Tuyory – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Tuyory 20 mg/mL concentrato per soluzione per infusione.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

UnmL di concentrato contiene 20 mg di tocilizumab*.

Ciascun flaconcino contiene 80 mg di tocilizumab* in 4 mL (20 mg/mL).

Ciascun flaconcino contiene 200 mg di tocilizumab* in 10 mL (20 mg/mL). Ciascun flaconcino contiene 400 mg di tocilizumab* in 20 mL (20 mg/mL).

* anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese (CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipienti con effetti noti

Ogni flaconcino da 80 mg contiene 0,10 mmol (1,76 mg) di sodio e 2 mg (0,5 mg/mL) di polisorbato 80.

Ogni flaconcino da 200 mg contiene 0,20 mmol (4,39 mg) di sodio e 5 mg (0,5 mg/mL) di polisorbato 80.

Ogni flaconcino da 400 mg contiene 0,39 mmol (8,79 mg) di sodio e 10 mg (0,5 mg/mL) di polisorbato 80.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Soluzione di aspetto da limpido a opalescente, da incolore a giallo chiaro con un pH di 6,2 – 6,8 e una osmolalità di 160 - 220 mOsm/kg.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Artrite Reumatoide (AR)

Tuyory, in associazione con metotrexato (MTX) è indicato per:

• il trattamento dell'AR severa, attiva e progressiva negli adulti non precedentemente trattati con

  MTX.

• il trattamento dell’AR attiva da moderata a severa in pazienti adulti che non abbiano risposto adeguatamente o siano risultati intolleranti a precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF).

In questi pazienti, Tuyory può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.

Tocilizumab ha dimostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare, come valutato mediante raggi X, e di migliorare le funzioni fisiche quando somministrato in associazione con MTX.

Malattia da coronavirus 2019 (COVID-19)

Tuyory è indicato per il trattamento del COVID-19 negli adulti in terapia con corticosteroidi sistemici e che necessitano di ossigenoterapia supplementare o ventilazione meccanica.

Artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs)

Tuyory è indicato per il trattamento dell’AIGs attiva in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici. Tuyory può essere somministrato in monoterapia (in caso di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX risulti inappropriato) o in associazione con MTX.

Poliartrite idiopatica giovanile (AIGp)

Tuyory in associazione con MTX è indicato per il trattamento della AIGp (fattore reumatoide positivo

o negativo e oligoartrite estesa) in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con MTX. Tuyory può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

Tuyory è indicato per il trattamento della CRS indotta dai linfociti CAR-T (chimeric antigen receptor t cell) severa o potenzialmente letale negli adulti e nei pazienti pediatrici di età uguale o superiore a 2 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’AR, di COVID-19, dell’AIGs, dell’AIGp o della CRS.

A tutti i pazienti trattati con Tuyory deve essere consegnata la Scheda per il Paziente

Posologia

Pazienti affetti da AR

La posologia raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni quattro settimane.

Per i soggetti di peso corporeo superiore a 100 kg, non sono raccomandate dosi superiori a 800 mg per ogni infusione (vedere paragrafo 5.2).

Dosi superiori a 1,2 g non sono state valutate negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1).

Aggiustamenti della dose dovuti ad anomalie dei parametri di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).

• Anomalie degli enzimi epatici

• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)

Nei pazienti non precedentemente trattati con tocilizumab, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 2 × 10⁹/L.

• Bassa conta piastrinica

Pazienti affetti da COVID-19

La posologia raccomandata per il trattamento di COVID-19 è una singola infusione endovenosa di 8 mg/kg per peso corporeo della durata di 60 minuti in pazienti in trattamento con corticosteroidi sistemici e che necessitano di ossigenoterapia supplementare o ventilazione meccanica; vedere paragrafo 5.1. Se i segni o i sintomi clinici peggiorano o non migliorano dopo la prima dose, può essere somministrata un’ulteriore infusione di tocilizumab di 8 mg/kg. L’intervallo tra le due infusioni deve essere di almeno 8 ore.

Nei soggetti di peso corporeo superiore a 100 kg non sono raccomandate dosi superiori a 800 mg per infusione (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione di tocilizumab non è raccomandata nei pazienti affetti da COVID-19 che presentano una qualsiasi delle seguenti anomalie dei valori di laboratorio:

La somministrazione di tocilizumab non è raccomandata.

Sindrome da rilascio di citochine (CRS) (adulti e pazienti pediatrici)

La posologia raccomandata per il trattamento della CRS mediante infusione endovenosa della durata di 60 minuti è pari a 8 mg/kg nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o a 12 mg/kg nei pazienti di peso inferiore a 30 kg. Tocilizumab può essere somministrato in monoterapia o in associazione con corticosteroidi.

In assenza di miglioramento clinico dei segni e dei sintomi di CRS dopo la prima dose, possono essere somministrate fino a 3 dosi supplementari di tocilizumab. L’intervallo tra dosi consecutive deve essere di almeno 8 ore. Nei pazienti affetti da CRS non sono raccomandate dosi superiori a 800 mg per infusione.

I pazienti affetti da CRS severa o potenzialmente letale presentano spesso citopenia o livelli elevati di ALT o AST dovuti al tumore maligno sottostante, a una precedente chemioterapia mirata alla deplezione dei linfociti o alla CRS.

Popolazioni speciali

Anziani

Nei pazienti anziani di età > 65 anni non è necessario effettuare alcun aggiustamento del dosaggio.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve non è necessario effettuare alcun aggiustamento del dosaggio. Tocilizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale da moderata a severa (vedere paragrafo 5.2). La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata in questi pazienti.

Compromissione epatica

Tocilizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Pertanto, non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Popolazione pediatrica

Pazienti affetti da AIGs:

La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 2 anni è di 8 mg/kg una volta ogni 2 settimane in pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 12 mg/kg una volta ogni 2 settimane in pazienti di peso inferiore a 30 kg. La dose deve essere calcolata in base al peso corporeo del paziente ad ogni somministrazione. La modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione regolare del peso corporeo del paziente valutata nel tempo.

La sicurezza e l’efficacia di tocilizumab in formulazione endovenosa nei bambini al di sotto dei 2 anni di età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Nei pazienti affetti da AIGs si raccomanda di interrompere la somministrazione di tocilizumab in seguito al riscontro delle anomalie nei parametri di laboratorio presenti nelle tabelle sottostanti. Se appropriato, la dose della terapia concomitante con MTX e/o con altre terapie deve essere modificata o interrotta e tocilizumab deve essere interrotto finché la situazione clinica non è stata rivalutata. Poiché nella AIGs vi sono molte co-morbidità che possono alterare i valori di laboratorio, la decisione di interrompere tocilizumab per anomalie di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.

• Anomalie degli enzimi epatici

• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)

• Bassa conta piastrinica

Non ci sono dati clinici sufficienti per valutare l'impatto di una riduzione della dose di tocilizumab nei pazienti con AIGs che hanno avuto anomalie di laboratorio.

I dati disponibili suggeriscono che un miglioramento clinico è stato osservato entro le 6 settimane dall’inizio del trattamento con tocilizumab. Il proseguimento della terapia deve essere considerato con attenzione nei pazienti che non hanno mostrato alcun miglioramento in questo arco di tempo.

Pazienti affetti da AIGp

La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 2 anni è di 8 mg/kg una volta ogni 4 settimane in pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 10 mg/kg una volta ogni 4 settimane in pazienti di peso inferiore a 30 kg. La dose deve essere calcolata in base al peso corporeo del paziente ad ogni somministrazione. La modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione regolare del peso corporeo del paziente valutata nel tempo.

La sicurezza e l’efficacia di tocilizumab in formulazione endovenosa nei bambini al di sotto dei 2 anni di età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Nei pazienti affetti da AIGp si raccomanda di interrompere la somministrazione di tocilizumab in seguito al riscontro delle anomalie nei parametri di laboratorio presenti nelle tabelle sottostanti. Se appropriato, la dose della terapia concomitante con MTX e/o con altre terapie deve essere modificata o interrotta e tocilizumab deve essere interrotto finché la situazione clinica non è stata rivalutata. Poiché nella AIGp vi sono molte co-morbidità che possono alterare i valori di laboratorio, la decisione di interrompere tocilizumab per un’anomalia di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.

• Anomalie degli enzimi epatici

• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)

• Bassa conta piastrinica

La riduzione della dose di tocilizumab dovuta ad anomalie nei parametri di laboratorio non è stata studiata in pazienti affetti da AIGp.

I dati disponibili suggeriscono che un miglioramento clinico è stato osservato entro le 12 settimane dall’inizio del trattamento con tocilizumab. Il proseguimento della terapia deve essere considerato con attenzione nei pazienti che non hanno mostrato alcun miglioramento in questo arco di tempo.

CRS

Tocilizumab può essere usato nei pazienti pediatrici (di età uguale o superiore a 2 anni) con la stessa posologia degli adulti con CRS. Vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione, sottosezione Sindrome da rilascio di citochine (CRS) (adulti e pazienti pediatrici) .

Modo di somministrazione

Dopo diluizione, questo medicinale deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di un’ora. Se si manifestano segni e sintomi di una reazione correlata all’infusione, rallentare o interrompere l’infusione e somministrare subito medicinali/cure di supporto appropriati; (vedere paragrafo 4.4).

È necessario prestare attenzione per evitare l'esposizione al DEHP proveniente dalle sacche per infusione in PVC. Utilizzare preferibilmente sacche per infusione in PVC, polipropilene (PP) o polietilene (PE) prive di DEHP per ridurre i potenziali rischi.

Pazienti affetti da AR, AIGs, AIGp, CRS e COVID-19 di peso ≥ 30 kg

Questo medicinale deve essere diluito fino ad un volume finale di 100 mL con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %), iniettabile, sterile, non pirogenica, mediante tecnica asettica.

Per informazioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Pazienti affetti da AIGs, AIGp e CRS di peso < 30 kg

Questo medicinale deve essere diluito fino ad un volume finale di 50 mL con una soluzione iniettabile sterile, non pirogenica, di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %), mediante tecnica asettica.

Per informazioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Infezioni attive, severe, ad eccezione di COVID-19 (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Pazienti affetti da AR, AIGp e AIGs

Infezioni

In pazienti in terapia con agenti immunosoppressivi incluso tocilizumab sono state riportate infezioni gravi e a volte fatali (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con tocilizumab non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione di tocilizumab deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano un’infezione grave, fino a quando questa non risulti controllata (vedere paragrafo 4.8). Gli operatori sanitari devono essere cauti nel considerare l’uso di questo medicinale nei pazienti con una storia di infezioni ricorrenti o croniche o con patologie preesistenti (quali diverticolite, diabete e patologia polmonare interstiziale) che potrebbero predisporre i pazienti alle infezioni.

Si raccomanda di attuare un monitoraggio per rilevare tempestivamente infezioni gravi nei pazienti in terapia con trattamenti biologici, poiché segni e sintomi di un’infiammazione acuta potrebbero risultare mitigati e potrebbe essere soppressa la reazione di fase acuta. Gli effetti di tocilizumab sulla proteina C reattiva (PCR), sui neutrofili e sui segni e sintomi delle infezioni devono essere considerati quando si valuta un paziente per una potenziale infezione. I pazienti (inclusi bambini più giovani con l’AIGs o l’AIGp che possono essere meno in grado di comunicare i loro sintomi) e i genitori/tutori legali di pazienti affetti da AIGs o AIGp, devono essere invitati a contattare immediatamente il medico in presenza di sintomi che indichino un’infezione, in modo da consentire una rapida valutazione e l’istituzione di un trattamento adeguato.

Tubercolosi (TB)

Come raccomandato per altre terapie biologiche, prima di iniziare la terapia con tocilizumab i pazienti affetti da AR, AIGs e AIGp devono essere sottoposti a screening per escludere un’infezione TB latente. I pazienti con TB latente devono essere sottoposti a terapia antimicobatterica standard prima di iniziare il trattamento. Si ricorda ai medici prescrittori il rischio di risultati falsi negativi dei test cutaneo della tubercolina ed ematico dell’interferone-gamma per l’infezione tubercolare, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.

I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi al medico se si verificano segni/sintomi (ad esempio, tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbre moderata), indicativi di infezione tubercolare, durante

o dopo la terapia con questo medicinale.

Riattivazione virale

Riattivazione virale (ad esempio virus dell’epatite B) è stata riportata durante le terapie con medicinali biologici per l’AR. Negli studi clinici con tocilizumab, i pazienti risultati positivi allo screening per l’epatite sono stati esclusi.

Complicanze della diverticolite

Eventi di perforazione diverticolare come complicanza di una diverticolite sono stati riportati non comunemente con tocilizumab in pazienti affetti da AR (vedere paragrafo 4.8). Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di ulcerazione intestinale o diverticolite. I pazienti che presentino sintomi potenzialmente indicativi di una diverticolite complicata, quali dolore addominale, emorragia e/o alterazione inspiegata degli abituali movimenti intestinali associata a febbre, devono essere valutati tempestivamente per poter identificare precocemente una diverticolite che potrebbe essere associata a perforazione gastrointestinale.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità gravi sono state riportate in associazione all'infusione di tocilizumab (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni possono essere più gravi e potenzialmente fatali in pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità durante precedenti infusioni, sebbene abbiano ricevuto premedicazione con steroidi ed antistaminici. Si deve disporre di un trattamento adeguato per l’uso immediato in caso di reazione anafilattica durante il trattamento. Se si verifica una reazione anafilattica o un’altra reazione di ipersensibilità grave / reazione correlata all’infusionegrave, la somministrazione di tocilizumab deve essere interrotta immediatamente e il trattamento deve essere interrotto in modo permanente.

Epatopatia attiva e compromissione epatica

Il trattamento con tocilizumab, soprattutto se somministrato in concomitanza con MTX, può associarsi ad incrementi delle transaminasi epatiche; occorre quindi una certa cautela nel considerare il trattamento di pazienti con epatopatia attiva o compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Epatotossicità

Durante il trattamento con tocilizumab sono stati osservati comunemente aumenti transitori o intermittenti, di entità da lieve a moderata, delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8). Un aumento della frequenza di tali aumenti è stato rilevato quando tocilizumab è stato somministrato in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX). Quando clinicamente indicato, devono essere considerate ulteriori analisi della funzione epatica, inclusa la determinazione della bilirubina.

Durante il trattamento con tocilizumab è stato osservato danno epatico grave indotto da farmaco, tra cui insufficienza epatica acuta, epatite e ittero (vedere paragrafo 4.8). Casi di danno epatico severo si sono verificati tra le 2 settimane e oltre i 5 anni successivi all’inizio del trattamento. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica che hanno comportato il trapianto di fegato. I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente al medico in caso di manifestazione di segni e sintomi di danno epatico.

Occorre cautela nel considerare l’avvio del trattamento in pazienti che presentano livelli elevati di ALT o AST > 1,5 volte ULN. Nei pazienti affetti da AR, AIGp e AIGs con ALT o AST al basale > 5 volte ULN, il trattamento non è raccomandato.

Nei pazienti affetti da AR, AIGp e AIGs i valori di ALT/AST devono essere monitorati ogni 4 - 8 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 12 settimane. Per le modifiche raccomandate in base ai livelli delle transaminasi, ivi inclusa la sospensione del trattamento con tocilizumab, vedere il paragrafo 4.2. Per incrementi di ALT o AST > 3,5 volte ULN, confermati da un test ripetuto, il trattamento deve essere interrotto.

Anomalie ematologiche

In seguito al trattamento con tocilizumab 8 mg/kg associato a MTX, si sono verificate riduzioni della conta di neutrofili e piastrine (vedere paragrafo 4.8). Ci può essere un rischio maggiore di neutropenia nei pazienti precedentemente trattati con un antagonista del TNF.

Nei pazienti non precedentemente trattati con tocilizumab, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una ANC inferiore a 2 × 10⁹ /L. Occorre cautela nel considerare di iniziare il trattamento in pazienti che presentano una bassa conta di piastrine (cioè conta piastrinica inferiore a 100 ×10³ /µL). Nei pazienti affetti da AR, AIGp e AIGs che sviluppano una ANC < 0,5 ×10⁹/L o una conta piastrinica < 50 x 10³ µL il proseguimento del trattamento non è raccomandato.

Una neutropenia severa può essere associata ad un aumento del rischio di infezioni gravi, sebbene ad oggi non vi sia stata una chiara associazione tra la riduzione dei livelli dei neutrofili e l’insorgenza di infezioni gravi negli studi clinici con tocilizumab.

Nei pazienti affetti da AR i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati 4-8 settimane dopo l’inizio della terapia e successivamente secondo gli standard di pratica clinica. Per le modifiche del dosaggio raccomandate in base alla ANC e alla conta piastrinica, vedere il paragrafo 4.2.

Nei pazienti affetti da AIGp e AIGs i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati al momento della seconda infusione e successivamente, secondo gli standard di buona pratica clinica, vedere paragrafo 4.2.

Parametri lipidici

Sono stati osservati aumenti nei parametri lipidici, quali colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL), lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi nei pazienti trattati con tocilizumab (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti non c’è stato un incremento dell’indice aterogenico, e l’incremento del colesterolo totale ha risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.

Nei pazienti affetti da AR, AIGp e AIGs i parametri lipidici devono essere valutati a 4 -8 settimane dall’inizio della terapia. Per il trattamento dell’iperlipidemia, i pazienti devono essere trattati in accordo alle linee guida cliniche locali.

Disturbi neurologici

I medici devono prestare attenzione alla presenza di sintomi che potenzialmente indichino l’insorgenza di disturbi da demielinizzazione centrale. Non è al momento nota la potenzialità di demielinizzazione centrale associata a tocilizumab.

Neoplasie

Nei pazienti affetti da AR il rischio di neoplasie è aumentato. I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie. I dati clinici disponibili sono insufficienti per valutare la potenziale incidenza di neoplasie successivamente all’esposizione a tocilizumab. Sono in corso valutazioni sulla sicurezza a lungo termine.

Vaccinazioni

Vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con tocilizumab poiché non è stata stabilita la sicurezza clinica. In uno studio clinico randomizzato in aperto, i pazienti adulti con artrite reumatoide trattati con tocilizumab e MTX sono stati in grado di produrre una risposta efficace sia al vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente che al vaccino tossoide del tetano, paragonabile alla risposta osservata nei pazienti trattati con solo MTX. In tutti i pazienti, in particolare nei soggetti affetti da AIGp e AIGs, prima di iniziare la terapia, si raccomanda di attuare il programma di vaccinazioni previsto dalle linee guida in vigore sulle vaccinazioni. L’intervallo tra la somministrazione di vaccini vivi e l’inizio della terapia deve essere conforme alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni in merito agli agenti immunosoppressori.

Rischio cardiovascolare

I pazienti affetti da AR presentano un rischio aumentato di disturbi cardiovascolari e nel loro trattamento standard deve rientrare la gestione dei fattori di rischio (quali ipertensione, iperlipidemia).

Associazione con antagonisti del TNF

Non c’è esperienza sull’uso di tocilizumab unitamente agli antagonisti del TNF o ad altri trattamenti biologici per i pazienti affetti da AR, AIGp o AIGs. Questo medicinale non è raccomandato in associazione ad altri agenti biologici.

Pazienti affetti da COVID-19

• L’efficacia di tocilizumab nei pazienti affetti da COVID-19 che non presentano livelli elevati di

  PCR (proteina C reattiva) non è stata stabilita; vedere paragrafo 5.1.

• Questo medicinale non deve essere somministrato nei pazienti affetti da COVID -19 che non sono in trattamento con corticosteroidi sistemici poiché un aumento di mortalità non può essere escluso in questo sottogruppo, vedere paragrafo 5.1.

Infezioni

Questo medicinale non deve essere somministrato nei pazienti affetti da COVID-19 che presentano qualsiasi altra infezione attiva severa concomitante. Gli operatori sanitari devono prestare attenzione nel considerare l’uso di tocilizumab nei pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con patologie preesistenti (quali diverticolite, diabete e malattia polmonare interstiziale) che potrebbero predisporre i pazienti alle infezioni.

Epatotossicità

I pazienti affetti da COVID-19 ospedalizzati possono presentare livelli elevati di ALT o AST. L’insufficienza multiorgano con interessamento del fegato è una nota complicanza di COVID-19 severo. Nel decidere di somministrare tocilizumab si deve soppesare il beneficio potenziale apportato dal trattamento di COVID-19 rispetto ai rischi potenziali del trattamento acuto con tocilizumab. La somministrazione del trattamento con tocilizumab è non raccomandata nei pazienti affetti da COVID-19 con livelli elevati di ALT o AST superiori a 10 volte ULN. Nei pazienti affetti da COVID-19 i valori di ALT/AST devono essere monitorati secondo la pratica clinica standard.

Anomalie ematologiche

La somministrazione del trattamento non è raccomandata nei pazienti affetti da COVID-19 che sviluppano una ANC < 1 ×10⁹ /L o una conta piastrinica < 50 X 10³ µL. La conta di neutrofili e piastrine deve essere monitorata secondo la pratica clinica standard; vedere paragrafo 4.2.

Popolazione pediatrica

Pazienti affetti da AIGs

La sindrome da attivazione macrofagica (macrophage activation syndrome, MAS) è un disturbo grave potenzialmente letale che i pazienti affetti da AIGs potrebbero sviluppare. Negli studi clinici, tocilizumab non è stato studiato nei pazienti che presentavano un episodio di MAS attiva.

Sodio

Dopo diluzione con una soluzione di sodio cloruro allo 0.9 %, la soluzione per infusione preparata contiene 230,6 mg di sodio per dose massima di 800 mg equivalente a 11,5 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Questo aspetto deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Polisorbato

Questo medicinale contiene 2 mg di polisorbato 80 per ogni flaconcino da 80 mg, 5 mg di polisorbato 80 per ogni flaconcino da 200 mg e 10 mg di polisorbato 80 per ogni flaconcino da 400 mg, equivalenti a 0,5 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Si deve tener conto dei pazienti con allergie note.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

La somministrazione concomitante di una singola dose di 10 mg/kg di tocilizumab con 10-25 mg di MTX una volta a settimana non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a MTX.

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto di MTX, FANS o corticosteroidi sulla clearance di tocilizumab.

L’espressione degli enzimi epatici CYP450 è soppressa dalle citochine, come la IL-6, che stimolano l’infiammazione cronica. Pertanto, l’espressione di CYP450 può essere invertita quando si introduce una potente terapia di inibizione citochinica, come tocilizumab.

Gli studi condotti in vitro con epatociti umani in coltura hanno dimostrato che IL-6 causa una riduzione dell’espressione degli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Tocilizumab normalizza l’espressione di questi enzimi.

In uno studio clinico in pazienti con AR, i livelli di simvastatina (CYP3A4) si sono ridotti del 57 % una settimana dopo la somministrazione di una dose singola di tocilizumab, a livelli simili, o lievemente superiori, a quelli osservati nei volontari sani.

Quando si inizia o si interrompe la terapia con tocilizumab, i pazienti in trattamento con medicinali il cui dosaggio deve essere aggiustato su base individuale e che sono metabolizzati mediante CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 [quali metilprednisolone, desametasone, (con la possibilità della sindrome da sospensione del glucocorticoide orale), atorvastatina, bloccanti dei canali del calcio, teofillina, warfarin, fenprocumone, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine] devono essere monitorati, poiché potrebbe essere necessario un incremento della dose per mantenere l’effetto terapeutico. In considerazione della sua lunga emivita (t_1/2) di eliminazione, l’effetto di tocilizumab sull’attività dell’enzima CYP450 può persistere per diverse settimane dopo l’interruzione della terapia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare un contraccettivo efficace durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di tocilizumab in donne in gravidanza. Uno studio condotto su animali ha evidenziato un rischio aumentato di aborto spontaneo/morte embrio-fetale a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Tuyory non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se tocilizumab sia escreto nel latte materno. L’escrezione di tocilizumab nel latte non è stata studiata negli animali. La decisione di interrompere l’allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con Tuyory deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

I dati non clinici disponibili non suggeriscono effetti sulla fertilità durante il trattamento con tocilizumab.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Tuyory altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, ad es. capogiri (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

AR, AIGs, AIGp e CRS

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono le infezioni alle vie aeree superiori, nasofaringite, cefalea, ipertensione e aumenti dell’ALT.

Le reazioni avverse più gravi sono le infezioni gravi, le complicanze della diverticolite e le reazioni di ipersensibilità.

COVID-19

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono l’ aumento delle transaminasi epatiche, la stipsi e le infezione delle vie urinarie.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate con tocilizumab nelle sperimentazioni cliniche e/o nell’esperienza post-marketing basate su segnalazioni spontanee, casi di letteratura e casi tratti da programmi di studi non interventistici sono elencate nelle Tabelle 1 e 2 in funzione della classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. La categoria di frequenza corrispondente di ogni reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100 ) , raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) o molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Pazienti affetti da AR

Tabella 1. Elenco delle reazioni avverse verificatesi nei pazienti affetti da AR trattati con tocilizumab in monoterapia o in associazione con MTX o altri DMARD nel periodo di doppio cieco controllato o durante l’esperienza post-marketing

* Include aumenti rilevati nelle analisi di laboratorio abituali (vedere testo riportato sotto) ¹ Vedere paragrafo 4.3

² Vedere paragrafo 4.4

³ Questa reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata negli studi clinici controllati. La categoria di frequenza è stata stimata come limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95 % calcolato sulla base del numero totale di pazienti esposti a tocilizumab negli studi clinici.

Pazienti affetti da COVID-19

La valutazione della sicurezza di questo medicinale in pazienti affetti da COVID-19 si è basata su 3 sperimentazioni randomizzate, in doppio cieco e controllate con placebo (Studi clinici ML42528, WA42380 e WA42511). Complessivamente, in questi studi clinici tocilizumab è stato somministrato a 974 pazienti. La raccolta dei dati di sicurezza dello studio RECOVERY è stata limitata e non viene presentata in questa sede.

Le seguenti reazioni avverse, riportate nella Tabella 2 delle SOC MedDRA, derivano da eventi che si sono manifestati in almeno il 3 % dei pazienti trattati con tocilizumab e più comunemente rispetto a quelli in pazienti trattati con placebo nella popolazione aggregata degli Studi clinici ML42528, WA42380 e WA42511 valutabile ai fini della sicurezza.

Tabella 2.Elenco delle reazioni avverse¹ identificate nella popolazione aggregata valutabile per la sicurezza degli studi clinici condotti con tocilizumab su pazienti affetti da COVID-19²

¹ I pazienti vengono conteggiati una volta per ogni categoria indipendentemente dal numero di reazioni ² Include reazioni non validate segnalate negli Studi clinici WA42511, WA42380 e ML42528

Pazienti affetti da AIGs e AIGp

Le reazioni avverse nei pazienti con AIGs e AIGp trattati con tocilizumab sono riportate nella Tabella 3 e presentate in base alla classificazione per SOC MedDRA. La categoria di frequenza corrispondente di ogni reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune ( ≥ 1/10); comune ( ≥ 1/100,< 1/10) o non comune ( ≥ 1/1 000, <1/100).

Tabella 3. Elenco delle reazioni avverse verificatesi nei pazienti affetti da AIGs o AIGp trattati con tocilizumab in monoterapia o in associazione con MTX nell’ambito degli studi clinici

1. 1. Reazioni relative all’infusione in pazienti con AIGp incluse ma non limitate a cefalea, nausea e ipotensione
2. 2. Reazioni correlate all’infusione in pazienti con AIGp incluse ma non limitate ad eruzione cutanea, orticaria, diarrea, fastidio epigastrico, artralgia e cefalea

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Pazienti affetti da AR

Infezioni

Negli studi clinici controllati a 6 mesi, la frequenza di infezioni di tutti i tipi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con un DMARD è stata di 127 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 112 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni associate all’utilizzo di tocilizumab è stata di 108 eventi ogni 100 anni-paziente.

Negli studi clinici controllati a 6 mesi, la frequenza di infezioni gravi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con DMARD è stata di 5,3 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 3,9 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nello studio clinico sulla monoterapia, la frequenza di infezioni gravi è stata di 3,6 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con tocilizumab e di 1,5 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con MTX.

Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni gravi (batteriche, virali e fungine) è stata di 4,7 eventi ogni 100 anni-paziente. Le infezioni gravi riportate, alcune con esito fatale, sono state tubercolosi attiva, che si poteva presentare con malattia intrapolmonare o extrapolmonare, infezioni polmonari invasive, incluse la candidosi, l’aspergillosi, la coccidioidomicosi e la pneumocistosi, polmonite, cellulite, herpes zoster, gastroenterite, diverticolite, sepsi e artrite batterica. Sono stati riferiti casi di infezioni opportunistiche.

Patologia polmonare interstiziale

La funzionalità polmonare compromessa può aumentare il rischio di sviluppare infezioni. Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie polmonari interstiziali (incluse polmonite e fibrosi polmonare), alcune delle quali con esito fatale.

Perforazione gastrointestinale

Durante gli studi clinici controllati a 6 mesi, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,26 eventi per 100 anni-paziente in corso di terapia con tocilizumab. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,28 eventi per 100 anni-paziente. I casi di perforazione gastrointestinale con il trattamento sono stati principalmente riportati come complicanze della diverticolite, tra cui peritonite purulenta generalizzata, perforazione del tratto gastrointestinale inferiore, fistole e ascessi.

Reazioni correlate all’infusione

Negli studi clinici controllati a 6 mesi, eventi avversi associati all'infusione (eventi selezionati verificatisi durante l’infusione o entro 24 ore dall’infusione) sono stati riferiti dal 6,9 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD e dal 5,1 % dei pazienti del gruppo trattato con placebo più DMARD. Gli eventi rilevati durante l’infusione sono stati principalmente episodi di ipertensione; gli eventi rilevati entro 24 ore dalla fine dell’infusione sono stati cefalea e reazioni cutanee (rash, orticaria). Tali eventi non hanno determinato limitazioni al trattamento.

La frequenza di reazioni anafilattiche (verificatesi in un totale di 8 pazienti su 4 009, 0,2 %) è risultata di diverse volte maggiore con la dose di 4 mg/kg rispetto alla dose di 8 mg/kg. Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab e che hanno richiesto l’interruzione del trattamento sono state riferite in un totale di 56 pazienti su 4 009 (1,4 %) trattati nel corso degli studi clinici controllati e in aperto. Tali reazioni sono state osservate generalmente dalla seconda alla quinta infusione di tocilizumab (vedere paragrafo 4.4). Dopo la registrazione del prodotto è stato riportato un caso di anafilassi fatale durante il trattamento con tocilizumab (vedere paragrafo 4.4).

Neutrofili

Negli studi clinici controllati a 6 mesi, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 ×10⁹ /L si è verificata nel 3,4% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a < 0,1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Nella metà circa dei pazienti nei quali si è riscontrata una ANC < 1 × 10⁹ /L tale rilevazione è avvenuta nell’arco di 8 settimane dall’inizio della terapia. Riduzioni al di sotto di 0,5 × 10⁹ /L sono state riportate nello 0,3% dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD. Sono state riportate infezioni associate a neutropenia.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta dei neutrofili sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a 6 mesi.

Piastrine

Negli studi clinici controllati a 6 mesi, una riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 × 10³ /µL si è verificata nell’1,7 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a < 1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Tali riduzioni si sono manifestate senza correlazione con eventi emorragici.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta delle piastrine sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a 6 mesi.

Nella fase successiva alla commercializzazione sono emerse segnalazioni molto rare di pancitopenia

Aumento delle transaminasi epatiche

Negli studi clinici controllati a 6 mesi, aumenti transitori di ALT/AST > 3 volte ULN sono stati osservati nel 2,1 % dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg rispetto al 4,9 % dei pazienti trattati con MTX e nel 6,5 % dei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab più DMARD rispetto all’1,5 % dei pazienti trattati con l’associazione placebo più DMARD.

L’aggiunta di medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX) a tocilizumab in monoterapia ha determinato una maggiore frequenza di tali aumenti. Aumenti di ALT/AST > 5 volte ULN sono stati osservati nello 0,7 % dei pazienti trattati con tocilizumab in monoterapia e nell’1,4 % dei pazienti trattati con tocilizumab più DMARD, la maggior parte dei quali ha dovuto sospendere definitivamente il trattamento con tocilizumab. Durante il periodo di doppio-cieco controllato, l'incidenza di bilirubina indiretta più alta rispetto al limite superiore del valore normale, rilevata come parametro di laboratorio abituale, è del 6,2 % nei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab + DMARD. Un totale di 5,8 % dei pazienti ha sperimentato un aumento della bilirubina indiretta da > 1 a 2 x ULN e lo 0,4 % ha avuto un rialzo > 2 x ULN.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli aumenti delle ALT/AST sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi clinici controllati a 6 mesi.

Parametri lipidici

Durante i 6 mesi di studi clinici controllati, sono stati riportati comunemente incrementi dei parametri lipidici quali colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo LDL e/o colesterolo HDL. Mediante analisi di laboratorio abituali, è stato osservato che approssimativamente il 24 % dei pazienti che hanno ricevuto tocilizumab negli studi clinici hanno sperimentato incrementi sostenuti nel colesterolo totale ≥ 6,2 mmol/L, con un 15 % che ha sperimentato incrementi sostenuti dell’LDL fino a ≥ 4,1 mmol/L. Gli incrementi dei parametri lipidici hanno risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli incrementi dei parametri lipidici sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a 6 mesi.

Reazioni cutanee

Nell’utilizzo post-marketing sono state riportate segnalazioni rare di Sindrome di Stevens-Johnson.

Pazienti affetti da COVID- 19

Infezioni

Nella popolazione aggregata valutabile per la sicurezza degli Studi clinici ML42528, WA42380 e WA42511, i tassi di eventi di infezione/infezione grave erano bilanciati tra i pazienti affetti da COVID-19 trattati con tocilizumab (30,3 %/18,6 %, n = 974) e quelli trattati con placebo (32,1 %/22,8 %, n = 483).

Il profilo di sicurezza osservato nel gruppo di trattamento con corticosteroidi sistemici al basale era in linea con il profilo di sicurezza di tocilizumab nella popolazione globale presentato nella Tabella 2. In questo sottogruppo, le infezioni e le infezioni gravi si sono manifestate rispettivamente nel 27,8 % e nel 18,1 % dei pazienti trattati con tocilizumab endovena e nel 30,5 % e nel 22,9 % dei pazienti trattati con placebo.

