inibitore mo-derato del CYP450 1A2, effetti simili possono essere prevedibili dopo somministrazione concomitante (vede-re “Citocromo P450” al paragrafo 4.4).

Zolpidem

La co-somministrazione con ciprofloxacina può aumentare i livelli ematici di zolpidem, l’uso concomitante non è raccomandato.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati disponibili sulla somministrazione della ciprofloxacina a donne in gravidanza non indicano un effetto teratogeno o una tossicità feto/neonatale della ciprofloxacina.

Gli studi nell’animale non hanno dimostrato effetti nocivi diretti o indiretti in termini di tossicità riproduttiva. In animali esposti ai chinoloni in età precoce e nel periodo prenatale sono stati osservati effetti sulla cartilagine immatura, perciò non si può escludere che il farmaco possa causare danni alle cartilagini articolari dell’organismo umano non ancora sviluppato o del feto (vedere paragrafo 5.3).

A titolo cautelativo, è preferibile evitare l’uso della ciprofloxacina in gravidanza.

Allattamento

La ciprofloxacina viene escreta nel latte materno. Per il possibile rischio di danno articolare, la ciprofloxacina non deve essere usata durante l’allattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Per i suoi effetti neurologici, la ciprofloxacina può influenzare i tempi di reazione, in maniera tale da com-promettere la capacità di guida e l’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono la nausea e la diarrea.

Le reazioni avverse segnalate con Ullax (terapia orale, endovenosa e sequenziale) nell’ambito delle speri-mentazioni cliniche e durante la fase post-marketing sono riportate sotto, classificate per frequenza. L’analisi di frequenza tiene conto dei dati derivati sia dalla somministrazione orale sia dalla somministrazione endo-venosa di ciprofloxacina.

* Questi eventi sono stati osservati prevalentemente in pazienti con fattori di rischio per il prolungamen-to del QT, ECG con QT prolungato (vedere paragrafo 4.4 e 4.9).

*Casi molto rari di reazioni al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e poten-zialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (incluse reazioni quali ten-dinite, rottura di tendine, artralgia, dolore gli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a pa-restesia, depressione, affaticamento, compromissione della memoria, disturbi del sonno e alterazione dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto), sono stati segnalati in associazione con l’uso di chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere paragrafo 4.4).

**Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgi-to/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti pediatrici

L’incidenza di artropatia riportata sopra si riferisce a dati raccolti in studi sull’adulto. Nei bambini l’artropatia è di riscontro comune (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è im-portante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio si deve intervenire con un trattamento sintomatico.

Si deve effettuare un monitoraggio con ECG, per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT.

Un sovradosaggio di 12 g ha dato luogo a lievi sintomi di tossicità. Un sovradosaggio acuto di 16 g ha cau-sato insufficienza renale acuta.

I sintomi del sovradosaggio consistono in capogiri, tremore, cefalea, stanchezza, convulsioni, allucinazioni, confusione, fastidio addominale, compromissione della funzionalità renale ed epatica, cristalluria ed ematu-ria. E’ stata segnalata tossicità renale reversibile.

Oltre alle consuete misure di emergenza, es. svuotamento gastrico seguito da carbone medicinale , si rac-comanda di mantenere sotto controllo la funzionalità renale, incluso il pH e l’acidità delle urine, se è neces-sario per prevenire la cristalluria. Mantenere adeguata idratazione.

Antiacidi contenenti calcio e magnesio possono teoricamente ridurre l’assorbimento della ciprofloxacina in sovradosaggio.

Solamente una piccola quantità di ciprofloxacina (<10%) viene eliminata con l’emodialisi o la dialisi perito-neale.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Fluorochinoloni, codice ATC: J01MA02

Meccanismo d’azione

L’azione battericida della ciprofloxacina, in quanto antibatterico fluorochinolonico, è il risultato dell’inibizione della topoisomerasi di tipo II (DNA-girasi) e della topoisomerasi IV, necessarie per i processi di replicazione, trascrizione, riparazione e ricombinazione del DNA batterico.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

L’efficacia dipende soprattutto dal rapporto fra concentrazione sierica massima (C_max) e concentrazione mi-nima inibente (MIC) della ciprofloxacina per un batterio patogeno e dal rapporto fra area sottesa alla curva (AUC) e MIC.

Meccanismo di resistenza

In vitro, la resistenza alla ciprofloxacina può essere acquisita attraverso un processo per stadi successivi, per mutazioni a livello del sito bersaglio nella DNA girasi e nella topoisomerasi IV.

Mentre singole mutazioni possono non risultare in resistenza clinica, mutazioni multiple danno luogo a resi-stenza clinica a gran parte o a tutti i principi attivi appartenenti alla classe. Meccanismi di resistenza quali le barriere alla penetrazione e/o meccanismi di efflusso possono avere un effetto variabile sulla sensibilità ai fluorochinoloni, in funzione delle proprietà fisico-chimiche dei diversi principi attivi della classe e dell’affinità dei sistemi di trasporto per ciascuno di essi.

Tutti i meccanismi di resistenza in vitro sono comunemente osservati negli isolati clinici. I meccanismi di re-sistenza che inattivano altri antibiotici, quali le barriere alla penetrazione (comune nello Pseudomonas aeru-ginosa) ed i meccanismi di efflusso, possono influenzare la sensibilità alla ciprofloxacina.

E’ stata osservata resistenza mediata da plasmidi codificata da geni qnr.

Spettro di attività antibatterica:

I “breakpoint” separano i ceppi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e questi ultimi dai ceppi resistenti:

Raccomandazioni EUCAST

La prevalenza di resistenza acquisita, per specie selezionate, può variare sia nelle diverse aree geografiche che nel tempo. Pertanto è opportuno conoscere i dati locali di resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si deve ricorrere al parere di un esperto laddove la prevalenza locale di resi-stenza sia tale da rendere discutibile l’utilità del farmaco, per lo meno in certi tipi di infezioni.

Classificazione delle specie rilevanti sulla base della sensibilità alla ciprofloxacina (per le specie Streptococ-cus vedere paragrafo 4.4

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale di una compressa da 250 mg, 500 mg e 750 mg, la ciprofloxacina viene assorbita rapidamente ed ampiamente, prevalentemente a livello dell’intestino tenue, raggiungendo concen-trazioni sieriche di picco in 1-2 ore.

Dosi singole di 100 – 750 mg hanno dato luogo a concentrazioni sieriche massime (C_max) dose-dipendenti com-prese fra 0,56 e 3,7 mg/L. Le concentrazioni sieriche crescono in modo proporzionale per dosi fino a 1000 mg.

La biodisponibilità assoluta è pari al 70 - 80%.

Una dose orale di 500 mg, somministrata ogni 12 ore, produce un’area sottesa alla curva concentrazione tempo (AUC) equivalente a quella prodotta da un’infusione endovenosa di 400 mg di ciprofloxacina, somministrata in 60 minuti ogni 12 ore.

Distribuzione

Il legame della ciprofloxacina alle proteine plasmatiche è basso (20-30%).

La ciprofloxacina è presente nel plasma in gran parte in forma non ionizzata ed ha un grande volume di distribuzione alla stato stazionario, pari a 2-3 L/kg di peso corporeo.

La ciprofloxacina raggiunge elevate concentrazioni in una varietà di tessuti, come il polmone (fluido epiteliale, macrofagi alveolari, tessuto bioptico), i seni paranasali e le lesioni infiammatorie (fluido di bolla da cantaridi) e l’apparato urogenitale (urine, prostata, endometrio), dove vengono raggiunte concentrazioni totali superiori a quelle plasmatiche.

Metabolismo

Sono state riscontrate basse concentrazioni di quattro metaboliti, identificati come desetilenciprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), ossociprofloxacina (M3) e formil ciprofloxacina (M4). I metaboliti mostrano attività antibatterica in vitro, ma inferiore a quella del composto progenitore.

La ciprofloxacina è un moderato inibitore degli isoenzimi 1A2 del CYP 450.

Eliminazione

La ciprofloxacina è prevalentemente escreta in forma immodificata per via renale ed, in minor misura, per via fecale. L’emivita di eliminazione dal siero in soggetti con funzione renale normale è di circa 4-7 ore.

La clearance renale è compresa fra 180 e 300 mL/kg/h e la clearance corporea totale fra 480 e 600 ml/kg/h. La ciprofloxacina va incontro sia a filtrazione glomerulare che a secrezione tubulare. Una grave compromissione della funzionalità renale determina un aumento dell’emivita della ciprofloxacina, che può raggiungere le 12 ore.

La clearance non renale della ciprofloxacina è dovuta prevalentemente a secrezione transintestinale attiva e a metabolismo. L’1% della dose è escreto per via biliare. La ciprofloxacina è presente nella bile in concen-trazioni elevate.

Pazienti pediatrici

I dati farmacocinetici nei pazienti pediatrici sono limitati.

In uno studio condotto nei bambini, la C_max e l’AUC non sono risultate dipendenti dall’età (oltre l’anno di età). Non si è osservato un incremento apprezzabile nella C_max e nell’AUC in seguito a somministrazioni multiple (10 mg/kg 3 volte al giorno).

In 10 bambini con grave sepsi, la C_max era pari a 6,1 mg/L (intervallo 4,6 - 8,3 mg/L), dopo un’infusione en-dovenosa di un’ora alla dose di 10 mg/kg nei bambini di età inferiore all’anno, mentre nei bambini da uno a 5 anni di età era pari a 7,2 mg/L (intervallo 4,7 - 11,8 mg/L). I valori dell’AUC erano, nei rispettivi gruppi, pari a 17,4 mg*h/L (intervallo 11,8 - 32,0 mg*h/L) e 16,5 mg*h/L (intervallo 11,0 - 23,8 mg*h/L).

Questi valori sono compresi nell’intervallo riscontrato negli adulti alle dosi terapeutiche. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti pediatrici con diverse infezioni, l’emivita media attesa nei bambini è di circa 4 - 5 ore e la biodisponibilità della sospensione orale varia dal 50 all’80%.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità per do-se singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.

Come molti altri chinoloni, la ciprofloxacina è fototossica negli animali a livelli di esposizione che hanno rile-vanza clinica. I dati sulla fotomutagenicità/fotocancerogenicità mostrano un debole effetto fotomutageno e fotocancerogeno della ciprofloxacina in vitro ed in esperimenti animali. Questo effetto è paragonabile a quel-lo di altri inibitori delle girasi.

Tollerabilità articolare:

Come è noto anche per altri inibitori della girasi, la ciprofloxacina provoca alterazioni delle grandi articolazio-ni portanti negli animali in accrescimento. L’entità del danno alle cartilagini varia in funzione dell’età, della specie e della dose e può essere ridotto scaricando le articolazioni. Gli studi sugli animali maturi (ratto, cane) non hanno messo in evidenza lesioni alle cartilagini. In uno studio in cani beagle giovani, la ciprofloxacina, dopo due settimane di trattamento a dosi terapeutiche, ha provocato gravi alterazioni articolari, ancora visibili dopo 5 mesi.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido di mais, cellulosa microcristallina (E460), crospovidone (E1202), silice colloidale anidra, magnesio stearato (E572), ipromellosa (E464), macrogol 4000, titanio diossido (E171).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC /PDVC/ALU in astuccio di cartone

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

G.L. INVEST srls – Piazza Carlo Cattaneo , 8– Sant’Anastasia – 80048 NA

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

ULLAX 750 mg compresse rivestite con film – 12 compresse AIC 037270028

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

21/08/2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ULLAX 500 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 582 mg di ciprofloxacina cloridrato monoidrato, pari a 500 mg di ciprofloxacina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestita con film

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

ULLAX 500 mg compresse rivestite con film è indicato nel trattamento delle infezioni riportate sotto (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Prima di iniziare la terapia, si deve prestare particolare attenzione alle informazioni di-sponibili sulla resistenza alla ciprofloxacina.

Adulti

• Infezioni delle basse vie respiratorie sostenute da batteri Gram-negativi

  • esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva
  • infezioni broncopolmonari in corso di fibrosi cistica o di bronchiectasie
  • polmonite
• Otite media cronica purulenta
• Riacutizzazioni di sinusite cronica, particolarmente se causate da batteri Gram-negativi
• Cistite acuta non complicata
• Pielonefrite acuta
• Infezioni complicate delle vie urinarie
• Prostatite batterica
• Uretrite e cervicite gonococcica dovuta a ceppi sensibili di Neisseria gonorrhoeae
• Epididimo-orchite, compresi i casi da Neisseria gonorrhoeae
• Malattia infiammatoria pelvica, compresi i casi da Neisseria gonorrhoeae

Nelle infezioni dell’apparato genitale di cui sopra, qualora siano sostenute da Neisseria gonorrhoeae o ritenute tali, è particolarmente importante ottenere informazioni locali sulla prevalenza di resistenza alla ciprofloxacina e confermarne la sensibilità tramite prove di laboratorio.

• Infezioni del tratto gastroenterico (ad es. diarrea del viaggiatore)
• Infezioni intraddominali
• Infezioni della cute e dei tessuti molli causate da batteri Gram-negativi
• Otite esterna maligna
• Infezioni delle ossa e delle articolazioni
• Trattamento dei pazienti neutropenici con febbre di sospetta origine batterica
• Profilassi di infezioni in pazienti neutropenici
• Profilassi di infezioni invasive da Neisseria meningitidis
• Antrace inalatorio (profilassi e terapia dopo esposizione)

Bambini e adolescenti

• •
• Infezioni broncopolmonari dovute a Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica
• Infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite acutaAntrace inalatorio (profilassi e terapia dopo esposizione)

La ciprofloxacina può anche essere usata per trattare infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti, qualora lo si ritenga necessario.

Il trattamento deve essere iniziato solo da medici con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica e/o di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Nella “cistite acuta non complicata” e nella “esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva” ULLAX deve essere usato soltanto quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni sia considerato inadeguato.

Prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull’uso corretto degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La posologia varia in funzione dell’indicazione, della gravità e della sede dell’infezione, della sensibilità dell’agente patogeno alla ciprofloxacina, della funzionalità renale del paziente e, nei bambini e negli adole-scenti, del peso corporeo.

La durata del trattamento dipende dalla gravità della malattia, nonché dal suo decorso clinico e batteriologi-co.

Il trattamento di infezioni sostenute da certi batteri (ad es. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter o Staphylococchi) può richiedere dosi di ciprofloxacina più elevate e l’associazione con altri agenti antibatterici appropriati.

Il trattamento di talune infezioni (ad es. la malattia infiammatoria pelvica, le infezioni intraddominali, le infe-zioni in pazienti neutropenici e le infezioni ossee ed articolari) può richiedere l’associazione con altri agenti antibatterici appropriati.

Adulti

Bambini e adolescenti

Anziani

I pazienti anziani devono essere trattati con una dose stabilita in funzione della gravità dell’infezione e della clearance della creatinina del paziente.

Ridotta funzionalità renale ed epatica

Dosi iniziali e di mantenimento raccomandate per i pazienti con ridotta funzionalità renale:

Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio nei pazienti con ridotta funzionalità epatica.

La somministrazione a bambini con ridotta funzionalità renale e/o epatica non è stata oggetto di sperimentazione.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere inghiottite con un po’ di liquido, senza masticarle, e possono essere assunte indipendentemente dai pasti. L’assunzione a stomaco vuoto accelera l’assorbimento del principio attivo. Le compresse di ciprofloxacina non devono essere ingerite assieme a latte, derivati (ad es. yogurt) o bevande arricchite con sali minerali (ad es. succo d’arancia addizionato di calcio) (vedere paragrafo 4.5).

Se il paziente non è in grado di assumere le compresse a causa della gravità della malattia o per altre ragio-ni (ad es. pazienti in nutrizione enterale), si raccomanda di iniziare la terapia con ciprofloxacina endovenosa, fino a quando non sia possibile passare alla somministrazione orale.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
• Somministrazione concomitante di ciprofloxacina e tizanidina (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’uso di Ciprofloxacina deve essere evitato nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni avverse gravi durante l’uso di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di questi pazienti con Ciprofloxacina deve essere iniziato soltanto in assenza di opzioni terapeutiche alterna-tive e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere anche paragrafo 4.3).

Infezioni gravi ed infezioni miste con presenza di patogeni Gram-positivi ed anaerobi

La monoterapia con ciprofloxacina non è adeguata per il trattamento di infezioni gravi e di infezioni poten-zialmente sostenute da patogeni Gram-positivi o anaerobi. In queste infezioni la ciprofloxacina deve essere somministrata in associazione con altri agenti antibatterici appropriati.

Infezioni streptococciche (compreso lo Streptococcus pneumoniae)

La ciprofloxacina non è raccomandata per il trattamento delle infezioni streptococciche, per insufficiente effi-cacia.

Infezioni dell’apparato genitale

Le uretriti gonococciche, le cerviciti, le epididimo-orchiti e la malattia infiammatoria pelvica possono essere causate da Neisseria gonorrhoeae isolata resistente ai fluorochinoloni. Quindi, la ciprofloxacina deve essere somministrata per il trattamento delle uretriti gonococciche o delle cerviciti solo se può essere esclusa la Neisseria gonorrhoeae resistente ai fluorochinoloni.

Per le epididimo-orchiti e la malattia infiammatoria pelvica la ciprofloxacina deve essere somministrata as-sieme a un altro antibatterico appropriato (per esempio una cefalosporina), a meno che non possa essere esclusa la presenza di Neisseria gonorrhoeae resistente alla ciprofloxacina sulla base di dati di prevalenza locali. Se dopo 3 giorni di trattamento non si ottiene un miglioramento clinico, la terapia deve essere riconsi-derata.

Infezioni del tratto urinario

La resistenza dell’ Escherichia coli – il più comune patogeno coinvolto nelle infezioni del tratto urinario – ai fluorochinoloni, varia in tutta l’Unione europea. I medici prescrittori sono invitati a prendere in considerazione la prevalenza di resistenze locali dell’Escherichia coli ai fluorochinoloni.

E' prevedibile che la dose singola di ciprofloxacina che può essere usata nelle cistiti non complicate in donne in pre-menopausa, sia associata ad un'efficacia inferiore rispetto al trattamento di più lunga durata.

Questo è tanto più da prendere in considerazione a causa del livello di resistenza crescente di Escherichia coli ai chinoloni.

Infezioni intraddominali

Sono disponibili dati limitati sull’efficacia della ciprofloxacina nel trattamento delle infezioni intraddominali post-chirurgiche.

Diarrea del viaggiatore

La scelta della ciprofloxacina deve tenere conto delle informazioni sulla resistenza alla ciprofloxacina dei pa-togeni rilevanti nei paesi visitati.

Infezioni osse ed articolari

La ciprofloxacina deve essere usata in associazione con un altro agente antimicrobico, in relazione ai risulta-ti della documentazione microbiologica.

Antrace inalatorio

L’impiego nell’uomo si basa su dati di sensibilità in vitro e dati sperimentali nell’animale, assieme a qualche dato nell’uomo. Il medico deve fare riferimento ai documenti ufficiali nazionali e/o internazionali sul tratta-mento dell’antrace.

Bambini e adolescenti

Nell’impiego di ciprofloxacina nei bambini e negli adolescenti è necessario attenersi alle linee guida ufficiali. Il trattamento con ciprofloxacina deve essere iniziato solo da medici con esperienza nel trattamento della fi-brosi cistica e/o di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti.

La ciprofloxacina provoca artropatia nelle articolazioni portanti degli animali in accrescimento. I dati di sicu-rezza ricavati da uno studio randomizzato in doppio cieco, sull’uso della ciprofloxacina nei bambini (cipro-floxacina: n=335, età media = 6,3 anni; farmaci di confronto: n=349, età media = 6,2 anni; intervallo di età = 1-17 anni), hanno rivelato un’incidenza di sospetta artropatia correlata al farmaco (desunta da segni clinici e sintomi articolari) del 7,2% e 4,6% al giorno +42. Ad un anno, l’incidenza di artropatia correlata al farmaco era, rispettivamente, del 9,0% e 5,7%. L’incremento d’incidenza nel tempo non è risultato statisticamente si-gnificativo fra i 2 gruppi. Il trattamento deve essere iniziato dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio, per la possibilità di eventi avversi a carico delle articolazioni e dei tessuti circostanti (vedere paragrafo 4.8).

Infezioni broncopolmonari in corso di fibrosi cistica

Gli studi clinici sono stati condotti in bambini e adolescenti di età compresa fra i 5 e i 17 anni. L’esperienza nel trattamento di bambini da 1 a 5 anni è più limitata.

Infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite

Il trattamento delle infezioni delle vie urinarie con ciprofloxacina deve essere preso in considerazione quan-do non possano essere usati altri trattamenti e deve essere basato sui risultati degli esami microbiologici.

Gli studi clinici sono stati condotti in bambini e adolescenti di età compresa fra 1 e 17 anni.

Altre particolari infezioni gravi

Altre infezioni gravi in conformità alle linee guida ufficiali o dopo attenta valutazione del rischio-beneficio, quando non possano essere usati altri trattamenti o dopo insuccesso della terapia convenzionale e quando la documentazione microbiologica giustifichi l’uso della ciprofloxacina.

L’uso della ciprofloxacina per particolari infezioni gravi, con l’eccezione di quelle sopra citate, non è stato oggetto di sperimentazione clinica e l’esperienza clinica è limitata. Pertanto, si consiglia cautela nel trattare pazienti con queste infezioni.

Ipersensibilità

Reazioni allergiche e di ipersensibilità, comprese l’anafilassi e le reazioni anafilattoidi, si possono verificare dopo una dose singola (vedere paragrafo 4.8) e possono mettere il paziente in pericolo di vita. In tale eve-nienza è necessario interrompere la somministrazione di ciprofloxacina ed instaurare una terapia adeguata.