Anomalie dei parametri di laboratorio

L’incidenza delle anomalie dei parametri di laboratorio è stata generalmente simile tra i pazienti affetti da COVID-19 trattati con una o due dosi di tocilizumab endovena e quelli trattati con placebo nelle sperimentazioni randomizzate, in doppio cieco e controllate con placebo, con poche eccezioni. La riduzione del numero di piastrine e di neutrofili e gli aumenti di ALT e AST sono stati più frequenti tra i pazienti trattati con tocilizumab endovena rispetto ai trattati con placebo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Popolazione pediatrica

In generale, le reazioni avverse nei pazienti affetti da AIGp e AIGs sono risultate simili per tipologia a quelle riscontrate nei pazienti affetti da AR, vedere paragrafo 4.8.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate nei pazienti affetti da AIGp

Il profilo di sicurezza di tocilizumab in formulazione endovenosa nei soggetti affetti da AIGp è stato studiato in 188 pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni. L’esposizione totale di pazienti è stata 184,4 anni-paziente. La frequenza delle reazioni avverse nei pazienti affetti da AIGp può essere osservata in Tabella 3. Nei pazienti affetti da AIGp sono state osservate reazioni avverse al farmaco di tipo simile a quelle riscontrate nei pazienti affetti da AR e AIGs. Rispetto alla popolazione adulta AR, eventi di nasofaringite, cefalea, nausea e diminuzione della conta dei neutrofili sono stati più frequentemente riportati nella popolazione affetta da AIGp. Eventi di colesterolo aumentato sono stati riportati meno frequentemente nella popolazione AIGp rispetto alla popolazione adulta AR.

Infezioni

La frequenza di infezioni osservate in tutta la popolazione esposta a tocilizumab è stata di 163,7 eventi per 100 anni-paziente. Gli eventi più comuni osservati sono stati nasofaringite e infezioni del tratto respiratorio superiore.

La frequenza di infezioni gravi è stata numericamente più elevata nei pazienti di peso < 30 kg trattati con 10 mg/kg di tocilizumab (12,2 per 100 anni-paziente) rispetto ai pazienti di peso ≥ 30 kg, trattati con 8 mg/kg di tocilizumab (4,0 per 100 anni-paziente). L’incidenza delle infezioni che hanno portato ad una interruzione della dose è stata numericamente più elevata nei pazienti di peso < 30 Kg trattati con 10 mg/kg di tocilizumab (21,4 %) rispetto ai pazienti di peso ≥ 30 kg trattati con 8 mg/kg di tocilizumab (7,6 %).

Reazioni correlate all’infusione

Nei pazienti con AIGp, si definiscono reazioni correlate all’infusione tutti gli eventi avversi che si verificano durante l’infusione o entro 24 ore dall’infusione. In tutta la popolazione esposta a tocilizumab, 11 pazienti (5,9 %) hanno sviluppato reazioni correlate all’infusione durante l’infusione e 38 pazienti (20,2 %) hanno sviluppato un evento entro 24 ore dall’infusione. Gli eventi più comuni che si sono verificati durante l’infusione sono stati cefalea, nausea ed ipotensione ed entro 24 ore dall’infusione sono stati capogiro e ipotensione. In generale, le reazioni avverse al medicinale osservate durante o entro 24 ore dall’infusione sono state di natura simile a quelle osservate nei pazienti con AR e AIGs, vedere paragrafo 4.8.

Non sono state riportate reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab che abbiano richiesto un’interruzione del trattamento.

Neutrofili

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta al tocilizumab, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 ×10⁹ /L si è verificata nel 3,7 % dei pazienti.

Piastrine

Durante il monitoraggio di routine di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta al tocilizumab, nell’1 % dei pazienti si è verificata una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 ×10³ /µl non associata a eventi di sanguinamento.

Aumenti delle transaminasi epatiche

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta al tocilizumab, aumenti di ALT o AST ≥ 3 volte ULN sono stati osservati rispettivamente, nel 3,7 % ed in < 1% dei pazienti.

Parametri lipidici

Durante il monitoraggio di routine degli esami eseguiti nello Studio clinico WA19977 con tocilizumab in formulazione endovenosa, il 3,4 % e il 10,4 % dei pazienti hanno manifestato un incremento post basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥130 mg/dl e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dl in qualsiasi momento nel corso del trattamento in studio.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate nei pazienti affetti da AIGs

Il profilo di sicurezza di tocilizumab in formulazione endovenosa nei soggetti affetti da AIGs è stato studiato in 112 pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni. Nella fase in doppio cieco, controllata con placebo, della durata di 12 settimane, 75 pazienti hanno ricevuto tocilizumab (8 mg/kg o 12 mg/kg in base al peso corporeo). Dopo 12 settimane o al momento del passaggio dal placebo al trattamento con tocilizumab, a causa del peggioramento della malattia, i pazienti sono stati trattati nella fase di estensione in aperto.

In generale, nei pazienti affetti da AIGs sono state osservate reazioni avverse al farmaco di tipo simile a quelle riscontrate nei pazienti affetti da AR. La frequenza delle reazioni avverse nei pazienti affetti da AIGs può essere osservata in Tabella 3. Rispetto alla popolazione adulta AR, pazienti affetti da AIGs hanno manifestato con una frequenza più alta eventi di nasofaringite, diminuzione della conta dei neutrofili, aumento delle transaminasi epatiche e diarrea. Eventi di aumenti di colesterolo sono stati riportati meno frequentemente nella popolazione AIGs rispetto alla popolazione adulta AR.

Infezioni

Nella fase controllata con placebo di 12 settimane, la frequenza di tutti i tipi di infezioni osservate nel gruppo trattato con tocilizumab in formulazione endovenosa è stata di 344,7 eventi ogni 100 anni - paziente e di 287,0 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo. Nella fase di estensione in aperto (Parte II), la frequenza complessiva di infezioni è rimasta simile con 306,6 eventi per 100 anni-paziente.

Nella fase controllata con placebo di 12 settimane, la frequenza di infezioni gravi nel gruppo trattato con tocilizumab in formulazione endovenosa è stata di 11,5 eventi per 100 anni-paziente. A distanza di un anno, nella fase di estensione in aperto, la frequenza complessiva di infezioni gravi è rimasta stabile con 11,3 eventi per 100 anni-paziente. Sono state riferite infezioni gravi simili a quelle riscontrate nei pazienti affetti da AR, oltre alla varicella e all’otite media.

Reazioni correlate all’infusione

Si definiscono reazioni correlate all’infusione tutti gli eventi avversi che si verificano durante l’infusione o entro 24 ore dall’infusione. Nella fase controllata con placebo di 12 settimane, il 4 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab ha sviluppato eventi durante l’infusione. Un evento (angioedema) è stato considerato grave e potenzialmente letale ed ha determinato la sospensione del trattamento per il paziente.

Nella fase controllata con placebo di 12 settimane, il 16 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e il 5,4 % dei pazienti del gruppo trattato con placebo hanno manifestato un evento entro 24 ore dalla fine dell’infusione. Nel gruppo trattato con tocilizumab, gli eventi rilevati sono stati orticaria, diarrea, fastidio epigastrico, artralgia e cefalea, ma non sono limitati a questi. Uno di questi eventi, l’orticaria, è stato considerato severo.

Durante lo studio clinico controllato con placebo e fino all’inclusione nello studio clinico in aperto, reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab che hanno richiesto l’interruzione del trattamento sono state riferite in 1 paziente su 112 (< 1 %) tra quelli trattati con tocilizumab.

Neutrofili

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nella fase controllata con placebo di 12 settimane, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 ×10⁹ /L si è verificata nel 7 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e non si è verificata riduzione nel gruppo trattato con placebo.

Durante la fase di estensione in aperto, riduzioni della conta dei neutrofili al di sotto di 1 × 10⁹ /L si sono verificate nel 15 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab.

Piastrine

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nella fase controllata con placebo di 12 settimane, una riduzione della conta piastrinica ≤ 100 x 10³ /µl si è verificata nel 3 % dei pazienti del gruppo trattato con placebo e nell’1 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab.

Durante la fase di estensione in aperto, riduzioni della conta piastrinica al di sotto di 100 × 10³ /µl si sono manifestate nel 3 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab, senza correlazione con eventi emorragici.

Aumenti delle transaminasi epatiche

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nella fase controllata con placebo di 12 settimane, aumenti di ALT o AST ≥ 3 volte ULN sono stati osservati rispettivamente nel 5 % e nel 3 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e nello 0 % dei pazienti del gruppo trattato con placebo.

Durante la fase di estensione in aperto, aumenti di ALT o AST ≥ 3 volte ULN sono stati osservati rispettivamente nel 12 % e nel 4 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab.

Immunoglobuline G

I livelli di IgG si riducono durante la terapia. E’ stata osservata una riduzione al limite inferiore del valore normale in 15 pazienti ad un qualche momento dello studio clinico.

Parametri lipidici

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nella fase controllata con placebo di 12 settimane (Studio WA18221), il 13,4 % e il 33,3 % dei pazienti hanno manifestato un incremento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento nel corso del trattamento in studio.

Durante la fase di estensione in aperto (Studio WA18221), il 13,2 % e il 27,7 % dei pazienti hanno rispettivamente manifestato un incremento post-basale del valore di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento nel corso del trattamento in studio.

Pazienti affetti da CRS

La sicurezza di tocilizumab nella CRS è stata valutata in un’analisi retrospettiva su dati ricavati dalle sperimentazioni cliniche, in cui 51 pazienti sono stati trattati con tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg nei pazienti di peso inferiore a 30 kg) per via endovenosa per la CRS indotta dai linfociti CAR-T severa o potenzialmente letale, con o senza corticosteroidi supplementari ad alte dosi. È stata somministrata una mediana di 1 dose di tocilizumab (range, 1-4 dosi).

Immunogenicità

Durante il trattamento con tocilizumab possono svilupparsi anticorpi diretti contro tocilizumab. Si può osservare una correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

I dati disponibili sul sovradosaggio di tocilizumab sono limitati. È stato riportato un caso di sovradosaggio accidentale, nel quale un paziente affetto da mieloma multiplo ha ricevuto una singola dose da 40 mg/kg. Non sono state osservate reazioni avverse.

Nei volontari sani che hanno ricevuto una dose singola fino a 28 mg/kg non sono state osservate reazioni avverse gravi, benché si sia osservata una neutropenia dose-limitante.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori di interleuchine; codice ATC: L04AC07.

Tuyory è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali https://www.ema.europa.eu.

Meccanismo d’azione

Tocilizumab si lega in modo specifico ai recettori di IL-6 sia solubili che di membrana (sIL-6R e mIL6R). Tocilizumab ha dimostrato di inibire i segnali mediati da sIL-6R e mIL-6R. IL-6 è una citochina proinfiammatoria pleiotropica prodotta da diverse tipologie cellulari, tra cui cellule T e B, monociti e fibroblasti. IL-6 è coinvolta in diversi processi fisiologici, quali l’attivazione delle cellule T, l’induzione della secrezione delle immunoglobuline, l’induzione della sintesi epatica delle proteine di fase acuta e la stimolazione dell’emopoiesi. IL-6 è coinvolta nella patogenesi di malattie, tra cui malattie infiammatorie, osteoporosi e neoplasie.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici su pazienti affetti da AR trattati con tocilizumab sono state osservate rapide riduzioni dei livelli di proteina C reattiva (PCR), della velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), della amiloide A sierica (SAA) e di fibrinogeno. In linea con l’effetto sui reagenti di fase acuta, il trattamento con tocilizumab si è associato a una riduzione della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Sono stati osservati incrementi dei livelli di emoglobina, dovuti alla riduzione determinata da tocilizumab degli effetti mediati da IL-6 sulla produzione di epcidina con aumento della disponibilità di ferro. Nei pazienti trattati, già alla settimana 2 sono state rilevate riduzioni dei livelli della PCR all’interno dell’intervallo di normalità, che si sono poi mantenute per la durata del trattamento.

Nei soggetti sani che hanno ricevuto tocilizumab in dosi da 2 a 28 mg/kg, la conta assoluta dei neutrofili ha raggiunto livelli più bassi dal giorno 3 al giorno 5 successivi alla somministrazione. Pertanto il ritorno dei neutrofili ai livelli del basale è dose dipendente. I pazienti affetti da artrite reumatoide hanno manifestato lo stesso grado di conta assoluta dei neutrofili a seguito della somministrazione di tocilizumab (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti affetti da COVID-19 trattati con una dose di tocilizumab 8 mg/kg somministrata per via endovenosa, già al giorno 7 sono state rilevate riduzioni dei livelli della proteina C reattiva all’interno dell’intervallo di normalità.

Pazienti affetti da AR

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di tocilizumab nel ridurre segni e sintomi dell’AR è stata valutata in cinque studi clinici multicentrici randomizzati e in doppio cieco. Gli Studi I-V hanno arruolato pazienti di età ≥ 18 anni affetti da AR diagnosticata in base ai criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) e che presentavano almeno otto articolazioni dolenti e sei articolazioni tumefatte al basale.

Nello Studio I, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni quattro settimane in monoterapia. Negli Studi II, III e V, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni quattro settimane in associazione con MTX versus placebo e MTX. Nello Studio IV, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane in associazione con altri DMARD versus placebo e altri DMARD. L’endpoint primario di ciascuno dei cinque studi clinici è stata la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20 alla settimana 24.

Lo Studio I ha valutato 673 pazienti non trattati con MTX nei sei mesi precedenti la randomizzazione e che non avevano interrotto il precedente trattamento con MTX a causa di effetti tossici di rilievo clinico o assenza di risposta. La maggior parte dei pazienti (67 %) era naïve al MTX. Dosi da 8 mg/kg di tocilizumab sono state somministrate ogni quattro settimane in monoterapia. Il gruppo di confronto è stato trattato a cadenza settimanale con MTX (con titolazione della dose da 7,5 mg fino a un massimo di 20 mg a settimana per un periodo di otto settimane).

Lo Studio II, uno studio clinico della durata di due anni con analisi pianificate alla settimana 24, alla settimana 52 e alla settimana 104, ha valutato 1 196 pazienti con una risposta clinica a MTX inadeguata. Dosi da 4 o 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate in cieco ogni quattro settimane per 52 settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana). Dopo 52 settimane, tutti i pazienti potevano ricevere il trattamento in aperto con tocilizumab 8 mg/kg. Tra i pazienti che hanno completato lo studio clinico e che sono stati inizialmente randomizzati a placebo + MTX, l'86% ha ricevuto tocilizumab alla dose di 8 mg/kg in aperto nel corso dei due anni. L’endpoint primario alla settimana 24 è stata la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20. Alla settimana 52 e alla settimana 104 gli endpoint coprimari sono stati la prevenzione del danno articolare e il miglioramento della funzione fisica.

Lo Studio III ha valutato 623 pazienti con una risposta clinica a MTX inadeguata. Dosi da 4 a 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana).

Lo Studio IV ha valutato 1 220 pazienti con una risposta inadeguata alla terapia reumatologica in atto, inclusi uno o più DMARD. Dosi da 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di DMARD.

Lo Studio V ha valutato 499 pazienti con risposta clinica inadeguata o intolleranza a una o più terapie con antagonisti del TNF. La terapia con antagonista del TNF è stata interrotta prima della randomizzazione. Dosi di 4 o 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana).

Risposta clinica

In tutti gli studi clinici, i pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg hanno manifestato tassi di risposta ACR 20, 50, 70 a 6 mesi significativamente più elevati rispetto al gruppo di controllo (tabella 4). Nello Studio I è stata dimostrata la superiorità di tocilizumab alla dose di 8 mg/kg rispetto al prodotto attivo di confronto MTX.

L’effetto del trattamento sui pazienti è stato simile a prescindere da stato del fattore reumatoide, età, sesso, razza, numero di trattamenti precedenti o stato della malattia. L’insorgenza dell’effetto è stata rapida (già alla settimana 2) e l’entità della risposta ha continuato a migliorare con il proseguimento del trattamento. Risposte durevoli e continuative sono state osservate per più di 3 anni negli studi clinici di estensione in aperto da I a V.

Nei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg sono stati notati miglioramenti significativi in tutte le singole componenti della risposta ACR, incluse le seguenti: conta delle articolazioni dolenti e tumefatte; valutazione globale di paziente e medico; punteggi dell’indice di invalidità; valutazione del dolore e PCR rispetto ai pazienti trattati con placebo più MTX o altri DMARD in tutti gli studi clinici.

I pazienti degli Studi da I a V avevano un Punteggio di Attività di Malattia (DAS28) al basale di 6,5- 6,8. Riduzioni significative nel DAS28 dal basale (miglioramento medio) di 3,1-3,4 sono state osservate nei pazienti trattati con tocilizumab rispetto ai pazienti di controllo (1,3-2,1). La percentuale dei pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica secondo i criteri del DAS28 (DAS28 < 2,6) era significativamente maggiore nei pazienti che avevano ricevuto tocilizumab (28-34 %) rispetto all’1- 12 % dei pazienti di controllo alla settimana 24. Nello Studio II, il 65% dei pazienti ha raggiunto un DAS28 <2,6 alla settimana 104 rispetto al 48 % dei pazienti alla settimana 52 e al 33 % dei pazienti alla settimana 24.

In un’analisi di dati aggregati degli Studi II, III e IV, la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20, 50 e 70 è stata significativamente maggiore (rispettivamente 59 % vs. 50 %; 37 % vs. 27 %; 18 % vs. 11 %) nel gruppo trattato con tocilizumab 8 mg/kg più DMARD rispetto al gruppo trattato con tocilizumab 4 mg/kg più DMARD (p < 0,03). Analogamente, la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una remissione in base al criterio DAS28 (DAS28 < 2,6) è stata significativamente maggiore (rispettivamente 31 % vs. 16 %) nei pazienti trattati con tocilizumab 8 mg/kg più DMARD rispetto ai pazienti trattati con tocilizumab 4 mg/kg più DMARD (p < 0,0001).

Tabella 4. Risposte ACR osservate negli studi controllati con placebo / MTX / DMARD (% di pazienti)

ACR - American College of Rheumatology (ACR) criteria TCZ - tocilizumab

MTX - metotrexato

PBO - Placebo

DMARD - Farmaco antireumatico modificante la malattia

** - p<0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

*** - p<0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Risposta clinica maggiore

Dopo due anni di trattamento con tocilizumab più MTX, il 14% dei pazienti ha raggiunto la risposta clinica maggiore (mantenimento della risposta ACR 70 per 24 settimane o più).

Risposta radiografica

Nello Studio II condotto su pazienti con risposta inadeguata a MTX, l’inibizione del danno articolare strutturale è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione del punteggio di Sharp modificato e delle sue componenti, del punteggio dell’erosione e del punteggio relativo al restringimento dello spazio articolare. Nei pazienti trattati con tocilizumab si è ottenuta l’inibizione del danno articolare strutturale dimostrata da una progressione radiografica significativamente inferiore rispetto ai pazienti del gruppo di controllo (tabella 5)

Nella fase di estensione in aperto dello Studio II, l’inibizione della progressione del danno articolare nei pazienti trattati con tocilizumab più MTX si è mantenuta nel secondo anno di trattamento. Alla settimana 104, la variazione media rispetto al basale del total Sharp-Genant score è stata significativamente più bassa per i pazienti randomizzati a tocilizumab 8 mg/kg più MTX (p < 0,0001) rispetto ai pazienti randomizzati a placebo più MTX

Tabella 5. Variazioni radiografiche medie nell’arco di 52 settimane nello Studio II

PBO - Placebo

MTX - metotrexato

TCZ - tocilizumab

JSN - Joint Space Narrowing, restringimento dello spazio articolare

* - p≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX

** - p< 0,005, TCZ vs. PBO + MTX

Dopo 1 anno di trattamento con tocilizumab + MTX, 85 % dei pazienti (n= 348) non ha avuto progressione del danno articolare, come definito dal cambiamento nel Total Sharp Score di zero o meno, rispetto al 67 % dei pazienti trattati con placebo più MTX (n= 290) (p ≤ 0,001). Questo dato rimane costante nei 2 anni di trattamento (83 %; n = 353). Il 93% dei pazienti (n = 271) non ha avuto progressione del danno articolare tra la settimana 52 e la settimana 104.

Esiti correlati alla salute e alla qualità di vita

I pazienti trattati con tocilizumab hanno riportato un miglioramento in tutti gli esiti riferiti dal paziente (questionari: Health Assessment Questionnaire Disability Index - HAQ-DI, Short Form-36 e Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi dell’HAQ-DI sono stati osservati nei pazienti trattati con tocilizumab rispetto ai pazienti trattati con DMARD. Durante il periodo in aperto dello Studio II, il miglioramento della funzione fisica si è mantenuto fino ai 2 anni. Alla settimana 52, il cambiamento medio di HAQ-DI è stato -0,58 nel gruppo di tocilizumab 8 mg/kg più MTX rispetto a -0,39 nel gruppo placebo + MTX. Il cambiamento medio di HAQ-DI si è mantenuto costante alla settimana 104 nel gruppo di tocilizumab 8 mg/kg più MTX (-0,61).

Livelli dell’emoglobina

Miglioramenti statisticamente significativi dei livelli di emoglobina sono stati osservati con tocilizumab rispetto ai DMARD (p < 0,0001) alla settimana 24. I livelli medi di emoglobina sono aumentati entro la settimana 2 e si sono mantenuti nell’intervallo di normalità fino alla settimana 24.

Tocilizumab versus adalimumab in monoterapia

Lo Studio VI (WA19924), uno studio clinico in doppio cieco di 24 settimane che ha confrontato la monoterapia di tocilizumab con la monoterapia di adalimumab, ha coinvolto 326 pazienti affetti da AR intolleranti al MTX o per i quali il trattamento continuato con MTX era considerato inappropriato (compresi pazienti con risposta inadeguata a MTX). I pazienti nel braccio tocilizumab hanno ricevuto una infusione endovenosa di tocilizumab (8 mg/kg) ogni 4 settimane (q4w) ed una iniezione sottocute di placebo ogni 2 settimane(q2w). I pazienti nel braccio adalimumab hanno ricevuto una iniezione sottocute di adalimumab (40 mg) q2w ed un’infusione endovenosa di placebo q4w. Un effetto superiore del trattamento statisticamente significativo è stato osservato in favore di tocilizumab rispetto ad adalimumab nel controllo nell’attività di malattia dal basale alla settimana 24 per l’obiettivo primario di variazione nel DAS28 e per tutti gli obiettivi secondari (Tabella 6).

Tabella 6: Risultati di efficacia per lo Studio VI (WA19924)

^ail valore (p) di significatività è aggiustato per regione e durata dell’AR per tutti gli endpoint e inoltre per il valore basale per tutti gli obiettivi continui.

^b per i dati mancanti è stata imputata la mancata risposta. La molteplicità è stata controllata utilizzando la procedura Bonferroni-Holm

IV = endovenosa

SC = sottocutanea

TCZ = tocilizumab

ADA = adalimumab

Il profilo clinico complessivo degli eventi avversi è risultato simile fra tocilizumab ed adalimumab. La proporzione di pazienti con eventi avversi gravi era bilanciata fra i gruppi di trattamento (tocilizumab 11,7 % vs. adalimumab 9,9 %). I tipi di reazioni avverse nel braccio di tocilizumab sono stati coerenti con il profilo di sicurezza noto delle reazioni tocilizumab e le reazioni avverse sono state riportate con una frequenza simile rispetto alla tabella 1. Una più alta incidenza di infezioni e infestazioni è stata riportata nel braccio di tocilizumab (48 % vs 42 %), senza differenze nell'incidenza di infezioni gravi (3,1%). Entrambi i trattamenti in studio hanno indotto il medesimo schema di variazione nei parametri di sicurezza di laboratorio (riduzioni della conta dei neutrofili e delle piastrine, aumenti per ALT, AST e lipidi), tuttavia l’ampiezza della variazione e la frequenza di anomalie marcate era più alta con tocilizumab rispetto ad adalimumab. Quattro pazienti (2,5 %) nel gruppo tocilizumab e due pazienti (1,2 %) nel gruppo adalimumab hanno manifestato riduzioni della conta dei neutrofili di grado 3 o 4 CTC. Undici pazienti (6,8 %) nel gruppo tocilizumab e cinque pazienti (3,1 %) nel gruppo adalimumab hanno manifestato aumenti dell’ALT di grado 2 CTC o superiore. L’incremento medio di LDL dal basale era 0,64 mmol/L (25 mg/dL) per i pazienti del braccio tocilizumab e 0.19 mmol/L (7 mg/dL) per i pazienti del gruppo adalimumab. La sicurezza osservata nel braccio tocilizumab era in linea con il profilo già noto di sicurezza di tocilizumab e non sono state osservate nuove o inattese reazioni avverse (vedere Tabella 1).

AR precoce, MTX naïve

Lo Studio VII (WA19926), uno studio clinico di due anni, con l'analisi primaria prevista alla settimana 52, ha valutato 1 162 pazienti adulti mai trattati in precedenza con MTX (MTX naïve), affetti da AR precoce attiva, da moderata a severa, (durata media della malattia ≤ 6 mesi). Circa il 20 % dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento con DMARD diversi da MTX. Questo studio ha valutato l'efficacia di tocilizumab endovena, 4 o 8 mg/kg ogni 4 settimane in terapia di associazione con MTX, tocilizumab endovena 8 mg / kg in monoterapia e MTX in monoterapia nella riduzione dei segni e dei sintomi e il tasso di progressione del danno articolare per 104 settimane. L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che avevano raggiunto remissione DAS28 (DAS28 < 2,6) alla settimana 24. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti nei gruppi con tocilizumab 8 mg/kg + MTX e tocilizumab in monoterapia ha raggiunto l'endpoint primario rispetto al solo MTX. Il gruppo tocilizumab 8 mg/kg + MTX ha anche mostrato risultati statisticamente significativi per tutti i principali endpoint secondari. Sono state osservate risposte numericamente più elevate nel gruppo tocilizumab 8 mg/kg in monoterapia rispetto al solo MTX in tutti gli endpoint secondari, inclusi endpoint radiografici. In questo studio clinico, è stata anche analizzata la remissione ACR/EULAR (Boolean e Index) come endpoint esplorativo pre- specificato, con le risposte più elevate osservate nei gruppi tocilizumab. I risultati dello Studio VII sono riportati nella Tabella 7.

Tabella 7: Risultati di efficacia per lo Studio VII (WA19926) su pazienti con AR precoce mai trattati in precedenza con MTX

mTSS - punteggio totale di Sharp modificato

JSN - Joint Space Narrowing, restringimento dello spazio articolare

TCZ – tocilizumab

MTX – meotrexato

ACR - American College of Rheumatology (ACR) criteria

Tutti i confronti di efficacia vs placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;

^‡p-value < 0,05 vs. Placebo + MTX, ma l’endpoint era esplorativo (non incluso nella gerarchia dei test statistici e pertanto non è stato controllato per la molteplicità).

COVID-19

Efficacia clinica

Studio del gruppo collaborativo RECOVERY (randomised evaluation of COVID-19 therapy) condotto in pazienti adulti ospedalizzati con diagnosi di COVID-19

Lo Studio RECOVERY è stato un ampio studio clinico randomizzato, controllato, in aperto e multicentrico condotto nel Regno Unito per valutare l’efficacia e la sicurezza di trattamenti potenziali in pazienti adulti ospedalizzati affetti da COVID-19 severo. Tutti i pazienti idonei hanno ricevuto la terapia standard e sono stati sottoposti a una prima randomizzazione (principale). I pazienti idonei alla sperimentazione presentavano un sospetto clinico di infezione da SARS-CoV-2 o infezione da SARS-CoV-2 confermata dagli esami di laboratorio e nessuna controindicazione medica ai trattamenti. I pazienti con evidenza clinica di progressione di COVID-19 (da intendersi come saturazione di ossigeno < 92 % in aria ambiente o trattamento con ossigenoterapia e PCR ≥ 75 mg/L) sono stati considerati idonei a una seconda randomizzazione al trattamento con tocilizumab per via endovenosa

o alla sola terapia standard.

Le analisi di efficacia sono state condotte nella popolazione intent-to-treat (ITT) comprendente 4 116 pazienti randomizzati, con 2 022 pazienti nel braccio tocilizumab + terapia standard e 2 094 pazienti nel braccio con sola terapia standard. Le caratteristiche al basale circa gli aspetti demografici e gli aspetti di malattia relative alla popolazione ITT erano ben bilanciate tra i bracci di trattamento. L’età media dei partecipanti era di 63,6 anni (deviazione standard [DS] 13,6 anni). La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (67 %) e caucasica (76 %). Il livello mediano (range) della PCR era di 143 mg/L (75-982).

Al basale, lo 0,2 % (n = 9) dei pazienti non era sottoposto a ossigenoterapia supplementare, il 45 % dei pazienti necessitava di ossigeno a bassi flussi, il 41 % dei pazienti necessitava di ventilazione non invasiva o di ossigeno ad alti flussi e il 14 % dei pazienti necessitava di ventilazione meccanica invasiva; l’82% dei pazienti era in trattamento con corticosteroidi sistemici (da intendersi come pazienti che avevano iniziato il trattamento con corticosteroidi sistemici prima o al momento della randomizzazione). Le comorbilità più comuni erano diabete (28,4 %), cardiopatia (22,6 %) e malattia polmonare cronica (23,3 %).

L’outcome primario era il tempo al decesso fino al giorno 28. L’hazard ratio del confronto tra il braccio tocilizumab + terapia standard e il braccio sottoposto alla sola terapia standard era pari a 0,85 (IC al 95 %: 0,76; 0,94), un risultato statisticamente significativo (p = 0,0028). Le probabilità stimate di decesso entro il giorno 28 erano del 30,7 % e del 34,9 % rispettivamente nel braccio tocilizumab e nel braccio sottoposto alla terapia standard. La differenza di rischio è stata stimata al -4,1% (IC al 95 %: -7,0 %; -1,3 %), in linea con l’analisi primaria. L’hazard ratio era pari a 0,79 (IC al 95 %: 0,70; 0,89) nel sottogruppo predefinito di pazienti in trattamento con corticosteroidi sistemici al basale e a 1,16 (IC al 95 %: 0,91; 1,48) nel sottogruppo predefinito di pazienti non in trattamento con corticosteroidi sistemici al basale.

Il tempo mediano alle dimissioni dall’ospedale è stato di 19 giorni nel braccio tocilizumab + terapia standard e > 28 giorni nel braccio sottoposto alla sola terapia standard (hazard ratio [IC al 95 %] = 1,22 [1,12; 1,33]).

Tra i pazienti non sottoposti a ventilazione meccanica invasiva al basale, la percentuale di pazienti per i quali si è resa necessaria la ventilazione meccanica o che sono deceduti entro il giorno 28 è stata pari al 35 % (619/1754) nel braccio tocilizumab + terapia standard e al 42 % (754/1800) nel braccio trattato solo con la sola terapia standard (rischio relativo [IC al 95 %] = 0,84, [0,77; 0,92] p < 0,0001)

Popolazione pediatrica affetta AIGs

Efficacia clinica

L’efficacia di tocilizumab nel trattamento dell’AIGs attiva è stata valutata in uno studio clinicorandomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli e a due bracci, della durata di 12 settimane. I pazienti inclusi negli studi hanno una durata complessiva di malattia di almeno 6 mesi e malattia attiva, ma non hanno avuto esperienza di una riacutizzazione acuta che abbia richiesto un dosaggio di corticosteroidi superiore al 0,5 mg/kg di prednisone equivalente. L’efficacia per il trattamento della sindrome da attivazione macrofagica (MAS) non è stata valutata.

I pazienti (trattati con o senza MTX) sono stati randomizzati (tocilizumab: placebo = 2:1) a uno dei due gruppi di trattamento: 75 pazienti hanno ricevuto infusioni di tocilizumab ogni due settimane, alla dose di 8 mg/kg per i pazienti di peso ≥ 30 kg o di 12 mg/kg per i pazienti di peso < 30 kg, mentre 37 pazienti sono stati assegnati al trattamento con infusioni di placebo ogni due settimane. Per i pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 70 per l’AIG è stata consentita la riduzione graduale dei corticosteroidi a partire dalla settimana sei. Dopo 12 settimane o al momento dell'uscita dallo studio, a causa del peggioramento della malattia, i pazienti sono stati trattati nella fase in aperto con un dosaggio appropriato al peso corporeo.

Risposta clinica

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti con un miglioramento di almeno il 30 % nei criteri principali ACR per l’AIG (risposta ACR 30 per l’AIG) alla settimana 12 e assenza di febbre (non è stata registrata una temperatura corporea ≥ 37,5°C nei 7 giorni precedenti). L’85 % (64/75) dei pazienti trattati con tocilizumab e il 24,3 % (9/37) dei pazienti trattati con placebo ha raggiunto questo endpoint. Tali percentuali sono risultate significativamente molto diverse (p < 0,0001).

Le percentuali di pazienti che hanno conseguito risposte ACR 30, 50, 70 e 90 per l’AIG sono riassunte nella Tabella 8.

Tabella 8. Tassi di risposta ACR dell’AIG alla settimana 12 (% di pazienti)

¹p < 0,0001, tocilizumab vs. placebo

Effetti sistemici

L’85 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab che manifestava febbre dovuta all’AIGs al basale, non presentava questo sintomo (non è stata registrata una temperatura corporea ≥ 37,5°C nei 14 giorni precedenti) alla settimana 12 rispetto al 21% dei pazienti del gruppo trattato con placebo (p < 0,0001).

La variazione media aggiustata della scala analogica visiva (VAS) per il dolore, dopo 12 settimane di trattamento con tocilizumab, è stata di una riduzione di 41 punti su una scala da 0 a 100 rispetto a una riduzione di 1 punto per i pazienti trattati con placebo (p < 0,0001).

Riduzione dei corticosteroidi

Ai pazienti che hanno raggiunto una risposta ACR 70 per l’AIG, è stata permessa una riduzione della dose di corticosteroidi. Per 17 pazienti (24 %) trattati con tocilizumab rispetto a 1 paziente (3 %) trattato con placebo è stato possibile diminuire di almeno il 20 % la dose di corticosteroidi senza che si verificasse una conseguente riacutizzazione o comparsa dei sintomi sistemici secondo i criteri ACR 30 per l’AIG fino alla settimana 12 (p = 0,028). La somministrazione dei corticosteroidi è stata ulteriormente ridotta, con 44 pazienti che hanno smesso di assumere corticosteroidi orali alla settimana 44 pur mantenendo le risposte ACR per l’AIG.

Esiti correlati alla salute e alla qualità della vita

Alla settimana 12 , la percentuale di pazienti trattati con tocilizumab che ha mostrato un miglioramento minimo clinicamente importante nel Childhood Health Assessment Questionnaire – Disability Index (definito come una riduzione del punteggio totale individuale di ≥ 0,13) è stata significativamente maggiore rispetto alla percentuale dei pazienti trattati con placebo, 77% rispetto a 19% (p < 0,0001).

Parametri di laboratorio

Tra i pazienti trattati con tocilizumab, 50 su 75 (67 %) presentavano al basale livelli di emoglobina al di sotto del limite inferiore del valore normale (Low Limit of Normal, LLN). Quaranta di questi pazienti (80 %) hanno presentato aumenti nei valori di emoglobina fino a rientrare nell’intervallo di normalità alla settimana 12, rispetto a 2 pazienti su 29 (7 %) trattati con placebo che manifestavano una riduzione dei livelli di emoglobina al di sotto dell’LLN al basale (p < 0,0001).

Popolazione pediatrica affetta AIG_P

Efficacia clinica

L’efficacia di tocilizumab è stata valutata in uno studio clinico suddiviso in tre parti, WA19977, che ha incluso una estensione in aperto, in bambini con AIGp attiva. La Parte I consisteva in un trattamento attivo con tocilizumab di 16-settimane (n = 188) seguito da una Parte II, un periodo di interruzione di 24 settimane in doppio cieco controllato verso placebo (n = 163), seguito da una Parte III, un periodo di 64 settimane in aperto. Nella Parte I, i pazienti eleggibili con peso ≥ 30 kg ricevevano tocilizumab endovena a 8 mg/kg. ogni 4 settimane per 4 dosi. I pazienti con peso < 30 Kg erano randomizzati 1:1 a ricevere o tocilizumab endovena 8 mg/kg o 10 mg/kg ogni 4 settimane per 4 dosi. I pazienti che avevano completato la Parte I dello studio clinico e raggiungevano almeno una risposta ACR30 per AIGp alla settimana 16 rispetto al basale, erano eleggibili per entrare nel periodo di interruzione in cieco dello studio (Parte II). Nella Parte II, i pazienti venivano randomizzati a tocilizumab (stessa dose ricevuta nella Parte I) o placebo in una proporzione 1:1, stratificata per l’uso concomitante di MTX e l’uso concomitante di corticosteroidi. Ogni paziente continuava la Parte II fino alla settimana 40 o finché il paziente soddisfaceva i criteri ACR30 per AIGp per una riacutizzazione (relativa alla settimana 16) ed era qualificato per passare alla terapia con tocilizumab nel braccio di salvataggio (stesso dosaggio ricevuto nella Parte I).

Risposta clinica

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti con una riacutizzazione per ACR 30 per AIG alla settimana 40 rispetto alla settimana 16. Il quarantotto percento (48,1 %, 39/81) dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riacutizzazione rispetto al 25,6 % (21/82) dei pazienti trattati con tocilizumab. La differenza tra queste percentuali era statisticamente significativa (p=0,0024).

Al termine della Parte I, le risposte ACR per l’AIG 30/50/70/90 erano 89,4 %, 83,0 %, 62,2 % e 26,1 %, rispettivamente.

Durante la fase di interruzione (Parte II), la percentuale di pazienti che hanno conseguito risposte ACR 30, 50, 70 per l’AIG alla settimana 40 rispetto al basale sono mostrate nella Tabella 9. In questa analisi statistica, i pazienti che avevano avuto una riacutizzazione della malattia (e che erano usciti dal trattamento con tocilizumab) durante la Parte II o che interrompevano lo studio, sono stati classificati come non-responders. Una analisi aggiuntiva delle risposte ACR per l’AIG che considerava i dati osservati alla settimana 40, indipendentemente dallo stato di riacutizzazione della malattia, aveva mostrato che alla settimana 40 il 95,1 % dei pazienti che avevano ricevuto la terapia continuativa di tocilizumab, aveva raggiunto l’ACR30 per l’AIG o più alta.

Tabella 9. Tassi di risposta ACR dell’AIGp alla settimana 40 relativi al basale (percentuale di pazienti)

* p < 0,01, tocilizumab vs. placebo

Il numero delle articolazioni attive è stato significativamente ridotto rispetto al basale nei pazienti che hanno ricevuto tocilizumab rispetto al placebo (variazioni medie aggiustate di -14,3 vs -11,4, p = 0,0435). La valutazione globale dell’attività di malattia da parte del clinico, misurata su una scala 0- 100 mm, ha mostrato una maggiore riduzione nell’attività di malattia per tocilizumab rispetto al placebo (variazione media aggiustata di -45,2 mm vs -35,2 mm, p = 0,0031).

La variazione media aggiustata della scala analogica visiva (VAS) per il dolore, dopo 40 settimane di trattamento con tocilizumab, è stata di 32,4 mm su una scala da 0 a 100 mm rispetto a una riduzione di 22,3 mm per i pazienti trattati con placebo (elevata significatività statistica; p = 0,0076).

I tassi di risposta ACR sono stati numericamente inferiori nei pazienti con un trattamento precedente con un farmaco biologico, come mostrato nella tabella 10.

Tabella 10. Numero e percentuale di pazienti con riacutizzazione da AIG ACR30 per l’AIG e percentuale di pazienti con risposte AIG ACR30/50/70/90 per l’AIG alla settimana 40, in relazione a utilizzo precedente di un biologico (popolazione ITT – Parte dello Studio II)

TCZ = tocilizumab

I pazienti randomizzati a tocilizumab hanno avuto meno riacutizzazione per ACR30 e risposte complessive ACR superiori, rispetto ai pazienti trattati con placebo indipendentemente da una storia di uso precedente di biologico.

CRS

L’efficacia di tocilizumab nel trattamento della CRS è stata valutata in un’analisi retrospettiva su dati ricavati da sperimentazioni cliniche condotte con terapie basate su linfociti CAR-T (tisagenlecleucel e axicabtagene ciloleucel) per il trattamento di tumori maligni ematologici. I pazienti valutabili sono stati trattati con tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg nei pazienti di peso < 30 kg) per CRS severa o potenzialmente letale, con o senza corticosteroidi supplementari ad alte dosi; nell’analisi è stato incluso solo il primo episodio di CRS. La popolazione di efficacia della coorte tisagenlecleucel comprendeva 28 maschi e 23 femmine (per un totale di 51 pazienti) di età mediana pari a 17 anni (range, 3–68 anni). Il tempo mediano dall’insorgenza della CRS alla prima dose di tocilizumab è stato di 3 giorni (range, 0–18 giorni). La risoluzione della CRS è stata definita come assenza di febbre e nessun trattamento con vasopressori per almeno 24 ore. I pazienti sono stati considerati responsivi se la CRS si è risolta entro 14 giorni dalla prima dose di tocilizumab, se non si sono rivelate necessarie più di 2 dosi e se per il trattamento non sono stati usati farmaci diversi da tocilizumab e corticosteroidi. Trentanove pazienti (76,5 %; IC al 95 %: 62,5 %–87,2 %) hanno ottenuto una risposta. In una coorte indipendente di 15 pazienti (range: 9–75 anni) affetti da CRS indotta da axicabtagene ciloleucel, il 53 % dei soggetti ha manifestato una risposta.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con tocilizumab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine indotta dai linfociti CAR-T.

COVID-19

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con tocilizumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento di COVID-19.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Pazienti affetti da AR

La farmacocinetica di tocilizumab è stata determinata effettuando un’analisi di farmacocinetica di popolazione su un database composto da 3 552 pazienti affetti da AR, trattati con un’infusione da un’ora di 4 o 8 mg/kg di tocilizumab ogni 4 settimane per 24 settimane o con 162 mg di tocilizumab somministrato per via sottocutanea o una volta alla settimana o ogni due settimane per 24 settimane.

I seguenti parametri (valori medi previsti ± DS) sono stati stimati per una dose di 8 mg/kg di tocilizumab somministrata ogni 4 settimane: area sotto la curva (AUC) allo stato stazionario = 38 000 ± 13 000 h·µg/mL, concentrazione di valle (C_min) = 15,9 ± 13,1 µg/mL e concentrazione massima (C_max) = 182 ± 50,4 µg/mL; i tassi di accumulo relativi ad AUC e C_max sono stati minimi, rispettivamente di 1,32 e 1,09. Il tasso di accumulo è stato maggiore per la C_min (2,49), risultato atteso in base al contributo della clearance non lineare alle concentrazioni più basse. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo la prima somministrazione per la C_max e dopo 8 e 20 settimane per AUC e Cmin, rispettivamente. L’AUC, C_min e C_max di tocilizumab sono aumentate con l’aumentare del peso corporeo. Ad un peso corporeo ≥ 100 kg, i valori medi predetti (±DS) allo steady-state dell’AUC, C_min e C_max di tocilizumab sono stati rispettivamente 50 000 ± 16 800 μg•h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL e 226 ± 50,3 μg/mL, che sono superiori ai valori medi di esposizione per la popolazione di pazienti (cioè tutti i pesi corporei) riportati di seguito. La curva dose-risposta per tocilizumab si appiattisce ad una esposizione più alta, determinando incrementi di efficacia minori rispetto a ogni ulteriore aumento della concentrazione di tocilizumab; di conseguenza, non è stato dimostrato un aumento dell’efficacia clinicamente rilevante in pazienti trattati con dosi di tocilizumab >800 mg. Pertanto, una dose di tocilizumab >800 mg per infusione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti affetti da COVID-19

La farmacocinetica di tocilizumab è stata caratterizzata con un’analisi di farmacocinetica di popolazione su un database composto da 380 pazienti adulti affetti da COVID-19 partecipanti agli Studi WA42380 (COVACTA) e CA42481 (MARIPOSA) trattati con una singola infusione di 8 mg/kg di tocilizumab o con due infusioni a distanza di almeno 8 ore l’una dall’altra. Per una dose di 8 mg/kg di tocilizumab sono stati stimati i seguenti parametri (valori medi previsti ± DS area sotto la curva nell’arco di 28 giorni (AUC_0-28) = 18 312 (5184) ora•µg/mL, concentrazione al giorno 28 (Cday28) = 0,934(1,93) µg/mL e concentrazione massima (C_max) = 154 (34,9) µg/mL. Sono state inoltre stimate l’AUC_0-28, la C_day28 e la C_max dopo due dosi di 8 mg/kg di tocilizumab a distanza di 8 ore l’una dall’altra (valori medi previsti ± DS): rispettivamente 42,240 (11,520) ora•µg/mL e 8,94 (8,5) µg/mL e 296 (64,7) µg/mL.

Distribuzione

Nei pazienti con AR il volume centrale di distribuzione era 3,72 L, il volume periferico di distribuzione era 3,35 L, con un risultante volume di distribuzione allo stato stazionario di 7,07 L.

Nei pazienti adulti affetti da COVID-19 il volume centrale di distribuzione e il volume periferico di distribuzione sono risultati essere rispettivamente pari a 4,52 L e 4,23 L, che si traducono in un volume di distribuzione di 8,75 L.

Eliminazione

In seguito a somministrazione endovenosa, tocilizumab viene eliminato dalla circolazione in due modalità, ossia dopo una clearance lineare e dopo una clearance non lineare dipendente dalla concentrazione. Nei pazienti affetti da AR, la clearance lineare è risultata pari a 9,5 mL/h. Nei pazienti adulti affetti da COVID-19, la clearance lineare è risultata pari a 17,6 mL/h nei pazienti con categoria nella scala ordinale 3 (OS 3) al basale (pazienti necessitanti di ossigenoterapia supplementare), a 22,5 mL/h nei pazienti con OS 4 al basale (pazienti necessitanti di ossigeno ad alti flussi o ventilazione non invasiva), a 29 mL/h nei pazienti con OS 5 al basale (pazienti necessitanti di ventilazione meccanica) e a 35,4 mL/h nei pazienti con OS 6 al basale (pazienti necessitanti di ossigenazione extracorporea a membrana [ECMO] o ventilazione meccanica e supporto d’organo aggiuntivo). La clearance non lineare dipendente dalla concentrazione riveste un ruolo di primo piano a basse concentrazioni di tocilizumab. Una volta che la via della clearance non lineare è satura, a concentrazioni più alte di tocilizumab, la clearance è determinata principalmente dalla clearance lineare.

Nei pazienti affetti da AR, il t_1/2 di tocilizumab è risultato dipendente dalla concentrazione. Allo stato stazionario, dopo la somministrazione di una dose di 8 mg/kg ogni 4 settimane, il t_1/2 effettivo si è ridotto di pari passo con le concentrazioni, e con un intervallo di somministrazione compreso tra i 18 e i 6 giorni.

Nei pazienti affetti da COVID-19, dopo una media di 35 giorni, le concentrazioni sieriche erano inferiori al limite di quantificazione a seguito di un’infusione endovenosa di tocilizumab 8 mg/kg.

Linearità

I parametri farmacocinetici di tocilizumab non cambiano col tempo. Si è osservato un incremento più che proporzionale alla dose della AUC e della C_min per dosi di 4 e 8 mg/kg ogni 4 settimane. La C_max è cresciuta proporzionalmente alla dose. Allo stato stazionario, le AUC e C_min previste erano 3,2 e 30 volte più elevate con 8 mg/kg rispetto a 4 mg/kg rispettivamente.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi clinici formali sull’effetto di una funzione renale compromessa sulla farmacocinetica di tocilizumab. La maggior parte dei pazienti inclusi nell’analisi di farmacocinetica di popolazione presentava una funzione renale nella norma o una compromissione renale lieve. Una compromissione renale lieve (clearance della creatinina secondo il metodo Cockcroft-Gault < 80 mL/min e ≥ 50 mL/min) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di tocilizumab.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi clinici formali sull’effetto di una funzione epatica compromessa sulla farmacocinetica di tocilizumab.

Età, genere ed etnia

Le analisi di farmacocinetica di popolazione effettuate su pazienti affetti da AR e COVID-19 hanno dimostrato che età, sesso e origine etnica non hanno influito sulla farmacocinetica di tocilizumab.

I risultati dell’analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione condotta su pazienti affetti da COVID-19 hanno confermato che il peso corporeo e la severità della malattia sono entrambe covariate che hanno un impatto considerevole sulla clearance lineare di tocilizumab.

Pazienti affetti da AIGs

La farmacocinetica di tocilizumab è stata determinata effettuando un’analisi di farmacocinetica di popolazione su un database composto da 140 pazienti affetti da AIGs, trattati con 8 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane (pazienti con un peso corporeo ≥ 30 kg), con 12 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane (pazienti con un peso corporeo < 30 kg), con 162 mg per via sottocutanea ogni settimana (pazienti di peso ≥ 30 kg) o con 162 mg per via sottocutanea ogni 10 giorni od ogni 2 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg).

Tabella 11. Parametri farmacocinetici (PK) medi ± DS predetti allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa in soggetti affetti da AIGs

*τ = 2 settimane per i regimi endovenenosi

Dopo somministrazione endovenosa, il 90 % circa dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 8 con entrambi i regimi da 12 mg/kg (peso corporeo < 30 Kg) e 8 mg/kg Q2W (peso corporeo > 30 Kg).

Nei pazienti affetti da AIGs, il volume centrale di distribuzione era di 1,87 L ed il volume periferico di distribuzione era di 2,14 L, che determina un volume di distribuzione allo stato stazionario di 4,01 L. La clearance lineare stimata come un parametro nell’analisi di farmacocinetica di popolazione, era di 5,7 mL/h.

L’emivita di tocilizumab si attesta fino a 16 giorni per i due gruppi di peso corporeo (8 mg/kg per peso corporeo ≥ 30 kg o 12 mg/kg per peso corporeo < 30 kg) alla settimana 12.

Pazienti affetti da AIGp

La farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti affetti da AIGp è stata caratterizzata attraverso un’analisi di farmacocinetica di popolazione che ha incluso 237 pazienti trattati con 8 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane (pazienti di peso ≥ 30 kg), 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg), 162 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane (pazienti di peso ≥ 30 kg) o 162 mg per via sottocutanea ogni 3 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg).

Tabella 12. Parametri farmacocinetici (PK) medi media ± DS predetti allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa in soggetti affetti da AIGp

*τ = 4 settimane per i regimi endovenosi

Dopo somministrazione endovenosa, il 90 % circa dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 12 con la dose da 10 mg/kg (peso corporeo < 30 kg) ed entro la settimana 16 con la dose da 8 mg/kg (peso corporeo ≥ 30 kg).

L’emivita di tocilizumab in pazienti affetti da AIGp si attesta fino a 16 giorni per i due gruppi di peso corporeo (8 mg/kg per peso corporeo ≥ 30 kg o 10 mg/kg per peso corporeo

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità con tocilizumab in quanto non si ritiene che gli anticorpi monoclonali IgG1 abbiano un potenziale carcinogenico intrinseco.

I dati non-clinici disponibili hanno dimostrato l’effetto di IL-6 sulla progressione tumorale e sulla resistenza all’apoptosi di diverse tipologie tumorali. Questi dati non suggeriscono un rischio rilevante per l'instaurarsi e il progredire di una neoplasia nel corso della terapia con tocilizumab. Inoltre, non sono state osservate lesioni proliferative in uno studio di tossicità cronica della durata di 6 mesi effettuato nelle scimmie cynomolgus o su topi privi di IL-6.

I dati non-clinici disponibili non indicano un effetto sulla fertilità del trattamento con tocilizumab. Non sono stati osservati effetti sugli organi attivi del sistema endocrino o dell’apparato riproduttivo in uno studio di tossicità cronica effettuato su scimmie cynomolgus e le potenzialità riproduttive non sono state alterate in topi privi di IL-6. Tocilizumab somministrato a scimmie cynomolgus nella prima fase della gestazione non ha dimostrato di determinare alcun effetto nocivo diretto o indiretto sulla gravidanza o sullo sviluppo embrio-fetale. Con un’esposizione sistemica elevata ( > 100 volte l’esposizione nell’uomo) è stato tuttavia registrato un lieve incremento del tasso di aborto/morte embrio-fetale nel gruppo trattato con la dose elevata di 50 mg/kg/die rispetto ai gruppi placebo e a basse dosi. Sebbene IL-6 non sembri rappresentare una citochina fondamentale per la crescita fetale o per il controllo immunologico dell’interfaccia materno-fetale, non può essere esclusa una correlazione tra questo risultato e tocilizumab.

Il trattamento con un analogo murino non ha comportato effetti tossici nei topi giovani. In particolare, non è stata osservata alcuna compromissione della crescita scheletrica, della funzione immunitaria e della maturazione sessuale.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Saccarosio

Polisorbato 80 (E 433)

Sodio fosfato dibasico diidrato,

Sodio fosfato monobasico diidrato,

Acido fosforico concentrato (per aggiustamenti del pH),

Sodio idrossido (per aggiustamenti del pH),

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino integro

24 mesi: 80 mg/4 mL

30 mesi: 200 mg/10 mL

30 mesi: 400 mg/20 mL

Prodotto diluito

Dopo diluizione, la soluzione per infusione preparata si mantiene stabile dal punto di vista fisico e chimico in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %). Può essere conservata per 50 ore a 30°C e fino a 4 settimane frigorifero a 2°C–8°C.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. Nel caso in cui l'utilizzo non fosse immediato, l’utente è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell’uso, generalmente non più di 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare i flaconcini in frigorifero (2 °C - 8° C). Non congelare.

Tenere il(i) flaconcino(i) nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Tuyory è fornito in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma butilica) contenente 4 mL, 10 mL

o 20 mL di concentrato. Confezioni da 1 e 4 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per la diluizione prima della somministrazione

I medicinali da somministrare per via parenterale devono essere sottoposti a un esame visivo prima della somministrazione, onde escludere la presenza di particolato o segni di cambiamento del colore. Devono essere diluite solo le soluzioni con aspetto da limpido a opalescente, da incolore a giallo chiaro, prive di particelle visibili. Usare un ago e una siringa sterili per preparare il prodotto.

Per la somministrazione per infusione, devono essere utilizzate solo sacche per infusione in polivinilcloruro (PVC) polipropilene (PP) o polietilene (PE).

Pazienti adulti affetti da AR, CRS (≥ 30 kg) e COVID-19

In condizioni asettiche, prelevare un volume di soluzione iniettabile sterile, non pirogenica, di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) da una sacca per infusione da 100 mL pari al volume di concentrato necessario alla dose del paziente. La quantità necessaria di concentrato (0,4 mL/kg) deve essere prelevata dal flaconcino e immessa nella sacca per infusione da 100 mL. Il volume finale deve essere di 100 mL. Per miscelare la soluzione, capovolgere delicatamente la sacca per infusione per evitare la formazione di schiuma.

Popolazione pediatrica

Pazienti affetti da AIGs, AIGp e CRS di peso ≥ 30 kg

In condizioni asettiche, prelevare un volume di soluzione iniettabile sterile, non pirogenica, di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) da una sacca per infusione da 100 mL pari al volume di concentrato necessario alla dose del paziente. La quantità necessaria di concentrato (0,4 mL/kg) deve essere prelevata dal flaconcino e immessa nella sacca per infusione da 100 mL. Il volume finale deve essere di 100 mL. Per miscelare la soluzione, capovolgere delicatamente la sacca per infusione per evitare la formazione di schiuma.

Pazienti affetti da AIGs e CRS di peso <30 kg

In condizioni asettiche, prelevare un volume di soluzione iniettabile sterile, non pirogenica, di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) da una sacca per infusione da 50 mL pari al volume di concentrato necessario alla dose del paziente. La quantità necessaria di concentrato (0,6 mL/kg) deve essere prelevata dal flaconcino e immessa nella sacca per infusione da 50 mL. Il volume finale deve essere di 50 mL. Per miscelare la soluzione, capovolgere delicatamente la sacca per infusione per evitare la formazione di schiuma.

Pazienti affetti da AIGp di peso <30

In condizioni asettiche, prelevare un volume di soluzione iniettabile sterile, non pirogenica, di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) da una sacca per infusione da 50 mL pari al volume di concentrato necessario al dosaggio del paziente. La quantità necessaria di concentrato (0,5 mL/kg) deve essere prelevata dal flaconcino e immessa nella sacca da infusione da 50 mL. Il volume finale deve essere di 50 mL. Per miscelare la soluzione, capovolgere delicatamente la sacca per infusione per evitare la formazione di schiuma.

Tuyory è monouso.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapest

Ungheria

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/26/2022/001

EU/1/26/2022/002

EU/1/26/2022/003

EU/1/26/2022/004

EU/1/26/2022/005

EU/1/26/2022/006

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/DATA DELL’ULTIMO RINNOVO

Data della prima autorizzazione:

Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu/.

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Tuyory 162 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna siringa preriempita contiene 162 mg di tocilizumab in 0,9 mL.

Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante, appartenente alla sottoclasse di immunoglobuline G1 (IgG1)

Eccipienti con effetto noto

Ogni siringa da 162 mg/0,9 mL contiene 0,27 mg (0,3 mg/mL) di polisorbato 80.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile (iniezione) in siringa preriempita.

Soluzione da trasparente a leggermente giallastra con un pH di 5,8 – 6,2 e una osmolalità di 240 - 360 mOsm/kg.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Artrite reumatoide (AR)

Tuyory, in associazione con metotrexato (MTX) è indicato per

• il trattamento dell’AR severa, attiva e progressiva negli adulti non precedentemente trattati con

  MTX.

• il trattamento dell’AR attiva da moderata a severa in pazienti adulti che non abbiano risposto adeguatamente o siano risultati intolleranti a precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF).

In questi pazienti, Tuyory può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.

Tocilizumab ha dimostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare, come valutato mediante raggi X, e di migliorare le funzioni fisiche quando somministrato in associazione con metotrexato.

Artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs)

Tuyory è indicato per il trattamento dell’a AIGs attiva in pazienti di età uguale o superiore a 1 anno che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici. Tuyory può essere somministrato in monoterapia (in caso di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX risulti inappropriato) o in associazione con MTX.

Poliartrite idiopatica giovanile (AIGp)

Tuyory in associazione con MTX è indicato per il trattamento della AIGp (fattore reumatoide positivo

o negativo e oligoartrite estesa) in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni, che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con MTX. Tuyory può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.

Arterite a cellule giganti (ACG)

Tuyory è indicato per il trattamento dell’ACG in pazienti adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Tocilizumab in formulazione sottocutanea viene somministrato con l’ausilio di una siringa preriempita monouso dotata di dispositivo di sicurezza per l’ago (PFS+NSD). Treatment should be initiated by healthcare professionals experienced in the diagnosis and treatment of RA, sJIA, pJIA and/ or GCA. Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’AR, dell’AIGs, dell’AIGp e/o dell’ACG. La prima iniezione deve essere praticata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Questo medicinale può essere iniettato dal paziente o somministrato dal genitore/tutore soltanto qualora il medico lo ritenga opportuno e laddove il paziente o il genitore/tutore acconsenta al follow up medico necessario e sia stato istruito sulla corretta tecnica di iniezione.

I pazienti che passano dalla terapia con tocilizumab in formulazione endovenosa alla somministrazione sottocutanea devono procedere alla somministrazione della prima dose sottocutanea al momento della successiva dose endovenosa programmata, sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato.

A tutti i pazienti trattati con Tuyory deve essere consegnata la Scheda per il Paziente.

Occorre valutare l’idoneità del paziente o del rispettivo genitore/tutore all’uso sottocutaneo per il trattamento domiciliare e istruire i pazienti o il rispettivo genitore/tutore a riferire a un operatore sanitario prima della somministrazione della dose successiva la comparsa di eventuali sintomi indicativi di una reazione allergica. I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano sintomi di reazioni allergiche gravi (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Pazienti affetti da AR

La posologia raccomandata è di 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana.

Sono disponibili informazioni limitate sul passaggio di un paziente dalla terapia con tocilizumab formulazione endovenosa a tocilizumab formulazione sottocutanea a dose fissa. Deve essere rispettato l'intervallo di somministrazione di una volta a settimana.

I pazienti che passano dalla formulazione endovenosa alla formulazione sottocutanea devono procedere alla somministrazione della prima dose sottocutanea al posto della successiva dose endovenosa programmata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato.

Pazienti affetti da ACG

La posologia raccomandata è di 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana in associazione a un ciclo di glucocorticoidi a dose progressivamente ridotta. Questo medicinale può essere usato da solo dopo l’interruzione della terapia con glucocorticoidi. Tocilizumab in monoterapia non deve essere utilizzato per il trattamento di recidive acute (vedere paragrafo 4.4).

In considerazione della natura cronica della ACG, il trattamento oltre le 52 settimane deve essere guidato dall’attività della malattia, dal giudizio del medico e dalla scelta del paziente.

Pazienti affetti da AR e ACG

Aggiustamenti della dose dovute ad anomalie di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).

• Anomalie degli enzimi epatici

• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)

Nei pazienti non precedentemente trattati con tocilizumab, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 2 × 10⁹/L

• Bassa conta piastrinica

< 50 Sospendere il trattamento.

Pazienti affetti da AR e ACG

Dose dimenticata

Se un paziente che sta assumendo tocilizumab una volta a settimana salta un’iniezione sottocutanea e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose prevista, il paziente deve essere istruito ad assumere direttamente la dose programmata successiva.

Se un paziente che sta assumendo tocilizumab ogni due settimane dimentica un’iniezione sottocutanea e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose prevista, il paziente deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata immediatamente e quelle successive come programmato.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario effettuare alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti anziani di età > 65 anni.

Compromissione renale:

Non è necessario effettuare alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Tocilizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2). La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata in questi pazienti.

Compromissione epatica

Tocilizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Non si possono quindi fare raccomandazioni sul dosaggio.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia della formulazione sottocutanea di tocilizumab nei bambini con meno di 1 anno di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

La modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione regolare del peso corporeo del paziente valutata nel tempo. Tocilizumab può essere usato in monoterapia o in associazione con MTX.

Pazienti affetti da AIGs

La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 1 anno è di 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane nei pazienti di peso inferiore a 30 kg.

I pazienti devono pesare almeno 10 kg durante il trattamento con tocilizumab.

Pazienti affetti da AIGp:

La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 2 anni è di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 3 settimane nei pazienti di peso inferiore a 30 kg.

Pazienti affetti da AIGs e AIGp

Aggiustamenti della dose dovuti ad anomalie di laboratorio

Se appropriato, è necessario modificare la dose o interrompere la somministrazione della terapia concomitante con MTX e/o con altri medicinali e sospendere il trattamento con tocilizumab finché non sia stata valutata la situazione clinica. Poiché l’AIGs e l’AIGp si associano a molte comorbilità che possono alterare i valori di laboratorio, la decisione di interrompere il trattamento con tocilizumab per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente.

• Anomalie negli enzimi epatici

• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)

• Bassa conta piastrinica

La riduzione della frequenza di somministrazione di tocilizumab per anomalie di laboratorio non è stata studiata nei pazienti affetti da AIGs o AIGp.

La sicurezza e l’efficacia di tocilizumab in formulazione sottocutanea nei bambini affetti da condizioni diverse dall’AIGs o dall’AIGp non sono state stabilite.

I dati disponibili con la formulazione endovenosa suggeriscono che il miglioramento clinico si osserva entro 12 settimane dall'inizio del trattamento con tocilizumab. Occorre attentamente riconsiderare se continuare la terapia in un paziente che non mostri miglioramenti in questo lasso di tempo.

Dose dimenticata

Se un paziente che sta assumendo tocilizumab una volta a settimana salta un’iniezione sottocutanea e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose prevista, il paziente deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata il giorno programmato successivo.

Se un paziente che sta assumendo tocilizumab ogni due settimane salta un’iniezione sottocutanea e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla somministrazione prevista, il paziente deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata immediatamente e quelle successivecome programmato.

Se un paziente affetto da AIGp dimentica un’iniezione sottocutanea di tocilizumab e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose prevista, la dose dimenticata deve essere somministrata non appena il paziente se ne ricorda e quella successiva deve essere iniettata regolarmente nel giorno e all’ora previsti. Se un paziente ha dimenticato un’iniezione sottocutanea di tocilizumab e sono trascorsi più di 7 giorni dalla dose prevista oppure il paziente non è sicuro di quando iniettare tocilizumab, è necessario rivolgersi al medico o al farmacista.

Modo di somministrazione

Questo medicinale è per uso sottocutaneo.

Dopo un adeguato addestramento sulla tecnica di iniezione e se il medico lo ritiene opportuno, i pazienti potranno autoiniettarsi questo medicinale. L’intero contenuto (0,9 mL) della siringa preriempita deve essere somministrato come iniezione sottocutanea. I siti di iniezione raccomandati (addome, cosce e parte superiore del braccio) devono essere alternati e le iniezioni non devono mai essere somministrate su nei, cicatrici o zone in cui la cute si presenta dolente, livida, arrossata, indurita

o non integra.

La siringa preriempita non deve essere agitata.

Le istruzioni complete relative alla somministrazione di Tuyory a in siringa preriempita sono fornite nel foglio illustrativo, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (elencati al paragrafo 6.1)

Infezioni attive, severe (vedere paragrafo 4.4)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tuyory in formulazione sottocutanea non è destinato alla somministrazione endovenosa.

Tuyory in formulazione sottocutanea non è indicato per bambini affetti da AIGs di peso inferiore a 10 kg.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Tutte le indicazioni

Infezioni

In pazienti in terapia con agenti immunosoppressori incluso tocilizumab sono state riportate infezioni gravi e a volte fatali (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione di tocilizumab deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano un’infezione grave, fino a quando questa non risulti controllata (vedere paragrafo 4.8). Gli operatori sanitari devono essere cauti nel considerare l’uso di questo medicinale nei pazienti con una storia di infezioni ricorrenti o croniche o con patologie preesistenti (quali diverticolite, diabete e patologia polmonare interstiziale) che potrebbero predisporre i pazienti alle infezioni.

Si raccomanda di attuare un monitoraggio per rilevare tempestivamente infezioni gravi nei pazienti in terapia con agenti immunosoppressori come tocilizumab, poiché segni e sintomi di un’infiammazione acuta possono risultare mitigati a causa della soppressione dei reagenti di fase acuta. Gli effetti di tocilizumab sulla proteina C reattiva (PCR), sui neutrofili e sui segni e sintomi delle infezioni devono essere considerati quando si valuta un paziente per una potenziale infezione. I pazienti (inclusi bambini più piccoli con AIGs o AIGp che possono essere meno in grado di comunicare i propri sintomi) e i genitori/tutori di pazienti affetti da AIGs o AIGp devono essere invitati a contattare immediatamente il medico in presenza di sintomi che indichino un’infezione, in modo da consentire una rapida valutazione e l’istituzione di un trattamento adeguato.

Tubercolosi

Come raccomandato per altre terapie biologiche, prima di iniziare la terapia con tocilizumab tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per escludere un’infezione tubercolare (TB) latente. I pazienti con TB latente devono essere sottoposti a terapia antimicobatterica standard prima di iniziare il trattamento. Si ricorda ai medici prescrittori il rischio di risultati falsi negativi dei test cutaneo della tubercolina ed ematico dell’interferone-gamma per l’infezione tubercolare, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.

I pazienti e i genitori/tutori di pazienti affetti da AIGs o AIGp devono essere informati di rivolgersi al medico se si verificano segni/sintomi (ad esempio, tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbre moderata), indicativi di infezione tubercolare, durante o dopo la terapia con questo medicinale.

Riattivazione virale

Riattivazione virale (ad esempio virus dell’epatite B) è stata riportata durante le terapie con farmaci biologici per il trattamento dell’AR. Negli studi clinici con tocilizumab, i pazienti risultati positivi allo screening per l’epatite sono stati esclusi.

Complicanze della diverticolite

Eventi di perforazione diverticolare come complicanza di una diverticolite sono stati riportati non comunemente in pazienti trattati con tocilizumab (vedere paragrafo 4.8). Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di ulcerazione intestinale o diverticolite. I pazienti che presentino sintomi potenzialmente indicativi di una diverticolite complicata, quali dolore addominale, emorragia e/o alterazione inspiegata degli abituali movimenti intestinali associata a febbre, devono essere valutati tempestivamente per poter identificare precocemente una diverticolite che può essere associata a perforazione gastrointestinale.

Reazioni di ipersensibilità

In associazione al trattamento con tocilizumab sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni possono essere più gravi e potenzialmente fatali in pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità durante il precedente trattamento con tocilizumab, sebbene abbiano ricevuto premedicazione con steroidi ed antistaminici. Se si verifica una reazione anafilattica

o un’altra reazione di ipersensibilità grave, la somministrazione di tocilizumab deve essere interrotta immediatamente, deve essere iniziata una terapia appropriata e il trattamento deve essere interrotto in modo permanente.

Epatopatia attiva e compromissione epatica

Il trattamento con tocilizumab, soprattutto se somministrato in concomitanza con MTX, può associarsi a rialzi delle transaminasi epatiche; occorre quindi una certa cautela nel considerare il trattamento di pazienti con epatopatia attiva o compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Epatotossicità

Durante il trattamento con tocilizumab sono stati osservati comunemente rialzi transitori o intermittenti, di entità da lieve a moderata, delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8). Un aumento della frequenza di tali aumenti è stato rilevato quando tocilizumab è stato somministrato in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX). Quando clinicamente indicato, devono essere considerate ulteriori analisi della funzione epatica, inclusa la determinazione della bilirubina.

Durante il trattamento con tocilizumab è stato osservato danno epatico grave indotto da farmaco, tra cui insufficienza epatica acuta, epatite e ittero (vedere paragrafo 4.8). Casi di danno epatico severo si sono verificati tra le 2 settimane e oltre i 5 anni successivi all’inizio del trattamento . Sono stati riportati casi di insufficienza epatica che hanno comportato il trapianto di fegato. I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente al medico in caso di manifestazione di segni e sintomi di danno epatico.

Occorre cautela nel considerare l’avvio del trattamento in pazienti che presentano livelli elevati di ALT o AST > 1,5 volte ULN. Nei pazienti con ALT o AST al basale > 5 volte ULN, il trattamento non è raccomandato.