Apparato muscoloscheletrico

Di norma la ciprofloxacina non deve essere usata in pazienti con un’anamnesi di malattia/disturbo dei tendini correlata al trattamento con chinoloni.

Ciò nonostante, in circostanze molto rare, dopo documentazione microbiologica dell’agente causale e valu-tazione del rapporto rischio/beneficio, la ciprofloxacina può essere prescritta a questi pazienti per il tratta-mento di talune infezioni gravi, in modo particolare in caso di insuccesso della terapia standard o di resisten-za batterica, qualora i dati microbiologici giustifichino l’impiego della ciprofloxacina.

Tendinite e rottura di tendine

Tendiniti e rotture di tendine (in particolare, ma non solo, a carico del tendine di Achille), talvolta bilaterali, possono manifestarsi già entro 48 ore dopo l’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e sono state segnalate fino a diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura di tendine è maggiore nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, l’uso con-comitante di corticosteroidi deve essere evitato.

Ai primi segni di tendinite (per es. gonfiore con dolore, infiammazione), il trattamento con Ciprofloxacina deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. L’arto o gli arti affetti devono essere adeguatamente trattati (per es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono es-sere usati in presenza di segni di tendinopatia.

La ciprofloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti affetti da miastenia grave (vedere paragrafo 4.8).

Fotosensibilità

La ciprofloxacina può provocare reazioni di fotosensibilità. Durante il trattamento, i pazienti che assumono ciprofloxacina devono evitare l’esposizione diretta alla luce solare eccessiva od ai raggi ultravioletti (vedere paragrafo 4.8).

Sistema Nervoso Centrale

E’ noto che la ciprofloxacina come altri chinoloni possono provocare convulsioni o abbassare la soglia con-vulsiva. Sono stati segnalati casi di stato epilettico La ciprofloxacina deve essere usata con cautela nei pa-zienti con alterazioni del SNC che possano predisporre alle convulsioni. Se queste dovessero manifestarsi interrompere la ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Si sono manifestate reazioni psichiatriche anche dopo la prima somministrazione di ciprofloxacina. In casi rari, depressione o reazioni psicotiche possono evolvere in ideazioni/pensieri suicidi che possono culminare con un tentato suicidio o con un suicidio completo. Se si verificano tali circostanze, il trattamento con la ciprofloxacina deve essere interrotto.

Neuropatia periferica

Casi di polineuropatia sensoriale o sensitivo-motoria con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza sono stati segnalati in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni. I pazienti in trattamento con Ciprofloxacina devono essere avvisati di informare il medico prima di proseguire il trattamento qualo-ra si manifestino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, in modo da evitare l’insorgenza di una condizione potenzialmente irreversibile (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi cardiaci

Si deve prestare particolare attenzione quando si utilizzano i fluorochinoloni, incluso Ullax in pazienti con fat-tori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT,quali,ad esempio:

• sindrome congenita del QT lungo
• assunzione concomitante di farmaci che sono noti per prolungare l’intervallo QT(ad esempio anti-aritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici.)
• squilibrio elettrolitico non corretto (per esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia)
• I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si somministrano i fluorochinoloni, incluso la Ullax , in queste popolazioni
• patologie cardiache (es. insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia)

(Vedere paragrafo 4.2 Anziani, paragrafo 4.5, paragrafo 4.8, paragrafo 4.9)

Ipoglicemia

Come con gli altri chinoloni, l’ipoglicemia è stata riportata più spesso nei pazienti diabetici, prevalentemente nella popolazione anziana. In tutti i pazienti diabetici viene raccomandato un attento monitoraggio del gluco-sio nel sangue (vedere paragrafo 4.8).

Apparato digerente

L’insorgenza di diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento (anche a distanza di diverse setti-mane) potrebbe indicare la presenza di una colite da antibiotici (pericolosa per la vita, con possibile esito fa-tale), che va trattata immediatamente (vedere paragrafo 4.8). In questi casi sospendere subito la ciprofloxa-cina e adottare una terapia adeguata. In questa situazione è controindicato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Rene e vie urinarie

E’ stata segnalata la comparsa di cristalluria in associazione con l’uso di ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in trattamento con ciprofloxacina devono essere ben idratati ed in tali pazienti sarà bene evi-tare un’eccessiva alcalinità delle urine.

Compromissione della funzionalità renale

Poiché la ciprofloxacina è in gran parte escreta immodificata per via renale è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, come descritto nel paragrafo 4.2, per evitare un aumento delle reazioni avverse al farmaco causato da un accumulo di ciprofloxacina.

Fegato e vie biliari

In associazione con l’uso di ciprofloxacina sono stati segnalati casi di necrosi epatica ed insufficienza epati-ca pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Qualora compaiano segni e sintomi di epatopatia (come anoressia, ittero, urine scure, prurito, addome dolente alla palpazione), interrompere il trattamento.

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

Sono state segnalate reazioni emolitiche con la ciprofloxacina in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. La ciprofloxacina deve essere evitata in questi pazienti, a meno che il potenziale beneficio non sia ritenuto superiore al possibile rischio. In questo caso, si deve controllare l’eventuale insorgenza di emoli-si.

Patologie della vista

Se la vista diventa compromessa o se si verifica qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamen-te un medico oculista.

Resistenza

Durante o in seguito a un trattamento con ciprofloxacina possono essere isolati batteri che mostrano resi-stenza alla ciprofloxacina, in presenza o meno di una superinfezione clinicamente manifesta. Può esserci un particolare rischio di selezionare batteri resistenti alla ciprofloxacina in corso di trattamenti di lunga durata e nel trattamento di infezioni nosocomiali e/o di infezioni causate dalle specie Staphylococcus e Pseudomo-nas.

Citocromo P450

La ciprofloxacina inibisce il CYP1A2 e può così provocare un incremento nelle concentrazioni sieriche di so-stanze metabolizzate da questo enzima (ad es. teofillina, clozapina, olanzapina, ropinirolo, tizanidina, duloxetina, agomelatina), che vengano somministrate concomitantemente. La somministrazione concomitan-te di ciprofloxacina e tizanidina è controindicata. Pertanto, i pazienti che assumono queste sostanze insieme con la ciprofloxacina devono essere tenuti sotto controllo costante per la comparsa di segni clinici di sovra-dosaggio e può rendersi necessaria la determinazione delle concentrazioni sieriche (ad es. della teofillina) (vedere paragrafo 4.5).

Metotrexato

L’uso concomitante della ciprofloxacina con il metotrexato non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Interazione con test di laboratorio

L’attività in vitro della ciprofloxacina nei confronti del Mycobacterium tuberculosis potrebbe dare luogo a falsi negativi nei test batteriologici eseguiti su campioni prelevati da pazienti in trattamento con ciprofloxacina.

Disglicemia

Come con gli altri chinoloni, sono stati riportati dei disturbi della glicemia, incluse sia l’ipoglicemia che l’iperglicemia (vedere paragrafo 4.8), spesso nei pazienti diabetici in trattamento concomitante con un far-maco antidiabetico orale (es. glibenclamide), o con insulina. Sono stati riportati dei casi di coma ipoglicemi-co. Pertanto in tutti i pazienti diabetici viene raccomandato un attento monitoraggio della glicemia.

Aneurisma e dissezione dell’aorta, e rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, in particolare nei pazienti anziani, nonché di rigurgito aortico e mitralico dopo l’assunzione di fluorochinoloni..Casi di aneuri-sma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgi-to/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati unicamente dopo un’attenta valutazione del rapporto be-neficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche per i pazienti con un’anamnesi familiare positiva per casi di aneurisma, , o malattia congenita delle valvole cardiache, o in pazienti con dia-gnosi pregressa di aneurisma e/o dissezione dell’aorta o malattia delle valvole cardiache, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti:- sia per aneurisma e dissezione dell’aorta che per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., disturbi del tessuto connettivo quali sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide) o, in aggiunta:

• per aneurisma e dissezione dell’aorta (ad es., disturbi vascolari quali arterite di Takayasu o arterite a cellule giganti, o aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren) o, in aggiunta:
• per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., endocardite infettiva).

Il rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, e di una loro rottura, può essere accresciuto in pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi sistemici

In caso di dolori improvvisi all’addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono essere avvisati della ne-cessità di consultare immediatamente un medico al pronto soccorso

I pazienti devono inoltre rivolgersi immediatamente al medico in presenza di dispnea acuta, palpitazioni car-diache di nuova insorgenza o sviluppo di edema addominale o delle estremità inferiori.

Reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate, disabilitanti e potenzialmente irreversibili

Casi molto rari di reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e po-tenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo talvolta multipli (muscoloscheletrico, ner-voso, psichiatrico e sensorio) sono stati segnalati in pazienti che ricevevano chinoloni e fluorochinoloni, indi-pendentemente dall’età e da fattori di rischio preesistenti.

La somministrazione di Ciprofloxacina deve essere interrotta immediatamente ai primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e i pazienti devono essere avvisati di consultare il medico prescrittore

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali sulla ciprofloxacina:

Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT

ULLAX, come altri fluorochinoloni, deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio anti-aritmici di Classe IA e III,antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4.)

Formazione di complessi chelanti

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina (orale) e farmaci contenenti cationi multivalenti e sup-plementi minerali (ad es. calcio, magnesio, alluminio, ferro), chelanti polimerici del fosfato (ad es. sevelamer o lantanio carbonato), sucralfato od antiacidi e formulazioni altamente tamponate (ad es. didanosina com-presse), contenenti magnesio, alluminio o calcio, riduce l’assorbimento della ciprofloxacina. Di conseguenza la ciprofloxacina deve essere somministrata 1 - 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di questi pre-parati. Tali restrizioni d’uso non si applicano agli antiacidi appartenenti alla classe degli H₂ antagonisti.

Alimenti e latticini

Il calcio assunto con gli alimenti durante i pasti non influenza in modo significativo l’assorbimento. Tuttavia, deve essere evitata la somministrazione concomitante a digiuno di ciprofloxacina con latticini , derivati o be-vande arricchite con sali minerali (ad es. latte, yogurt o succo d’arancia con aggiunta di calcio), poiché l’assorbimento della ciprofloxacina potrebbe ridursi.

Probenecid

Il probenecid interferisce con la secrezione renale della ciprofloxacina; la loro contemporanea somministra-zione determina un aumento delle concentrazioni sieriche della ciprofloxacina.

Metoclopramide

La metoclopramide accelera l’assorbimento di ciprofloxacina (orale) che in un tempo più breve raggiunge le massime concentrazioni plasmatiche. Nessun effetto è stato osservato sulla biodisponibilità della ciprofloxa-cina.

Omeprazolo

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e di medicinali contenenti omeprazolo provoca una lieve riduzione della Cmax e dell’AUC della ciprofloxacina.

Effetti della ciprofloxacina su altri medicinali:

Tizanidina

La tizanidina non deve essere somministrata insieme con la ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.3). In uno studio clinico in volontari sani si è osservato un incremento nelle concentrazioni sieriche della tizanidina (in-cremento della C_max di un fattore 7, intervallo 4 - 21; incremento dell’AUC di un fattore 10, intervallo 6 - 24), somministrata in concomitanza con ciprofloxacina. L’incremento delle concentrazioni sieriche di tizanidina è associato ad un effetto ipotensivo e sedativo potenziato.

Metotrexato

Il trasporto tubulare renale del metotrexato può venire inibito dalla somministrazione concomitante di cipro-floxacina, con conseguente potenziale incremento dei livelli plasmatici di metotrexato ed aumento del rischio di reazioni tossiche associate al metotrexato. L’uso concomitante non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Teofillina

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e teofillina può causare un aumento indesiderato della concentrazione plasmatica di quest'ultima e, di conseguenza, la comparsa di effetti indesiderati teofillina-indotti che, raramente, possono mettere il paziente in pericolo di vita o risultare fatali. Durante la terapia d’ associazione, devono essere controllare le concentrazioni di teofillina, e se necessario si devono ridurre le dosi di teofillina (vedere paragrafo 4.4).

Altri derivati xantinici

In seguito alla somministrazione concomitante di ciprofloxacina e caffeina o pentoxifillina (oxpentifillina), è stato osservato un incremento nelle concentrazioni sieriche di queste xantine.

Fenitoina

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e fenitoina può dare luogo ad una diminuzione o ad un incremento dei livelli sierici di fenitoina. Si raccomanda pertanto di monitorare i livelli sierici del farmaco.

Antagonisti della vitamina K

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e antagonisti della vitamina K può aumentare la loro azione anticoagulante . Ci sono state diverse segnalazioni d’incremento dell’attività degli anticoagulanti orali in pazienti che assumevano antibiotici, compresi i fluorochinoloni. Il rischio può variare in funzione dell’infezione di base, dell’età e delle condizioni generali del paziente, cosicché il contributo del fluorochino-lone all’incremento dell’INR (rapporto standardizzato internazionale) risulta difficile valutare.

Si consiglia un monitoraggio frequente dell’INR durante la somministrazione concomitante di ciprofloxacina con un antagonista della vitamina K ( ad esempio warfarin, acenocumarolo, fenprocumone o fluindione) e nel periodo immediatamente successivo.

Ciclosporina

E’stato osservato un aumento transitorio nella concentrazione di creatinina sierica quando la ciprofloxacina e medicinali contenenti ciclosporina sono stati somministrati contemporaneamente. Pertanto, è necessario controllare spesso ( due volte a settimana) le concentrazioni di creatinina nel sangue di questi pazienti.

Duloxetina

Negli studi clinici, è stato dimostrato che l’uso concomitante di duloxetina in associazione con forti inibitori del CYP450 1A2, come la fluvoxamina, può portare ad un aumento dell’AUC e della Cmax della duloxetina. Anche se non sono disponibili dati clinici su una possibile interazione con la ciprofloxacina , si possono pre-vedere effetti simili con la somministrazione concomitante (vedere paragrafo 4.4)

Ropinirolo

In uno studio clinico è stato dimostrato che l’uso concomitante di ropinirolo e ciprofloxacina, un moderato ini-bitore dell’isoenzima 1A2 del CYP450, dà luogo a un incremento della C_max e dell’AUC del ropinirolo rispetti-vamente del 60% e dell’84%. Si raccomanda di controllare l’eventuale insorgenza di effetti indesiderati indot-ti dal ropinirolo e di adattarne opportunamente il dosaggio durante la cosomministrazione con ciprofloxacina e nel periodo immediatamente successivo (vedere paragrafo 4.4).

Lidocaina E' stato dimostrato in soggetti sani che l'uso concomitante di medicinali contenenti lidocaina con ciprofloxa-cina, un moderato inibitore dell’isoenzima CYP450 1A2, riduce la clearance della lidocaina per via endove-nosa del 22%. Anche se il trattamento con lidocaina è stato ben tollerato, una possibile interazione con la ciprofloxacina associata ad effetti indesiderati può verificarsi in seguito a somministrazione concomitante.

Clozapina

In seguito alla somministrazione concomitante di 250 mg di ciprofloxacina e clozapina per 7 giorni, si è os-servato un incremento delle concentrazioni sieriche di clozapina e di N-desmetilclozapina rispettivamente del 29% e del 31%. Si consiglia di sorvegliare il paziente e di adattare opportunamente il dosaggio della clozapi-na durante la cosomministrazione con ciprofloxacina e nel periodo immediatamente successivo (vedere pa-ragrafo 4.4).

Sildenafil Cmax e l'AUC del sildenafil sono aumentate di circa due volte in soggetti sani dopo una dose orale di 50 mg somministrata in concomitanza con 500 mg di ciprofloxacina. Pertanto, e’ necessario usare cautela nel pre-scrivere ciprofloxacina in associazione con il sildenafil prendendo in considerazione i rischi ei benefici.

Agomelatina

In studi clinici, è stato dimostrato che la fluvoxamina, in quanto forte inibitore dell’ isoenzima CYP450 1A2, inibisce in maniera marcata il metabolismo dell’agomelatina con un aumento di 60 volte dell’esposizione all’agomelatina. Anche se non sono disponibili dati clinici su una possibile interazione con la ciprofloxacina, un inibitore moderato del CYP450 1A2, effetti simili possono essere prevedibili dopo somministrazione con-comitante (vedere “Citocromo P450” al paragrafo 4.4).

Zolpidem

La co-somministrazione con ciprofloxacina può aumentare i livelli ematici di zolpidem, l’uso concomitante non è raccomandato.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati disponibili sulla somministrazione della ciprofloxacina a donne in gravidanza non indicano un effetto teratogeno o una tossicità feto/neonatale della ciprofloxacina. Gli studi nell’animale non hanno dimostrato effetti nocivi diretti o indiretti in termini di tossicità riproduttiva. In animali esposti ai chinoloni in età precoce e nel periodo prenatale sono stati osservati effetti sulla cartilagine immatura, perciò non si può escludere che il farmaco possa causare danni alle cartilagini articolari dell’organismo umano non ancora sviluppato o del feto (vedere paragrafo 5.3).

A titolo cautelativo, è preferibile evitare l’uso della ciprofloxacina in gravidanza.

Allattamento

La ciprofloxacina viene escreta nel latte materno. Per il possibile rischio di danno articolare, la ciprofloxacina non deve essere usata durante l’allattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Per i suoi effetti neurologici, la ciprofloxacina può influenzare i tempi di reazione, in maniera tale da com-promettere la capacità di guida e l’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono la nausea e la diarrea.

Le reazioni avverse segnalate con Ullax (terapia orale, endovenosa e sequenziale) nell’ambito delle speri-mentazioni cliniche e durante la fase post-marketing sono riportate sotto, classificate per frequenza. L’analisi di frequenza tiene conto dei dati derivati sia dalla somministrazione orale sia dalla somministrazione endo-venosa di ciprofloxacina.

* Questi eventi sono stati osservati prevalentemente in pazienti con fattori di rischio per il prolungamen-to del QT, ECG con QT prolungato(vedere paragrafo 4.4 e 4.9).

*Casi molto rari di reazioni al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e poten-zialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (incluse reazioni quali ten-dinite, rottura di tendine, artralgia, dolore gli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a pa-restesia, depressione, affaticamento, compromissione della memoria, disturbi del sonno e alterazione dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto), sono stati segnalati in associazione con l’uso di chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere paragrafo 4.4).

**Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgi-to/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti pediatrici

L’incidenza di artropatia riportata sopra si riferisce a dati raccolti in studi sull’adulto. Nei bambini l’artropatia è di riscontro comune (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è im-portante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio si deve intervenire con un trattamento sintomatico.

Si deve effettuare un monitoraggio con ECG, per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT.

Un sovradosaggio di 12 g ha dato luogo a lievi sintomi di tossicità. Un sovradosaggio acuto di 16 g ha cau-sato insufficienza renale acuta.

I sintomi del sovradosaggio consistono in capogiri, tremore, cefalea, stanchezza, convulsioni, allucinazioni, confusione, fastidio addominale, compromissione della funzionalità renale ed epatica, cristalluria ed ematu-ria. E’ stata segnalata tossicità renale reversibile.

Oltre alle consuete misure di emergenza, es. svuotamento gastrico seguito da carbone medicinale , si rac-comanda di mantenere sotto controllo la funzionalità renale, incluso il pH e l’acidità delle urine, se è neces-sario per prevenire la cristalluria. Mantenere adeguata idratazione.

Antiacidi contenenti calcio e magnesio possono teoricamente ridurre l’assorbimento della ciprofloxacina in sovradosaggio.

Solamente una piccola quantità di ciprofloxacina (<10%) viene eliminata con l’emodialisi o la dialisi perito-neale.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Fluorochinoloni, codice ATC: J01MA02

Meccanismo d’azione

L’azione battericida della ciprofloxacina, in quanto antibatterico fluorochinolonico, è il

risultato dell’inibizione della topoisomerasi di tipo II (DNA-girasi) e della topoisomerasi IV, necessarie per i processi di replicazione, trascrizione, riparazione e ricombinazione del DNA batterico.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

L’efficacia dipende soprattutto dal rapporto fra concentrazione sierica massima (C_max) e concentrazione mi-nima inibente (MIC) della ciprofloxacina per un batterio patogeno e dal rapporto fra area sottesa alla curva (AUC) e MIC.

Meccanismo di resistenza

In vitro, la resistenza alla ciprofloxacina può essere acquisita attraverso un processo per stadi successivi, per mutazioni a livello del sito bersaglio nella DNA girasi e nella topoisomerasi IV, da cui risulta un variabile grado di resistenza crociata tra la ciprofloxacina e gli altri fluorochinoloni. Mentre singole mutazioni possono non risultare in resistenza clinica, mutazioni multiple danno luogo a resistenza clinica a gran parte o a tutti i principi attivi appartenenti alla classe. Meccanismi di resistenza quali le barriere alla penetrazione e/o mec-canismi di efflusso possono avere un effetto variabile sulla sensibilità ai fluorochinoloni, in funzione delle proprietà fisico-chimiche dei diversi principi attivi della classe e dell’affinità dei sistemi di trasporto per cia-scuno di essi. Tutti i meccanismi di resistenza in vitro sono comunemente osservati negli isolati clinici. I meccanismi di resistenza che inattivano altri antibiotici, quali le barriere alla penetrazione (comune nello Pseudomonas aeruginosa) ed i meccanismi di efflusso, possono influenzare la sensibilità alla ciprofloxacina.

E’ stata osservata resistenza mediata da plasmidi codificata da geni qnr.

Spettro di attività antibatterica

I “breakpoint” separano i ceppi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e questi ultimi dai ceppi resistenti

Raccomandazioni EUCAST

La prevalenza di resistenza acquisita, per specie selezionate, può variare sia nelle diverse aree geografiche che nel tempo. Pertanto è opportuno conoscere i dati locali di resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si deve ricorrere al parere di un esperto laddove la prevalenza locale di resi-stenza sia tale da rendere discutibile l’utilità del farmaco, per lo meno in certi tipi di infezioni.