Nei pazienti affetti da AR, ACG, AIGp e AIGs i valori di ALT/AST devono essere monitorati ogni 4- 8 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 12 settimane. Per le modifiche raccomandate in base ai livelli delle transaminasi, ivi inclusa la sospensione del trattamento con tocilizumab, vedere il paragrafo 4.2. Per incrementi di ALT o AST >3 - 5 volte ULN il trattamento deve essere interrotto.

Anomalie ematologiche

In seguito al trattamento con tocilizumab 8 mg/kg associato a MTX, si sono verificate riduzioni della conta di neutrofili e piastrine (vedere paragrafo 4.8). Ci può essere un rischio maggiore di neutropenia nei pazienti precedentemente trattati con un antagonista del TNF.

Nei pazienti non precedentemente trattati con tocilizumab, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una ANC inferiore a 2 × 10⁹/L. Occorre cautela nel considerare di iniziare il trattamento con Tuyory in pazienti che presentano una bassa conta piastrinica (cioè conta piastrinica <100 × 10³/μL). Nei pazienti che sviluppano una ANC < 0.5 × 10⁹/L o una conta piastrinica < 50 × 10³/μL, il proseguimento del trattamento non è raccomandato.

Una neutropenia severa può essere associata ad un aumento del rischio di infezioni gravi, sebbene ad oggi non vi sia stata una chiara associazione tra la riduzione dei livelli dei neutrofili e l’insorgenza di infezioni gravi negli studi clinici con tocilizumab.

Nei pazienti affetti da AR e ACG i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati 4-8 settimane dopo l’inizio della terapia e successivamente secondo gli standard di pratica clinica. Per le modifiche del dosaggio raccomandate in base alla ANC e alla conta piastrinica, vedere il paragrafo 4.2.

Nei pazienti affetti da AIGs e AIGp i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati al momento della seconda somministrazione e successivamente secondo i principi della buona pratica clinica (vedere paragrafo 4.2).

Parametri lipidici

Sono stati osservati rialzi nei parametri lipidici, quali colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL), lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi nei pazienti trattati con tocilizumab (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti non c’è stato un incremento dell’indice aterogenico, e l’incremento del colesterolo totale ha risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti. In tutti i pazienti i parametri lipidici devono essere valutati a 4-8 settimane dall’inizio della terapia . Per il trattamento dell’iperlipidemia, i pazienti devono essere trattati in accordo alle linee guida cliniche locali.

Disturbi neurologici

I medici devono prestare attenzione alla presenza di sintomi che potenzialmente indichino l’insorgenza di disturbi da demielinizzazione centrale. Non è al momento nota la potenzialità di demielinizzazione centrale associata a tocilizumab.

Neoplasie

Nei pazienti affetti da AR il rischio di neoplasie è aumentato. I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie. I dati clinici disponibili sono insufficienti per valutare la potenziale incidenza di neoplasie successivamente all’esposizione a tocilizumab. Sono in corso valutazioni sulla sicurezza a lungo termine.

Vaccinazioni

Vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con questo medicinale poiché non è stata stabilita la sicurezza clinica. In uno studio clinico randomizzato in aperto, i pazienti adulti con artrite reumatoide trattati con tocilizumab e MTX sono stati in grado di produrre una risposta efficace sia al vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente che al vaccino tossoide del tetano, paragonabile alla risposta osservata nei pazienti trattati con solo MTX. In tutti i pazienti, e in particolare in quelli pediatrici o anziani, prima di iniziare la terapia si raccomanda di attuare il programma di vaccinazioni previsto dalle linee guida in vigore sulle vaccinazioni. L’intervallo tra la somministrazione di vaccini vivi e l’inizio della terapia deve essere conforme alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni in merito agli agenti immunosoppressori.

Rischio cardiovascolare

I pazienti affetti da AR presentano un rischio aumentato di disturbi cardiovascolari e nel loro trattamento standard deve rientrare la gestione dei fattori di rischio (quali ipertensione, iperlipidemia).

Associazione con antagonisti del TNF

Non c’è esperienza sull’uso di tocilizumab unitamente agli antagonisti del TNF o ad altri trattamenti biologici per i pazienti affetti da AR. L’uso di questo medicinale non è raccomandato in associazione ad altri agenti biologici.

Pazienti affetti da ACG

Tocilizumab in monoterapia non deve essere utilizzato per il trattamento di recidive acute, in quanto l’efficacia in questo contesto non è stata stabilita. I glucocorticoidi devono essere somministrati in base al giudizio medico e alle linee guida per la pratica clinica.

Pazienti affetti da AIGs

La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è una patologia severa potenzialmente letale che può svilupparsi nei pazienti affetti da AIGs. Nell’ambito delle sperimentazioni cliniche, tocilizumab non è stato studiato nei pazienti durante episodi di MAS attiva.

Polisorbato

Questo medicinale contiene 0,27 mg di polisorbato 80 in ogni siringa preriempita da 162 mg/0,9 mL equivalenti a 0,3 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Si deve tener conto dei pazienti con allergie note.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

La somministrazione concomitante di una singola dose di 10 mg/kg tocilizumab con 10 - 25 mg di MTX una volta a settimana non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a MTX.

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto di MTX, FANS o corticosteroidi sulla clearance di tocilizumab in pazienti affetti da AR. Nei pazienti affetti da ACG la dose cumulativa di corticosteroidi non ha fatto osservare alcun effetto sull’esposizione a tocilizumab.

L’espressione degli enzimi epatici CYP450 è soppressa dalle citochine, come la IL-6, che stimolano l’infiammazione cronica. Pertanto, l’espressione di CYP450 può essere invertita quando si introduce una potente terapia di inibizione citochinica, come tocilizumab.

Gli studi clinici condotti in vitro con epatociti umani in coltura hanno dimostrato che IL-6 causa una riduzione dell’espressione degli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Tocilizumab normalizza l’espressione di questi enzimi.

In uno studio in pazienti con AR, i livelli di simvastatina (CYP3A4) si sono ridotti del 57% una settimana dopo la somministrazione di una dose singola di tocilizumab, a livelli simili, o lievemente superiori, a quelli osservati nei volontari sani.

Quando si inizia o si interrompe la terapia con tocilizumab, i pazienti in trattamento con medicinali il cui dosaggio deve essere aggiustato su base individuale e che sono metabolizzati mediante CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (quali metilprednisolone, desametasone, (con la possibilità della sindrome da sospensione del glucocorticoide orale), atorvastatina, bloccanti dei canali del calcio, teofillina, warfarin, fenprocumone, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine) devono essere monitorati, poiché può essere necessario un incremento della dose per mantenere l’effetto terapeutico. In considerazione della sua lunga emivita (t_1/2) di eliminazione, l’effetto di tocilizumab sull’attività dell’enzima CYP450 può persistere per diverse settimane dopo l’interruzione della terapia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di tocilizumab in donne in gravidanza. Uno studio condotto su animali ha evidenziato un rischio aumentato di aborto spontaneo/morte embrio-fetale a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Tuyory non deve essere usato in gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se tocilizumab sia escreto nel latte materno. L’escrezione di tocilizumab nel latte non è stata studiata negli animali. La decisione di interrompere l’allattamento al seno o di interrompere/astenersi dala terapia con Tuyory deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

I dati non-clinici disponibili non indicano un effetto sulla fertilità del trattamento con tocilizumab.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tuyory altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, es. capogiri (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza deriva dai 4 510 pazienti esposti a tocilizumab negli studi clinici; la maggior parte di questi pazienti ha preso parte a studi sulla AR dell’adulto (n = 4 009), mentre i restanti dati derivano da studi sulla ACG (n = 149), sull’AIGp (n = 240) e sull’AIGs (n = 112). Il profilo di sicurezza di tocilizumab in queste due indicazioni si conferma simile e indifferenziato.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state infezioni alle vie aeree superiori, nasofaringite, cefalea, ipertensione e aumenti dell’ALT.

Le reazioni avverse più gravi sono state infezioni gravi, complicanze della diverticolite e reazioni di ipersensibilità.

Tabella delle reazioni averse

Le reazioni averse osservate con tocilizumab nelle sperimentazioni cliniche e/o nell’esperienza post-marketing basate su segnalazioni spontanee, casi in letteratura e casi tratti da programmi di studi non interventistici sono elencate nella Tabella 1 e presentate in base alla classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA. Ciascuna categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 to < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 to < 1/100) raro, (≥ 1/10 000 to < 1/1 000), o molto raro (< 1/10 000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Elenco delle reazioni avverse verificatesi nei pazienti trattati con tocilizumab

* Include aumenti rilevati nelle analisi di laboratorio abituali (vedere testo riportato sotto)

¹ Vedere paragrafo 4.3

² Vedere paragrafo 4.4

³ Questa reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata negli studi clinici controllati. La categoria di frequenza è stata stimata come limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% calcolato sulla base del numero totale di pazienti esposti a tocilizumab negli studi clinici.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate (uso sottocutaneo)

Pazienti affetti da AR

La sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea nel trattamento dell’AR comprende uno studio in doppio cieco, controllato e multicentrico, denominato SC-I. SC-I è stato uno studio di non inferiorità che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di 162 mg somministrati ogni settimana rispetto a 8 mg/kg somministrato per via endovenosa in 1262 pazienti affetti da AR. A tutti i pazienti sono stati somministrati DMARD non biologici come terapia di fondo. La sicurezza e l’immunogenicità osservate con tocilizumab somministrato per via sottocutanea erano in linea con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab in formulazione endovenosa e non sono state osservate nuove o inattese reazioni avverse al farmaco (vedere Tabella 1). Nei bracci s.c. è stata riscontrata una frequenza maggiore di reazioni correlate al sito di iniezione rispetto alle iniezioni sottocutanee di placebo nei bracci e.v.

Reazioni correlate al sito di iniezione

Nello Studio SC-I, durante la fase controllata di 6 mesi, la frequenza delle reazioni correlate al sito di iniezione è risultata pari al 10,1% (64/631) e al 2,4% (15/631) rispettivamente per le iniezioni settimanali di tocilizumab in formulazione sottocutanea e di placebo in formulazione sottocutanea (gruppo e.v.). Tali reazioni (comprendenti eritema, prurito, dolore ed ematoma) sono state di gravità da lieve a moderata. Per la maggior parte si sono risolte senza ricorrere ad alcun trattamento e per nessuna di queste si è resa necessaria l’interruzione della terapia.

Neutrofili

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, è stata registrata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 × 10⁹/L nel 2,9% dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale.

Non è emersa una chiara associazione tra le riduzioni della conta dei neutrofili al di sotto di 1 × 10⁹/L e la comparsa di infezioni gravi.

Piastrine

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, in nessuno dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale si è verificata una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 × 10³/μL.

Aumenti delle transaminasi epatiche

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, è stato registrato un aumento di ALT e AST ≥ 3 volte ULN rispettivamente nel 6,5% e nell’ 1,4% dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale.

Parametri lipidici

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, il 19% dei pazienti ha presentato aumenti sostenuti del colesterolo totale > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), con un 9% in trattamento con la dose sottocutanea settimanale che ha manifestato un incremento sostenuto dell’LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL).

Pazienti affetti da AIGs

Il profilo di sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea è stato valutato in 51 pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) affetti da AIGs. In generale, i tipi di reazioni avverse al farmaco registrate nei pazienti affetti da AIGs sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti affetti da AR (vedereparagrafo 4.8).

Infezioni

Il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGs trattati con tocilizumab per via sottocutanea è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti affetti da AIGs trattati con tocilizumab per via endovenosa.

Reazioni correlate al sito di iniezione (ISR)

Nello studio sulla formulazione sottocutanea (WA28118), complessivamente il 41,2 % (21/51) dei pazienti affetti da AIGs ha manifestato ISR a tocilizumab per via sottocutanea. Le ISR più comuni sono state eritema, prurito, dolore e gonfiore in corrispondenza del sito di iniezione. La maggior parte delle ISR segnalate era rappresentata da eventi di grado 1. Tutte le ISR riferite sono state non gravi e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse la somministrazione.

Anomalie di laboratorio

Nello studio in aperto della durata di 52 settimane sulla formulazione sottocutanea (WA28118), il 23,5% dei pazienti trattati con tocilizumab per via sottocutanea ha evidenziato una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 ×10⁹ /L. Nel 2% dei pazienti trattati con tocilizumab per via sottocutanea è stata registrata una riduzione delle conte piastriniche al di sotto di 100 × 10³ /μL. Il 9,8 % e il 4,0 % dei pazienti trattati con tocilizumab per via sottocutanea hanno manifestato un aumento rispettivamente di ALT o AST ≥ 3 volte ULN.

Parametri lipidici

Nello studio in aperto della durata di 52 settimane sulla formulazione sottocutanea (WA28118), il 23,4% e il 35,4% dei pazienti hanno manifestato un aumento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento nel corso del trattamento in studio.

Pazienti affetti da AIGp

Il profilo di sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea è stato anche valutato in 52 pazienti pediatrici affetti da AIGp. L’esposizione totale dei pazienti a tocilizumab in tutta la popolazione esposta affetta da AIGp si è attestata a 184,4 anni-paziente con tocilizumab endovena e a 50,4 annipaziente con tocilizumab sottocute. In generale, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da AIGp è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab, fatta eccezione per le ISR (vedere Tabella 1). I pazienti affetti da AIGp hanno manifestato ISR dopo le iniezioni sottocutanea con maggiore frequenza rispetto ai pazienti affetti da AR dell’adulto.

Infezioni

Nello studio su tocilizumab in formulazione sottocutanea, il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGp trattati con tocilizumab per via sottocutanea è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti affetti da AIGp trattati con tociluzumab per via endovenosa.

Reazioni correlate al sito di iniezione

Nel complesso, il 28,8 % (15/52) dei pazienti affetti da AIGp ha manifestato ISR alla somministrazione sottocutanea di tocilizumab.Queste ISR si sono verificate nel 44 % dei pazienti di peso ≥ 30 kg, contro il 14,8 % dei pazienti di peso inferiore a 30 kg. Le ISR più comuni sono state eritema in corrispondenza del sito di iniezione, gonfiore, ematoma, dolore e prurito. Tutte le ISR segnalate erano eventi non gravi di grado 1 e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse la somministrazione.

Anomalie di laboratorio

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta a tocilizumab è stata registrata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 × 10⁹/L nel 15.4 % dei pazienti trattati con tocilizumab per via sottocutanea. Il 9,6 % e il 3,8 % dei pazienti trattati con tocilizumab sottocute. hanno manifestato un aumento rispettivamente di ALT o AST ≥ 3 volte ULN. Nessun paziente trattato con tocilizumab sottocute ha evidenziato una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 × 10³/μL.

Parametri lipidici

Nello studio sulla formulazione sottocutanea, il 14,3 % e il 12,8 % dei pazienti hanno manifestato un aumento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento durante il trattamento in studio clinico.

Pazienti affetti da ACG

La sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea è stata valutata in uno studio clinico di fase III (WA28119) condotto su 251 pazienti affetti da ACG. La durata totale in anni-paziente nell’intera popolazione esposta a tocilizumab è stata di 138,5 anni-paziente durante la fase dello studio controllata con placebo e in doppio cieco della durata di 12 mesi. Il profilo di sicurezza complessivo osservato nei gruppi trattati è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab (vedere Tabella 1).

Infezioni

La frequenza di eventi di infezione/infezione severa è risultata ben bilanciata tra il gruppo tocilizumab settimanale (200,2/9,7 eventi ogni 100 anni-paziente) vs. gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare (156,0/4.2 eventi ogni 100 anni-paziente) e il gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare (210,2/12,5 eventi ogni 100 anni paziente).

Reazioni correlate al sito di iniezione

Nel gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale, complessivamente il 6 % (6/100) dei pazienti ha segnalato una reazione avversa in corrispondenza del sito dell’iniezione sottocutanea. Nessuna reazione correlata al sito di iniezione è stata riferita come evento avverso severo o ha imposto l’interruzione del trattamento.

Neutrofili

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, è stata rilevata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 × 10⁹/L nel 4 % dei pazienti del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale. Questo dato non è stato osservato in nessuno dei gruppi placebo più prednisone a scalare.

Piastrine

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, un paziente (1 %, 1/100) del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale ha fatto rilevare un singolo evento transitorio di riduzione della conta piastrinica < 100 × 10³/μL che non si è associato a eventi emorragici. La riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 × 10³/μL non è stata osservata in nessuno dei gruppi placebo più prednisone a scalare.

Aumenti delle transaminasi epatiche

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, il 3 % dei pazienti del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale ha evidenziato un aumento di ALT ≥ 3 volte ULN, contro il 2 % dei pazienti del gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare e nessun paziente del gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare. L’1 % dei pazienti del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale ha evidenziato un aumento di AST > 3 volte ULN, contro nessun paziente dei gruppi placebo più prednisone a scalare.

Parametri lipidici

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, il 34 % dei pazienti ha presentato aumenti sostenuti del colesterolo totale > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), con un 15 % che ha manifestato un incremento sostenuto dell’LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) nel braccio tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate (uso endovenoso)

Pazienti affetti da AR

La sicurezza di tocilizumab è stata studiata in 5 studi clinici di Fase III, controllati in doppio cieco e relativi periodi di estensione (vedere paragrafo 5.1).

L’intera popolazione di controllo comprende tutti i pazienti dalle fasi in doppio cieco di ciascuno studio principale dalla randomizzazione fino al raggiungimento del primo cambiamento nel regime di trattamento o ai 2 anni. Il periodo di controllo in 4 degli studi era di 6 mesi e in 1 studio era di 2 anni. Negli studi controllati in doppio cieco 774 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 4 mg/kg in 57 associazione con MTX, 1870 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 8 mg/kg in associazione con MTX/altri DMARD e 288 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 8 mg/kg in monoterapia.

L’intera popolazione esposta include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di tocilizumab nel periodo di controllo in doppio cieco o in fase di estensione in aperto degli studi. Dei 4009 pazienti in questa popolazione, 3 577 hanno ricevuto un trattamento per almeno 6 mesi, 3 296 per almeno un anno, 2806 hanno ricevuto un trattamento per almeno 2 anni e 1 222 per 3 anni.

Infezioni

Negli studi controllati a 6 mesi, la frequenza di infezioni di tutti i tipi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con un DMARD è stata di 127 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 112 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni associate all’utilizzo di tocilizumab è stata di 108 eventi ogni 100 anni-paziente.

Negli studi clinici controllati a sei mesi, la frequenza di infezioni gravi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con DMARD è stata di 5.3 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 3,9 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nello studio sulla monoterapia, la frequenza di infezioni gravi è stata di 3,6 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con tocilizumab e di 1,5 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con MTX.

Nella popolazione con esposizione a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni gravi (batteriche, virali e fungine) è stata di 4,7 eventi per 100 anni-paziente. Le infezioni gravi riportate, alcune con esito fatale, sono state tubercolosi attiva, che si poteva presentare con malattie intrapolmonari o extrapolmonari, infezioni polmonari invasive, incluse la candidosi, l’aspergillosi, la coccidioidomicosi e pneumocistosi, polmonite, cellulite, herpes zoster, gastroenterite, diverticolite, sepsi e artrite batterica. Sono stati segnalati anche casi di infezioni opportunistiche.

Patologia polmonare interstiziale

La funzionalità polmonare compromessa può aumentare il rischio di sviluppare infezioni. Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie polmonari interstiziali (incluse polmonite e fibrosi polmonare), alcune delle quali con esito fatale.

Perforazione gastrointestinale

Durante gli studi clinici controllati a 6 mesi, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,26 eventi per 100 anni-paziente in corso di terapia con tocilizumab. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,28 eventi per 100 anni-paziente. I casi di perforazione gastrointestinale con tocilizumab sono stati principalmente riportati come complicanze della diverticolite, tra cui peritonite purulenta generalizzata, perforazione del tratto gastrointestinale inferiore, fistole e ascessi.

Reazioni correlate all’infusione

Negli studi clinici controllati a sei mesi, eventi avversi associati all'infusione (eventi selezionati verificatisi durante l’infusione o entro 24 ore dall’infusione) sono stati riferiti dal 6,9 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD e dal 5,1 % dei pazienti del gruppo trattato con placebo più DMARD. Gli eventi rilevati durante l’infusione sono stati principalmente episodi di ipertensione; gli eventi rilevati entro 24 ore dalla fine dell’infusione sono stati cefalea e reazioni cutanee (rash, orticaria). Tali eventi non hanno determinato limitazioni al trattamento.

La frequenza di reazioni anafilattiche (verificatesi in un totale di 8 pazienti su4 009, 0,2%) è risultata di diverse volte maggiore con la dose di 4 mg/kg rispetto alla dose di 8 mg/kg. Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab e che hanno richiesto l’interruzione del trattamento sono state riferite in un totale di 56 su 4 009 pazienti (1,4 %) trattati con tocilizumab nel corso degli studi clinici controllati e in aperto. Tali reazioni sono state osservate generalmente dalla seconda alla quinta infusione di tocilizumab (vedere paragrafo 4.4). Dopo la registrazione del prodotto è stato riportato un caso di anafilassi fatale durante il trattamento con tocilizumab per via endovenosa (vedere paragrafo 4.4).

Neutrofili

Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 × 10⁹/L si è verificata nel 3,4 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a < 0,1 % dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Nella metà circa dei pazienti nei quali si è riscontrata una ANC < 1 × 10⁹/L tale rilevazione è avvenuta nell’arco di 8 settimane dall’inizio della terapia. Riduzioni al di sotto di 0,5 ×10⁹ /L sono state riportate nello 0,3 % dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD. Sono state riportate infezioni associate a neutropenia.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta dei neutrofili sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.

Piastrine

Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 × 10³/μL si è verificata nell’1,7 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a < 1 % dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Tali riduzioni si sono manifestate senza correlazione con eventi emorragici.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta delle piastrine sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.

Nella fase successiva alla commercializzazione sono emerse segnalazioni molto rare di pancitopenia.

Aumenti delle transaminasi epatiche

Negli studi controllati a sei mesi, aumenti transitori di ALT/AST > 3 volte ULN sono stati osservati nel 2,1 % dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg rispetto al 4,9 % dei pazienti trattati con MTX e nel 6,5 % dei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab più DMARD rispetto all’1,5 % dei pazienti trattati con l’associazione placebo più DMARD.

L’aggiunta di medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX) a tocilizumab in monoterapia ha determinato una maggiore frequenza di tali aumenti. Aumenti di ALT/AST > 5 volte ULN sono stati osservati nello 0,7 % dei pazienti trattati con tocilizumab in monoterapia e nell’1,4 % dei pazienti trattati con tocilizumab più DMARD, la maggior parte dei quali ha dovuto sospendere definitivamente il trattamento con tocilizumab. Durante il periodo di doppio cieco controllato, l'incidenza di bilirubina indiretta più alta rispetto al limite superiore del valore normale, rilevata come parametro di laboratorio abituale, è del 6,2 % nei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab + DMARD. Un totale di 5,8 % dei pazienti ha sperimentato un aumento della bilirubina indiretta da > 1 a 2 x ULN e lo 0,4 % ha avuto un rialzo di > 2 x ULN.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli aumenti delle ALT/AST sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.

Parametri lipidici

Negli studi clinici controllati a sei mesi, sono stati riportati comunemente incrementi dei parametri lipidici quali colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo LDL e/o colesterolo HDL. Mediante analisi di laboratorio abituali, è stato osservato che approssimativamente il 24 % dei pazienti che hanno ricevuto tocilizumab negli studi clinici hanno sperimentato incrementi sostenuti nel colesterolo totale ≥ 6,2 mmol/L, con un 15 % che ha sperimentato incrementi sostenuti dell’LDL fino a ≥ 4,1 mmol/L. Gli incrementi dei parametri lipidici hanno risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli incrementi dei parametri lipidici sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.

Reazioni cutanee

Nell’utilizzo post-marketing sono state riportate segnalazioni rare di Sindrome di Stevens-Johnson.

Immunogenicità

Durante il trattamento con tocilizumab possono svilupparsi anticorpi anti-tocilizumab. Si può osservare una correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

I dati disponibili sul sovradosaggio di tocilizumab sono limitati. È stato riportato un caso di sovradosaggio accidentale, nel quale un paziente affetto da mieloma multiplo ha ricevuto una singola dose da 40 mg/kg per via endovenosa. Non sono state osservate reazioni avverse.

Nei volontari sani che hanno ricevuto una dose singola fino a 28 mg/kg non sono state osservate gravi reazioni avverse, benché si sia osservata una neutropenia dose-limitante.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori di interleuchine; codice ATC: L04AC07.

Tuyory è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali https://www.ema.europa.eu.

Meccanismo d’azione

Tocilizumab si lega in modo specifico ai recettori di IL-6 sia solubili che di membrana (sIL-6R e mIL-6R). Tocilizumab ha dimostrato di inibire i segnali mediati da sIL-6R e mIL-6R. IL-6 è una citochina proinfiammatoria pleiotropica prodotta da diverse tipologie cellulari, tra cui cellule T e B, monociti e fibroblasti. IL-6 è coinvolta in diversi processi fisiologici, quali l’attivazione delle cellule T, l’induzione della secrezione delle immunoglobuline, l’induzione della sintesi epatica delle proteine di fase acuta e la stimolazione dell’emopoiesi. IL-6 è coinvolta nella patogenesi di malattie, tra cui malattie infiammatorie, osteoporosi e neoplasie.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici su pazienti affetti da AR trattati con tocilizumab sono state osservate rapide riduzioni dei livelli di proteina Creattiva (PCR), della velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), della amiloide A sierica (SAA)

e del fibrinogeno. In linea con l’effetto sui reagenti di fase acuta, il trattamento con tocilizumab si è associato a una riduzione della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Sono stati osservati incrementi dei livelli di emoglobina, dovuti alla riduzione determinata da tocilizumab degli effetti mediati da IL-6 sulla produzione di epcidina con aumento della disponibilità di ferro. Nei pazienti trattati, già alla settimana 2 sono state rilevate riduzioni dei livelli della PCR all’interno dell’intervallo di normalità, che si sono poi mantenute durante il trattamento.

Nello studio clinico WA28119sulla ACG, sono state osservate analoghe riduzioni rapide dei livelli di PCR e VES, unitamente a lievi incrementi della concentrazione emoglobinica corpuscolare media. Nei soggetti sani che hanno ricevuto tocilizumab in dosi da 2 a 28 mg/kg per via endovenosa e da 81 a 162 mg per via sottocutanea, la conta assoluta dei neutrofili ha raggiunto livelli più bassi dal giorno 2 al giorno 5 successivi alla somministrazione. Successivamente i neutrofili sono tornati verso i livelli del basale in modo dose dipendente.

I pazienti affetti da AR e ACG hanno manifestato una diminuzione simile (rispetto ai soggetti sani) della conta assoluta dei neutrofili a seguito della somministrazione di tocilizumab (vedere paragrafo 4.8).

Uso sottocutaneo

Pazienti affetti da AR

Efficacia clinica

L’efficacia di tocilizumab somministrato per via sottocutanea nel ridurre segni e sintomi dell’AR e la risposta radiografica sono state valutate in due studi multicentrici, randomizzati, controllati e in doppio cieco. Per lo Studio I (SC-I), i pazienti dovevano essere di età > 18 anni, affetti da AR attiva da moderata a severa diagnosticata in base ai criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) e presentare almeno 4 articolazioni dolenti e 4 articolazioni tumefatte al basale. A tutti i pazienti sono stati somministrati DMARD non biologici come terapia di fondo. Per lo Studio II (SC-II), i pazienti dovevano essere di età > 18 anni, affetti da AR attiva da moderata a severa diagnosticata in base ai criteri ACR e presentare almeno 8 articolazioni dolenti e 6 articolazioni tumefatte al basale.

Il passaggio dalla formulazione endovenosa con dose di 8 mg/kg una volta ogni 4 settimane alla formulazione sottocutanea con dose di 162 mg una volta ogni due settimane comporta un’alterazione dell’esposizione nel paziente. Benché il grado vari in funzione del peso corporeo del paziente (aumento nei pazienti con peso corporeo ridotto e diminuzione nei pazienti con peso corporeo elevato), l’esito clinico è in linea con quello osservato nei pazienti trattati per via endovenosa.

Risposta clinica

Lo Studio SC-I ha valutato pazienti affetti da AR attiva da moderata a severa con una risposta clinica inadeguata alla terapia reumatologica in atto, inclusi uno o più DMARD, dei quali il 20 % circa presentava una storia di risposta inadeguata ad almeno un inibitore del TNF. Nello Studio SC-I, 1 262 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con 162 mg di tocilizumab per via sottocutanea una volta a settimana o con 8 mg/kg di tocilizumab per via endovenosa ogni quattro settimane in associazione a DMARD non biologici. L’endpoint primario dello studio clinico era la differenza nella percentuale di pazienti che hanno conseguito una risposta ACR20 alla settimana 24. I risultati dello Studio SC-I sono illustrati nella Tabella 2.

Tabella 2. Risposte ACR nello Studio SC-I (% di pazienti) alla settimana 24

DMARD = farmaci antireumatici modificanti la malattia

TCZ = tocilizumab

IV = intravenosa

SC = sottocutanea

^a = popolazione per protocollo

I pazienti dello Studio SC-I hanno presentato un punteggio medio di attività di malattia (DAS28) al basale di 6,6 e 6,7 rispettivamente nel braccio s.c. e nel braccio e.v. Alla settimana 24 è stata osservata una riduzione significativa del DAS28 rispetto ai valori basali (miglioramento medio) di 3,5 in entrambi i bracci di trattamento e una percentuale sovrapponibile di pazienti ha raggiunto la remissione clinica secondo i criteri DAS28 (DAS28 < 2,6) nel braccio con somministrazione sottocutanea (38,4 %) e nel braccio con somministrazione endovenosa (36,9 %).

Risposta radiografica

La risposta radiografica associata a tocilizumab somministrato per via sottocutanea è stata valutata in uno studio in doppio cieco, controllato e multicentrico condotto su pazienti affetti da AR attiva (SC-II). Lo Studio SC-II ha valutato pazienti affetti da AR attiva da moderata a severa con una risposta clinica inadeguata alla terapia reumatologica in atto, inclusi uno o più DMARD, dei quali il 20- % circa presentava una storia di risposta inadeguata ad almeno un inibitore del TNF. I pazienti dovevano essere di età > 18 anni, affetti da AR attiva diagnosticata in base ai criteri ACR e presentare almeno 8 articolazioni dolenti e 6 articolazioni tumefatte al basale. Nello Studio SC-II, 656 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con 162 mg di tocilizumab per via sottocutanea ogni due settimane o con placebo in associazione a DMARD non biologici.

Nello Studio SC-II, l’inibizione del danno articolare strutturale è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione del punteggio totale medio di Sharp modificato secondo van der Heijde (mTSS) rispetto al basale. Alla settimana 24, nei pazienti trattati con tocilizumab in formulazione sottocutanea è stata riscontrata inibizione del danno strutturale, con una progressione radiografica significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (mTSS medio di 0,62 vs. 1,23, p = 0,0149 [test di van Elteren]). Questi risultati sono in linea con quelli osservati nei pazienti trattati con tocilizumab in formulazione endovenosa.

Nello Studio SC-II, alla settimana 24, i pazienti trattati con tocilizumab in formulazione sottocutanea ogni due settimane hanno conseguito una risposta ACR20 del 60,9 %, una risposta ACR50 del 39,8 % e una risposta ACR70 del 19,7 %, mentre i pazienti trattati con placebo hanno conseguito una risposta ACR20 del 31,5 %, una risposta ACR50 del 12,3 % e una risposta ACR70 del 5,0 %. I pazienti presentavano un punteggio DAS28 medio al basale di 6,7 nel braccio s.c. e di 6,6 nel braccio placebo. Alla settimana 24 è stata osservata una riduzione significativa del punteggio DAS28 rispetto al basale di 3,1 nel braccio s.c. e di 1,7 nel braccio placebo; nel 32,0% dei pazienti del braccio s.c. e nel 4,0 % dei pazienti del braccio placebo è stato inoltre riscontrato un punteggio DAS28 < 2,6.

Esiti correlati alla salute e alla qualità di vita

Nello Studio SC-I, la riduzione media dei punteggi relativi al questionario HAQ-DI dal basale alla settimana 24 è stata pari a 0,6 sia nel braccio s.c. sia nel braccio e.v. La percentuale di pazienti che ha raggiunto un miglioramento clinicamente significativo dei punteggi HAQ-DI alla settimana 24 (variazione rispetto al basale di ≥ 0,3 unità) è risultata inoltre sovrapponibile nel braccio s.c. (65,2 %) rispetto al braccio e.v. (67,4 %), con una differenza ponderata nelle percentuali di -2,3 % (IC al 95 % - 8,1; 3,4). Per quanto riguarda il questionario SF-36, la variazione media del punteggio della componente mentale dal basale alla settimana 24 è stata di 6,22 nel braccio s.c. e di 6,54 nel braccio e.v.; inoltre, tale variazione è risultata simile per il punteggio della componente fisica con 9,49 nel braccio s.c. e 9,65 nel braccio e.v

Nello Studio SC-II, la riduzione media dei punteggi HAQ-DI dal basale alla settimana 24 è risultata significativamente maggiore nei pazienti trattati con tocilizumab in formulazione sottocutanea ogni due settimane (0,4) rispetto al placebo (0,3). La percentuale di pazienti che ha raggiunto un miglioramento clinicamente significativo dei punteggi HAQ-DI alla settimana 24 (variazione rispetto al basale di ≥ 0,3 unità) è risultata superiore con il trattamento in formulazione sottocutanea ogni due settimane (58 %) rispetto al placebo (46,8 %). Il punteggio relativo al questionario SF-36 (variazione media nei punteggi della componente mentale e fisica) è risultato significativamente maggiore nel gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea (6,5 e 5,3) rispetto al placebo (3,8 e 2,9).

Uso sottocutaneo

Pazienti affetti da AIGs

Efficacia clinica

Nei pazienti pediatrici affetti da AIGs di età compresa tra 1 e 17 anni è stato condotto uno studio clinico in aperto e multicentrico della durata di 52 settimane sulla farmacocinetica-farmacodinamica (PK-PD) e sulla sicurezza (WA28118) al fine di stabilire la dose di tocilizumab in formulazione sottocutanea adeguata a ottenere profili di PK/PD e sicurezza sovrapponibili a quelli del regime endovenoso.

I pazienti idonei sono stati trattati con una dose di tocilizumab calcolata in base al loro peso corporeo (BW): ai pazienti di peso ≥ 30 kg (n = 26) sono stati somministrati 162 mg di tocilizumab una volta a settimana (QW), mentre a quelli di peso inferiore a 30 kg (n = 25) sono stati somministrati 162 mg di tocilizumab ogni 10 giorni (Q10D; n = 8) od ogni 2 settimane (Q2W; n = 17) per 52 settimane. Ventisei (51 %) di questi 51 pazienti erano naïve al trattamento , mentre 25 (49 %) erano stati precedentemente sottoposti al trattamento con tocilizumab in formulazione endovenosa e sono passati alla terapia con tocilizumab in formulazione sottocutanea al basale.