Classificazione delle specie rilevanti sulla base della sensibilità alla ciprofloxacina (per le specie Streptococ-cus vedere paragrafo 4.4)

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale di una compressa da 250 mg, 500 mg e 750 mg, la ciprofloxacina viene assorbita rapidamente ed ampiamente, prevalentemente a livello dell’intestino tenue, raggiungendo concen-trazioni sieriche di picco in 1-2 ore.

Dosi singole di 100 – 750 mg hanno dato luogo a concentrazioni sieriche massime (C_max) dose-dipendenti com-prese fra 0,56 e 3,7 mg/L. Le concentrazioni sieriche crescono in modo proporzionale per dosi fino a 1000 mg.

La biodisponibilità assoluta è pari al 70 - 80%.

Una dose orale di 500 mg, somministrata ogni 12 ore, produce un’area sottesa alla curva concentrazione tempo (AUC) equivalente a quella prodotta da un’infusione endovenosa di 400 mg di ciprofloxacina, somministrata in 60 minuti ogni 12 ore.

Distribuzione

Il legame della ciprofloxacina alle proteine plasmatiche è basso (20-30%). La ciprofloxacina è presente nel plasma in gran parte in forma non ionizzata ed ha un grande volume di distribuzione alla stato stazionario, pari a 2-3 L/kg di peso corporeo. La ciprofloxacina raggiunge elevate concentrazioni in una varietà di tessuti, come il polmone (fluido epiteliale, macrofagi alveolari, tessuto bioptico), i seni paranasali e le lesioni infiammatorie (fluido di bolla da cantaridi) e l’apparato urogenitale (urine, prostata, endometrio), dove vengono raggiunte concentrazioni totali superiori a quelle plasmatiche.

Metabolismo

Sono state riscontrate basse concentrazioni di quattro metaboliti, identificati come desetilenciprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), ossociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). I metaboliti mostrano attività antibatterica in vitro, ma inferiore a quella del composto progenitore.

La ciprofloxacina è un moderato inibitore degli isoenzimi 1A2 del CYP 450.

Eliminazione

La ciprofloxacina è prevalentemente escreta in forma immodificata per via renale ed, in minor misura, per via fecale. L’emivita di eliminazione dal siero in soggetti con funzione renale normale è di circa 4-7 ore.

La clearance renale è compresa fra 180 e 300 ml/kg/h e la clearance corporea totale fra 480 e 600 ml/kg/h. La ciprofloxacina va incontro sia a filtrazione glomerulare che a secrezione tubulare. Una grave compromissione della funzionalità renale determina un aumento dell’emivita della ciprofloxacina, che può raggiungere le 12 ore.

La clearance non renale della ciprofloxacina è dovuta prevalentemente a secrezione transintestinale attiva e a metabolismo. L’1% della dose è escreto per via biliare. La ciprofloxacina è presente nella bile in concen-trazioni elevate.

Pazienti pediatrici

I dati farmacocinetici nei pazienti pediatrici sono limitati.

In uno studio condotto nei bambini, la C_max e l’AUC non sono risultate dipendenti dall’età (oltre l’anno di età). Non si è osservato un incremento apprezzabile nella C_max e nell’AUC in seguito a somministrazioni multiple (10 mg/kg 3 volte al giorno).

In 10 bambini con grave sepsi, la C_max era pari a 6,1 mg/L (intervallo 4,6 - 8,3 mg/L), dopo un’infusione en-dovenosa di un’ora alla dose di 10 mg/kg nei bambini di età inferiore all’anno, mentre nei bambini da uno a 5 anni di età era pari a 7,2 mg/l (intervallo 4,7 - 11,8 mg/l). I valori dell’AUC erano, nei rispettivi gruppi, pari a 17,4 mg*h/l (intervallo 11,8 - 32,0 mg*h/l) e 16,5 mg*h/l (intervallo 11,0 - 23,8 mg*h/l).

Questi valori sono compresi nell’intervallo riscontrato negli adulti alle dosi terapeutiche. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti pediatrici con diverse infezioni, l’emivita media attesa nei bambini è di circa 4 - 5 ore e la biodisponibilità della sospensione orale varia dal 50 all’80%.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità per do-se singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.

Come molti altri chinoloni, la ciprofloxacina è fototossica negli animali a livelli di esposizione che hanno rile-vanza clinica. I dati sulla fotomutagenicità/fotocancerogenicità mostrano un debole effetto fotomutageno e fotocancerogeno della ciprofloxacina in vitro ed in esperimenti animali. Questo effetto è paragonabile a quel-lo di altri inibitori delle girasi.

Tollerabilità articolare:

Come è noto anche per altri inibitori della girasi, la ciprofloxacina provoca alterazioni delle grandi articolazio-ni portanti negli animali in accrescimento. L’entità del danno alle cartilagini varia in funzione dell’età, della specie e della dose e può essere ridotto scaricando le articolazioni. Gli studi sugli animali maturi (ratto, cane) non hanno messo in evidenza lesioni alle cartilagini. In uno studio in cani beagle giovani, la ciprofloxacina, dopo due settimane di trattamento a dosi terapeutiche, ha provocato gravi alterazioni articolari, ancora visibili dopo 5 mesi.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido di mais, cellulosa microcristallina (E460), crospovidone (E1202), silice colloidale anidra, magnesio stearato (E572), ipromellosa (E464), macrogol 4000, titanio diossido (E171).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC /PDVC/ALU in astuccio di cartone

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

G.L. INVEST srls – Piazza Carlo Cattaneo , 8– Sant’Anastasia – 80048 NA

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

ULLAX 500 mg compresse rivestite con film – 6 compresse AIC 037270016

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

21/08/2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ULLAX 250 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 291 mg di ciprofloxacina cloridrato monoidrato, pari a 250 mg di ciprofloxacina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

ULLAX 250 mg compresse rivestite con film è indicato nel trattamento delle infezioni riportate sotto (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Prima di iniziare la terapia, si deve prestare particolare attenzione alle informazioni di-sponibili sulla resistenza alla ciprofloxacina.

Adulti

• Infezioni delle basse vie respiratorie sostenute da batteri Gram-negativi
• esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva
• infezioni broncopolmonari in corso di fibrosi cistica o di bronchiectasie
• polmonite
• Otite media cronica purulenta
• Riacutizzazioni di sinusite cronica, particolarmente se causate da batteri Gram-negativi
• Cistite acuta non complicata
• Pielonefrite acuta
• Infezioni complicate delle vie urinarie
• Prostatite batterica
• Uretrite e cervicite gonococcica dovuta a ceppi sensibili di Neisseria gonorrhoeae
• Epididimo-orchite, compresi i casi da Neisseria gonorrhoeae
• Malattia infiammatoria pelvica, compresi i casi da Neisseria gonorrhoeae

Nelle infezioni dell’apparato genitale di cui sopra, qualora siano sostenute da Neisseria gonorrhoeae o ritenute tali, è particolarmente importante ottenere informazioni locali sulla prevalenza di resistenza alla ciprofloxacina e confermarne la sensibilità tramite prove di laboratorio.

• Infezioni del tratto gastroenterico (ad es. diarrea del viaggiatore)
• Infezioni intraddominali
• Infezioni della cute e dei tessuti molli causate da batteri Gram-negativi
• Otite esterna maligna
• •
• Infezioni delle ossa e delle articolazioni
• Trattamento dei pazienti neutropenici con febbre di sospetta origine battericaProfilassi di infezioni in pazienti neutropenici
• Profilassi di infezioni invasive da Neisseria meningitidis
• Antrace inalatorio (profilassi e terapia dopo esposizione)

Bambini e adolescenti

• Infezioni broncopolmonari dovute a Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica
• Infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite acuta
• Antrace inalatorio (profilassi e terapia dopo esposizione)

La ciprofloxacina può anche essere usata per trattare infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti, qualora lo si ritenga necessario.

Il trattamento deve essere iniziato solo da medici con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica e/o di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Nella “cistite acuta non complicata” e nella “ESACERBAZIONE di broncopneumopatia cronica ostruttiva” ULLAX deve essere usato soltanto quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni sia considerato inadeguato.

Prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull’uso corretto degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La posologia varia in funzione dell’indicazione, della gravità e della sede dell’infezione, della sensibilità dell’agente patogeno alla ciprofloxacina, della funzionalità renale del paziente e, nei bambini e negli adole-scenti, del peso corporeo.

La durata del trattamento dipende dalla gravità della malattia, nonché dal suo decorso clinico e batteriologi-co.

Il trattamento di infezioni sostenute da certi batteri (ad es. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter o Staphylococchi) può richiedere dosi di ciprofloxacina più elevate e l’associazione con altri agenti antibatterici appropriati.

Il trattamento di talune infezioni (ad es. la malattia infiammatoria pelvica, le infezioni intraddominali, le infe-zioni in pazienti neutropenici e le infezioni ossee ed articolari) può richiedere l’associazione con altri agenti antibatterici appropriati.

Adulti

Bambini e adolescenti

Anziani

I pazienti anziani devono essere trattati con una dose stabilita in funzione della gravità dell’infezione e della clearance della creatinina del paziente.

Ridotta funzionalità renale ed epatica

Dosi iniziali e di mantenimento raccomandate per i pazienti con ridotta funzionalità renale:

Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio nei pazienti con ridotta funzionalità epatica.

La somministrazione a bambini con ridotta funzionalità renale e/o epatica non è stata oggetto di sperimentazione.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere inghiottite con un po’ di liquido, senza masticarle, e possono essere assunte indipendentemente dai pasti. L’assunzione a stomaco vuoto accelera l’assorbimento del principio attivo. Le compresse di ciprofloxacina non devono essere ingerite assieme a latte, derivati (ad es. yogurt) o bevande arricchite con sali minerali (ad es. succo d’arancia addizionato di calcio) (vedere paragrafo 4.5).

Se il paziente non è in grado di assumere le compresse a causa della gravità della malattia o per altre ragio-ni (ad es. pazienti in nutrizione enterale), si raccomanda di iniziare la terapia con ciprofloxacina endovenosa, fino a quando non sia possibile passare alla somministrazione orale.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
• Somministrazione concomitante di ciprofloxacina e tizanidina (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’uso di Ciprofloxacina deve essere evitato nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni avver-se gravi durante l’uso di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Il tratta-mento di questi pazienti con Ciprofloxacina deve essere iniziato soltanto in assenza di opzioni terapeuti-che alternative e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere anche paragrafo 4.3).

Infezioni gravi ed infezioni miste con presenza di patogeni Gram-positivi ed anaerobi

La monoterapia con ciprofloxacina non è adeguata per il trattamento di infezioni gravi e di infezioni poten-zialmente sostenute da patogeni Gram-positivi o anaerobi. In queste infezioni la ciprofloxacina deve essere somministrata in associazione con altri agenti antibatterici appropriati.

Infezioni streptococciche (compreso lo Streptococcus pneumoniae)

La ciprofloxacina non è raccomandata per il trattamento delle infezioni streptococciche, per insufficiente effi-cacia.

Infezioni dell’apparato genitale

Le uretriti gonococciche, le cerviciti, epididimo-orchiti e la malattia infiammatoria pelvica possono essere causate da Neisseria gonorrhoeae isolata resistente ai fluorochinoloni. Quindi, la ciprofloxacina deve essere somministrata per il trattamento delle uretriti gonococciche o delle cerviciti solo se può essere esclusa la Neisseria gonorrhoeae resistente ai fluorochinoloni.

Per le epididimo-orchiti e la malattia infiammatoria pelvica la ciprofloxacina deve essere somministrata as-sieme a un altro antibatterico appropriato (per esempio una cefalosporina), a meno che non possa essere esclusa la presenza di Neisseria gonorrhoeae resistente alla ciprofloxacina sulla base di dati di prevalenza locali. Se dopo 3 giorni di trattamento non si ottiene un miglioramento clinico, la terapia deve essere riconsi-derata.

Infezioni del tratto urinario

La resistenza dell’ Escherichia coli – il più comune patogeno coinvolto nelle infezioni del tratto urinario – ai fluorochinoloni, varia in tutta l’Unione europea. I medici prescrittori sono invitati a prendere in considerazione la prevalenza di resistenze locali dell’Escherichia coli ai fluorochinoloni.

E' prevedibile che la dose singola di ciprofloxacina che può essere usata nelle cistiti non complicate in donne in pre-menopausa, sia associata ad un'efficacia inferiore rispetto al trattamento di più lunga durata.

Questo è tanto più da prendere in considerazione a causa del livello di resistenza crescente di Escherichia coli ai chinoloni

Infezioni intraddominali

Sono disponibili dati limitati sull’efficacia della ciprofloxacina nel trattamento delle infezioni intraddominali post-chirurgiche.

Diarrea del viaggiatore

La scelta della ciprofloxacina deve tenere conto delle informazioni sulla resistenza alla ciprofloxacina dei pa-togeni rilevanti nei paesi visitati.

Infezioni osse ed articolari

La ciprofloxacina deve essere usata in associazione con un altro agente antimicrobico, in relazione ai risulta-ti della documentazione microbiologica.

Antrace inalatorio

L’impiego nell’uomo si basa su dati di sensibilità in vitro e dati sperimentali nell’animale, assieme a qualche dato nell’uomo. Il medico deve fare riferimento ai documenti ufficiali nazionali e/o internazionali sul tratta-mento dell’antrace.

Bambini e adolescenti

Nell’impiego di ciprofloxacina nei bambini e negli adolescenti è necessario attenersi alle linee guida ufficiali. Il trattamento con ciprofloxacina deve essere iniziato solo da medici con esperienza nel trattamento della fi-brosi cistica e/o di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti.

La ciprofloxacina provoca artropatia nelle articolazioni portanti degli animali in accrescimento. I dati di sicu-rezza ricavati da uno studio randomizzato in doppio cieco, sull’uso della ciprofloxacina nei bambini (cipro-floxacina: n=335, età media = 6,3 anni; farmaci di confronto: n=349, età media = 6,2 anni; intervallo di età = 1-17 anni), hanno rivelato un’incidenza di sospetta artropatia correlata al farmaco (desunta da segni clinici e sintomi articolari) del 7,2% e 4,6% al giorno +42. Ad un anno, l’incidenza di artropatia correlata al farmaco era, rispettivamente, del 9,0% e 5,7%. L’incremento d’incidenza nel tempo non è risultato statisticamente si-gnificativo fra i 2 gruppi. Il trattamento deve essere iniziato dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio, per la possibilità di eventi avversi a carico delle articolazioni e dei tessuti circostanti (vedere paragrafo 4.8).

Infezioni broncopolmonari in corso di fibrosi cistica

Gli studi clinici sono stati condotti in bambini e adolescenti di età compresa fra i 5 e i 17 anni. L’esperienza nel trattamento di bambini da 1 a 5 anni è più limitata.

Infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite

Il trattamento delle infezioni delle vie urinarie con ciprofloxacina deve essere preso in considerazione quan-do non possano essere usati altri trattamenti e deve essere basato sui risultati degli esami microbiologici.

Gli studi clinici sono stati condotti in bambini e adolescenti di età compresa fra 1 e 17 anni.

Altre particolari infezioni gravi

Altre infezioni gravi in conformità alle linee guida ufficiali o dopo attenta valutazione del rischio-beneficio, quando non possano essere usati altri trattamenti o dopo insuccesso della terapia convenzionale e quando la documentazione microbiologica giustifichi l’uso della ciprofloxacina.

L’uso della ciprofloxacina per particolari infezioni gravi, con l’eccezione di quelle sopra citate, non è stato oggetto di sperimentazione clinica e l’esperienza clinica è limitata. Pertanto, si consiglia cautela nel trattare pazienti con queste infezioni.

Ipersensibilità

Reazioni allergiche e di ipersensibilità, comprese l’anafilassi e le reazioni anafilattoidi, si possono verificare dopo una dose singola (vedere paragrafo 4.8) e possono mettere il paziente in pericolo di vita. In tale eve-nienza è necessario interrompere la somministrazione di ciprofloxacina ed instaurare una terapia adeguata.

Apparato muscoloscheletrico

Di norma la ciprofloxacina non deve essere usata in pazienti con un’anamnesi di malattia/disturbo dei tendini correlata al trattamento con chinoloni. Ciò nonostante, in circostanze molto rare, dopo documentazione mi-crobiologica dell’agente causale e valutazione del rapporto rischio/beneficio, la ciprofloxacina può essere prescritta a questi pazienti per il trattamento di talune infezioni gravi, in modo particolare in caso di insucces-so della terapia standard o di resistenza batterica, qualora i dati microbiologici giustifichino l’impiego della ciprofloxacina.

La ciprofloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti affetti da miastenia grave (vedere paragrafo 4.8).

Tendinite e rottura di tendine

Tendiniti e rotture di tendine (in particolare, ma non solo, a carico del tendine di Achille), talvolta bilaterali, possono manifestarsi già entro 48 ore dopo l’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e sono state segnalate fino a diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura di tendine è maggiore nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, l’uso con-comitante di corticosteroidi deve essere evitato.

Ai primi segni di tendinite (per es. gonfiore con dolore, infiammazione), il trattamento con Ciprofloxacina deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. L’arto o gli arti affetti devono essere adeguatamente trattati (per es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono es-sere usati in presenza di segni di tendinopatia.

Fotosensibilità

La ciprofloxacina può provocare reazioni di fotosensibilità. Durante il trattamento, i pazienti che assumono ciprofloxacina devono evitare l’esposizione diretta alla luce solare eccessiva od ai raggi ultravioletti (vedere paragrafo 4.8).

Sistema Nervoso Centrale

E’ noto che la ciprofloxacina come altri chinoloni possono provocare convulsioni o abbassare la soglia con-vulsiva. Sono stati segnalati casi di stato epilettico La ciprofloxacina deve essere usata con cautela nei pa-zienti con alterazioni del SNC che possano predisporre alle convulsioni. Se queste dovessero manifestarsi interrompere la ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Si sono manifestate reazioni psichiatriche anche dopo la prima somministrazione di ciprofloxacina. In casi rari, depressione o reazioni psicotiche possono evolvere in ideazioni/pensieri suicidi che possono culminare con un tentato suicidio o con un suicidio completo. Se si verificano tali circostanze, il trattamento con la ciprofloxacina deve essere interrotto.

Neuropatia periferica

Casi di polineuropatia sensoriale o sensitivo-motoria con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza sono stati segnalati in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni. I pazienti in trattamento con Ciprofloxacina devono essere avvisati di informare il medico prima di proseguire il trattamento qualo-ra si manifestino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, in modo da evitare l’insorgenza di una condizione potenzialmente irreversibile (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi cardiaci

Si deve prestare particolare attenzione quando si utilizzano i fluorochinoloni, incluso Ullax in pazienti con fat-tori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT,quali,ad esempio:

• sindrome congenita del QT lungo
• assunzione concomitante di farmaci che sono noti per prolungare l’intervallo QT(ad esempio anti-aritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici.)
• squilibrio elettrolitico non corretto (per esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia)
• I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si somministrano i fluorochinoloni, incluso la Ullax , in queste popolazioni
• patologie cardiache (es. insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia)

(Vedere paragrafo 4.2 Anziani, paragrafo 4.5, paragrafo 4.8, paragrafo 4.9)

Ipoglicemia

Come con gli altri chinoloni, l’ipoglicemia è stata riportata più spesso nei pazienti diabetici, prevalentemente nella popolazione anziana. In tutti i pazienti diabetici viene raccomandato un attento monitoraggio del gluco-sio nel sangue (vedere paragrafo 4.8).

Apparato digerente

L’insorgenza di diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento (anche a distanza di diverse setti-mane) potrebbe indicare la presenza di una colite da antibiotici (pericolosa per la vita, con possibile esito fa-tale), che va trattata immediatamente (vedere paragrafo 4.8). In questi casi sospendere subito la ciprofloxa-cina e adottare una terapia adeguata. In questa situazione è controindicato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Rene e vie urinarie

E’ stata segnalata la comparsa di cristalluria in associazione con l’uso di ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in trattamento con ciprofloxacina devono essere ben idratati ed in tali pazienti sarà bene evi-tare un’eccessiva alcalinità delle urine.

Compromissione della funzionalità renale

Poiché la ciprofloxacina è in gran parte escreta immodificata per via renale è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, come descritto nel paragrafo 4.2, per evitare un aumento delle reazioni avverse al farmaco causato da un accumulo di ciprofloxacina.

Fegato e vie biliari

In associazione con l’uso di ciprofloxacina sono stati segnalati casi di necrosi epatica ed insufficienza epati-ca pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Qualora compaiano segni e sintomi di epatopatia (come anoressia, ittero, urine scure, prurito, addome dolente alla palpazione), interrompere il trattamento.

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

Sono state segnalate reazioni emolitiche con la ciprofloxacina in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. La ciprofloxacina deve essere evitata in questi pazienti, a meno che il potenziale beneficio non sia ritenuto superiore al possibile rischio. In questo caso, si deve controllare l’eventuale insorgenza di emoli-si.

Patologie della vista

Se la vista diventa compromessa o se si verifica qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamen-te un medico oculista.

Resistenza

Durante o in seguito a un trattamento con ciprofloxacina possono essere isolati batteri che mostrano resi-stenza alla ciprofloxacina, in presenza o meno di una superinfezione clinicamente manifesta. Può esserci un particolare rischio di selezionare batteri resistenti alla ciprofloxacina in corso di trattamenti di lunga durata e nel trattamento di infezioni nosocomiali e/o di infezioni causate dalle specie Staphylococcus e Pseudomo-nas.