Dai risultati esplorativi di efficacia è emerso che tocilizumab in formulazione sottocutanea ha determinato un miglioramento di tutti i parametri esplorativi di efficacia, tra cui il punteggio JADAS71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score-71), nei pazienti naïve al trattamento con tocilizumab e ha consentito di mantenere tutti i parametri esplorativi di efficacia nei pazienti che sono passati dal trattamento endovenoso al trattamento sottocutaneo.Tali risultati sono stati osservati per l’intera durata dello studio nei pazienti di entrambi i gruppi di peso corporeo (inferiore a 30 kg e ≥ 30 kg).

Uso sottocutaneo

Pazienti affetti da AIGp

Efficacia clinica

Nei pazienti pediatrici affetti da AIGp di età compresa tra 1 e 17 anni è stato condotto uno studio in aperto e multicentrico della durata di 52 settimane di PK-PD e di sicurezza al fine di stabilire la dose sottocutanea di tocilizumab adeguata a ottenere profili di PK/PD e sicurezza sovrapponibili a quelli del regime endovenoso.

I pazienti idonei sono stati trattati con una dose di tocilizumab calcolata in base al loro peso corporeo; nei pazienti di peso ≥ 30 kg (n = 25) sono stati somministrati 162 mg di tocilizumab ogni 2 settimane (Q2W), mentre in quelli di peso inferiore a 30 kg (n = 27) sono stati somministrati 162 mg di tocilizumab ogni 3 settimane (Q3W) per 52 settimane. Trentasette (71 %) di questi 52 pazienti erano naïve al trattamento , mentre 15 (29 %) erano stati precedentemente sottoposti al trattamento in formulazione endovenosa e sono passati al trattamento in formulazione sottocutanea al basale.

I dosaggi di tocilizumab in formulazione sottocutanea 162 mg Q3W nei pazienti di peso inferiore a 30 kg e 162 mg Q2W nei pazienti di peso ≥ 30 kg garantiscono rispettivamente un’esposizione PK e risposte PD che avvalorano esiti di efficacia e sicurezza simili a quelli ottenuti con i dosaggi di tocilizumab in formulazione endovenosa approvati per l’AIGp.

Dai risultati esplorativi di efficacia è emerso che tocilizumab in formulazione sottocutanea ha determinato un miglioramento del punteggio JADAS-71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score-71) mediano nei pazienti naïve al trattamento e ha consentito di mantenere il punteggio JADAS-71 mediano nei pazienti che sono passati dal trattamento con formulazione endovenosa al trattamento con formulazione sottocutanea . Tali risultati sono stati osservati per l’intera durata dello studio nei pazienti di entrambi i gruppi di peso corporeo (inferiore a 30 kg e ≥ 30 kg).

Uso sottocutaneo

Pazienti affetti da ACG

Efficacia clinica

Lo Studio WA28119 è stato uno studio clinico di superiorità di fase III randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di tocilizumab in pazienti affetti da ACG.

Duecentocinquantuno (251) pazienti affetti da ACG di nuova insorgenza o recidivante sono stati arruolati e assegnati a uno dei quattro bracci di trattamento. Lo studio clinico si è articolato in un periodo di trattamento in cieco della durata di 52 settimane (Parte 1) seguito da un’estensione in aperto della durata di 104 settimane (Parte 2). Scopo della Parte 2 era delineare la sicurezza e il mantenimento dell’efficacia a lungo termine dopo 52 settimane di terapia con tocilizumab, analizzare il tasso di recidive e la necessità di trattamento oltre le 52 settimane, nonché acquisire informazioni sul potenziale effetto di risparmio degli steroidi a lungo termine del medicinale.

Due dosi sottocutanee di tocilizumab (162 mg una volta a settimana e 162 mg ogni due settimane) sono state confrontate con due diversi gruppi di controllo trattati con placebo, randomizzati in rapporto 2:1:1:1.

Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di fondo con glucocorticoidi (prednisone). Ciascuno dei gruppi trattati con tocilizumab e uno dei gruppi trattati con placebo hanno seguito un regime prestabilito con prednisone a scalare per 26 settimane, mentre il secondo gruppo trattato con placebo ha seguito un regime prestabilito con prednisone a scalare per 52 settimane, concepito per rispecchiare meglio la prassi standard.

La durata della terapia con glucocorticoidi durante lo screening e prima dell’inizio della somministrazione di tocilizumab (o di placebo) è stata simile in tutti e 4 i gruppi di trattamento (vedere Tabella 3).

Tabella 3. Durata della terapia con corticosteroidi durante lo screening nello Studio WA28119

SC = sottocutanea

L’endpoint primario di efficacia, valutato in base alla percentuale di pazienti che hanno conseguito una remissione sostenuta libera da steroidi alla settimana 52 di terapia con tocilizumab più 26 settimane di prednisone a scalare rispetto a placebo più 26 settimane di prednisone a scalare, è stato raggiunto (Tabella 4).

Anche il principale endpoint secondario di efficacia, basato anch’esso sulla percentuale di pazienti che hanno conseguito una remissione sostenuta alla settimana 52, e che ha confrontato tocilizumab più 26 settimane di prednisone a scalare rispetto a placebo più 52 settimane di prednisone a scalare, è stato raggiunto (Tabella 4).

È stato osservato un effetto del trattamento superiore (differenza statisticamente significativa) a favore di tocilizumab rispetto a placebo nel conseguire una remissione sostenuta libera da steroidi alla settimana 52 di terapia con tocilizumab più 26 settimane con prednisone a scalare rispetto a placebo più 26 settimane di prednisone a scalare e a placebo più 52 settimane di prednisone a scalare.

La Tabella 4 riporta la percentuale di pazienti che hanno conseguito una remissione sostenuta alla settimana 52.

Endpoint secondari

La valutazione del tempo alla prima riacutizzazione della ACG ha evidenziato un rischio di riacutizzazione significativamente inferiore nel gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea una volta a settimana rispetto ai gruppi placebo più 26 settimane di prednisone e placebo più 52 settimane di prednisone a scalare e nel gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea ogni due settimane rispetto al gruppo placebo più 26 settimane di prednisone (confronto condotto a un livello di significatività di 0,01). La somministrazione settimanale di tocilizumab in formulazione sottocutanea ha inoltre dimostrato di ridurre in modo clinicamente rilevante il rischio di riacutizzazione rispetto al trattamento con placebo più 26 settimane di prednisone sia nei pazienti che sono entrati nella sperimentazione con una ACG recidivante sia in quelli entrati con una malattia di nuova insorgenza (Tabella 4).

Dose cumulativa di glucocorticoidi

La dose cumulativa di prednisone alla settimana 52 è stata significativamente inferiore nei due gruppi tocilizumab rispetto ai due gruppi placebo (Tabella 4). In un’analisi separata dei pazienti che hanno ricevuto prednisone di salvataggio per trattare una riacutizzazione della ACG durante le prime 52 settimane, la dose cumulativa di prednisone ha mostrato delle variazioni rilevanti. Le dosi mediane di terapia di salvataggio nei pazienti dei gruppi tocilizumab una volta a settimana e ogni due settimane sono state rispettivamente di 3 129,75 mg e 3 847 mg. Entrambe sono risultate considerevolmente inferiori rispetto ai valori osservati nei gruppi placebo più 26 settimane e placebo più 52 settimane di prednisone a scalare, pari rispettivamente a 4 023,5 mg e 5 389,5 mg.

Tabella 4. Risultati di efficacia dello Studio WA28119

* p < 0,0001

** p < 0,005 (soglia di significatività per i test di superiorità primari e secondari principali) *** Valore p descrittivo < 0,005

**** Riacutizzazione: ripresentazione di segni o sintomi di ACG e/o VES ≥ 30 mm/h – Richiesto aumento della dose di prednisone

Remissione: assenza di riacutizzazione e normalizzazione della PCR

Remissione sostenuta: remissione dalla settimana 12 alla settimana 52 – I pazienti devono aderire alla riduzione graduale di prednisone definita dal protocollo.

¹ Analisi del tempo (espresso in giorni) che intercorre tra la remissione clinica e la prima riacutizzazione della malattia

² I valori p sono determinati utilizzando un’analisi di Van Elteren per i dati non parametrici § L’analisi statistica non è stata eseguita

N/A= non applicabile

HR = hazard ratio

IC = intervallo di confidenza

SC= sottocutanea

Esiti correlati alla qualità di vita

Nello Studio WA28119, i risultati del questionario SF-36 sono stati separati nei punteggi riepilogativi relativi alle componenti fisica e mentale (rispettivamente PCS e MCS). La variazione media della PCS dal basale alla settimana 52 è stata più marcata (a indicare un miglioramento maggiore) nei gruppi tocilizumab somministrato una volta a settimana e ogni due settimane [rispettivamente 4,10 e 2,76] rispetto ai due gruppi placebo [placebo più 26 settimane, -0,28; placebo più 52 settimane, -1,49], sebbene soltanto il confronto tra il gruppo tocilizumab somministrato una volta a settimana più 26 settimane di prednisone a scalare e il gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare (5,59; IC al 99 %: 8,6; 10,32) abbia fatto rilevare una differenza statisticamente significativa (p = 0,0024). Per quanto concerne la componente MCS, la variazione media dal basale alla settimana 52 sia nel gruppo tocilizumab somministrato una volta a settimana sia nel gruppo tocilizumab somministrato ogni due settimane [rispettivamente 7,28 e 6,12] è stata superiore rispetto al gruppo placebo più 52

settimane di prednisone a scalare [2,84] (sebbene le differenze non siano risultate statisticamente significative [p = 0,0252 per la somministrazione settimanale e p = 0,1468 per la somministrazione ogni due settimane]) e simile al gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare [6,67].

La valutazione globale dell’attività di malattia da parte del paziente è stata effettuata su una scala analogica visiva (VAS) da 0 a 100 mm. La variazione media della VAS globale del paziente dal basale alla settimana 52 è stata inferiore (a indicare un miglioramento maggiore) nei gruppi tocilizumab somministrato una volta a settimana e ogni due settimane [rispettivamente -19,0 e -25,3] rispetto a entrambi i gruppi placebo [placebo più 26 settimane, -3,4; placebo più 52 settimane, -7,2], sebbene solo il gruppo tocilizumab ogni due settimane più 26 settimane di prednisone a scalare abbia fatto rilevare una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo [placebo più 26 settimane a scalare, p = 0,0059; e placebo più 52 settimane a scalare p = 0,0081].

In tutti i gruppi è stata calcolata la variazione dei punteggi della scala FACIT-Fatigue dal basale alla settimana 52. Le variazioni medie [DS] dei punteggi sono state le seguenti: tocilizumab somministrato una volta a settimana più 26 settimane, 5,61 [10,115], tocilizumab ogni due settimane più 26 settimane, 1,81 [8,836], placebo più 26 settimane, 0,26 [10,702] e placebo più 52 settimane, -163 [6,753].

Le variazioni dei punteggi del questionario EQ5D dal basale alla settimana 52 sono state le seguenti: tocilizumab somministrato una volta a settimana più 26 settimane, 010 [0,198], tocilizumab ogni due settimane più 26 settimane, 0,05 [0,215], placebo più 26 settimane, 0,07 [0,293] e placebo più 52 settimane, -0,02 [0,159].

I punteggi più alti rappresentano un segnale di miglioramento sia nel questionario FACIT-Fatigue sia nel questionario EQ5D.

Uso endovenoso

Pazienti affetti da AR

Efficacia clinica

L’efficacia di tocilizumab nel ridurre segni e sintomi dell’AR è stata valutata in cinque studi multicentrici randomizzati e in doppio cieco. Gli Studi I-V hanno arruolato pazienti di età ≥18 anni affetti da AR attiva diagnosticata in base ai criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) e che presentavano almeno otto articolazioni dolenti e sei articolazioni tumefatte al basale.

Nello Studio I, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni quattro settimane in monoterapia. Negli Studi II, III e V, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni quattro settimane in associazione con MTX versus placebo e MTX. Nello Studio IV, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane in associazione con altri DMARD versus placebo e altri DMARD. L’endpoint primario di ciascuno dei cinque studi è stata la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20 alla settimana 24.

Lo Studio I ha valutato 673 pazienti non trattati con MTX nei sei mesi precedenti la randomizzazione e che non avevano interrotto il precedente trattamento con MTX a causa di effetti tossici di rilievo clinico o assenza di risposta. La maggior parte dei pazienti (67 %) era naïve al MTX. Dosi da 8 mg/kg di tocilizumab sono state somministrate ogni quattro settimane in monoterapia. Il gruppo di confronto è stato trattato a cadenza settimanale con MTX (con titolazione della dose da 7,5 mg fino a un massimo di 20 mg a settimana per un periodo di otto settimane).

Lo Studio II, uno studio clinico della durata di due anni con analisi pianificate alla settimana 24, alla settimana 52 e alla settimana 104, ha valutato 1 196 pazienti con una risposta clinica a MTX inadeguata. Dosi da 4 o 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate in cieco ogni quattro settimane per 52 settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana). Dopo 52 settimane, tutti i pazienti potevano ricevere il trattamento in aperto con tocilizumab 8 mg/kg. Tra i pazienti che hanno completato lo studioe che sono stati inizialmente randomizzati a placebo + MTX, l'86 % ha ricevuto tocilizumab alla dose di 8 mg/kg in aperto nel corso del secondo anno. L’endpoint primario alla settimana 24 è stata la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20. Alla settimana 52 e alla settimana 104 gli endpoint coprimari sono stati la prevenzione del danno articolare e il miglioramento della funzione fisica.

Lo Studio III ha valutato 623 pazienti con una risposta clinica a MTX inadeguata. Dosi da 4 a 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana).

Lo Studio IV ha valutato 1,220 pazienti con una risposta inadeguata alla terapia reumatologica in atto, inclusi uno o più DMARD. Dosi da 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di DMARD.

Lo Studio V ha valutato 499 pazienti con risposta clinica inadeguata o intolleranza a una o più terapie con antagonisti del TNF. La terapia con antagonista del TNF è stata interrotta prima della randomizzazione. Dosi di 4 o 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana).

Risposta clinica

In tutti gli studi, i pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg hanno manifestato tassi di risposta ACR 20, 50, 70 a 6 mesi significativamente più elevati rispetto al gruppo di controllo (tabella 5). Nello Studio I è stata dimostrata la superiorità di tocilizumab alla dose di 8 mg/kg rispetto al prodotto attivo di confronto MTX. L’effetto del trattamento sui pazienti è stato simile a prescindere da stato del fattore reumatoide, età, sesso, razza, numero di trattamenti precedenti o stato della malattia. L’insorgenza dell’effetto è stata rapida (già alla settimana 2) e l’entità della risposta ha continuato a migliorare con il proseguimento del trattamento. Risposte durevoli e continuative sono state osservate per più di 3 anni negli Studi di estensione in aperto da I a V.

Nei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg sono stati notati miglioramenti significativi in tutte le singole componenti della risposta ACR, incluse le seguenti: conta delle articolazioni dolenti e tumefatte; valutazione globale di paziente e medico; punteggi dell’indice di invalidità; valutazione del dolore e PCR rispetto ai pazienti trattati con placebo più MTX o altri DMARD in tutti gli studi.

I pazienti degli Studi da I a V avevano un Punteggio di Attività di Malattia (DAS28) al basale di 6,5- 6,8. Una riduzione significativa nel DAS28 dal basale (miglioramento medio) di 3,1 – 3,4 è stata osservata nei pazienti trattati con tocilizumab rispetto ai pazienti di controllo (1,3 – 2,1). La percentuale dei pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica secondo i criteri del DAS28 (DAS28 <2.6) era significativamente maggiore nei pazienti che avevano ricevuto tocilizumab (2834 %) rispetto all’1- 12 % dei pazienti di controllo alla settimana 24. Nello Studio II, il 65 % dei pazienti ha raggiunto un DAS28.

In un’analisi di dati aggregati degli Studi II, III e IV, la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20, 50 e 70 è stata significativamente maggiore (rispettivamente 59 % vs. 50 %; 37 % vs. 27 %; 18 % vs. 11 %) nel gruppo trattato con tocilizumab 8 mg/kg più DMARD rispetto al gruppo trattato con tocilizumab 4 mg/kg più DMARD (p < 0,03). Analogamente, la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una remissione in base al criterio DAS28 (DAS28 < 2.6) è stata significativamente maggiore (rispettivamente 31 % vs. 16 %) nei pazienti trattati con tocilizumab 8 mg/kg più DMARD rispetto ai pazienti trattati con tocilizumab 4 mg/kg più DMARD (p < 0,0001).

Tabella 5. Risposte ACR osservate negli studi controllati con placebo / MTX / DMARD (% di pazienti)

TCZ - tocilizumab

MTX - metotrexato

PBO - Placebo

DMARD - Farmaco antireumatico modificante la malattia

^** - p<0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

^*** - p<0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Risposta clinica maggiore

Dopo due anni di trattamento con tocilizumab più MTX, il 14 % dei pazienti ha raggiunto una risposta clinica maggiore (mantenimento della risposta ACR 70 per 24 settimane o più).

Risposta radiografica

Nello Studio II condotto su pazienti con risposta inadeguata a MTX, l’inibizione del danno articolare strutturale è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione del punteggio di Sharp modificato e delle sue componenti, del punteggio dell’erosione e del punteggio relativo al restringimento dello spazio articolare. Nei pazienti trattati con tocilizumab si è ottenuta l’inibizione del danno articolare strutturale dimostrata da una progressione radiografica significativamente inferiore rispetto ai pazienti del gruppo di controllo (tabella 6).

Nella fase di estensione in aperto dello Studio II, l’inibizione della progressione del danno articolare nei pazienti trattati con tocilizumab più MTX si è mantenuta nel secondo anno di trattamento. Alla settimana 104, la variazione media rispetto al basale del punteggio totale Sharp-Genant è stata significativamente più bassa per i pazienti randomizzati a tocilizumab 8 mg/kg più MTX (p < 0,0001)

Tabella 6. Variazioni radiografiche medie nell’arco di 52 settimane nello Studio II

PBO - Placebo

MTX - metotrexato

TCZ - tocilizumab

JSN - Restringimento dello spazio articolare

^* - p≤0,0001, TCZ vs. PBO + MTX

^** - p<0,005, TCZ vs. PBO + MTX

Dopo 1 anno di trattamento con tocilizumab + MTX, 85 % dei pazienti (n=348) non ha avuto progressione del danno articolare strutturale, come definito dal cambiamento nel punteggio totale di Sharp di zero o meno, rispetto al 67 % dei pazienti trattati con placebo più MTX (n= 290) (p ≤ 0,001). Questo dato rimane costante nei 2 anni di trattamento (83 %; n = 353). Il 93 % dei pazienti (n = 271) non ha avuto progressione del danno articolare tra la settimana 52 e la settimana 104.

Esiti correlati alla salute e alla qualità di vita

I pazienti trattati con tocilizumab hanno riportato un miglioramento in tutti gli esiti riferiti dal paziente (questionari: Health Assessment Questionnaire Disability Index - HAQ-DI, Short Form-36 e Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi dell’HAQ-DI sono stati osservati nei pazienti trattati con tocilizumab rispetto ai pazienti trattati con DMARD. Durante il periodo in aperto dello Studio II, il miglioramento della funzione fisica si è mantenuto fino ai 2 anni. Alla settimana 52, il cambiamento medio di HAQ-DI è stato -0,58 nel gruppo di tocilizumab 8 mg/kg più MTX rispetto a -0,39 nel gruppo placebo + MTX. Il cambiamento medio di HAQ-DI si è mantenuto costante alla settimana 104 nel gruppo di tocilizumab 8 mg/kg più MTX (-0,61).

Livelli dell’emoglobina

Miglioramenti statisticamente significativi dei livelli di emoglobina sono stati osservati con tocilizumab rispetto ai DMARD (p < 0,0001) alla settimana 24. I livelli medi di emoglobina sono aumentati entro la settimana 2 e si sono mantenuti nell’intervallo di normalità fino alla settimana 24.

Tocilizumab versus adalimumab in monoterapia

Lo Studio VI (WA19924), uno studio clinico in doppio cieco di 24 settimane che ha confrontato la monoterapia di tocilizumab con la monoterapia di adalimumab, ha coinvolto 326 pazienti affetti da AR intolleranti al MTX o per i quali il trattamento continuato con MTX era considerato inappropriato (compresi pazienti con risposta inadeguata a MTX). I pazienti nel braccio tocilizumab hanno ricevuto una infusione endovenosa di tocilizumab (8 mg/kg) ogni 4 settimane (q4w) ed una iniezione sottocute di placebo ogni 2 settimane (q2w). I pazienti nel braccio adalimumab hanno ricevuto una iniezione sottocutanea di adalimumab (40 mg) q2w ed un’infusione endovenosa di placebo q4w.

Un effetto superiore del trattamento statisticamente significativo è stato osservato in favore di tocilizumab rispetto ad adalimumab nel controllo nell’attività di malattia dal basale alla settimana 24 per l’endpoint primario di variazione nel DAS28 e per tutti gli endpoint secondari (Tabella 7).

Tabella 7: Risultati di efficacia per lo Studio VI (WA19924)

^a Il valore (p) di significatività è aggiustato per regione e durata dell’AR per tutti gli endpoint e inoltre per il valore basale per tutti gli endpoint continui.

^b per i dati mancanti è stata imputata la mancata risposta. La molteplicità è stata controllata utilizzando la procedura Bonferroni-Holm

IV = endovena

SC = sottocute

ADA = adalimumab

TCZ = tocilizumab

Il profilo clinico complessivo degli eventi avversi è risultato simile tra tocilizumab ed adalimumab. La proporzione di pazienti con eventi avversi gravi era bilanciata fra i gruppi di trattamento (tocilizumab 11,7 % vs. adalimumab 9,9 %). I tipi di reazioni avverse nel braccio trattato con tocilizumab sono stati coerenti con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab e le reazioni avverse al farmaco sono state riportate con una frequenza simile rispetto alla Tabella 1. Una più alta incidenza di infezioni e infestazioni è stata riportata nel braccio trattato con tocilizumab (48 % vs 42 %), senza differenze nell'incidenza di infezioni gravi (3,1 %). Entrambi i trattamenti in studio hanno indotto il medesimo schema di variazione nei parametri di sicurezza di laboratorio (riduzioni della conta dei neutrofili e delle piastrine, aumenti per ALT, AST e lipidi), tuttavia l’ampiezza della variazione e la frequenza di anomalie marcate era più alta con tocilizumab in confronto ad adalimumab. Quattro pazienti (2,5 %) nel gruppo tocilizumab e due pazienti (1,2 %) nel gruppo adalimumab hanno manifestato riduzioni della conta dei neutrofili di grado 3 o 4 CTC. Undici pazienti (6,8 %) nel gruppo tocilizumab e cinque pazienti (3,1 %) nel gruppo adalimumab hanno manifestato aumenti dell’ALT di grado 2 CTC o superiore. L’incremento medio di LDL dal basale era 0,64 mmol/l (25 mg/dL) per i pazienti del braccio tocilizumab e 0,19 mmol/l (7 mg/dL) per i pazienti del gruppo adalimumab. La sicurezza osservata nel braccio tocilizumab era in linea con il profilo già noto di sicurezza di tocilizumab e non sono state osservate nuove o inattese reazioni avverse (vedere Tabella 1).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di tocilizumab è caratterizzata da un’eliminazione non lineare, che è una combinazione di clearance lineare ed eliminazione di Michaelis-Menten. La parte non lineare dell’eliminazione determina un aumento dell’esposizione più che proporzionale alla dose. I parametri di farmacocinetica di tocilizumab non si modificano nel tempo. In virtù della dipendenza della clearance totale dalle concentrazioni sieriche di tocilizumab, anche l’emivita di tocilizumab è concentrazione-dipendente e varia in base al livello di concentrazione sierica. Le analisi di farmacocinetica di popolazione in ogni popolazione di pazienti testata finora non indicano una relazione tra clearance apparente e presenza di anticorpi anti-farmaco.

Uso endovenoso

Pazienti affetti da AR

La farmacocinetica di tocilizumab è stata determinata effettuando un’analisi di farmacocinetica di popolazione su un database composto da 3 552 pazienti affetti da AR, trattati con un’infusione da un’ora di 4 o 8 mg/kg di tocilizumab ogni 4 settimane per 24 settimane o con 162 mg di tocilizumab somministrato per via sottocutanea o una volta alla settimana o ogni due settimane per 24 settimane.

I seguenti parametri (valori medi previsti ± DS) sono stati stimati per una dose di 8 mg/kg di tocilizumab somministrata ogni 4 settimane: area sotto la curva (AUC) allo stato stazionario = 38 000 ±13 000 h×μg/mL, concentrazione di valle (Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/mL e concentrazione massima (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/mL; i tassi di accumulo relativi ad AUC e C_max sono stati minimi, rispettivamente di 1,32 e 1,09. Il tasso di accumulo è stato maggiore per la C_min (2,49), risultato atteso in base al contributo della clearance non lineare alle concentrazioni più basse. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo la prima somministrazione per la Cmax e dopo 8 e 20 settimane per AUC e C_min rispettivamente. L’AUC, C_min e C_max di tocilizumab sono aumentate con l’aumentare del peso corporeo. Ad un peso corporeo ≥ 100 kg, i valori medi previsti (± DS) allo stato stazionario dell’AUC, Cmin e Cmax di tocilizumab sono stati rispettivamente 50 000 ± 16 800 μg×h/mL, 24,4 ± 17,5 µg/mL e 226 ±50,3 μg/mL, che sono superiori ai valori medi di esposizione per la popolazione di pazienti (cioè tutti i pesi corporei) riportati di seguito. La curva dose-risposta per tocilizumab si appiattisce ad una esposizione più alta, determinando incrementi di efficacia minoririspetto a ogni ulteriore aumento della concentrazione di tocilizumab; di conseguenza, non è stato dimostrato un aumento dell’efficacia clinicamente rilevante in pazienti trattati con dosi di tocilizumab > 800 mg. Pertanto, una dose > 800 mg per infusione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Nei pazienti con AR il volume centrale di distribuzione era 3,72 L, il volume periferico di distribuzione era 3,35 L con un risultante volume di distribuzione allo stato stazionario di 7,07 L.

Eliminazione

In seguito a somministrazione endovenosa, tocilizumab viene eliminato dalla circolazione in due fasi. La clearance totale di tocilizumab è risultata dipendente dalla concentrazione e costituita dalla somma della clearance lineare e della clearance non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi della farmacocinetica di popolazione ed è risultata pari a 9,5 mL/h. La clearance non lineare dipendente dalla concentrazione riveste un ruolo di primo piano a basse concentrazioni di tocilizumab. Una volta che la via della clearance non lineare è satura, a concentrazioni più alte di tocilizumab, la clearance è determinata principalmente dalla clearance lineare

Il t_1/2 di tocilizumab è risultato dipendente dalla concentrazione. Allo stato stazionario, dopo la somministrazione di una dose di 8 mg/kg ogni 4 settimane, il t_1/2 effettivo si è ridotto di pari passo con le concentrazioni, e con un intervallo di somministrazione compreso tra i 18 e i 6 giorni.

Linearità

I parametri farmacocinetici di tocilizumab non cambiano col tempo. Si è osservato un incremento più che proporzionale alla dose della AUC e della C_min per dosi di 4 e 8 mg/kg ogni 4 settimane. La C_max è cresciuta proporzionalmente alla dose. Allo stato stazionario, le AUC e Cmin previste erano 3,2 e 30 volte più elevate con 8 mg/kg rispetto a 4 mg/kg rispettivamente.

Uso sottocutaneo

Pazienti affetti da AR

La farmacocinetica di tocilizumab è stata determinata effettuando un’analisi di farmacocinetica di popolazione su un database composto da 3 552 pazienti affetti da AR, trattati con 162 mg s.c. una volta a settimana, 162 mg s.c. ogni due settimane e o 4 o 8 mg/kg e.v. ogni 4 settimane per 24 settimane.

I parametri farmacocinetici di tocilizumab non cambiano col tempo. Per quanto riguarda la dose di 162 mg somministrata una volta a settimana, i valori medi di tocilizumab predetti (± DS) allo stato stazionario dell’AUC_{1 sett,} C_min e C_max sono stati rispettivamente 7 970 ± 3 432 μg•h/mL, 43,0 ± 19,8 μg/mL e 49,8 ± 21,0 μg/mL. I tassi di accumulo relativi ad AUC, C_min, e C_max sono stati rispettivamente di 6,32, 6,30 e 5,27. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 12 settimane per AUC, Cmin e Cmax.

Per quanto riguarda la dose di 162 mg somministrata ogni due settimane, i valori medi di tocilizumab predetti (± DS) allo stato stazionario dell’AUC_{2 sett}, C_min e C_max sono stati rispettivamente 3 430 ± 2 660 μg•h/mL, 5,7 ± 6,8 μg/mL e 13,2 ± 8,8 μg/mL. I tassi di accumulo relativi ad AUC, C_min, e C_max sono stati rispettivamente di 2,67, 6,02 e 2,12. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 12 settimane per AUC e C_min, e dopo 10 settimane per la C_max.

Assorbimento

In seguito a somministrazione sottocutanea in pazienti affetti da AR, il tempo di raggiungimento del picco di concentrazione serica del tocilizumab è stato pari a 2,8 giorni. La biodisponibilità della formulazione s.c. è stata del 79 %.

Eliminazione

Per quanto riguarda la somministrazione sottocutanea, il t_1/2 apparente concentrazione-dipendente è fino a 13 giorni per la dose da 162 mg somministrata una volta a settimana e 5 giorni per la dose da 162 mg somministrata ogni due settimane nei pazienti affetti da AR allo stato stazionario.

Uso sottocutaneo

Pazienti affetti da AIGs

La farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti affetti da AIGs è stata caratterizzata attraverso un’analisi di farmacocinetica di popolazione che ha incluso 140 pazienti trattati con 8 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane (pazienti di peso ≥ 30 kg), 12 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg), 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana (pazienti di peso ≥ 30 kg) o 162 mg per via sottocutanea ogni 10 giorni od ogni 2 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg).

I dati disponibili relativi all’esposizione dopo la somministrazione sottocutanea di tocilizumab nei pazienti affetti da AIGs di età inferiore a 2 anni e di peso corporeo inferiore a 10 kg sono limitati. I pazienti affetti da AIGs devono pesare almeno 10 kg durante il trattamento con tocilizumab (vedere paragrafo 4.2).

Tabella 8. Parametri PK medi ± DS predetti allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea in soggetti affetti da AIGs

*τ = 1 o 2 settimane per i due regimi sottocutanei

Dopo somministrazione sottocutanea, il 90 % circa dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 12 con entrambi i regimi 162 mg QW e Q2W.

Assorbimento

In seguito a somministrazione sottocutanea in pazienti affetti da AIGs, l’emivita di assorbimento si è attestata a 2 giorni circa, mentre la biodisponibilità della formulazione sottocutanea nei pazienti affetti da AIGs è stata del 95 %.

Distribuzione

Nei pazienti pediatrici affetti da AIGs, il volume di distribuzione centrale si è attestato a 1,87 L, mentre quello periferico a 2,14 L, per un volume di distribuzione allo stato stazionario pari a 4,01 L.

Eliminazione

La clearance totale di tocilizumab è risultata dipendente dalla concentrazione e costituita dalla somma della clearance lineare e della clearance non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi di farmacocinetica di popolazione ed è risultata pari a 5,7 mL/h nei pazienti pediatrici con artrite idiopatica giovanile sistemica. Dopo somministrazione sottocutanea, il t_1/2 effettiva di tocilizumab nei pazienti affetti da AIGs si è attestato a un massimo di 14 giorni sia per il regime QW da 162 mg che per quello Q2W durante un intervallo posologico allo stato stazionario.

Uso sottocutaneo

Pazienti affetti da AIGp

La farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti affetti da AIGp è stata caratterizzata attraverso un’analisi di farmacocinetica di popolazione che ha incluso 237 pazienti trattati con 8 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane (pazienti di peso ≥ 30 kg), 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg), 162 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane (pazienti di peso ≥ 30 kg) o 162 mg per via sottocutanea ogni 3 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg).

Tabella 9. Parametri PK medi ± DS predetti allo stato stazionario dopo somministrazionesottocutanea in soggetti affetti da AIGp

*τ = 2 o 3 settimane per i due regimi sottocutane

Dopo somministrazione endovenosa, il 90 % circa dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 12 con la dose da 10 mg/kg (peso corporeo < 30 kg) ed entro la settimana 16 con la dose da 8 mg/kg (peso corporeo ≥ 30 kg). Dopo somministrazione sottocutanea, il 90 % circa dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 12 con entrambi i regimi 162 mg della formulazione sottocutanea Q2W e Q3W.

Assorbimento

In seguito a somministrazione sottocutanea in pazienti affetti da AIGp, l’emivita di assorbimento si è attestata a 2 giorni circa, mentre la biodisponibilità della formulazione sottocutanea nei pazienti affetti da AIGp è stata del 96 %.

Distribuzione

Nei pazienti pediatrici affetti da AIGp, il volume di distribuzione centrale si è attestato a 1,97 L, mentre quello periferico a 2,03 L, per un volume di distribuzione allo stato stazionario pari a 4,0 L.

Eliminazione

L’analisi di farmacocinetica di popolazione sui pazienti affetti da AIGp ha evidenziato un impatto sulla clearance lineare correlato al peso corporeo, in ragione del quale occorre prendere in considerazione una posologia basata sul peso (vedere Tabella 9).

Dopo somministrazione sottocutanea, la t½ effettiva di tocilizumab nei pazienti affetti da AIGp si è attestato a un massimo di 10 giorni nei pazienti di peso < 30 kg (162 mg sottocutane Q3W) e di 7 giorni nei pazienti di peso ≥ 30 kg (162 mg sottocute Q2W) durante un intervallo posologico allo stato stazionario. A seguito di somministrazione endovenosa, tocilizumab viene eliminato dalla circolazione con un andamento bifasico. La clearance totale di tocilizumab è risultata dipendente dalla concentrazione e costituita dalla somma della clearance lineare e della clearance non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi di farmacocinetica di popolazione ed è risultata pari a 6,25 mL/h. La clearance non lineare dipendente dalla concentrazione riveste un ruolo di primo piano a basse concentrazioni di tocilizumab. Una volta che la via della clearance non lineare è satura, a concentrazioni più alte di tocilizumab, la clearance è determinata principalmente dalla clearance lineare.

Uso sottocutaneo

Pazienti affetti da ACG

La PK di tocilizumab in pazienti con ACG è stata determinata utilizzando un modello farmacocinetico di popolazione che includeva i dati di 149 pazienti con ACG trattati con 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana o 162 mg per via sottocutanea ogni due settimane. Il modello sviluppato aveva la stessa struttura del modello PK di popolazione sviluppato in precedenza sulla base dei dati raccolti su pazienti con AR (vedere Tabella 10).

Tabella 10. Parametri PK medi ± DS predetti allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea in pazienti con ACG

*τ = 2 o 1 settimana per i due regimi sottocutanei

Il profilo allo stato stazionario della somministrazione settimanale di tocilizumab è risultato sostanzialmente piatto, con fluttuazioni minime tra i valori minimi e massimi, mentre per tocilizumab somministrato ogni due settimane le fluttuazioni rilevate sono state considerevoli. Il 90 % circa dello stato stazionario (AUCτ) è stato raggiunto entro la settimana 14 nel gruppo trattato ogni due settimane ed entro la settimana 17 nel gruppo trattato una volta a settimana.

Sulla base dell’attuale caratterizzazione della PK, in questa popolazione si osservano concentrazioni minime allo stato stazionario di tocilizumab più elevate del 50 % rispetto alle concentrazioni medie rilevate nel più ampio set di dati della popolazione con AR. Tali differenze sono ascrivibili a ragioni non note. Le differenze di PK non si associano a differenze marcate dei parametri di PD e pertanto la loro rilevanza clinica non è nota.

Nei pazienti affetti da ACG è stata osservata un’esposizione più elevata in pazienti con peso corporeo inferiore. Per lo schema posologico da 162 mg una volta alla settimana, lo stato stazionario C_avg è stato più elevato (del 51 %) in pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg rispetto a pazienti con peso compreso tra 60 e 100 kg. Per lo schema posologico da 162 mg ogni due settimane, lo stato stazionario Cav è stato più elevato (del 129 %) in pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg rispetto a pazienti con peso compreso tra 60 e 100 kg. Sono disponibili dati limitati su pazienti con peso superiore a 100 kg (n = 7).

Assorbimento

In seguito a somministrazione sottocutanea in pazienti con ACG, il t½ was around 4 days. di assorbimento è stato raggiunto intorno ai 4 giorni. La biodisponibilità della formulazione sottocutanea è stata di 0.8. I valori mediani di T_max sono stati raggiunti 3 giorni dopo la somministrazione della dose settimanale di tocilizumab e 4.5 giorni dopo la somministrazione della dose di tocilizumab ogni due settimane.

Distribuzione

In pazienti con ACG, il volume di distribuzione centrale è stato di 4,09 L, il volume di distribuzione periferico è stato di 3,37 L, e di conseguenza il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di 7,46 L.

Eliminazione

La clearance totale di tocilizumab è risultata dipendente dalla concentrazione e costituita dalla somma della clearance lineare e della clearance non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi della farmacocinetica di popolazione ed è risultata pari a 6,7 mL/h nei pazienti con ACG.

Nei pazienti con ACG, allo stato stazionario, il t_½ effettivo di tocilizumab ha oscillato tra 18.3 e 18.9 giorni per il regime settimanale da 162 mg, e tra 4,2 e 7,9 giorni per il regime ogni due settimane da 162 mg. A concentrazioni sieriche elevate, quando la clearance totale di tocilizumab è dominata dalla clearance lineare, dalle stime dei parametri di popolazione è stato ricavato un t½ effettivo di circa 32 giorni.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi clinici formali sull’effetto di una funzione renale compromessa sulla farmacocinetica di tocilizumab. La maggior parte dei pazienti con AR e ACG oggetto dell’analisi di farmacocinetica di popolazione presentava una funzione renale nella norma o una compromissione renale lieve. Una compromissione renale lieve (clearance della creatinina stimata secondo la formula di Cockcroft-Gault) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di tocilizumab.

Un terzo circa dei pazienti nello studio clinico sulla ACG presentava una compromissione renale moderata al basale (clearance della creatinina stimata di 30-59 mL/min). In questi pazienti non è stato osservato alcun effetto sull’esposizione a tocilizumab.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi clinici formali sull’effetto di una funzione epatica compromessa sulla farmacocinetica di tocilizumab.

Età, genere ed etnia

Le analisi di farmacocinetica di popolazione effettuate su pazienti adulti affetti da AR e ACG hanno dimostrato che età, sesso e origine etnica non hanno influito sulla farmacocinetica di tocilizumab.

I risultati dell’analisi di farmacocinetica di popolazione nei pazienti affetti da AIGs e AIGp hanno confermato che le dimensioni corporee rappresentano l’unica covariata che influisce in misura significativa sulla farmacocinetica di tocilizumab inclusi l’eliminazione e l’assorbimento pertanto deve essere presa in considerazione la dose basata sul peso corporeo (vedere Tabelle 8 e 9).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità riproduttiva e dello sviluppo.

Non sono stati effettuati studi clinici di carcinogenicità con tocilizumab in quanto non si ritiene che gli anticorpi monoclonali IgG1 abbiano un potenziale carcinogenico intrinseco.

I dati non-clinici disponibili hanno dimostrato l’effetto di IL-6 sulla progressione tumorale e sulla resistenza all’apoptosi di diverse tipologie tumorali. Questi dati non suggeriscono un rischio rilevante per l'instaurarsi e il progredire di una neoplasia nel corso della terapia con tocilizumab. Inoltre, non sono state osservate lesioni proliferative in uno studio di tossicità cronica della durata di 6 mesi effettuato nelle scimmie cynomolgus o su topi privi di IL-6.

I dati non-clinici disponibili non indicano un effetto sulla fertilità del trattamento con tocilizumab. Non sono stati osservati effetti sugli organi attivi del sistema endocrino o dell’apparato riproduttivo in uno studio di tossicità cronica effettuato su scimmie cynomolgus e le potenzialità riproduttive non sono state alterate in topi privi di IL-6. Tocilizumab somministrato a scimmie cynomolgus nella prima fase della gestazione non ha dimostrato di determinare alcun effetto nocivo diretto o indiretto sulla gravidanza o sullo sviluppo embrio-fetale. Con un’esposizione sistemica elevata (>100 volte l’esposizione nell’uomo) è stato tuttavia registrato un lieve incremento del tasso di aborto/morte embrio-fetale nel gruppo trattato con la dose elevata di 50 mg/kg/die rispetto ai gruppi placebo e a basse dosi. Sebbene IL-6 non sembri rappresentare una citochina fondamentale per la crescita fetale o per il controllo immunologico dell’interfaccia materno-fetale, non può essere esclusa una correlazione tra questo risultato e tocilizumab.

Il trattamento con un analogo murino non ha comportato effetti tossici nei topi giovani. In particolare, non è stata osservata alcuna compromissione della crescita scheletrica, della funzione immunitaria e della maturazione sessuale.

Il profilo non-clinico di sicurezza di tocilizumab valutato nelle scimmie cynomolgus non suggerisce l’esistenza di differenze tra la via di somministrazione endovenosa e quella sottocutanea.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

L-istidina,

L-istidina monocloridrato monoidrato,

L-valina,

L- metionina,

Polisorbato 80 (E 433),

Acido fosforico concentrato (per aggiustamenti del pH)

Sodio idrossido (per aggiustamenti del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

30 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Una volta tolta dal frigorifero, la siringa preriempita può essere conservata per un massimo di 2 settimane a temperatura pari o inferiore a 30°C.

Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggerla dalla luce e dall’umidità.

La data e l'ora di rimozione della confezione dal frigorifero devono essere registrate sulla confezione. Eliminare la siringa se lasciata fuori dal frigorifero per più di 2 settimane. Non utilizzare fonti di calore esterne come acqua calda per riscaldare la siringa preriempita.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Soluzione in 0.9 mL in una siringa preriempita (vetro di tipo 1) con un ago fisso. La siringa è chiusa da un copriago rigido (guarnizione elastomerica di tenuta con involucro in polipropilene) e da un tappo a stantuffo (gomma butilica rivestita in fluororesina).

Confezioni da 4 siringhe preriempite e confezioni multiple che contengono 12 (3 confezioni da 4) siringhe preriempite. È probabile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Tuyory è fornito in una siringa preriempita monouso con un dispositivo di sicurezza per l’ago. Prima di effettuare l’iniezione di Tuyory, una volta tolta la siringa preriempita dal frigorifero, occorre lasciare che raggiunga la temperatura ambiente (tra 18°C e 28°C) attendendo per 25-30 minuti. La siringa non deve essere agitata. Una volta rimosso il cappuccio la somministrazione deve essere iniziata entro 5 minuti, per evitare che il medicinale si secchi e blocchi l'ago. Se la siringa preriempita non viene utilizzata entro 5 minuti dalla rimozione del cappuccio, è necessario smaltirla in un contenitore resistente alla perforazione e utilizzare una nuova siringa preriempita. Se dopo l'inserimento dell'ago non è possibile spingere lo stantuffo, è necessario gettare la siringa preriempita in un contenitore resistente alla perforazione e utilizzare una nuova siringa preriempita.

Il medicinale non deve essere usato se la soluzione è torbida o contiene particelle, se non è trasparente

o presenta un colore diverso dal leggermente giallastro, o se qualsiasi parte della siringa preriempita appare danneggiata.

Le istruzioni complete relative alla somministrazione di Tuyory in siringa preriempita sono fornite nel foglio illustrativo.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapest

Ungheria

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/26/2022/007

EU/1/26/2022/008

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/DATA DELL’ULTIMO RINNOVO

Data della prima autorizzazione:

Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali https://www.ema.europa.eu.

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Tuyory 162 mg soluzione iniettabile in penna preriempita.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna penna preriempita contiene 162 mg di tocilizumab in 0,9 mL.

Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante, appartenente alla sottoclasse di immunoglobuline G1 (IgG1).

Eccipienti con effetto noto

Ogni penna pre-riempita da 162 mg/0,9 mL contiente 0,27 mg (0,3 mg/mL) di polisorbato 80.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile in penna preriempita (ACTPen).

Soluzione da trasparente a leggermente giallastra con un pH di 5,8 – 6,2 e una osmolalità di 240 - 360 mOsm/kg.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Artrite reumatoide (AR)

Tuyory, in associazione con metotrexato (MTX) è indicato per

• il trattamento dell’AR severa, attiva e progressiva negli adulti non precedentemente trattati con

  MTX.

• il trattamento dell’AR attiva da moderata a severa in pazienti adulti che non abbiano risposto adeguatamente o siano risultati intolleranti a precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF).

In questi pazienti, Tuyory può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.

Tocilizumab ha dimostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare, come valutato mediante raggi X, e di migliorare le funzioni fisiche quando somministrato in associazione con metotrexato.

Artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs)

Tuyory è indicato per il trattamento dell’ AIGs attiva in pazienti di età uguale o superiore a 12 anni che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici .

Tuyory può essere somministrato come monoterapia (in caso di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX risulti inappropriato) o in associazione con MTX.

Poliartritre idiopatica giovanile (AIGp)

Tuyory in associazione con MTX è indicato per il trattamento della AIGp (fattore reumatoide positivo

o negativo e oligoartrite estesa) in pazienti di età uguale o superiore a 12 anni che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con MTX .

Tuyory può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.

Arterite a cellule giganti(ACG)

Tuyory è indicato per il trattamento dell’ACG in pazienti adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Tocilizumab in formulazione sottocutanea viene somministrato con l’ausilio di una penna preriempita monouso. Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’AR, della AIGs, della AIGp e/o dell’ACG.

La penna preriempita non deve essere usata per trattare pazienti pediatrici di età < 12 anni in quanto sussiste il potenziale rischio di iniezione intramuscolare dovuta alla presenza di uno strato di tessuto sottocutaneo più sottile. La prima iniezione deve essere praticata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Questo medicinale può essere autoiniettato dal paziente o somministrato dal genitore/tutore soltanto qualora il medico lo ritenga opportuno e laddove il paziente o il genitore/tutore soltanto qualora il medico lo ritenga opportuno e laddove il paziente o il genitore/tutore acconsenta al follow-up medico necessario e sia stato istruito sulla corretta tecnica di iniezione.

I pazienti che passano dalla terapia con tocilizumab in formulazione endovenosa alla somministrazione sottocutanea devono procedere alla somministrazione della prima dose della formulazione sottocutanea al momento della successiva dose endovenosa programmata, sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato.

A tutti i pazienti trattati con Tuyory deve essere consegnata la Scheda per il Paziente.

Occorre valutare l’idoneità del paziente o del rispettivo genitore/tutore all’uso sottocutaneo per il trattamento domiciliare e istruire i pazienti o i rispettivi genitori/tutori a riferire a un operatore sanitario prima della somministrazione della dose successiva la comparsa di eventuali sintomi indicativi di una reazione allergica. I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano sintomi di reazioni allergiche gravi (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Pazienti affetti da AR

La posologia raccomandata è di 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana.

Sono disponibili informazioni limitate sul passaggio di un paziente dalla terapia con tocilizumab formulazione endovenosa a tocilizumab formulazione sottocutanea a dose fissa. Deve essere rispettato l’intervallo di somministrazione di una volta a settimana.

I pazienti che passano dalla formulazione endovenosa alla formulazione sottocutanea devono procedere alla somministrazione della prima dose sottocutanea al posto della successiva dose endovenosa programmata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato.

Pazienti affetti da ACG

La posologia raccomandata è di 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana in associazione a un ciclo di glucocorticoidi a dose progressivamente ridotta. Questo medicinale può essere usato da solo dopo l’interruzione della terapia con glucocorticoidi. Tocilizumab n monoterapia non deve essere utilizzato per il trattamento di recidive acute (vedere paragrafo 4.4).

In considerazione della natura cronica della ACG, il trattamento oltre le 52 settimane deve essere guidato dall’attività della malattia, dal giudizio dal parere del medico e dalla scelta del paziente.

Pazienti affetti da AR e ACG

Aggiustamenti della dose dovute ad anomalie dei parametri di laboratorio (vedere paragrafo 4.4)

• Anomalie degli enzimi epatici

• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)

Nei pazienti non precedentemente trattati con tocilizumab, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta ANC inferiore a 2 × 10⁹/L.

• Bassa conta piastrinica

< 50 Sospendere il trattamento.

Pazienti affetti da AR e ACG

Dose dimenticata

Se un paziente che sta assumendo tocilizumab una volta a settimana salta un’iniezione sottocutanea e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose prevista, il paziente deve essere istruito ad assumere direttamente la dose programmata successiva. Se un paziente che sta assumendo tocilizumab ogni duesettimane dimentica un’ iniezione sottocutanea e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose prevista, il paziente deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata immediatamente e quelle successive come programmato.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario effettuare alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti anziani di età > 65 anni.

Compromissione renale

Non è necessario effettuare alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Tocilizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2). La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata in questi pazienti.

Compromissione epatica

Tocilizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Non si possono quindi fare raccomandazioni sul dosaggio.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia della formulazione sottocutanea di tocilizumab nei bambini da zero a meno di 1 anno non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

La modifica della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione regolare del peso corporeo del paziente valutata nel tempo. Tocilizumab può essere usato in monoterapia o in associazione con MTX.

Pazienti affetti da AIGs

La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 12 anni è di 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane nei pazienti di peso inferiore a 30 kg.

La penna preriempita non deve essere usata per trattare pazienti pediatrici di età < 12 anni.

I pazienti devono pesare almeno 10 kg durante il trattamento con tocilizumab per via sottocutanea.

Pazienti affetti da AIGp

La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 12 anni è di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 3 settimane nei pazienti di peso inferiore a 30 kg.

La penna preriempita non deve essere usata per trattare pazienti pediatrici di età < 12 anni.

Pazienti affetti da AIGs e AIGp

Aggiustamenti della dose dovuti ad anomalie di laboratorio

Se appropriato, è necessario modificare la dose o interrompere la somministrazione della terapia concomitante con MTX e/o con altri medicinali e sospendere il trattamento con tocilizumab finché non sia stata valutata la situazione clinica. Poiché l’AIGs e l’AIGp si associano a molte comorbilità che possono alterare i valori di laboratorio, la decisione di interrompere il trattamento con tocilizumab per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente.

• Anomalie negli enzimi epatici

• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)

• Bassa conta piastrinica

La riduzione della frequenza di somministrazione di tocilizumab per anomalie di laboratorio non è stata studiata nei pazienti affetti da AIGs o AIGp.

La sicurezza e l’efficacia di tocilizumab in formulazione sottocutanea nei bambini affetti da condizioni diverse dall’AIGs o dall’AIGp non sono state stabilite.

I dati disponibili con la formulazioneendovenosa suggeriscono che il miglioramento clinico si osserva entro 12 settimane dall’inizio del trattamento con tocilizumab. Occorre attentamente riconsiderare se continuare la terapia in un paziente che non mostri miglioramenti in questo lasso di tempo.

Dose dimenticata

Se un paziente affetto da AIGs che sta assumendo tocilizumab una volta a settimana salta un’iniezione sottocutanea e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose prevista, il paziente deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata il giorno programmato successivo.

Se un paziente che sta assumendo tocilizumab ogni due settimane salta un’iniezione sottocutanea e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose prevista, il paziente deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata immediatamente e quelle successive comeprogrammato .

Se un paziente affetto da AIGp ha saltato un’iniezione sottocutanea di tocilizumab e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose prevista, la dose saltata deve essere somministrata non appena il paziente se ne ricorda e quella successiva deve essere iniettata regolarmente nel giorno e all’ora previsti. Se un paziente ha saltato un’iniezione sottocutanea di tocilizumab e sono trascorsi più di 7 giorni dalla dose prevista oppure il paziente non è sicuro di quando iniettarlo, è necessario rivolgersi al medico o al farmacista.

Modo di somministrazione

Questo medicinale è per uso sottocutaneo.

Dopo un adeguato addestramento sulla tecnica di iniezione e se il medico lo ritiene opportuno, i pazienti potranno autoiniettarsi questo medicinale. L’intero contenuto (0,9 mL) della penna preriempita deve essere somministrato come iniezione sottocutanea. I siti di iniezione raccomandati (addome, cosce e parte superiore del braccio) devono essere alternati e le iniezioni non devono mai essere somministrate su nei, cicatrici o zone in cui la cute si presenta dolente, livida, arrossata, indurita

o non integra.

La penna preriempita non deve essere agitata.

Le istruzioni complete relative alla somministrazione di Tuyory in penna preriempita sono fornite nel foglio illustrativo, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Infezioni attive, severe(vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tuyory in formulazione sottocutanea non è destinato alla somministrazione endovenosa.

Tuyory a in formulazione sottocutanea non è indicato per bambini affetti da AIGs di peso inferiore a 10 kg.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Tutte le indicazioni

Infezioni

In pazienti in terapia con agenti immunosoppressori incluso tocilizumab sono state riportate infezioni gravi e a volte fatali (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione di tocilizumab deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano un’infezione grave, fino a quando questa non risulti controllata (vedere paragrafo 4.8). Gli operatori sanitari devono essere cauti nel considerare l’uso di questo medicinale nei pazienti con una storia di infezioni ricorrenti o croniche o con patologie preesistenti (quali diverticolite, diabete e patologia polmonare interstiziale) che possono predisporre i pazienti alle infezioni.

Si raccomanda un attento monitoraggio per rilevare tempestivamente infezioni gravi nei pazienti in terapia con agenti immunosoppressori come tocilizumab, poiché segni e sintomi di un’infiammazione acuta possono risultare mitigati a causa della soppressione dei reagenti di fase acuta. Gli effetti di tocilizumab sulla proteina C reattiva (PCR), sui neutrofili e sui segni e sintomi delle infezioni devono essere considerati quando si valuta un paziente per una potenziale infezione. I pazienti, (inclusi bambini più giovani con l’AIGs o l’AIGp che possono essere meno in grado di comunicare i loro sintomi)e i genitori/tutori di pazienti affetti da AIGs o AIGp devono essere invitati a contattare immediatamente il medico in presenza di sintomi che indichino un’infezione, in modo da consentire una rapida valutazione e un trattamento adeguato.

Tubercolosi

Come raccomandato per altre terapie biologiche, prima di iniziare la terapia con tocilizumab tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per escludere un’infezione tubercolare (TB) latente. I pazienti con TB latente devono essere sottoposti a terapia antimicobatterica standard prima di iniziare il trattamento. Si ricorda ai medici prescrittori il rischio di risultati falsi negativi dei test cutaneo della tubercolina ed ematico dell’interferone-gamma per l’infezione tubercolare, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.

I pazienti e i genitori/tutori di pazienti affetti da AIGs o AIGp devono essere informati di rivolgersi al medico se si verificano segni/sintomi (ad esempio, tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbre moderata), indicativi di infezione tubercolare, durante o dopo la terapia con questo medicinale.

Riattivazione virale

Riattivazione virale (ad esempio virus dell’epatite B) è stata riportata durante le terapie con farmaci biologici per il trattamento dell’AR. Negli studi clinici con tocilizumab, i pazienti risultati positivi allo screening per l’epatite sono stati esclusi.

Complicanze della diverticolite

Eventi di perforazione diverticolare come complicanza di una diverticolite sono stati riportati non comunemente in pazienti trattati con tocilizumab (vedere paragrafo 4.8). Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di ulcerazione intestinale o diverticolite. I pazienti che presentino sintomi potenzialmente indicativi di una diverticolite complicata, quali dolore addominale, emorragia e/o alterazione inspiegata degli abituali movimenti intestinali associata a febbre, devono essere valutati tempestivamente per poter identificare precocemente una diverticolite che può essere associata a perforazione gastrointestinale.

Reazioni di ipersensibilità

In associazione al trattamento con tocilizumab sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni possono essere più gravi e potenzialmente fatali in pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità durante il precedente trattamento con tocilizumab, sebbene abbiano ricevuto premedicazione con steroidi ed antistaminici. Se si verifica una reazione anafilattica

o un’altra reazione di ipersensibilità grave, la somministrazione di tocilizumab deve essere interrotta immediatamente, deve essere iniziata una terapia appropriata e il trattamento deve essere interrotto in modo permanente.

Epatopatia attiva e compromissione epatica

Il trattamento con tocilizumab, soprattutto se somministrato in concomitanza con MTX, può associarsi a rialzi delle transaminasi epatiche; occorre quindi una certa cautela nel considerare il trattamento di pazienti con epatopatia attiva o compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Epatotossicità

Durante il trattamento con tocilizumab sono stati osservati comunemente rialzi transitori o intermittenti, di entità da lieve a moderata, delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8). Un’aumentata frequenza di tali rialzi è stata rilevata quando tocilizumab è stato somministrato in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX). Quando clinicamente indicato, devono essere considerate ulteriori analisi della funzione epatica, inclusa la determinazione della bilirubina.

Durante il trattamento con tocilizumab è stato osservato danno epatico grave indotto da farmaco, tra cui insufficienza epatica acuta, epatite e ittero (vedere paragrafo 4.8). Casi di danno epatico severo si sono verificati tra le 2 settimane e oltre i 5 anni successivi all’inizio del trattamento . Sono stati riportati casi di insufficienza epatica che hanno comportato il trapianto di fegato. I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente al medico in caso di manifestazione di segni e sintomi di danno epatico.

Occorre cautela nel considerare l’avvio del trattamento in pazienti che presentano livelli elevati di ALT o AST > 1,5 volte ULN. Nei pazienti con ALT o AST al basale > 5 volte ULN, il trattamento non è raccomandato.

Nei pazienti affetti da AR, ACG, AIGp e AIGs, i valori di ALT/AST devono essere monitorati ogni 4- 8 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 12 settimane. Per le modifiche raccomandate in base ai livelli delle transaminasi, ivi inclusa la sospensione del trattamento con tocilizumab, vedere il paragrafo 4.2. Per incrementi di ALT o AST > 3-5 volte ULN il trattamento deve essere interrotto.

Anormalie ematologiche

In seguito al trattamento con tocilizumab 8 mg/kg associato a MTX, si sono verificate riduzioni della conta di neutrofili e piastrine (vedere paragrafo 4.8). Ci può essere un rischio maggiore di neutropenia nei pazienti precedentemente trattati con un antagonista del TNF.

Nei pazienti non precedentemente trattati con tocilizumab, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una ANC inferiore a 2 × 10⁹/L. Occorre cautela nel considerare di iniziare il trattamento con tocilizumab in pazienti che presentano una bassa conta piastrinica (cioè conta piastrinica < 100 × 10³/μL). Nei pazienti che sviluppano una ANC < 0,5 × 10⁹/L o una conta piastrinica < 50 × 10³/μL, il proseguimento del trattamento non è raccomandato.

Una neutropenia severa può essere associata a un aumento del rischio di infezioni gravi, sebbene ad oggi non vi sia stata una chiara associazione tra la riduzione dei livelli dei neutrofili e l’insorgenza di infezioni gravi negli studi clinici con tocilizumab.

Nei pazienti affetti da AR e ACG i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati 4-8 settimane dopo l’inizio della terapia e successivamente secondo gli standard di pratica clinica. Per le modifiche del dosaggio raccomandate in base alla ANC e alla conta piastrinica, vedere il paragrafo 4.2.

Nei pazienti affetti da AIGs e AIGp, i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati al momento della seconda somministrazione e successivamente, secondo la buona pratica clinica (vedere paragrafo 4.2).

Parametri lipidici

Sono stati osservati rialzi nei parametri lipidici, quali colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL), lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi nei pazienti trattati con tocilizumab (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti non c’è stato un incremento dell’indice aterogenico, e l’incremento del colesterolo totale ha risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.

In tutti i pazienti, i parametri lipidici devono essere valutati a 4 - 8 settimane dall’inizio della terapia. Per il trattamento dell’iperlipidemia, i pazienti devono essere trattati in accordo alle linee guida cliniche locali.

Disturbii neurologici

I medici devono prestare attenzione alla presenza di sintomi che potenzialmente indichino l’insorgenza di disturbi da demielinizzazione centrale. Non è al momento nota la potenzialità di demielinizzazione centrale associata a tocilizumab.

Neoplasie

Nei pazienti affetti da AR il rischio di neoplasie è aumentato. I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie. I dati clinici disponibili sono insufficienti per valutare la potenziale incidenza di neoplasie successivamente all’esposizione a tocilizumab. Sono in corso valutazioni sulla sicurezza a lungo termine.

Vaccinazioni

Vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con questo medicinale poiché non è stata stabilita la sicurezza clinica. In uno studio clinico randomizzato in aperto, i pazienti adulti con artrite reumatoide trattati con tocilizumab e MTX sono stati in grado di produrre una risposta efficace sia al vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente che al vaccino tossoide del tetano, paragonabile alla risposta osservata nei pazienti trattati con solo MTX. In tutti i pazienti, e in particolare nei pazienti pediatrici o negli anziani, prima di iniziare la terapia si raccomanda di attuare il programma di vaccinazioni previsto dalle linee guida in vigore sulle vaccinazioni. L’intervallo tra la somministrazione di vaccini vivi e l’inizio della terapia deve essere conforme alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni in merito agli agenti immunosoppressori.

Rischio cardiovascolare

I pazienti affetti da AR presentano un rischio aumentato di disturbi cardiovascolari e nel loro trattamento standard deve rientrare la gestione dei fattori di rischio (quali ipertensione, iperlipidemia).

Associazione con antagonisti del TNF

Non c’è esperienza sull’uso di tocilizumab unitamente agli antagonisti del TNF o ad altri trattamenti biologici per i pazienti affetti da AR. L’uso di questo medicinale non è raccomandato in associazione ad altri agenti biologici.

Pazienti affetti da ACG

Tocilizumab in monoterapia non deve essere utilizzato per il trattamento di recidive acute, in quanto l’efficacia in questo contesto non è stata stabilita. I glucocorticoidi devono essere somministrati in base al giudizio medico e alle linee guida per la pratica clinica.

Pazienti affetti da AIGs

La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è una patologia severa potenzialmente letale che può svilupparsi nei pazienti affetti da AIGs. Nell’ambito delle sperimentazioni cliniche, tocilizumab non è stato studiato nei pazienti durante episodi di MAS attiva.

Polisorbato

Questo medicinale contiene 0,27 mg di polisorbato 80 in ogni siringa da 162 mg/0,9 mL penna pre-riempita equivalenti a 0,3 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Si deve tener conto dei pazienti con allergie note.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

La somministrazione concomitante di una singola dose di 10 mg/kg di tocilizumab con 10-25 mg di MTX una volta a settimana non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a MTX.

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto di MTX, FANS o corticosteroidi sulla clearance di tocilizumabin pazienti affetti da AR. Nei pazienti affetti da ACG la dose cumulativa di corticosteroidi non ha fatto osservare alcun effetto sull’esposizione a tocilizumab.

L’espressione degli enzimi epatici CYP450 è soppressa dalle citochine, come la IL-6, che stimolano l’infiammazione cronica. Pertanto, l’espressione di CYP450 può essere invertita quando si introduce una potente terapia di inibizione citochinica, come tocilizumab.

Gli studi condotti in vitro con epatociti umani in coltura hanno dimostrato che IL-6 causa una riduzione dell’espressione degli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Tocilizumabnormalizza l’espressione di questi enzimi.

In uno studio in pazienti con AR, i livelli di simvastatina (CYP3A4) si sono ridotti del 57 % una settimana dopo la somministrazione di una dose singola di tocilizumab, a livelli simili, o lievemente superiori, a quelli osservati nei volontari sani.

Quando si inizia o si interrompe la terapia con tocilizumab, i pazienti in trattamento con medicinali il cui dosaggio deve essere aggiustato su base individuale e che sono metabolizzati mediante CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (quali metilprednisolone, desametasone (con la possibilità della sindrome da sospensione del glucocorticoide orale), atorvastatina, bloccanti dei canali del calcio, teofillina, warfarin, fenprocumone, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine) devono essere monitorati, poiché può essere necessario un incremento della dose per mantenere l’effetto terapeutico. In considerazione della sua lunga emivita (t_1/2) di eliminazione, l’effetto di tocilizumabsull’attività dell’enzima CYP450 può persistere per diverse settimane dopo l’interruzione della terapia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di tocilizumabin donne in gravidanza. Uno studio condotto su animali ha evidenziato un rischio aumentato di aborto spontaneo/morte embrio-fetale a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Tuyory non deve essere usato in gravidanza se non in caso di assoluta necessità

Allattamento

Non è noto se tocilizumabsia escreto nel latte materno. L’escrezione di tocilizumabnel latte non è stata studiata negli animali. La decisione di interrompere l’allattamento al seno o interrompere/astenersi dallaa terapia con Tuyory deve essere presa tenendo conto della del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

I dati non-clinici disponibili non indicano un effetto sulla fertilità del trattamento con tocilizumab.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tuyory ha un’influenza minima sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari,es capogiri (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza deriva dai 4510 pazienti esposti a tocilizumab negli studi clinici; la maggior parte di questi pazienti ha preso parte a studi sul adulti affetti da AR(n = 4 009), mentre i restanti dati derivano da studi sulla ACG (n = 149), sulla AIGp (n = 240) e sulla AIGs (n = 112). Il profilo di sicurezza di tocilizumab in queste due indicazioni si conferma simile e indifferenziato.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state infezioni alle vie aeree superiori, nasofaringite, cefalea, ipertensione e aumenti dell’ALT.

Le reazioni avverse più gravi sono state infezioni gravi, complicanze della diverticolite e reazioni di ipersensibilità.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate con tocilizumab nelle sperimentazioni cliniche e/o nell’esperienza postmarketing basate su segnalazioni spontanee, casi in letteratura e casi tratti da programmi di studi clinici non interventistici sono elencate nella Tabella 1 e presentate per classe sistemico-organica secondo MedDRA. Ciascuna categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 , < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥1/10 000, < 1/1 000) o molto raro (<1/10 000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Elenco delle reazioni avverse verificatesi nei pazienti trattati con tocilizumab

* Include aumenti rilevati nelle analisi di laboratorio abituali (vedere testo riportato sotto) ¹ Vedere paragrafo 4.3

² Vedere paragrafo 4.4

³ Questa reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata negli studi clinici controllati. La categoria di frequenza è stata stimata come limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95 % calcolato sulla base del numero totale di pazienti esposti a tocilizumab negli studi clinici.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate (uso sottocutaneo)

Pazienti affetti da AR

La sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea nel trattamento dell’AR comprende uno studioin doppio cieco, controllato e multicentrico, denominato SC-I. SC-I è stato uno studiodi non inferiorità che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di tocilizumab 162 mg somministrato ogni settimana rispetto a tocilizumab 8 mg/kg somministrato per via endovenosa in 1262 pazienti affetti da AR. A tutti i pazienti sono stati somministrati DMARD non biologici come terapia di fondo. La sicurezza e l’immunogenicità osservate con tocilizumab somministrato per via sottocutanea erano in linea con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab in formulazione endovenosa e non sono state osservate nuove o inattese reazioni avverse (vedere Tabella 1). Nei bracci s.c. è stata riscontrata una frequenza maggiore di reazioni correlate al sito di iniezione rispetto alle iniezioni sottocutanee di placebo nei bracci e.v.

Reazioni correlate al sito di iniezione

Nello Studio SC-I, durante la fase controllata di 6 mesi, la frequenza delle reazioni correlate al sito di iniezione è risultata pari al 10,1 % (64/631) e al 2,4 % (15/631) rispettivamente per le iniezioni settimanali di tocilizumab in formulazione sottocutanea e di placebo in formulazione sottocutanea (gruppo e.v.). Tali reazioni (comprendenti eritema, prurito, dolore ed ematoma) sono state di gravità da lieve a moderata. Per la maggior parte si sono risolte senza ricorrere ad alcun trattamento e per nessuna di queste si è resa necessaria l’interruzione della terapia.

Neutrofili

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, è stata registrata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 × 10⁹/L nel 2,9 % dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale.

Non è emersa una chiara associazione tra le riduzioni della conta dei neutrofili al di sotto di 1 × 10⁹/L e la comparsa di infezioni gravi.

Piastrine

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, in nessuno dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale si è verificata una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 × 10³/μL.

Aumenti delle transaminasi epatiche

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, è stato registrato un aumento di ALT or AST ≥ 3 volte ULN rispettivamente nel 6,5 % e nell’ 1,4 % dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale.

Parametri lipidici

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, il 19 % dei pazienti ha presentato aumenti sostenuti del colesterolo totale > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), con un 9 % in trattamento con la dose sottocutanea settimanale che ha manifestato un incremento sostenuto dell’LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL).

Pazienti affetti da AIGs

Il profilo di sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea è stato valutato in 51 pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) affetti da AIGs. In generale, i tipi di reazioni avverse registrate nei pazienti affetti da AIGs sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti affetti da AR (vedere paragrafo 4.8).

Infezioni

Il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGs trattati con tocilizumab formulazione sottocutanea è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti affetti da AIGs trattati con tocilizumab formulazione endovenosa.

Reazioni correlate al sito di iniezione (ISR)

Nello studio clinico sulla formulazione sottocutanea (WA28118), complessivamente il 41,2% (21/51) dei pazienti affetti da AIGs ha manifestato ISR a tocilizumab formulazione sottocutaneaLe ISR più comuni sono state eritema, prurito, dolore e gonfiore in corrispondenza del sito di iniezione. La maggior parte delle ISR segnalate era rappresentata da eventi di grado 1. Tutte le ISR riferite sono state non gravi e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse il dosaggio.

Anomalie di laboratorio

Nello studio clinico in aperto della durata di 52 settimane sulla formulazione sottocutanea (WA28118), il 23,5 % dei pazienti trattati con tocilizumab formulazione sottocutanea ha evidenziato una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 × 10⁹/L. Nel 2 % dei pazienti trattati con tocilizumab formulazione sottocutaneasono state registrate riduzioni delle conte piastriniche al di sotto di 100 × 10³/μL. Il 9,8 % e il 4,0 % dei pazienti trattati con tocilizumab formulazione sottocutaneahanno manifestato un aumento rispettivamente di ALT o AST ≥ 3 volte ULN.

Parametri lipidici

Nello studio clinico in aperto della durata di 52 settimane sulla formulazione sottocutanea (WA28118), il 23,4 % e il 35,4 % dei pazienti hanno manifestato un aumento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL e di colesterolo totale.

Pazienti affetti da AIGp

Il profilo di sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea è stato anche valutato in 52 pazienti pediatrici affetti da AIGp. L’esposizione totale dei pazienti a tocilizumab in tutta la popolazione esposta affetta da AIGp si è attestata a 184,4 anni-paziente per tocilizumab formulazione endovenosa e a 50,4 anni-paziente per tocilizumab formulazione sottocutanea. In generale, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da AIGp è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab, fatta eccezione per le ISR (vedere Tabella 1). I pazienti affetti da AIGp hanno manifestato ISR dopo le iniezioni di tocilizumab formulazione sottocutaneacon maggiore frequenza rispetto ai pazienti affetti da AR dell’adulto.

Infezioni

Nello studio su tocilizumab in formulazione sottocutanea, il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGp trattati con tocilizumab formulazione sottocutanea è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti affetti da AIGp trattati con tocilizumab formulazione endovenosa.

Reazioni correlate al sito di iniezione

Nel complesso, il 28,8 % (15/52) dei pazienti affetti da AIGp ha manifestato ISR a tocilizumab formulazione sottocutanea.Queste ISR si sono verificate nel 44 % dei pazienti di peso ≥ 30 kg rispetto al 14,8 % dei pazienti di peso inferiore a 30 kg. Le ISR più comuni sono state eritema, gonfiore, ematoma, dolore e prurito in corrispondenza del sito di iniezione. Tutte le ISR segnalate erano eventi non gravi di Grado 1 e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse la somministrazione.

Anomalie di laboratorio

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta a tocilizumab è stata registrata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 × 10⁹/L nel 15,4 % dei pazienti trattati con tocilizumab formulazione sottocutanea Il 9.6 % e il 3.8 % dei pazienti trattati con tocilizumab formulazione sottocutanea. hanno manifestato un aumento rispettivamente di ALT o AST ≥ 3 volte ULN. Nessun paziente trattato con tocilizumab formulazione sottocutanea ha evidenziato una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 × 10³/μL.

Parametri lipidici

Nello studio sulla formulazione s.c., il 14,3 % e il 12,8 % dei pazienti hanno manifestato un aumento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento durante il trattamento in studio.

Pazienti affetti da ACG

La sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea è stata valutata in uno studio di fase III (WA28119) condotto su 251 pazienti affetti da ACG. La durata totale in anni-paziente nell’intera popolazione esposta a tocilizumab è stata di 138,5 anni-paziente durante la fase dello studio controllata con placebo e in doppio cieco della durata di 12 mesi. Il profilo di sicurezza complessivo osservato nei gruppi trattati è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab (vedere Tabella 1).

Infezioni

Infezioni La frequenza di eventi di infezione/infezione severa è risultata ben bilanciata tra il gruppo tocilizumab settimanale (200,2/9,7 eventi ogni 100 anni-paziente) vs. gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare (156,0/4,2 eventi ogni 100 anni-paziente) e il gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare (210,2/12,5 eventi ogni 100 anni paziente).

Reazioni correlate al sito di iniezione

Nel gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale, complessivamente il 6 % (6/100) dei pazienti ha segnalato una reazione avversa in corrispondenza del sito dell’iniezione sottocutanea. Nessuna reazione correlata al sito di iniezione è stata riferita come evento avverso severa o ha imposto l’interruzione del trattamento.

Neutrofili

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, è stata rilevata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 × 10⁹/L nel 4 % dei pazienti del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale. Questo dato non è stato osservato in nessuno dei gruppi placebo più prednisone a scalare.

Piastrine

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, un paziente (1 %, 1/100) del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale ha fatto rilevare un singolo evento transitorio di riduzione della conta piastrinica < 100 × 10³/μL che non si è associato a eventi emorragici. La riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 × 10³/μL non è stata osservata in nessuno dei gruppi placebo più prednisone a scalare.

Aumenti delle transaminasi epatiche

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, il 3 % dei pazienti del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale ha evidenziato un aumento di ALT ≥ 3 volte ULN, contro il 3 % dei pazienti del gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare e nessun paziente del gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare. L’1 % dei pazienti del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale ha evidenziato un aumento di AST > 3 volte ULN, contro nessun paziente dei gruppi placebo più prednisone a scalare.

Parametri lipidici

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, il 34 % dei pazienti ha presentato aumenti sostenuti del colesterolo totale > 6,.2 mmol/L (240 mg/dL), con un 15 % che ha manifestato un incremento sostenuto dell’LDL ≥ 4.1 mmol/L (160 mg/dL) nel braccio tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale.

Descrizione delle reaizoni avverse selezionate (uso endovenoso)

Pazienti affetti da AR

La sicurezza di tocilizumab è stata studiata in 5 studi di fase III controllati in doppio cieco e nei rispettivi periodi di estensione (vedere paragrafo 5.1).

L'intera popolazione di controllo comprende tutti i pazienti delle fasi in doppio cieco di ciascuno studio clinico principale dalla randomizzazione fino al raggiungimento del primo cambiamento nel regime di trattamento o di 2 anni.Il periodo di controllo in 4 degli studi è stato di 6 mesi e in 1 studio è durato fino a 2 anni Negli studi controllati in doppio cieco, 774 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 4 mg/kg in associazione a MTX, 1 870 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 8 mg/kg in associazione a MTX / altri DMARD e 288 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 8 mg/kg in monoterapia.

L’interapopolazione esposta include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di tocilizumab

o nel periodo di controllo in doppio cieco o nella fase di estensione in aperto degli studi. Dei 4 009 pazienti inclusi in questa popolazione, 3 577 hanno ricevuto il trattamento per almeno 6 mesi, 3 296 per almeno un anno, 2 806 hanno ricevuto il trattamento per almeno 2 anni e 1 222 per 3 anni.

Infezioni

Negli studi controllati a 6 mesi, la frequenza di infezioni di tutti i tipi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con un DMARD è stata di 127 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 112 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni associate all’utilizzo di tocilizumab è stata di 108 eventi ogni 100 anni-paziente.

Negli studi clinici controllati a sei mesi, la frequenza di infezioni gravi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con DMARD è stata di 5,3 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 3,9 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nello studio sulla monoterapia, la frequenza di infezioni gravi è stata di 3,6 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con tocilizumab e di 1,5 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con MTX.

Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni gravi (batteriche, virali e fungine) è stata di 4,7 eventi ogni 100 anni-paziente. Le infezioni gravi riportate, alcune con esito fatale, sono state tubercolosi attiva, che si poteva presentare con malattia intrapolmonare o extrapolmonare, infezioni polmonari invasive, incluse candidosi, aspergillosi, coccidioidomicosi e pneumocistosi, polmonite, cellulite, herpes zoster, gastroenterite, diverticolite, sepsi e artrite batterica. Sono stati riferiti anche casi di infezioni opportunistiche.

Patologia polmonare interstiziale

La funzionalità polmonare compromessa può aumentare il rischio di sviluppare infezioni. Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie polmonari interstiziali (incluse polmonite e fibrosi polmonare), alcune delle quali con esito fatale.

Perforazione gastrointestinale

Durante gli studi clinici controllati a 6 mesi, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,26 eventi per 100 anni-paziente in corso di terapia con tocilizumab. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,28 eventi per 100 anni-paziente. I casi di perforazione gastrointestinale con il trattamento sono stati principalmente riportati come complicanze della diverticolite, tra cui peritonite purulenta generalizzata, perforazione del tratto gastrointestinale inferiore, fistole e ascessi.

Reazioni correlate all’infusione

Negli studi clinici controllati a sei mesi, eventi avversi associati all’infusione (eventi selezionati verificatisi durante l’infusione o entro 24 ore dall’infusione) sono stati riferiti dal 6,9 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD e dal 5,1 % dei pazienti del gruppo trattato con placebo più DMARD. Gli eventi rilevati durante l’infusione sono stati principalmente episodi di ipertensione; gli eventi rilevati entro 24 ore dalla fine dell’infusione sono stati cefalea e reazioni cutanee (rash, orticaria). Tali eventi non hanno determinato limitazioni al trattamento.

La frequenza di reazioni anafilattiche (verificatesi in un totale di 8 pazienti su 4 009, 0,2 %) è risultata di diverse volte maggiore con la dose di 4 mg/kg rispetto alla dose di 8 mg/kg. Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab e che hanno richiesto l’interruzione del trattamento sono state riferite in un totale di 56 pazienti su 4 009 (1,4 %) trattati nel corso degli studi clinici controllati e in aperto. Tali reazioni sono state osservate generalmente dalla seconda alla quinta infusione di tocilizumab (vedere paragrafo 4.4). Dopo l’autorizzazione al commercio del 97 prodotto è stato riportato un caso di anafilassi fatale durante il trattamento con tocilizumab formulazione endovenosa(vedere paragrafo 4.4).

Neutrofili

Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 3,4 % si è verificata nel 3,4 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a <0,1 % dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Nella metà circa dei pazienti nei quali si è riscontrata una ANC <1 ×10⁹ /L tale rilevazione è avvenuta nell’arco di 8 settimane dall’inizio della terapia. Riduzioni al di sotto di 0,5 ×10⁹ /L sono state riportate nello 0,3 % dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD. Sono state riportate infezioni associate a neutropenia.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta dei neutrofili sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.

Piastrine

Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 × 10³/μL si è verificata nell’1,7 % dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARDs rispetto a < 1 % dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Tali riduzioni si sono manifestate senza correlazione con eventi emorragici.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta delle piastrine sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.

Nella fase successiva alla commercializzazione sono emerse segnalazioni molto rare di pancitopenia.

Aumenti delle transaminasi epatiche

Negli studi controllati a sei mesi, aumenti transitori di ALT/AST > 3 volte ULN sono stati osservati nel 2,1 % dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg rispetto al 4,9 % dei pazienti trattati con MTX e nel 6,5 % dei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab più DMARD rispetto all’1,5 % dei pazienti trattati con l’associazione placebo più DMARD.

L’aggiunta di medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX) a tocilizumab in monoterapia ha determinato una maggiore frequenza di tali aumenti. Aumenti di ALT/AST > 5 volte ULN sono stati osservati nello 0,7 % dei pazienti trattati con tocilizumabin monoterapia e nell’1,4 % dei pazienti trattati con tocilizumab più DMARD, la maggior parte dei quali ha dovuto sospendere definitivamente il trattamento con tocilizumab. Durante il periodo doppio cieco controllato, l’incidenza di bilirubina indiretta più alta rispetto al limite superiore del valore normale, rilevata come parametro di laboratorio abituale, è del 6,2 % nei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab + DMARD. Un totale di 5,8 % dei pazienti ha sperimentato un aumento della bilirubina indiretta da > 1 a 2 × ULN e lo 0,4 % ha avuto un rialzo di > 2 × ULN.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli aumenti delle ALT/AST sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.

Parametri lipidici

Negli studi clinici controllati a sei mesi, sono stati riportati comunemente incrementi dei parametri lipidici quali colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo LDL e/o colesterolo HDL. Mediante analisi di laboratorio abituali, è stato osservato che approssimativamente il 24 % dei pazienti che hanno ricevuto tocilizumab negli studi clinici hanno sperimentato incrementi sostenuti nel colesterolo totale ≥ 6,2 mmol/L, con un 15 % che ha sperimentato incrementi sostenuti dell’LDL fino a ≥ 4,1 mmol/L. Gli incrementi dei parametri lipidici hanno risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli incrementi dei parametri lipidici sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.

Reazioni cutanee

Nell’utilizzo successivo alla commercializzazione sono state riportate segnalazioni rare di Sindrome di Stevens-Johnson.

Immunogenicità

Durante il trattamento con tocilizumab possono svilupparsi anticorpi anti-tocilizumab. Si può osservare una correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

I dati disponibili sul sovradosaggio di tocilizumab sono limitati. È stato riportato un caso di sovradosaggio accidentale, nel quale un paziente affetto da mieloma multiplo ha ricevuto una singola dose da 40 mg/kg per via endovenosa. Non sono state osservate reazioni avverse.

Nei volontari sani che hanno ricevuto una dose singola fino a 28 mg/kg non sono state osservate gravi reazioni avverse, benché si sia osservata una neutropenia dose-limitante.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori di interleuchine; codice ATC: L04AC07.

Tuyory è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali https://www.ema.europa.eu.

Meccanismo d’azione

Tocilizumab si lega in modo specifico ai recettori di IL-6 sia solubili che di membrana (sIL-6R e mIL6R). Tocilizumab ha dimostrato di inibire i segnali mediati da sIL 6R e mIL 6R. IL-6 è una citochina proinfiammatoria pleiotropica prodotta da diverse tipologie cellulari, tra cui cellule T e B, monociti e fibroblasti. IL-6 è coinvolta in diversi processi fisiologici, quali l’attivazione delle cellule T, l’induzione della secrezione delle immunoglobuline, l’induzione della sintesi epatica delle proteine di fase acuta e la stimolazione dell’emopoiesi. IL-6 è coinvolta nella patogenesi di malattie, tra cui malattie infiammatorie, osteoporosi e neoplasie.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici sull’uso di tocilizumab nella AR sono state osservate rapide riduzioni dei livelli di proteina C reattiva (PCR), della velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), della amiloide A sierica (SAA) e del fibrinogeno. In linea con l’effetto sui reagenti di fase acuta, il trattamento con tocilizumab si è associato a una riduzione della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Sono stati osservati incrementi dei livelli di emoglobina, dovuti alla riduzione determinata da tocilizumab degli effetti mediati da IL-6 sulla produzione di epcidina con aumento della disponibilità di ferro. Nei pazienti trattati , già alla settimana 2 sono state rilevate riduzioni dei livelli della PCR all’interno dell’intervallo di normalità, che si sono poi mantenute durante il trattamento.

Nello studio clinico WA28119 sulla ACG, sono state osservate analoghe riduzioni rapide dei livelli di PCR e VES, unitamente a lievi incrementi della concentrazione emoglobinica corpuscolare media. Nei soggetti sani che hanno ricevuto tocilizumab in dosi da 2 a 28 mg/kg per via endovenosa e da 81 a 162 mg per via sottocutanea, la conta assoluta dei neutrofili ha raggiunto livelli più bassi dal giorno 2 al giorno 5 successivi alla somministrazione. Successivamente i neutrofili sono tornati verso i livelli del basale in modo dose dipendente. I pazienti affetti da AR e ACG hanno manifestato una diminuzione simile (rispetto ai soggetti sani) della conta assoluta dei neutrofili a seguito della somministrazione di tocilizumab (vedere paragrafo 4.8).

Uso sottocutaneo

Pazienti affetti da AR

Efficacia clinica

L’efficacia di tocilizumab somministrato per via sottocutanea nel ridurre segni e sintomi dell’AR e la risposta radiografica sono state valutate in due studi clinici multicentrici, randomizzati, controllati e in doppio cieco. Per lo Studio I (SC-I), i pazienti dovevano essere di età >18 anni, affetti da AR attiva da moderata a severa diagnosticata in base ai criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) e presentare almeno 4 articolazioni dolenti e 4 articolazioni tumefatte al basale. A tutti i pazienti sono stati somministrati DMARD non biologici come terapia di fondo. Per lo Studio II (SC-II), i pazienti dovevano essere di età >18 anni, affetti da AR attiva da moderata a severa diagnosticata in base ai criteri ACR e presentare almeno 8 articolazioni dolenti e 6 articolazioni tumefatte al basale.

Il passaggio dalla formulazione endovenosa con dose di 8 mg/kg una volta ogni 4 settimane alla formulazione sottocutanea con dose di 162 mg una volta ogni due settimane comporta un’alterazione dell’esposizione nel paziente. Benché il grado vari in funzione del peso corporeo del paziente (aumento nei pazienti con peso corporeo ridotto e diminuzione nei pazienti con peso corporeo elevato), l’esito clinico è in linea con quello osservato nei pazienti trattati per via endovenosa.

Risposta clinica

Lo Studio SC-I ha valutato pazienti affetti da AR attiva da moderata a severa con una risposta clinica inadeguata alla terapia reumatologica in atto, inclusi uno o più DMARD, dei quali il 20 % circa presentava una storia di risposta inadeguata ad almeno un inibitore del TNF. Nello Studio SC-I, 1262 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con 162 mg di tocilizumab per via sottocutanea una volta asettimana o con 8 mg/kg di tocilizumab per via endovenosa ogni quattro settimane in associazione a DMARD non biologici. L’endpoint primario dello studio clinico era la differenza nella percentuale di pazienti che hanno conseguito una risposta ACR20 alla settimana 24. I risultati dello Studio SC-I sono illustrati nella Tabella 2.

Tabella 2. Risposte ACR nello Studio SC-I (% di pazienti) alla settimana 24

DMARD = farmaci antireumatici modificatori della malattia

TCZ = tocilizumab

IV = endovevenosa

SC = sottocutanea

^a = popolazione per protocollo

I pazienti dello Studio SC-I hanno presentato un punteggio medio di attività di malattia (DAS28) al basale di 6,6 e 6,7 rispettivamente nel braccio s.c. e nel braccio e.v. Alla settimana 24 è stata osservata una riduzione significativa del DAS28 rispetto ai valori basali (miglioramento medio) di 3,5 in entrambi i bracci di trattamento e una percentuale sovrapponibile di pazienti ha raggiunto la remissione clinica secondo i criteri DAS28 (DAS28 < 2,6) nel braccio con somministrazione sottocutanea (38,4 %) e nel braccio con somministrazione endovenosa (36,9 %).

Risposta radiografica

La risposta radiografica associata a tocilizumab somministrato per via sottocutanea è stata valutata in uno studioin doppio cieco, controllato e multicentrico condotto su pazienti affetti da AR attiva (SC-II). Lo Studio SC-II ha valutato pazienti affetti da AR attiva da moderata a severa con una risposta clinica inadeguata alla terapia reumatologica in atto, inclusi uno o più DMARD, dei quali il 20 % circa presentava una storia di risposta inadeguata ad almeno un inibitore del TNF. I pazienti dovevano essere di età > 18 anni, affetti da AR attiva diagnosticata in base ai criteri ACR e presentare almeno 8 articolazioni dolenti e 6 articolazioni tumefatte al basale. Nello Studio SC-II, 656 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con 162 mg di tocilizumab per via sottocutanea ogni due settimane o con placebo in associazione a DMARD non biologici.

Nello Studio SC-II, l’inibizione del danno articolare strutturale è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione del punteggio totale medio di Sharp modificato secondo van der Heijde (mTSS) rispetto al basale. Alla settimana 24, nei pazienti trattati con tocilizumab in formulazione sottocutanea è stata riscontrata inibizione del danno strutturale, con una progressione radiografica significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (mTSS medio di 0,62 vs. 1,23, p = 0,0149 [test di van Elteren]). Questi risultati sono in linea con quelli osservati nei pazienti trattati con tocilizumab in formulazione endovenosa.

Nello Studio SC-II, alla settimana 24, i pazienti trattati con tocilizumab in formulazione sottocutanea ogni due settimane hanno conseguito una risposta ACR20 del 60,9 %, una risposta ACR50 del 39,8 % e una risposta ACR70 del 19,7 %, mentre i pazienti trattati con placebo hanno conseguito una risposta ACR20 del 31,5 %, una risposta ACR50 del 12,3 % e una risposta ACR70 del 5,0 %. I pazienti presentavano un punteggio DAS28 medio al basale di 6,7 nel braccio s.c. e di 6,6 nel braccio placebo. Alla settimana 24 è stata osservata una riduzione significativa del punteggio DAS28 rispetto al basale di 3,1 nel braccio s.c. e di 1,7 nel braccio placebo; nel 32,0 % dei pazienti del braccio s.c. e nel 4,0 % dei pazienti del braccio placebo è stato inoltre riscontrato un punteggio DAS28 < 2,6.

Esiti correlati alla salute e alla qualità di vita

Nello Studio SC-I, la riduzione media dei punteggi relativi al questionario HAQ-DI dal basale alla settimana 24 è stata pari a 0,6 sia nel braccio s.c. sia nel braccio e.v. La percentuale di pazienti che ha raggiunto un miglioramento clinicamente significativo dei punteggi HAQ-DI alla settimana 24 (variazione rispetto al basale di ≥ 0,3 unità) è risultata inoltre sovrapponibile nel braccio s.c. (65,2 %) rispetto al braccio e.v. (67,4 %), con una differenza ponderata nelle percentuali di -2,3 % (IC al 95 % - 8,1; 3,4). Per quanto riguarda il questionario SF-36, la variazione media del punteggio della componente mentale dal basale alla settimana 24 è stata di 6,22 nel braccio s.c. e di 6,54 nel braccio e.v.; inoltre, tale variazione è risultata simile per il punteggio della componente fisica con 9,49 nel braccio s.c. e 9,65 nel braccio e.v.

Nello Studio SC-II, la riduzione media dei punteggi HAQ-DI dal basale alla settimana 24 è risultata significativamente maggiore nei pazienti trattati con tocilizumab in formulazione ogni due settimane (0,4) rispetto al placebo (0,3). La percentuale di pazienti che ha raggiunto un miglioramento clinicamente significativo dei punteggi HAQ-DI alla settimana 24 (variazione rispetto al basale di ≥ 0,3 unità) è risultata superiore con il trattamento sottocutaneo ogni due settimane (58 %) rispetto al placebo (46,8 %). Il punteggio relativo al questionario SF-36 (variazione media nei punteggi della componente mentale e fisica) è risultato significativamente maggiore nel gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea (6,5 e 5,3) rispetto al placebo (3,8 e 2,9).

Uso sottocutaneo

Pazienti affetti da AIGs

Efficacia clinica

Nei pazienti pediatrici affetti da AIGs di età compresa tra 1 e 17 anni è stato condotto uno studio clinico in aperto e multicentrico della durata di 52 settimane sulla farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) e sulla sicurezza (WA28118) al fine di stabilire la dose sottocutanea di tocilizumab adeguata a ottenere profili di PK/PD e sicurezza sovrapponibili a quelli del regime endovenoso.

I pazienti idonei sono stati trattati con una dose di tocilizumab calcolata in base al loro peso corporeo: ai pazienti di peso ≥ 30 kg (n = 26) sono stati somministrati 162 mg di tocilizumab una volta a settimana (QW), mentre a quelli di peso inferiore a 30 kg (n = 25) sono stati somministrati 162 mg di tocilizumab ogni 10 giorni (Q10D; n = 8) od ogni 2 settimane (Q2W; n = 17) per 52 settimane. Ventisei (51 %) di questi 51 pazienti erano naïve al trattamento , mentre 25 (49 %) erano stati precedentemente sottoposti al trattamento con tocilizumab in formulazione endovenosa e sono passati alla terapia con tocilizumab in formulazione sottocutanea al basale.

Dai risultati esplorativi di efficacia è emerso che tocilizumab in formulazione sottocutanea ha determinato un miglioramento di tutti i parametri esplorativi di efficacia, tra cui il punteggio JADAS-71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score-71), nei pazienti naïve al trattamento con tocilizumab ha consentito di mantenere tutti i parametri esplorativi di efficacia nei pazienti che sono passati dal trattamento con tocilizumab in formulazione endovenosaa tocilizumab in formulazione sottocutanea. Tali risultati sono stati osservati per l’intera durata dello studio nei pazienti di entrambi i gruppi di peso corporeo (inferiore a 30 kg e ≥ 30 kg).

Uso sottocutaneo

Pazienti affetti da AIGp

Efficacia clinica

Nei pazienti pediatrici affetti da AIGp di età compresa tra 1 e 17 anni è stato condotto uno studio clinico in aperto e multicentrico della durata di 52 settimane di PK-PD e di sicurezza al fine di stabilire la dose sottocutanea di tocilizumab adeguata a ottenere profili di PK/PD e sicurezza sovrapponibili a quelli del regime endovenoso.

I pazienti idonei sono stati trattati con una dose di tocilizumab calcolata in base al loro peso corporeo; nei pazienti di peso ≥ 30 kg (n = 25) sono stati somministrati 162 mg di tocilizumab ogni 2 settimane (Q2W) mentre in quelli di peso inferiore a 30 kg (n = 27) sono stati somministrati 162 mg di tocilizumab ogni 3 settimane (Q3W) per 52 settimane. Trentasette (71 %) di questi 52 pazienti erano naïve al trattamento, mentre 15 (29 %) erano stati precedentemente sottoposti al trattamento in formulazione endovenosa e sono passati al trattamento in formulazione sottocutanea al basale.

I dosaggidi tocilizumab in formulazione sottocutanea 162 mg Q3W nei pazienti di peso inferiore a 30 kg e 162 mg Q2W nei pazienti di peso ≥ 30 kg garantiscono rispettivamente un’esposizione PK e risposte PD che avvalorano esiti di efficacia e sicurezza simili a quelli ottenuti con i dosaggia base di tocilizumab in formulazione endovenosa. approvati per l’AIGp.

Dai risultati esplorativi di efficacia è emerso che tocilizumab in formulazione sottocutanea ha determinato un miglioramento del punteggio JADAS-71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score-71) mediano nei pazienti naïve al trattamento e ha consentito di mantenere il punteggio JADAS-71 mediano nei pazienti che sono passati dal trattamento con tocilizumab in formulazione endovenosa a formulazione sottocutanea. Tali risultati sono stati osservati per l’intera durata dello studio nei pazienti di entrambi i gruppi di peso corporeo (inferiore a 30 kg e ≥ 30 kg).

Uso sottocutaneo

Pazienti affetti da ACG

Efficacia clinica

Lo Studio WA28119 è stato uno studio di superiorità di fase III randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di tocilizumab in pazienti affetti da ACG.

Duecentocinquantuno (251) pazienti affetti da ACG di nuova insorgenza o recidivante sono stati arruolati e assegnati a uno dei quattro bracci di trattamento. Lo studio clinico si è articolato in un periodo di trattamento in cieco della durata di 52 settimane (Parte 1) seguito da un’estensione in aperto della durata di 104 settimane (Parte 2). Scopo della Parte 2 era delineare la sicurezza e il mantenimento dell’efficacia a lungo termine dopo 52 settimane di terapia con tocilizumab, analizzare il tasso di recidive e la necessità di trattamento oltre le 52 settimane, nonché acquisire informazioni sul potenziale effetto di risparmio degli steroidi a lungo termine del medicinale.

Due dosi sottocutanee di tocilizumab (162 mg una volta a settimana e 162 mg ogni due settimane ) sono state confrontate con due diversi gruppi di controllo trattati con placebo, randomizzati in rapporto 2:1:1:1.

Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di fondo con glucocorticoidi (prednisone). Ciascuno dei gruppi trattati con tocilizumab e uno dei gruppi trattati con placebo hanno seguito un regime prestabilito con prednisone a scalare per 26 settimane, mentre il secondo gruppo trattato con placebo ha seguito un regime prestabilito con prednisone a scalare per 52 settimane, concepito per rispecchiare meglio la prassi standard.

La durata della terapia con glucocorticoidi durante lo screening e prima dell’inizio della somministrazione di tocilizumab (o di placebo) è stata simile in tutti e 4 i gruppi di trattamento (vedere Tabella 3).

Tabella 3. Durata della terapia con corticosteroidi durante lo screening nello Studio WA28119

SC = sottocutanea

L’endpoint primario di efficacia, valutato in base alla percentuale di pazienti che hanno conseguito una remissione sostenuta libera da steroidi alla settimana 52 di terapia con tocilizumab più 26 settimane di prednisone a scalare rispetto a placebo più 26 settimane di prednisone a scalare, è stato raggiunto (Tabella 4).

Anche il principale endpoint secondario di efficacia, basato anch’esso sulla percentuale di pazienti che hanno conseguito una remissione sostenuta alla settimana 52, e che ha confrontato tocilizumab più 26 settimane di prednisone a scalare rispetto a placebo più 52 settimane di prednisone a scalare, è stato raggiunto (Tabella 4).

È stato osservato un effetto del trattamento superiore (differenza statisticamente significativa) a favore di tocilizumab rispetto a placebo nel conseguire una remissione sostenuta libera da steroidi alla settimana 52 di terapia con tocilizumab più 26 settimane con prednisone a scalare rispetto a placebo più 26 settimane di prednisone a scalare e a placebo più 52 settimane di prednisone a scalare.

La Tabella 4 riporta la percentuale di pazienti che hanno conseguito una remissione sostenuta alla settimana 52.

Endpoint secondari

La valutazione del tempo alla prima riacutizzazione della ACG ha evidenziato un rischio di riacutizzazione significativamente inferiore nel gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea una volta a settimana rispetto ai gruppi placebo più 26 settimane di prednisone e placebo più 52 settimane di prednisone a scalare e nel gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea ogni due settimane rispetto al gruppo placebo più 26 settimane di prednisone (confronto condotto a un livello di significatività di 0,01). La somministrazione settimanale di tocilizumab in formulazione sottocutanea ha inoltre dimostrato di ridurre in modo clinicamente rilevante il rischio di riacutizzazione rispetto al trattamento con placebo più 26 settimane di prednisone sia nei pazienti che sono entrati nella sperimentazione con una ACG recidivante sia in quelli entrati con una malattia di nuova insorgenza (Tabella 4).

Dose cumulativa di glucocorticoidi

La dose cumulativa di prednisone alla settimana 52 è stata significativamente inferiore nei due gruppi tocilizumab rispetto ai due gruppi placebo (Tabella 4). In un’analisi separata dei pazienti che hanno ricevuto prednisone di salvataggio per trattare una riacutizzazione della ACG durante le prime 52 settimane, la dose cumulativa di prednisone ha mostrato delle variazioni rilevanti. Le dosi mediane di terapia di salvataggio nei pazienti dei gruppi tocilizumab una volta a settimana e ogni due settimane sono state rispettivamente di 3 129.75 mg e 3 847 mg. Entrambe sono risultate considerevolmente inferiori rispetto ai valori osservati nei gruppi placebo più 26 settimane e placebo più 52 settimane di prednisone a scalare, pari rispettivamente a 4 023,5 mg e 5 389,5 mg.

Tabella 4. Risultati di efficacia dello Studio WA28119

* p <0,0001

** p <0,005 (soglia di significatività per i test di superiorità primari e secondari principali) *** Valore p descrittivo < 0,005

**** Riacutizzazione: ripresentazione di segni o sintomi di ACG e/o VES ≥ 30 mm/h – Richiesto aumento della dose di prednisone

Remissione: assenza di riacutizzazione e normalizzazione della PCR

Remissione sostenuta: remissione dalla settimana 12 alla settimana 52 – I pazienti devono aderire alla riduzione graduale di prednisone definita dal protocollo.

¹ Analisi del tempo (espresso in giorni) che intercorre tra la remissione clinica e la prima riacutizzazione della malattia

² I valori p sono determinati utilizzando un’analisi di Van Elteren per i dati non parametrici ^§ L’analisi statistica non è stata eseguita

N/A- = Non applicabile

HR = Hazard Ratio

IC = intervallo di confidenza

SC = sottocutanea

Esiti correlati alla qualità di vita

Nello Studio WA28119, i risultati del questionario SF-36 sono stati separati nei punteggi riepilogativi relativi alle componenti fisica e mentale (rispettivamente PCS e MCS). La variazione media della PCS dal basale alla settimana 52 è stata più marcata (a indicare un miglioramento maggiore) nei gruppi tocilizumab somministrato una volta a settimana e ogni due settimane [rispettivamente 4,10 e 2,76] rispetto ai due gruppi placebo [placebo più 26 settimane, -0,28; placebo più 52 settimane, -1,49], sebbene soltanto il confronto tra il gruppo tocilizumab somministrato una volta a settimana più 26 settimane di prednisone a scalare e il gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare (5,59; IC al 99%: 8,6; 10,32) abbia fatto rilevare una differenza statisticamente significativa (p = 0.0024). Per quanto concerne la componente MCS, la variazione media dal basale alla settimana 52 sia nel gruppo tocilizumab somministrato una volta a settimana sia nel gruppo tocilizumab somministrato ogni due settimane [rispettivamente 7,28 e 6,12] è stata superiore rispetto al gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare [2,84] (sebbene le differenze non siano risultate statisticamente significative [p = 0,0252 per la somministrazione settimanale e p = 0,1468 per la somministrazione ogni duesettimane]) e simile al gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare [6,67].

La valutazione globale dell’attività di malattia da parte del paziente è stata effettuata su una scala analogica visiva (VAS) da 0 a 100 mm. La variazione media della VAS globale del paziente dal basale alla settimana 52 è stata inferiore (a indicare un miglioramento maggiore) nei gruppi tocilizumab somministrato una volta a settimana e ogni due settimane [rispettivamente -19,0 e -25,3] rispetto a entrambi i gruppi placebo [placebo più 26 settimane, -3,4; placebo più 52 settimane, -7,2], sebbene solo il gruppo tocilizumab ogni due settimane più 26 settimane di prednisone a scalare abbia fatto rilevare una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo [placebo più 26 settimane a scalare, p = 0,0059; e placebo più 52 settimane a scalare p = 0,0081].

In tutti i gruppi è stata calcolata la variazione dei punteggi della scala FACIT-Fatigue dal basale alla settimana 52. Le variazioni medie [DS] dei punteggi sono state le seguenti: tocilizumab somministrato una volta a settimana più 26 settimane, 5,61 [10.115], tocilizumab ogni due settimane più 26 settimane, 1.81 [8,836], placebo più 26 settimane, 0,26 [10,702] e placebo più 52 settimane, -1,63 [6,753].

Le variazioni dei punteggi del questionario EQ5D dal basale alla settimana 52 sono state le seguenti: tocilizumab somministrato una volta a settimana più 26 settimane, 0,10 [0,198], tocilizumab ogni due settimane più 26 settimane, 0,05 [0,215], placebo più 26 settimane, 0,07 [0,293] e placebo più 52 settimane, -0,02 [0,159]. I punteggi più alti rappresentano un segnale di miglioramento sia nel questionario FACIT-Fatigue sia nel questionario EQ5D.

Uso endovenoso

Pazienti affetti da AR

Efficacia clinica

L’efficacia di tocilizumab nel ridurre segni e sintomi dell’AR è stata valutata in cinque studi clinici multicentrici randomizzati e in doppio cieco. Gli Studi I-V hanno arruolato pazienti di età ≥ 18 anni affetti da AR attiva diagnosticata in base ai criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) e che presentavano almeno otto articolazioni dolenti e sei articolazioni tumefatte al basale.

Nello Studio I, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni quattro settimane in monoterapia. Negli Studi II, III e V, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni quattro settimane in associazione con MTX versus placebo e MTX. Nello Studio IV, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane in associazione con altri DMARD versus placebo e altri DMARD. L’endpoint primario di ciascuno dei cinque studi è stata la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20 alla settimana 24.

Lo Studio I ha valutato 673 pazienti non trattati con MTX nei sei mesi precedenti la randomizzazione e che non avevano interrotto il precedente trattamento con MTX a causa di effetti tossici di rilievo clinico o assenza di risposta. La maggior parte dei pazienti (67 %) era naïve al MTX. Dosi da 8 mg/kg di tocilizumab sono state somministrate ogni quattro settimane in monoterapia. Il gruppo di confronto è stato trattato a cadenza settimanale con MTX (con titolazione della dose da 7,5 mg fino a un massimo di 20 mg a settimana per un periodo di otto settimane).

Lo Studio II, uno studio della durata di due anni con analisi pianificate alla settimana 24, alla settimana 52 e alla settimana 104, ha valutato 1,196 pazienti con una risposta clinica a MTX inadeguata. Dosi da 4 o 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate in cieco ogni quattro settimane per 52 settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana). Dopo 52 settimane, tutti i pazienti potevano ricevere il trattamento in aperto con tocilizumab 8 mg/kg. Tra i pazienti che hanno completato lo studio clinico e che sono stati inizialmente randomizzati a placebo + MTX, l’86 % ha ricevuto tocilizumab alla dose di 8 mg/kg in aperto nel corso del secondo anno. L’endpoint primario alla settimana 24 è stata la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20. Alla settimana 52 e alla settimana 104 gli endpoint coprimari sono stati la prevenzione del danno articolare e il miglioramento della funzione fisica.

Lo Studio III ha valutato 623 pazienti con una risposta clinica a MTX inadeguata. Dosi da 4 a 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana).

Lo Studio IV ha valutato 1,220 pazienti con una risposta inadeguata alla terapia reumatologica in atto, inclusi uno o più DMARD. Dosi da 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di DMARD.

Lo Studio V ha valutato 499 pazienti con risposta clinica inadeguata o intolleranza a una o più terapie con antagonisti del TNF. La terapia con antagonista del TNF è stata interrotta prima della randomizzazione. Dosi di 4 o 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana).

Risposta clinica

In tutti gli studi, i pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg hanno manifestato tassi di risposta ACR 20, 50, 70 a 6 mesi significativamente più elevati rispetto al gruppo di controllo (Tabella 5). Nello Studio I è stata dimostrata la superiorità di tocilizumab alla dose di 8 mg/kg rispetto al prodotto attivo di confronto MTX.

L’effetto del trattamento sui pazienti è stato simile a prescindere da stato del fattore reumatoide, età, sesso, razza, numero di trattamenti precedenti o stato della malattia. L’insorgenza dell’effetto è stata rapida (già alla settimana 2) e l’entità della risposta ha continuato a migliorare con il proseguimento del trattamento. Risposte durevoli e continuative sono state osservate per più di 3 anni negli studi di estensione in aperto da I a V.

Nei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg sono stati notati miglioramenti significativi in tutte le singole componenti della risposta ACR, incluse le seguenti: conta delle articolazioni dolenti e tumefatte; valutazione globale di paziente e medico; punteggi dell’indice di invalidità; valutazione del dolore e PCR rispetto ai pazienti trattati con placebo più MTX o altri DMARD in tutti gli studi.

I pazienti degli studi clinici da I a V avevano un Punteggio di Attività di Malattia (DAS28) al basale di 6,5- 6,8. Una riduzioni significativa nel DAS28 dal basale (miglioramento medio) di 3,1-3,4 èstata osservateanei pazienti trattati con tocilizumab rispetto ai pazienti di controllo (1,3-2,1). La percentuale dei pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica secondo i criteri del DAS28 (DAS28 < 2,6) era significativamente maggiore nei pazienti che avevano ricevuto tocilizumab (28-34- %) rispetto all’1- 12 % dei pazienti di controllo alla settimana 24. Nello Studio II, il 65 % dei pazienti ha raggiunto un DAS28 < 2,6 alla settimana 104 rispetto al 48 % dei pazienti alla settimana 52 e al 33 % dei pazienti alla settimana 24.

In un’analisi di dati aggregati degli Studi II, III e IV, la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20, 50 e 70 è stata significativamente maggiore (rispettivamente 59 % vs. 50 %; 37 % vs. 27 %; 18 % vs. 11 %) nel gruppo trattato con tocilizumab 8 mg/kg più DMARD rispetto al gruppo trattato con tocilizumab 4 mg/kg più DMARD (p < 0,03).

Analogamente, la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una remissione in base al criterio DAS28 (DAS28 < 2,6) è stata significativamente maggiore (rispettivamente 31 % vs. 16 %) nei pazienti trattati con tocilizumab 8 mg/kg più DMARD rispetto ai pazienti trattati con tocilizumab 4 mg/kg più DMARD (p < 0,0001).

Tabella 5. Risposte ACR osservate negli studi clinici controllati con placebo/MTX/DMARD (% di pazienti)

TCZ - tocilizumab

MTX - metotrexato

PBO - Placebo

DMARD - Farmaco antireumatico modificante la malattia ** - p< 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

*** - p< 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Risposta clinica maggiore

Dopo due anni di trattamento con tocilizumab più MTX, il 14% dei pazienti ha raggiunto una risposta clinica maggiore (mantenimento della risposta ACR 70 per 24 settimane o più).

Risposta radiografica

Nello Studio II condotto su pazienti con risposta inadeguata a MTX, l’inibizione del danno articolare strutturale è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione del punteggio di Sharp modificato e delle sue componenti, del punteggio dell’erosione e del punteggio relativo al restringimento dello spazio articolare. Nei pazienti trattati con tocilizumab si è ottenuta l’inibizione del danno articolare strutturale dimostrata da una progressione radiografica significativamente inferiore rispetto ai pazienti del gruppo di controllo (Tabella 6).

Nella fase di estensione in aperto dello Studio II, l’inibizione della progressione del danno articolare nei pazienti trattati con tocilizumab più MTX si è mantenuta nel secondo anno di trattamento. Alla settimana 104, la variazione media rispetto al basale del punteggio totale Sharp-Genant è stata significativamente più bassa per i pazienti randomizzati a tocilizumab 8 mg/kg più MTX (p <0,0001) rispetto ai pazienti randomizzati a placebo più MTX.

Tabella 6. Variazioni radiografiche medie nell’arco di 52 settimane nello Studio II

PBO - Placebo

MTX - Metotrexato

TCZ - tocilizumab

JSN - Restringimento dello spazio articolare

* - p≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX

** - p< 0,005, TCZ vs. PBO + MTX

Dopo 1 anno di trattamento con tocilizumab + MTX, l’85% dei pazienti (n = 348) non ha avuto progressione del danno articolare strutturale, come definito dal cambiamento nel punteggio totale di Sharp di zero o meno, rispetto al 67 % dei pazienti trattati con placebo più MTX (n = 290) (p≤0,001). Questo dato rimane costante nei 2 anni di trattamento (83 %; n = 353). Il 93% dei pazienti (n = 271) non ha avuto progressione del danno articolare tra la settimana 52 e la settimana 104.

Esiti correlati alla salute e alla qualità di vita

I pazienti trattati con tocilizumab hanno riportato un miglioramento in tutti gli esiti riferiti dal paziente (questionari: Health Assessment Questionnaire Disability Index - HAQ-DI, Short Form-36 e Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi dell’HAQ-DI sono stati osservati nei pazienti trattati con tocilizumab rispetto ai pazienti trattati con DMARD. Durante il periodo in aperto dello Studio II, il miglioramento della funzione fisica si è mantenuto fino ai 2 anni. Alla settimana 52, il cambiamento medio di HAQ-DI è stato -0.58 nel gruppo di tocilizumab 8 mg/kg più MTX rispetto a -0.39 nel gruppo placebo + MTX. Il cambiamento medio di HAQ-DI si è mantenuto costante alla settimana 104 nel gruppo di tocilizumab 8 mg/kg più MTX (-0.61).

Livelli dell’emoglobina

Miglioramenti statisticamente significativi dei livelli di emoglobina sono stati osservati con tocilizumab rispetto ai DMARD (p <0,0001) alla settimana 24. I livelli medi di emoglobina sono aumentati entro la settimana 2 e si sono mantenuti nell’intervallo di normalità fino alla settimana 24.

Tocilizumab versus adalimumab in monoterapia

Lo Studio VI (WA19924), uno studio clinico clinico in doppio cieco di 24 settimane che ha confrontato la monoterapia di tocilizumab con la monoterapia di adalimumab, ha coinvolto 326 pazienti affetti da AR intolleranti al MTX o per i quali il trattamento continuato con MTX era considerato inappropriato (compresi pazienti con risposta inadeguata a MTX). I pazienti nel braccio tocilizumab hanno ricevuto una infusione endovenosa di tocilizumab (8 mg/kg) ogni 4 tocilizumab (q4w) e una iniezione sottocute di placebo ogni 2 settimane (q2w). I pazienti nel braccio adalimumab hanno ricevuto una iniezione di adalimumab sottocutanea. (40 mg) q2w e un’infusione endovenosa di placebo q4w. Un effetto superiore del trattamento, statisticamente significativo, è stato osservato in favore di tocilizumab rispetto ad adalimumab nel controllo nell’attività di malattia dal basale alla settimana 24 per l’endpoint primario di variazione nel DAS28 e per tutti gli endpoint secondari (Tabella 7).

Tabella 7: Risultati di efficacia per lo Studio VI (WA19924)

^a Il valore p è aggiustato per regione e durata dell’AR per tutti gli endpoint e inoltre per il valore basale per tutti gli endpoint continui.

^b Per i dati mancanti è stata imputata la mancata risposta. La molteplicità è stata controllata utilizzando la procedura Bonferroni-Holm

IV = endovena

SC = sottocute

ADA = adalimumab

TCZ = tocilizumab

Il profilo clinico complessivo degli eventi avversi è risultato simile tra tocilizumab e adalimumab. La proporzione di pazienti con eventi avversi gravi era bilanciata fra i gruppi di trattamento (tocilizumab 11,7 % vs. adalimumab 9,9 %). I tipi di reazioni avverse nel braccio trattato con tocilizumab sono stati coerenti con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab e le reazioni avverse sono state riportate con una frequenza simile rispetto alla Tabella 1. Una più alta incidenza di infezioni e infestazioni è stata riportata nel braccio trattato con tocilizumab (48 % vs 42 %), senza differenze nell’incidenza di infezioni gravi (3,1%). Entrambi i trattamenti in studio hanno indotto il medesimo schema di variazione nei parametri di sicurezza di laboratorio (riduzioni della conta dei neutrofili e delle piastrine, aumenti per ALT, AST e lipidi), tuttavia l’ampiezza della variazione e la frequenza di anomalie marcate era più alta con tocilizumab in confronto ad adalimumab. Quattro pazienti (2,5 %) nel braccio tocilizumab e due pazienti (1,2 %) nel braccio adalimumab hanno manifestato riduzioni della conta dei neutrofili di grado 3 o 4 CTC. Undici pazienti (6.8 %) nel braccio tocilizumab e cinque pazienti (3,1 %) nel braccio adalimumab hanno manifestato aumenti dell’ALT di grado 2 CTC o superiore. L’incremento medio di LDL dal basale era 0,64 mmol/l (25 mg/dL) per i pazienti del braccio tocilizumab e 0,19 mmol/l (7 mg/dL) per i pazienti del braccio adalimumab. La sicurezza osservata nel braccio tocilizumab era in linea con il profilo già noto di sicurezza di tocilizumab e non sono state osservate nuove o inattese reazioni avverse (vedere Tabella 1).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di tocilizumab è caratterizzata da un’eliminazione non lineare, che è una combinazione di clearance lineare ed eliminazione di Michaelis-Menten. La parte non lineare dell’eliminazione di tocilizumab determina un aumento dell’esposizione più che proporzionale alla dose. I parametri di farmacocinetica di tocilizumab non si modificano nel tempo. In virtù della dipendenza della clearance totale dalle concentrazioni sieriche di tocilizumab, anche l’emivita di tocilizumab è concentrazione-dipendente e varia in base al livello di concentrazione sierica. Le analisi di farmacocinetica di popolazione in ogni popolazione di pazienti testata finora non indicano una relazione tra clearance apparente e presenza di anticorpi anti-farmaco.

Uso endovenoso

Pazienti affetti da AR

La farmacocinetica di tocilizumab è stata determinata effettuando un’analisi di farmacocinetica di popolazione su un database composto da 3,552 pazienti affetti da AR, trattati con un’infusione da un’ora di 4 o 8 mg/kg di tocilizumab ogni 4 settimane per 24 settimane o con 162 mg di tocilizumab somministrato per via sottocutanea o una volta alla settimana o ogni due settimane per 24 settimane.

I seguenti parametri (valori medi previsti ± DS) sono stati stimati per una dose di 8 mg/kg di tocilizumab somministrata ogni 4 settimane: area sotto la curva (AUC) allo stato stazionario = 38 000 ± 13 000 h×μg/mL, concentrazione di valle (C_min) = 15,9 ± 13,1 µg/mL e concentrazione massima (C_max) = 182 ± 50,4 µg/mL, i tassi di accumulo relativi ad AUC e C_max sono stati minimi, rispettivamente di 1,32 and 1,09. Il tasso di accumulo è stato maggiore per la C_min (2,49), risultato atteso in base al contributo della clearance non lineare alle concentrazioni più basse. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo la prima somministrazione per la C_max e dopo 8 e 20 settimane per AUC e C_min, rispettivamente. L’AUC, C_min and C_max di Tocilizumab sono aumentate con l’aumentare del peso corporeo. Ad un peso corporeo ≥ 100 kg, i valori medi previsti (± DS) allo stato stazionario dell’AUC, C_min and C_max di tocilizumab sono stati rispettivamente 50 000 ± 16 800 μg•h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL, e 226 ± 50,3 μg/mL, che sono superiori ai valori medi di esposizione per la popolazione di pazienti (cioè tutti i pesi corporei) riportati sopra. La curva dose-risposta per tocilizumab si appiattisce ad una esposizione più alta, determinando incrementi di efficacia minoririspetto a ogni ulteriore aumento della concentrazione di tocilizumab; di conseguenza, non è stato dimostrato un aumento dell’efficacia clinicamente rilevante in pazienti trattati con dosi di tocilizumab > 800. Pertanto, una dose > 800 per infusione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Nei pazienti con AR il volume centrale di distribuzione era 3,72 L, il volume periferico di distribuzione era 3,35 L, con un risultante volume di distribuzione allo stato stazionario di 7,07 L.

Eliminazione

In seguito a somministrazione endovenosa, tocilizumab viene eliminato dalla circolazione in due fasi. La clearance totale di tocilizumab è risultata dipendente dalla concentrazione e costituita dalla somma della clearance lineare e della clearance non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi della farmacocinetica di popolazione ed è risultata pari a 9,5 mL/h. La clearance non lineare dipendente dalla concentrazione riveste un ruolo di primo piano a basse concentrazioni di tocilizumab. Una volta che la via della clearance non lineare è satura, a concentrazioni più alte di tocilizumab, la clearance è determinata principalmente dalla clearance lineare. Il t_1/2 di tocilizumab è risultato dipendente dalla concentrazione. Allo stato stazionario, dopo la somministrazione di una dose di 8 mg/kg ogni 4 settimane, il t_1/2 effettivo si è ridotto di pari passo con le concentrazioni, e con un intervallo di somministrazione compreso tra i 18 e i 6 giorni.

Linearità

I parametri farmacocinetici di tocilizumab non cambiano col tempo. Si è osservato un incremento più che proporzionale alla dose della AUC e della C_min per dosi di 4 e 8 mg/kg ogni 4 settimane. La C_max è cresciuta proporzionalmente alla dose. Allo stato stazionario, le AUC e C_min previste erano 3,2 e 30 volte più elevate con 8 mg/kg rispetto a 4 mg/kg, rispettivamente.

Uso sottocutaneo

Pazienti affetti da AR

La farmacocinetica di tocilizumab è stata determinata effettuando un’analisi di farmacocinetica di popolazione su un database composto da 3,552 pazienti affetti da AR, trattati con 162 mg sottocute una volta a settimana, 162 mg sottocute ogni due settimane e o 4 o 8 mg/kg endovena ogni 4 settimane per 24 settimane.

I parametri farmacocinetici di tocilizumab non cambiano col tempo. Per quanto riguarda la dose di 162 mg somministrata una volta a settimana, i valori medi di tocilizumab predetti (± DS) allo stato stazionario dell’AUC_1sett, C_min e C_max di tocilizumab sono stati rispettivamente 7 970 ± 3 432 µg×h/mL, 43,0 ± 19,8 µg/mL, e 49,8 ± 21,0 µg /mL. I tassi di accumulo relativi ad AUC, C_min, e C_max sono stati rispettivamente di 6,32, 6,30, e 5,27. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 12 settimane per AUC, C_min, and C_max.

Per quanto riguarda la dose di 162 mg somministrata ogni due settimane, i valori medi di tocilizumab predetti (± DS) allo stato stazionario dell’AUC_{2 sett}, C_min e C_max sono stati rispettivamente 3 430 ± 2 660 μg×h/mL, 5,7 ± 6,8 μg/mL e 13,2 ± 8,8 μg/mL. I tassi di accumulo relativi ad AUC, C_min, e C_max sono stati rispettivamente di 2,67, 6,02, e 2,12. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 12 settimane per AUC e C_min, e dopo 10 settimane per la C_max.

Assorbimento

In seguito a somministrazione sottocutanea in pazienti affetti da AR, il tempo di raggiungimento del picco di concentrazione serica tmax di tocilizumab è stato pari a 2,8 giorni. La biodisponibilità della formulazione s.c. è stata del 79 %.

Eliminazione

Per quanto riguarda la somministrazione sottocutanea, allo stato stazionario il t_1/2 apparente concentrazione-dipendente è pari a fino 13 giorni per la dose da 162 mg somministrata una volta a settimana e 5 giorni per la dose da 162 mg somministrata ogni due settimane nei pazienti affetti da AR.

Uso sottocutaneo

Pazienti affetti da AIGs

La farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti affetti da AIGs è stata caratterizzata attraverso un’analisi di farmacocinetica di popolazione che ha incluso 140 pazienti trattati con 8 mg/kg e.v. ogni 2 settimane (pazienti di peso ≥ 30 kg), 12 mg/kg formulazione endovenosa ogni 2 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg), 162 mg formulazione sottocutanea una volta a settimana (pazienti di peso ≥ 30 kg), 162 mg formulazione sottocutaneaogni 10 giorni od ogni 2 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg).

I dati disponibili relativi all’esposizione dopo la somministrazione sottocutanea di tocilizumab nei pazienti affetti da AIGs di età inferiore a 2 anni e di peso corporeo inferiore a 10 kg sono limitati.

I pazienti affetti da AIGs devono pesare almeno 10 kg durante il trattamento con tocilizumab per via sottocutanea (vedere paragrafo 4.2).

Tabella 8. Parametri previsti di PK medi± DS predetti allo stato stazionario dopo somministrazione s.c. in soggetti affetti da AIGs

*τ = 1 o 2 settimane per i due regimi sottocutanei

Dopo somministrazione s.c., il 90 % circa dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 12 con entrambi i regimi 162 mg QW e Q2W.

Assorbimento

In seguito a somministrazione sottocutanea in pazienti affetti da AIGs, l’emivita di assorbimento si è attestata a 2 giorni circa, mentre la biodisponibilità della formulazione sottocutanea nei pazienti affetti da AIGs è stata del 95 %.

Distribuzione

Nei pazienti pediatrici affetti da AIGs, il volume di distribuzione centrale si è attestato a 1,87 L, mentre quello periferico a 2,14 L, per un volume di distribuzione allo stato stazionario pari a 4,01 L.

Eliminazione

La clearance totale di tocilizumab è risultata dipendente dalla concentrazione e costituita dalla somma della clearance lineare e della clearance non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi di farmacocinetica di popolazione e, nei pazienti pediatrici affetti da artrite idiopatica giovanile sistemica, è risultata pari a 5,7 mL/h. Dopo somministrazione sottocutanea, il t½ effettivo di tocilizumab nei pazienti affetti da AIGs si è attestato a un massimo di 14 giorni con entrambi i regimi 162 mg QW e Q2W durante un intervallo posologico allo stato stazionario.

Uso sottocutaneo

Paazienti affetti da AIGp

La farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti affetti da AIGp è stata caratterizzata attraverso un’analisi di farmacocinetica di popolazione che ha incluso 237 pazienti trattati con 8 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane (pazienti di peso ≥ 30 kg), 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg), 162 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane (pazienti di peso ≥ 30 kg), o 162 mg per via sottocutanea ogni 3 settimane (pazienti di peso inferiore a 30 kg).

Tabella 9. Parametri previsti i PK medi± DS predetti allo stato stazionario doposomministrazione sottocutanea in soggetti affetti da AIGp

*τ = 2 o 3 settimane per i due regimi sottocutanea

Dopo somministrazione endovenosa il 90 % circa dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 12 con la dose da 10 mg/kg (peso corporeo < 30 kg), ed entro la settimana 16 con la dose da 8 mg/kg (peso corporeo ≥ 30 kg). Dopo somministrazione sottocutanea, il 90 % circa dello stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 12 con entrambi i regimi 162 mg formulazione sottocutanea Q2W e Q3W.

Assorbimento

In seguito a somministrazione s.c. in pazienti affetti da AIGp, l’emivita di assorbimento si è attestata a 2 giorni circa, mentre la biodisponibilità della formulazione sottocutanes nei pazienti affetti da AIGp è stata del 96 %.

Distribuzione

Nei pazienti pediatrici affetti da AIGp, il volume di distribuzione centrale si è attestato a 1,97 L, mentre quello periferico a 2,03 L, per un volume di distribuzione allo stato stazionario pari a 4,0 L.

Eliminazione

L’analisi di farmacocinetica di popolazione sui pazienti affetti da AIGp ha evidenziato un impatto sulla clearance lineare correlato al peso corporeo, in ragione del quale occorre prendere in considerazione una posologia basata sul peso (vedere Tabella 9).

Dopo somministrazione sottocutanea, il t½ effettivo di tocilizumab nei pazienti affetti da AIGp si è attestato a un massimo di 10 giorni nei pazienti di peso < 30 kg (162 mg sottocute Q3W) e di 7 giorni nei pazienti di peso ≥ 30 kg (162 mg sottocute Q2W) durante un intervallo posologico allo stato stazionario. A seguito di somministrazione endovenosa, tocilizumab viene eliminato dalla circolazione con un andamento bifasico. La clearance totale di tocilizumab è risultata dipendente dalla concentrazione e costituita dalla somma della clearance lineare e della clearance non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi di farmacocinetica di popolazione ed è risultata pari a 6,25 mL/h. La clearance non lineare dipendente dalla concentrazione riveste un ruolo di primo piano a basse concentrazioni di tocilizumab. Una volta che la via della clearance non lineare è satura, a concentrazioni più alte di tocilizumab, la clearance è determinata principalmente dalla clearance lineare.

Uso sottocutaneo

Pazienti affetti da ACG

La PK di tocilizumab in pazienti con ACG è stata determinata utilizzando un modello farmacocinetico dipopolazione che includeva i dati di 149 pazienti con ACG trattati con 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana o 162 mg per via sottocutanea ogni due settimane . Il modello sviluppato aveva la stessa struttura del modello di PK di popolazione sviluppato in precedenza sulla base dei dati raccolti su pazienti con AR (vedere Tabella 10).

Tabella 10. Parametri di PK medi ± DS predetti allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea in pazienti con ACG

*τ = 2 o 1 settimana per i due regimi sottocutanea

Il profilo allo stato stazionario della somministrazione settimanale di tocilizumab è risultato sostanzialmente piatto, con fluttuazioni minime tra i valori minimi e massimi, mentre per tocilizumab somministrato ogni due settimane le fluttuazioni rilevate sono state considerevoli. Il 90 % circa dello stato stazionario (AUC_τ) è stato raggiunto entro la settimana 14 nel gruppo trattato ogni due settimane ed entro la settimana 17 nel gruppo trattato una volta a settimana.

Sulla base dell’attuale caratterizzazione della PK, in questa popolazione si osservano concentrazioni minime allo stato stazionario di tocilizumab più elevate del 50 % rispetto alle concentrazioni medie rilevate nel più ampio set di dati della popolazione con AR. Tali differenze sono ascrivibili a ragioni non note. Le differenze di PK non si associano a differenze marcate dei parametri di PD e pertanto la loro rilevanza clinica non è nota.

Nei pazienti affetti da ACG è stata osservata un’esposizione più elevata in pazienti con peso corporeo inferiore. Per lo schema posologico da 162 mg una volta alla settimana, lo stato stazionario C_avg è stato più elevato (del 51 %) in pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg rispetto a pazienti con peso compreso tra 60 e 100 kg. Per lo schema posologico da 162 mg ogni due settimane, lo stato stazionario C_avg è stato più elevato (del 129 %) in pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg rispetto a pazienti con peso compreso tra 60 e 100 kg. Sono disponibili dati limitati su pazienti con peso superiore a 100 kg (n = 7).

Assorbimento

In seguito a somministrazione sottocutanea in pazienti con ACG, il t_½ di assorbimento è stato raggiunto intorno ai 4 giorni. La biodisponibilità della formulazione sottocutanea è stata di 0,8. I valori mediani di T_max sono stati raggiunti 3 giorni dopo la somministrazione della dose settimanale di tocilizumab e 4,5 giorni dopo la somministrazione della dose di tocilizumab ogni due settimane .

Distribuzione

In pazienti con ACG, il volume di distribuzione centrale è stato di 4,09 L, il volume di distribuzione periferico è stato di 3,37 L, e di conseguenza il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di 7,46 L.

Eliminazione

La clearance totale di tocilizumab è risultata dipendente dalla concentrazione e costituita dalla somma della clearance lineare e della clearance non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi della farmacocinetica di popolazione ed è risultata pari a 6,7 mL/h nei pazienti con ACG.

Nei pazienti con ACG, allo stato stazionario, il t_½ effettivo di tocilizumab ha oscillato tra 18,3 e 18,9 giorni per il regime settimanale da 162 mg, e tra 4,2 e 7,9 giorni per il regime ogni due settimane da 162 mg. A concentrazioni sieriche elevate, quando la clearance totale di tocilizumab è dominata dalla clearance lineare, dalle stime dei parametri di popolazione è stato ricavato un t½ effettivo di circa 32 giorni.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi clinici formali sull’effetto di una funzione renale compromessa sulla farmacocinetica di tocilizumab . La maggior parte dei pazienti con AR e ACG inclusi negli studi oggetto dell’analisi di farmacocinetica di popolazione presentava una funzione renale nella norma o una compromissione renale lieve. Una compromissione renale lieve (clearance della creatinina stimata secondo la formula di Cockcroft-Gault) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di tocilizumab.

Un terzo circa dei pazienti nello studio clinico sulla ACG presentava una compromissione renale moderata al basale (clearance della creatinina stimata di 30-59 mL/min). In questi pazienti non è stato osservato alcun effetto sull’esposizione a tocilizumab.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi clinici formali sull’effetto di una funzione epatica compromessa sulla farmacocinetica di tocilizumab.

Età, genere ed etnia

Le analisi di farmacocinetica di popolazione effettuate su pazienti adulti affetti da AR e ACG hanno dimostrato che età, sesso e origine etnica non hanno influito sulla farmacocinetica di tocilizumab.

I risultati dell’analisi di farmacocinetica di popolazione nei pazienti affetti da AIGs e AIGp hanno confermato che le dimensioni corporee rappresentano l’unica covariata che influisce in misura significativa sulla farmacocinetica di tocilizumab , inclusi l’eliminazione e l’assorbimento, ragione per cui occorre prendere in considerazione una posologia basata sul peso corporeo (vedere Tabelle 8 e 9).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità riproduttiva e dello sviluppo.

Non sono stati effettuati studi clinici di carcinogenicità con tocilizumab in quanto non si ritiene che gli anticorpi monoclonali IgG1 abbiano un potenziale carcinogenico intrinseco.

I dati non-clinici disponibili hanno dimostrato l’effetto di IL-6 sulla progressione tumorale e sulla resistenza all’apoptosi di diverse tipologie tumorali. Questi dati non suggeriscono un rischio rilevante per l’instaurarsi e il progredire di una neoplasia nel corso della terapia con tocilizumab. Inoltre, non sono state osservate lesioni proliferative in uno studio di tossicità cronica della durata di 6 mesi effettuato nelle scimmie cynomolgus o su topi privi di IL-6.

I dati non-clinici disponibili non indicano un effetto sulla fertilità del trattamento con tocilizumab. Non sono stati osservati effetti sugli organi attivi del sistema endocrino o dell’apparato riproduttivo in uno studio di tossicità cronica effettuato su scimmie cynomolgus e le potenzialità riproduttive non sono state alterate in topi privi di IL-6. Tocilizumab somministrato a scimmie cynomolgus nella prima fase della gestazione non ha dimostrato di determinare alcun effetto nocivo diretto o indiretto sulla gravidanza o sullo sviluppo embrio-fetale. Con un’esposizione sistemica elevata (> 100 volte l’esposizione nell’uomo) è stato tuttavia registrato un lieve incremento del tasso di aborto/morte embrio-fetale nel gruppo trattato con la dose elevata di 50 mg/kg/die rispetto ai gruppi placebo e a basse dosi. Sebbene IL-6 non sembri rappresentare una citochina fondamentale per la crescita fetale o per il controllo immunologico dell’interfaccia materno-fetale, non può essere esclusa una correlazione tra questo risultato e tocilizumab.

Il trattamento con un analogo murino non ha comportato effetti tossici nei topi giovani. In particolare, non è stata osservata alcuna compromissione della crescita scheletrica, della funzione immunitaria e della maturazione sessuale.

Il profilo non-clinico di sicurezza di tocilizumab valutato nelle scimmie cynomolgus non suggerisce l’esistenza di differenze tra la via di somministrazione endovenosa e quella sottocutanea.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

L-istidina,

L-istidina monocloridrato monoidrato,

L-Valina,

L-metionina,

Polisorbato 80 (E 433),

Acido fosforico concentrato (per aggiustamenti del pH),

Sodio idrossido(per aggiustamenti del pH),

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

24 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare. Una volta tolta dal frigorifero, la penna preriempita può essere conservata per un massimo di 2 settimane a temperatura pari o inferiore a 30°C.

Tenere la penna preriempita nell’imballaggio esterno per proteggerla dalla luce e dall’umidità.

La data e l'ora di rimozione della confezione dal frigorifero devono essere registrate sulla confezione. Eliminare la penna se lasciata fuori dal frigorifero per più di 2 settimane. Non utilizzare fonti di calore esterne come acqua calda per riscaldare la penna preriempita.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Soluzione da 0,9 mL in una siringa preriempita (vetro di tipo 1) con un ago fisso, contenente 162 mg di Tocilizumab, il tutto incorporato in una penna preriempita. La siringa è chiusa da un copriago rigido (guarnizione elastomerica di tenuta con involucro in polipropilene) e da un tappo a stantuffo (gomma butilica rivestita in fluororesina).

Confezioni da 4 penne preriempite e confezioni multiple che contengono 12 (3 confezioni da 4) penne preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Tuyory è fornito in una penna preriempita monouso. Prima dell’iniezione, una volta tolta la penna preriempita dal frigorifero, occorre lasciare che raggiunga la temperatura ambiente (tra 18 °C e 28 °C) attendendo per 45 minuti. La penna non deve essere agitata. Una volta rimosso il cappuccio la somministrazione deve essere iniziata entro 3 minuti, per evitare che il medicinalesi secchi e blocchi l’ago. Se la penna preriempita non viene utilizzata entro 3 minuti dalla rimozione del cappuccio, è necessario smaltirla in un contenitore resistente alla perforazione e utilizzare una nuova penna preriempita.

Se dopo aver premuto il pulsante di attivazione l’indicatore viola non si muove, è necessario gettare la penna preriempita in un contenitore resistente alla perforazione. Non cercare di riutilizzare la penna preriempita. Non ripetere l’iniezione con un’altra penna preriempita. Contattare l’operatore sanitario per ricevere assistenza.

Il medicinale non deve essere usato se la soluzione è torbida o contiene particelle, se non è trasparente

o presenta un colore diverso dal leggermente giallastro, o se qualsiasi parte della penna preriempita appare danneggiata.

Le istruzioni complete relative alla somministrazione di Tuyory in penna preriempita sono fornite nel foglio illustrativo.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapest

Ungheria

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/26/2022/009

EU/1/26/2022/010

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/DATA DELL’ULTIMO RINNOVO

Data della prima autorizzazione:

Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)

BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

A. PRODUTTORE(I) DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE(I)

RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico

Gedeon Richter Plc. (Chemical Works of Gedeon Richter Plc.)

Richter Gedeon Utca 20

Debrecen, 4031 Ungheria

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Gedeon Richter Plc. (Chemical Works of Gedeon Richter Plc.)

Gyömrői Út 19-21

Budapest

1103 Ungheria

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) e l’aggiornamento del RMP coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.

• Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire un pacchetto informativo per il paziente per le indicazioni terapeutiche AR, AIGs, AIGp e ACG, indirizzato a tutti i pazienti che possono usare Tuyory:

Il Pacchetto Informativo per il paziente deve contenere i seguenti elementi chiave:

• Foglio illustrativo (con le istruzioni per l'uso sottocutaneo) (ad esempio, link al sito EMA)
• Scheda per il Paziente

• Riferimento al rischio di sviluppare infezioni che possono divenire gravi se non trattate.

  Inoltre, alcune infezioni precedenti possono ricomparire. I pazienti devono consultare il medico nel caso in cui sviluppino un'infezione di qualsiasi tipo (anche un raffreddore) al momento del trattamento programmato con Tuyory.

• Riferimento al rischio che i pazienti che assumono Tuyory possono sviluppare complicanze della diverticolite che possono divenire gravi se non trattate. I pazienti devono informare immediatamente il medico se manifestano segni e sintomi di dolore allo stomaco o coliche con un cambiamento nelle abitudini intestinali o se notano sangue nelle feci. Il paziente deve informare il medico se soffre o ha sofferto di ulcerazione intestinale o diverticolite (infiammazione in alcune parti dell'intestino crasso)

  • Riferimento al rischio che i pazienti che assumono Tuyory possono sviluppare danno epatico grave. Durante il trattamento con Tuyory, la funzionalità epatica dei pazienti va monitorata per rilevare eventuali cambiamenti nel livello degli enzimi epatici mediante test di funzionalità epatica. I pazienti devono informare immediatamente il medico se manifestano segni e sintomi di tossicità epatica tra cui stanchezza, confusione, dolore addominale, dolore o gonfiore nella parte superiore destra dello stomaco e ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi e urina di colore marrone scuro).