Citocromo P450

La ciprofloxacina inibisce il CYP1A2 e può così provocare un incremento nelle concentrazioni sieriche di so-stanze metabolizzate da questo enzima (ad es. teofillina, clozapina, olanzapina, ropinirolo, tizanidina, duloxetina, agomelatina), che vengano somministrate concomitantemente. La somministrazione concomitan-te di ciprofloxacina e tizanidina è controindicata. Pertanto, i pazienti che assumono queste sostanze insieme con la ciprofloxacina devono essere tenuti sotto controllo costante per la comparsa di segni clinici di sovra-dosaggio e può rendersi necessaria la determinazione delle concentrazioni sieriche (ad es. della teofillina) (vedere paragrafo 4.5).

Metotrexato

L’uso concomitante della ciprofloxacina con il metotrexato non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Interazione con test di laboratorio

L’attività in vitro della ciprofloxacina nei confronti del Mycobacterium tuberculosis potrebbe dare luogo a falsi negativi nei test batteriologici eseguiti su campioni prelevati da pazienti in trattamento con ciprofloxacina.

Disglicemia

Come con gli altri chinoloni, sono stati riportati dei disturbi della glicemia, incluse sia l’ipoglicemia che l’iperglicemia (vedere paragrafo 4.8), spesso nei pazienti diabetici in trattamento concomitante con un far-maco antidiabetico orale (es. glibenclamide), o con insulina. Sono stati riportati dei casi di coma ipoglicemi-co. Pertanto, in tutti i pazienti diabetici viene raccomandato un attento monitoraggio della glicemia.

Aneurisma e dissezione dell’aorta, e rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, in particolare nei pazienti anziani, nonché di rigurgito aortico e mitralico dopo l’assunzione di fluorochinoloni.Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati unicamente dopo un’attenta valutazione del rapporto be-neficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche per i pazienti con un’anamnesi familiare positiva per casi di aneurisma, o malattia congenita delle valvole cardiache, o in pazienti con dia-gnosi pregressa di aneurisma e/o dissezione dell’aorta o malattia delle valvole cardiache, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti:- sia per aneurisma e dissezione dell’aorta che per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., disturbi del tessuto connettivo quali sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide) o, in aggiunta:

• per aneurisma e dissezione dell’aorta (ad es., disturbi vascolari quali arterite di Takayasu o arterite a cellule giganti, o aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren) o, in aggiunta:
• per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., endocardite infettiva).

Il rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, e di una loro rottura, può essere accresciuto in pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi sistemici.

In caso di dolori improvvisi all’addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono essere avvisati della ne-cessità di consultare immediatamente un medico al pronto soccorso

I pazienti devono inoltre rivolgersi immediatamente al medico in presenza di dispnea acuta, palpitazioni car-diache di nuova insorgenza o sviluppo di edema addominale o delle estremità inferiori.

Reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate, disabilitanti e potenzialmente irreversibili

Casi molto rari di reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e po-tenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo talvolta multipli (muscoloscheletrico, ner-voso, psichiatrico e sensorio) sono stati segnalati in pazienti che ricevevano chinoloni e fluorochinoloni, indi-pendentemente dall’età e da fattori di rischio preesistenti.

La somministrazione di Ciprofloxacina deve essere interrotta immediatamente ai primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e i pazienti devono essere avvisati di consultare il medico prescrittore.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali sulla ciprofloxacina:

Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT

ULLAX, come altri fluorochinoloni, deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio anti-aritmici di Classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4.)

Formazione di complessi chelanti

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina (orale) e farmaci contenenti cationi multivalenti e sup-plementi minerali (ad es. calcio, magnesio, alluminio, ferro), chelanti polimerici del fosfato (ad es. sevelamer o lantanio carbonato), sucralfato od antiacidi e formulazioni altamente tamponate (ad es. didanosina com-presse), contenenti magnesio, alluminio o calcio, riduce l’assorbimento della ciprofloxacina. Di conseguenza la ciprofloxacina deve essere somministrata 1 - 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di questi pre-parati. Tali restrizioni d’uso non si applicano agli antiacidi appartenenti alla classe degli H₂ antagonisti.

Alimenti e latticini

Il calcio assunto con gli alimenti durante i pasti non influenza in modo significativo l’assorbimento. Tuttavia, deve essere evitata la somministrazione concomitante a digiuno di ciprofloxacina con latticini, derivati o be-vande arricchite con sali minerali (ad es. latte, yogurt o succo d’arancia con aggiunta di calcio), poiché l’assorbimento della ciprofloxacina potrebbe ridursi.

Probenecid

Il probenecid interferisce con la secrezione renale della ciprofloxacina; la loro contemporanea somministra-zione determina un aumento delle concentrazioni sieriche della ciprofloxacina.

Metoclopramide

La metoclopramide accelera l’assorbimento di ciprofloxacina (orale) che in un tempo più breve raggiunge le massime concentrazioni plasmatiche. Nessun effetto è stato osservato sulla biodisponibilità della ciprofloxa-cina.

Omeprazolo

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e di medicinali contenenti omeprazolo provoca una lieve riduzione della Cmax e dell’AUC della ciprofloxacina.

Effetti della ciprofloxacina su altri medicinali:

Tizanidina

La tizanidina non deve essere somministrata insieme con la ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.3). In uno studio clinico in volontari sani si è osservato un incremento nelle concentrazioni sieriche della tizanidina (in-cremento della C_max di un fattore 7, intervallo 4 - 21; incremento dell’AUC di un fattore 10, intervallo 6 - 24), somministrata in concomitanza con ciprofloxacina. L’incremento delle concentrazioni sieriche di tizanidina è associato ad un effetto ipotensivo e sedativo potenziato.

Metotrexato

Il trasporto tubulare renale del metotrexato può venire inibito dalla somministrazione concomitante di cipro-floxacina, con conseguente potenziale incremento dei livelli plasmatici di metotrexato ed aumento del rischio di reazioni tossiche associate al metotrexato. L’uso concomitante non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Teofillina

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e teofillina può causare un aumento indesiderato della concentrazione plasmatica di quest'ultima e, di conseguenza, la comparsa di effetti indesiderati teofillina-indotti che, raramente, possono mettere il paziente in pericolo di vita o risultare fatali. Durante la terapia d’ associazione, devono essere controllare le concentrazioni di teofillina, e se necessario si devono ridurre le dosi di teofillina (vedere paragrafo 4.4).

Altri derivati xantinici

In seguito alla somministrazione concomitante di ciprofloxacina e caffeina o pentoxifillina (oxpentifillina), è stato osservato un incremento nelle concentrazioni sieriche di queste xantine.

Fenitoina

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e fenitoina può dare luogo ad una diminuzione o ad un incremento dei livelli sierici di fenitoina. Si raccomanda pertanto di monitorare i livelli sierici del farmaco.

Antagonisti della vitamina K

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e antagonisti della vitamina K può aumentare la loro azione anticoagulante. Ci sono state diverse segnalazioni d’incremento dell’attività degli anticoagulanti orali in pazienti che assumevano antibiotici, compresi i fluorochinoloni. Il rischio può variare in funzione dell’infezione di base, dell’età e delle condizioni generali del paziente, cosicché il contributo del fluorochino-lone all’incremento dell’INR (rapporto standardizzato internazionale) risulta difficile valutare. Si consiglia un monitoraggio frequente dell’INR durante la somministrazione concomitante di ciprofloxacina con un antago-nista della vitamina K (ad esempio warfarin, acenocumarolo, fenprocumone o fluindione) e nel periodo im-mediatamente successivo.

Ciclosporina

E’stato osservato un aumento transitorio nella concentrazione di creatinina sierica quando la ciprofloxacina e medicinali contenenti ciclosporina sono stati somministrati contemporaneamente. Pertanto, è necessario controllare spesso (due volte a settimana) le concentrazioni di creatinina nel sangue di questi pazienti.

Duloxetina

Negli studi clinici, è stato dimostrato che l’uso concomitante di duloxetina in associazione con forti inibitori del CYP450 1A2, come la fluvoxamina, può portare ad un aumento dell’AUC e della Cmax della duloxetina. Anche se non sono disponibili dati clinici su una possibile interazione con la ciprofloxacina, si possono pre-vedere effetti simili con la somministrazione concomitante (vedere paragrafo 4.4)

Ropinirolo

In uno studio clinico è stato dimostrato che l’uso concomitante di ropinirolo e ciprofloxacina, un moderato ini-bitore dell’isoenzima 1A2 del CYP450, dà luogo a un incremento della C_max e dell’AUC del ropinirolo rispetti-vamente del 60% e dell’84%. Si raccomanda di controllare l’eventuale insorgenza di effetti indesiderati indot-ti dal ropinirolo e di adattarne opportunamente il dosaggio durante la cosomministrazione con ciprofloxacina e nel periodo immediatamente successivo (vedere paragrafo 4.4).

Lidocaina E' stato dimostrato in soggetti sani che l'uso concomitante di medicinali contenenti lidocaina con ciprofloxa-cina, un moderato inibitore dell’isoenzima CYP450 1A2, riduce la clearance della lidocaina per via endove-nosa del 22%. Anche se il trattamento con lidocaina è stato ben tollerato, una possibile interazione con la ciprofloxacina associata ad effetti indesiderati può verificarsi in seguito a somministrazione concomitante.

Clozapina

In seguito alla somministrazione concomitante di 250 mg di ciprofloxacina e clozapina per 7 giorni, si è os-servato un incremento delle concentrazioni sieriche di clozapina e di N-desmetilclozapina rispettivamente del

29% e del 31%. Si consiglia di sorvegliare il paziente e di adattare opportunamente il dosaggio della clozapi-na durante la cosomministrazione con ciprofloxacina e nel periodo immediatamente successivo (vedere pa-ragrafo 4.4).

Sildenafil Cmax e l'AUC del sildenafil sono aumentate di circa due volte in soggetti sani dopo una dose orale di 50 mg somministrata in concomitanza con 500 mg di ciprofloxacina. Pertanto, è necessario usare cautela nel pre-scrivere ciprofloxacina in associazione con il sildenafil prendendo in considerazione i rischi ei benefici.

Agomelatina

In studi clinici, è stato dimostrato che la fluvoxamina, in quanto forte inibitore dell’isoenzima CYP450 1A2, inibisce in maniera marcata il metabolismo dell’agomelatina con un aumento di 60 volte dell’esposizione all’agomelatina. Anche se non sono disponibili dati clinici su una possibile interazione con la ciprofloxacina, un inibitore moderato del CYP450 1A2, effetti simili possono essere prevedibili dopo somministrazione con-comitante (vedere “Citocromo P450” al paragrafo 4.4).

Zolpidem

La co-somministrazione con ciprofloxacina può aumentare i livelli ematici di zolpidem, l’uso concomitante non è raccomandato.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati disponibili sulla somministrazione della ciprofloxacina a donne in gravidanza non indicano un effetto teratogeno o una tossicità feto/neonatale della ciprofloxacina. Gli studi nell’animale non hanno dimostrato effetti nocivi diretti o indiretti in termini di tossicità riproduttiva.

In animali esposti ai chinoloni in età precoce e nel periodo prenatale sono stati osservati effetti sulla cartila-gine immatura, perciò non si può escludere che il farmaco possa causare danni alle cartilagini articolari dell’organismo umano non ancora sviluppato o del feto (vedere paragrafo 5.3).

A titolo cautelativo, è preferibile evitare l’uso della ciprofloxacina in gravidanza.

Allattamento

La ciprofloxacina viene escreta nel latte materno. Per il possibile rischio di danno articolare, la ciprofloxacina non deve essere usata durante l’allattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Per i suoi effetti neurologici, la ciprofloxacina può influenzare i tempi di reazione, in maniera tale da com-promettere la capacità di guida e l’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono la nausea e la diarrea.

Le reazioni avverse segnalate con Ullax (terapia orale, endovenosa e sequenziale) nell’ambito delle speri-mentazioni cliniche e durante la fase post-marketing sono riportate sotto, classificate per frequenza.

L’analisi di frequenza tiene conto dei dati derivati sia dalla somministrazione orale sia dalla somministrazione endovenosa di ciprofloxacina.

* Questi eventi sono stati osservati prevalentemente in pazienti con fattori di rischio per il prolungamen-to del QT, ECG con QT prolungato (vedere paragrafo 4.4 e 4.9).

*Casi molto rari di reazioni al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e poten-zialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (incluse reazioni quali ten-dinite, rottura di tendine, artralgia, dolore gli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a pa-restesia, depressione, affaticamento, compromissione della memoria, disturbi del sonno e alterazione dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto), sono stati segnalati in associazione con l’uso di chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere paragrafo 4.4).

**Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgi-to/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti pediatrici

L’incidenza di artropatia riportata sopra si riferisce a dati raccolti in studi sull’adulto. Nei bambini l’artropatia è di riscontro comune (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è im-portante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio si deve intervenire con un trattamento sintomatico.

Si deve effettuare un monitoraggio con ECG, per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT.

Un sovradosaggio di 12 g ha dato luogo a lievi sintomi di tossicità. Un sovradosaggio acuto di 16 g ha cau-sato insufficienza renale acuta.

I sintomi del sovradosaggio consistono in capogiri, tremore, cefalea, stanchezza, convulsioni, allucinazioni, confusione, fastidio addominale, compromissione della funzionalità renale ed epatica, cristalluria ed ematu-ria. È stata segnalata tossicità renale reversibile.

Oltre alle consuete misure di emergenza, es. svuotamento gastrico seguito da carbone medicinale, si rac-comanda di mantenere sotto controllo la funzionalità renale, incluso il pH e l’acidità delle urine, se è neces-sario per prevenire la cristalluria. Mantenere adeguata idratazione.

Antiacidi contenenti calcio e magnesio possono teoricamente ridurre l’assorbimento della ciprofloxacina in sovradosaggio.

Solamente una piccola quantità di ciprofloxacina (<10%) viene eliminata con l’emodialisi o la dialisi perito-neale.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Fluorochinoloni, codice ATC: J01MA02

Meccanismo d’azione:

L’azione battericida della ciprofloxacina, in quanto antibatterico fluorochinolonico, è il risultato dell’inibizione della topoisomerasi di tipo II (DNA-girasi) e della topoisomerasi IV, necessarie per i processi di replicazione, trascrizione, riparazione e ricombinazione del DNA batterico.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica:

L’efficacia dipende soprattutto dal rapporto fra concentrazione sierica massima (C_max) e concentrazione mi-nima inibente (MIC) della ciprofloxacina per un batterio patogeno e dal rapporto fra area sottesa alla curva (AUC) e MIC.

Meccanismo di resistenza:

In vitro, la resistenza alla ciprofloxacina può essere acquisita attraverso un processo per stadi successivi, per mutazioni a livello del sito bersaglio nella DNA girasi e nella topoisomerasi IV, da cui risulta un variabile grado di resistenza crociata tra la ciprofloxacina e gli altri fluorochinoloni. Mentre singole mutazioni possono non risultare in resistenza clinica, mutazioni multiple danno luogo a resistenza clinica a gran parte o a tutti i principi attivi appartenenti alla classe. Meccanismi di resistenza quali le barriere alla penetrazione e/o mec-canismi di efflusso possono avere un effetto variabile sulla sensibilità ai fluorochinoloni, in funzione delle proprietà fisico-chimiche dei diversi principi attivi della classe e dell’affinità dei sistemi di trasporto per cia-scuno di essi. Tutti i meccanismi di resistenza in vitro sono comunemente osservati negli isolati clinici. I meccanismi di resistenza che inattivano altri antibiotici, quali le barriere alla penetrazione (comune nello Pseudomonas aeruginosa) ed i meccanismi di efflusso, possono influenzare la sensibilità alla ciprofloxacina.

E’ stata osservata resistenza mediata da plasmidi codificata da geni qnr.

Spettro di attività antibatterica:

I “breakpoint” separano i ceppi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e questi ultimi dai ceppi resistenti:

Raccomandazioni EUCAST

La prevalenza di resistenza acquisita, per specie selezionate, può variare sia nelle diverse aree geografiche che nel tempo. Pertanto è opportuno conoscere i dati locali di resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si deve ricorrere al parere di un esperto laddove la prevalenza locale di resi-stenza sia tale da rendere discutibile l’utilità del farmaco, per lo meno in certi tipi di infezioni.

Classificazione delle specie rilevanti sulla base della sensibilità alla ciprofloxacina (per le specie Streptococ-cus vedere paragrafo 4.4)

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale di una compressa da 250 mg, 500 mg e 750 mg, la ciprofloxacina viene assorbita rapidamente ed ampiamente, prevalentemente a livello dell’intestino tenue, raggiungendo concen-trazioni sieriche di picco in 1-2 ore.

Dosi singole di 100 – 750 mg hanno dato luogo a concentrazioni sieriche massime (C_max) dose-dipendenti com-prese fra 0,56 e 3,7 mg/L. Le concentrazioni sieriche crescono in modo proporzionale per dosi fino a 1000 mg.

La biodisponibilità assoluta è pari al 70 – 80%.

Una dose orale di 500 mg, somministrata ogni 12 ore, produce un’area sottesa alla curva concentrazione tempo (AUC) equivalente a quella prodotta da un’infusione endovenosa di 400 mg di ciprofloxacina, somministrata in 60 minuti ogni 12 ore.

Distribuzione

Il legame della ciprofloxacina alle proteine plasmatiche è basso (20-30%).

La ciprofloxacina è presente nel plasma in gran parte in forma non ionizzata ed ha un grande volume di distribuzione allo stato stazionario, pari a 2-3 L/kg di peso corporeo. La ciprofloxacina raggiunge elevate concentrazioni in una varietà di tessuti, come il polmone (fluido epiteliale, macrofagi alveolari, tessuto bioptico), i seni paranasali e le lesioni infiammatorie (fluido di bolla da cantaridi) e l’apparato urogenitale (urine, prostata, endometrio), dove vengono raggiunte concentrazioni totali superiori a quelle plasmatiche.

Metabolismo

Sono state riscontrate basse concentrazioni di quattro metaboliti, identificati come desetilenciprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), ossociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). I metaboliti mostrano attività antibatterica in vitro, ma inferiore a quella del composto progenitore.

La ciprofloxacina è un moderato inibitore degli isoenzimi 1A2 del CYP 450.

Eliminazione

La ciprofloxacina è prevalentemente escreta in forma immodificata per via renale e, in minor misura, per via fecale. L’emivita di eliminazione dal siero in soggetti con funzione renale normale è di circa 4-7 ore.

La clearance renale è compresa fra 180 e 300 mL/kg/h e la clearance corporea totale fra 480 e 600 mL/kg/h. La ciprofloxacina va incontro sia a filtrazione glomerulare che a secrezione tubulare. Una grave compromissione della funzionalità renale determina un aumento dell’emivita della ciprofloxacina, che può raggiungere le 12 ore.

La clearance non renale della ciprofloxacina è dovuta prevalentemente a secrezione transintestinale attiva e a metabolismo. L’1% della dose è escreto per via biliare. La ciprofloxacina è presente nella bile in concen-trazioni elevate.

Pazienti pediatrici

I dati farmacocinetici nei pazienti pediatrici sono limitati.

In uno studio condotto nei bambini, la C_max e l’AUC non sono risultate dipendenti dall’età (oltre l’anno di età). Non si è osservato un incremento apprezzabile nella C_max e nell’AUC in seguito a somministrazioni multiple (10 mg/kg 3 volte al giorno).

In 10 bambini con grave sepsi, la C_max era pari a 6,1 mg/l (intervallo 4,6 - 8,3 mg/l), dopo un’infusione endo-venosa di un’ora di 10 mg/kg nei bambini di età inferiore all’anno, mentre nei bambini da uno a 5 anni di età era pari a 7,2 mg/l (intervallo 4,7 - 11,8 mg/l). I valori dell’AUC erano, nei rispettivi gruppi, pari a 17,4 mg*h/l (intervallo 11,8 - 32,0 mg*h/l) e 16,5 mg*h/l (intervallo 11,0 - 23,8 mg*h/l).

Questi valori sono compresi nell’intervallo riscontrato negli adulti alle dosi terapeutiche. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti pediatrici con diverse infezioni, l’emivita media attesa nei bambini è di circa 4 - 5 ore e la biodisponibilità della sospensione orale varia dal 50 all’80%.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità per do-se singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.

Come molti altri chinoloni, la ciprofloxacina è fototossica negli animali a livelli di esposizione che hanno rile-vanza clinica. I dati sulla fotomutagenicità/fotocancerogenicità mostrano un debole effetto fotomutageno e fotocancerogeno della ciprofloxacina in vitro ed in esperimenti animali. Questo effetto è paragonabile a quel-lo di altri inibitori delle girasi.

Tollerabilità articolare

Come è noto anche per altri inibitori della girasi, la ciprofloxacina provoca alterazioni delle grandi articolazio-ni portanti negli animali in accrescimento. L’entità del danno alle cartilagini varia in funzione dell’età, della specie e della dose e può essere ridotto scaricando le articolazioni. Gli studi sugli animali maturi (ratto, cane) non hanno messo in evidenza lesioni alle cartilagini. In uno studio in cani beagle giovani, la ciprofloxacina, dopo due settimane di trattamento a dosi terapeutiche, ha provocato gravi alterazioni articolari, ancora visibili dopo 5 mesi.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido di mais, cellulosa microcristallina (E460), crospovidone (E1202), silice colloidale anidra, magnesio stearato (E572), ipromellosa(E464), macrogol 4000, titanio diossido (E171).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC /PDVC/ALU in astuccio di cartone

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

G.L. INVEST srls – Piazza Carlo Cattaneo , 8– Sant’Anastasia – 80048 NA

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

ULLAX 250 mg compresse rivestite con film – 10 compresse AIC 037270030

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

21/08/2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO: