TOPIRAMATO RATIOPHARM - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

TOPIRAMATO ratiopharm 25 mg compresse rivestite con film

TOPIRAMATO ratiopharm 50 mg compresse rivestite con film

TOPIRAMATO ratiopharm 100 mg compresse rivestite con film

TOPIRAMATO ratiopharm 200 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

TOPIRAMATO ratiopharm 25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 25 mg di topiramato.

Eccipiente: 20 mg di lattosio monoidrato/com­pressa

TOPIRAMATO ratiopharm 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 50 mg di topiramato.

Eccipiente: 40 mg di lattosio monoidrato/com­pressa

TOPIRAMATO ratiopharm 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 100 mg di topiramato.

Eccipiente: 80 mg di lattosio monoidrato/com­pressa

TOPIRAMATO ratiopharm 200 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 200 mg di topiramato.

Eccipiente: 160 mg di lattosio monoidrato/com­pressa

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

TOPIRAMATO 25 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore bianco, rotonda, biconvessa e con angoli smussati

TOPIRAMATO 50 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore giallo chiaro, rotonda, biconvessa e con angoli smussati

TOPIRAMATO 100 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore giallo, rotonda, biconvessa e con angoli smussati

TOPIRAMATO 200 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore rosso salmone, a forma di capsula, biconvessa

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

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Monoterapia negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età superiore ai 6 anni con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie.

Terapia aggiuntiva nei bambini a partire dai 2 anni di età, negli adolescenti e negli adulti con crisi di origine parziale, con o senza generalizzazione secondaria o crisi tonico-cloniche generalizzate primarie e per il trattamento di crisi associate alla sindrome Lennox-Gastaut.

Topiramato è indicato negli adulti per la profilassi dell'emicrania dopo attenta valutazione delle possibili alternative terapeutiche. Topiramato non è destinato al trattamento acuto.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Generale

Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose bassa, seguita da aumenti graduali fino alla dose efficace. La dose e velocità del suo aumento graduale devono essere stabiliti in base alla risposta clinica.

Si raccomanda di non spezzare le compresse rivestite con film.

Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di topiramato per ottimizzare la terapia con Topiramato ratiopharm. In rare occasioni, l'aggiunta di topiramato a fenitoina può richiedere un aggiustamento della dose di fenitoina per raggiungere la risposta clinica ottimale. L'aggiunta o l'eliminazione di fenitoina e carbamazepina a Topiramato ratiopharm con terapia aggiuntiva può richiedere un aggiustamento della dose di Topiramato ratiopharm.

Topiramato ratiopharm può essere assunto indipendentemente dai pasti.

In pazienti con o senza una storia di crisi epilettiche o di epilessia, i farmaci antiepilettici, incluso topiramato, devono essere sospesi gradualmente per minimizzare il rischio di crisi epilettiche o di un'aumentata frequenza delle crisi. Negli studi clinici, le dosi giornaliere sono state diminuite ad intervalli settimanali di 50–100 mg negli adulti con epilessia e di 25–50 mg negli adulti che ricevevano topiramato a dosi fino a 100 mg/die per la profilassi dell'emicrania. Negli studi clinici pediatrici, topiramato è stato sospeso gradualmente in un periodo di 2–8 settimane.

Epilessia: monoterapia

,

Generale

Quando viene sospeso l'uso concomitante di farmaci antiepilettici (AED) per raggiungere la monoterapia con topiramato, occorre prendere in considerazione i potenziali effetti sul controllo delle crisi. A meno che per motivi di sicurezza non occorra sospendere improvvisamente la somministrazione dell'AED concomitante, si raccomanda di ridurne gradualmente la dose di circa un terzo ogni 2 settimane.

Qualora siano sospesi farmaci con un effetto di induzione enzimatica, i livelli di topiramato aumenteranno. Se clinicamente indicato, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di Topiramato ratiopharm.

Adulti

La dose e la sua titolazione devono essere stabilite in base alla risposta clinica. Si deve iniziare con 25 mg, da somministrare alla sera, per 1 settimana. La dose deve essere, quindi, aumentata ad intervalli settimanali o bi-settimanali con incrementi di 25 o 50 mg/die, divisa in due somministrazioni. Se il paziente non tollera questo regime di incremento della dose, si può procedere con incrementi più piccoli, o più distanziati nel tempo.

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La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato negli adulti è compresa tra 100 mg/die e 200 mg/die suddivisa in 2 somministrazioni. La dose giornaliera massima raccomandata è di 500 mg/die suddivisa in 2 somministrazioni. Alcuni pazienti con forme refrattarie di epilessia hanno tollerato la monoterapia con topiramato a dosi giornaliere di 1.000 mg. Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti i pazienti adulti, anziani compresi, purché non presentino malattie renali.

Popolazione pediatrica (bambini di età superiore ai 6 anni)

La dose e la velocità del suo aumento graduale nei bambini devono essere stabilite in base alla risposta clinica. Il trattamento dei bambini di età superiore ai 6 anni deve iniziare con 0,5– 1 mg/kg da somministrare alla sera, per la prima settimana. La dose deve essere quindi aumentata ad intervalli settimanali o bisettimanali con incrementi di 0,5 a 1 mg/kg/die, diviso in due somministrazioni.

Se il bambino non tollera questo regime di incremento della dose, procedere con incrementi più piccoli o più distanziati nel tempo.

La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato nei bambini di età superiore ai 6 anni è di 100mg/die in base alla risposta clinica (corrispondente a circa 2,0 mg/kg/die nei bambini da 6 a 16 anni).

Epilessia: terapia aggiuntiva (crisi epilettiche di origine parziale, con o senza generalizzazione secondaria, crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, o crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut).

Adulti

La terapia deve iniziare con 25–50 mg, da somministrare alla sera, per una settimana. E' stato riportato l'uso di dosi iniziali più basse, ma non è stato studiato sistematicamente. Successivamente, la dose deve essere aumentata di 25–50 mg/die ad intervalli settimanali o bisettimanali e suddivisa in due somministrazioni. Alcuni pazienti possono raggiungere l'efficacia terapeutica con un'unica somministrazione giornaliera.

Negli studi clinici condotti in terapia aggiuntiva, 200 mg era la dose efficace più bassa. La dose giornaliera abituale è compresa fra 200–400 mg suddivisa in due somministrazioni.

Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti i pazienti adulti, anziani compresi, purché non presentino malattie renali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica (bambini dai 2 anni di età)

La dose giornaliera raccomandata di topiramato come terapia aggiuntiva varia da 5 a 9 mg/kg/die, divisa in 2 somministrazioni. La dose iniziale corrisponde a 25 mg (o meno, sulla base di un intervallo di 1–3 mg/kg/die), da somministrare alla sera, per la prima settimana. La dose deve, quindi, essere aumentata ad intervalli settimanali o bisettimanali con incrementi di 1– 3 mg/kg/die (divisa in due somministrazioni), per raggiungere la risposta clinica ottimale.

Sono state valutate dosi fino a 30 mg/kg/die, che si sono dimostrate generalmente ben tollerate.

Emicrania:

Adulti

La dose totale giornaliera di topiramato raccomandata per la profilassi dell’emicrania è 100 mg/die, divisa in due somministrazioni. Si deve iniziare con 25 mg da somministrare alla sera per una settimana. Il dosaggio viene poi aumentato progressivamente di 25 mg/die a intervalli settimanali. Se il paziente non tollera questo regime di incremento della dose si applicare può procedere con intervalli tra gli aggiustamenti della dose più distanziati nel tempo.

Alcuni pazienti possono trarre beneficio con una dose totale giornaliera di 50 mg/die.. I pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera totale fino a 200 mg/die. Questa dose può essere di beneficio in alcuni pazienti, tuttavia, si raccomanda cautela per un'aumentata incidenza degli effetti indesiderati.

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Popolazione pediatrica

Topiramato ratiopharm non è raccomandato nel trattamento o nella prevenzione dell'emicrania nei bambini poiché i dati di sicurezza e di efficacia sono insufficienti.

Raccomandazioni generali per la dose di Topiramato ratiopharm in popolazioni speciali di pazienti.

Insufficienza renale:

Nei pazienti con funzione renale compromessa (clearance della creatinina ≤ 60 ml/min) topiramato deve essere somministrato con cautela poiché la clearance plasmatica e quella renale di topiramato sono ridotte. I soggetti con compromissione renale nota possono richiedere un tempo superiore per raggiungere lo steady state a ciascuna dose.

In pazienti con insufficienza renale terminale, poiché topiramato è rimosso dal plasma mediante emodialisi, nei giorni in cui si esegue l'emodialisi deve essere somministrata una dose supplementare di Topiramato ratiopharm pari a circa la metà della dose giornaliera. La dose supplementare deve essere somministrata in dosi separate all'inizio e al termine della procedura di emodialisi. La dose supplementare può variare in base alle caratteristiche dell'apparecchi­atura usata per la dialisi.

Insufficienza epatica

Topiramato deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, poiché la clearance di topiramato è ridotta

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nella popolazione anziana con funzione renale integra.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo prodotto.

Profilassi dell'emicrania in gravidanza e nelle donne in età fertile che non facciano uso di efficaci metodi contraccettivi.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In situazioni nelle quali sia necessario, da un punto di vista medico, sospendere rapidamente topiramato, si raccomanda un monitoraggio adeguato (vedere paragrafo 4.2 per maggiori dettagli).

Come con altri farmaci antiepilettici, alcuni pazienti possono manifestare un aumento della frequenza delle crisi o l'insorgenza di nuovi tipi di crisi con topiramato. Questi fenomeni possono essere la conseguenza di un sovradosaggio, di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli antiepilettici usati in concomitanza, della progressione della malattia, o di un effetto paradosso.

Durante il trattamento con topiramato è molto importante mantenere un’adeguata idratazione. L’idratazione può ridurre il rischio di nefrolitiasi (vedere paragrafo sottostante).Un'i­dratazione adeguata prima e durante lo svolgimento di attività quali esercizio fisico o esposizione a temperature elevate, può ridurre il rischio di reazioni avverse correlate al calore (vedere paragrafo 4.8).

Oligoidrosi

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E' stata riportata oligoidrosi (ridotta sudorazione) in associazione all’uso di topiramato. La ridotta sudorazione e l'aumento della temperatura corporea possono verificarsi specialmente nei bambini piccoli esposti a temperature ambientali elevate.

Disturbi dell’umore/De­pressione

Durante il trattamento con il topiramato è stato osservato un incremento dell’incidenza di disturbi dell’umore e di depressione.

Suicidio/ideazione suicidaria

Nei pazienti trattati con antiepilettici in numerose indicazioni sono stati segnalati ideazione suicidaria e comportamento suicida. Una metanalisi di studi clinici randomizzati, controllati con placebo su farmaci antiepilettici, ha dimostrato un lieve aumento del rischio di ideazione suicidaria e di comportamento suicida. Non è noto quale sia il meccanismo di questo rischio e i dati a disposizione non escludono la possibilità di un aumentato rischio per topiramato.

In studi clinici in doppio cieco, gli eventi correlati al suicidio (SREs) (ideazione suicidaria, tentativi di suicidio e suicidio) si sono verificati con una frequenza dello 0,5% nei pazienti trattati con topiramato (46 su 8.652 pazienti trattati) e con un'incidenza circa 3 volte più elevata rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,2%; 8 su 4.045 pazienti trattati).

I pazienti devono pertanto essere monitorati per riscontrare i segni di ideazione suicidaria e comportamento suicida, e si deve considerare un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si occupa di loro) devono essere informati di richiedere assistenza medica nel caso in cui si manifestino segni di ideazione suicidaria o di comportamento suicida.

Nefrolitiasi

Alcuni pazienti, specialmente quelli con predisposizione alla nefrolitiasi, possono essere esposti a un più alto rischio di formazione di calcoli renali e di manifestazioni e sintomi associati, quali coliche renali, dolore renale o dolore al fianco.

I fattori di rischio per la nefrolitiasi comprendono calcoli renali pregressi o un'anamnesi familiare per nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori permette però di predire in modo attendibile la possibilità di formazione di calcoli durante il trattamento con il topiramato. Inoltre, i pazienti che assumono altri farmaci associati a nefrolitiasi possono essere esposti a un più alto rischio.

Ridotta funzionalità epatica

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, il topiramato deve essere somministrato con cautela, poiché la clearance del topiramato può essere ridotta.

Miopia acuta e sindrome secondaria di glaucoma ad angolo chiuso

In pazienti trattati con topiramato è stata segnalata una sindrome da miopia associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi comprendono un'insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva e/o dolore oculare. Le manifestazioni oftalmiche possono includere miopia, riduzione di profondità della camera anteriore oculare, iperemia oculare (arrossamento) e aumento della pressione intraoculare. Potrebbe o meno essere presente midriasi. Questa sindrome potrebbe essere associata a versamento sopraciliare, che comporta uno spostamento in avanti del cristallino e dell'iride, con glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi compaiono generalmente entro il primo mese di terapia con topiramato. Contrariamente al glaucoma primario ad angolo chiuso, che si verifica raramente al di sotto dei 40 anni, il glaucoma secondario ad angolo chiuso, associato all'uso di topiramato, è stato riportato sia negli adulti sia nei bambini. Il trattamento comprende la sospensione di topiramato il più rapidamente possibile, secondo il giudizio del medico curante e l'adozione di misure adeguate per ridurre la pressione intraoculare. In genere, con queste misure la pressione intraoculare si riduce.

Un'elevata pressione intraoculare, di qualunque eziologia, se non trattata può comportare gravi conseguenze, compresa la perdita permanente della vista.

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E' necessario stabilire se pazienti con disturbi dell'occhio in anamnesi debbano essere trattati con topiramato.

Acidosi metabolica

Il trattamento con il topiramato è associato ad acidosi metabolica ipercloremica, con gap non-anionico normale (cioè diminuzione dei livelli sierici di bicarbonato al di sotto del normale intervallo di riferimento in assenza di alcalosi respiratoria). Questa diminuzione del bicarbonato sierico è dovuta all’effetto inibitorio del topiramato sull’anidrasi carbonica renale.

Generalmente, la diminuzione di bicarbonato si manifesta nelle prime fasi del trattamento, sebbene possa svilupparsi in qualunque momento durante la terapia. Tale diminuzione è generalmente di grado da lieve o moderato (mediamento di 4 mmol/l a dosi di 100 mg/die o superiori negli adulti e circa 6 mg/kg/die nei bambini pazienti pediatrici). Raramente, la concentrazione sierica di bicarbonato nei pazienti è scesa a valori inferiori a 10 mmol/l. Alcune condizioni o terapie predispongono all’acidosi (malattia quali patologie renali, gravi gravi disturbi respiratori, status epiletticus, diarrea, chirurgia interventi chirurgici, dieta chetogena o alcuni medicinali) possono sommarsi, agli effetti di topiramato sulla riduzione del bicarbonato.

L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione di calcoli renali e può potenzialmente portare ad osteopenia.

L’acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici può rallentare i ritmi di crescita. L’effetto del topiramato sulle conseguenze correlate all'apparato osseo non è stato studiato in modo sistematico nelle popolazioni pediatriche o adulte.

Con la somministrazione di topiramato si raccomanda un'appropriata valutazione che includa la determinazione dei livelli di bicarbonato sierico, in funzione delle condizioni di base. Se sono presenti sintomi o segni (es. Respiro profondo di Kussmaul, dispnea, anoressia, nausea, vomito, stanchezza eccessiva, tachicardia o aritmia), che indicano acidosi metabolica, si raccomanda la misurazione dei livelli di bicarbonato sierico. In caso di sviluppo e persistenza dell'acidosi metabolica, bisogna considerare l'opportunità di ridurre la dose o di interrompere il trattamento con topiramato (adottando una riduzione graduale).

Topiramato deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni o trattamenti che costituiscano un fattore di rischio per la comparsa di acidosi metabolica.

Integrazione nutrizionale

Alcuni pazienti potrebbero subire perdita di peso durante il trattamento con topiramato. Si raccomanda di monitorare i pazienti in trattamento con topiramato per la perdita di peso. Se il paziente presenta un calo ponderale durante il trattamento con topiramato, può essere presa in considerazione la somministrazione di un integratore dietetico o un aumento dell'apporto di alimenti.

Compromissione della funzione cognitiva

La compromissione cognitiva nell'epilessia è multifattoriale e può essere dovuta all'eziologia sottostante, all'epilessia o al trattamento antiepilettico. In letteratura sono presenti descrizioni di compromissione della funzione cognitiva negli adulti in trattamento con topiramato che hanno richiesto la riduzione del dosaggio o interruzione del trattamento. Tuttavia, gli studi riguardanti i risultati cognitivi nei bambini trattati con topiramato sono insufficienti ed il suo effetto a tal proposito deve ancora essere chiarito.

Intolleranza al lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti del topiramato su altri farmaci antiepilettici

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L’associazione di topiramato ad altri antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, primidone) non ha alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario, con l'eccezione di sporadici pazienti nei quali l’aggiunta di topiramato alla fenitoina può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Questo è probabilmente da attribuirsi all'inibizione di un'isoforma poliforma di un enzima specifico (CYP2C19). Di conseguenza, ogni paziente in trattamento con fenitoina che mostra segni o sintomi clinici di tossicità, deve essere sottoposto al monitoraggio dei livelli di fenitoina.

Uno studio di interazione farmacocinetica in pazienti epilettici ha mostrato che l'aggiunta di topiramato a lamotrigina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica allo steady-state di lamotrigina a dosi di topiramato comprese fra 100 e 400 mg/die. Inoltre, non è stata osservata alcuna variazione della concentrazione plasmatica allo steady-state di topiramato durante e dopo la sospensione del trattamento con lamotrigina (alla dose media di 327 mg/die).

Topiramato inibisce l'enzima CYP 2C19 e può interferire con altre sostanze metabolizzate attraverso questo enzima (es. diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo).

Effetti di altri farmaci antiepilettici sul topiramato

Fenitoina e carbamazepina riducono la concentrazione plasmatica di topiramato. L’aggiunta o l’eliminazione della fenitoina o della carbamazepina alla terapia con il topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di quest’ultimo. Questo deve essere fatto aumentando gradualmente la dose fino all’effetto clinico.

L’aggiunta o l’eliminazione dell’acido valproico non produce variazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di topiramato e, pertanto, non richiede un aggiustamento della dose di topiramato ratiopharm. I risultati di queste interazioni sono riassunti qui di seguito:

↔ = nessun effetto sulla concentrazione plasmatica (≤ 15% variazione)

= aumento delle concentrazioni plasmatiche in alcuni pazienti

↓ = riduzione delle concentrazioni plasmatiche

NS = Non studiato

AED = farmaci antiepilettici

Altre interazioni farmacologiche

Digossina

In uno studio a dose singola, l'area sotto la curva (AUC) della concentrazione sierica di digossina si è ridotta del 12% a causa della somministrazione concomitante del topiramato. La rilevanza clinica di questa osservazione non è stata stabilita. Quando il topiramato è aggiunto o tolto a pazienti in terapia con digossina, si deve fare particolare attenzione al monitoraggio routinario della digossina sierica.

Farmaci depressivi dell'SNC

La somministrazione concomitante di topiramato e alcol o altri farmaci depressivi dell'SNC non è stata valutata in studi clinici. Si raccomanda di non assumere Topiramato ratiopharm in concomitanza con alcol o con altri farmaci depressivi dell'SNC.

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Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

In caso di co-somministrazione di topiramato ed Erba di San Giovanni si potrebbe verificare il rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche con conseguente perdita di efficacia. Non ci sono studi clinici che abbiano valutato questa possibile interazione.

Contraccettivi orali

In uno studio di interazione farmacocinetica, condotto in volontarie sane che assumevano contemporaneamente un contraccettivo orale contenente noretisterone (NET) 1 mg + etinilestradiolo 35 µg (EE), Topiramato ratiopharm, somministrato a dosi comprese fra 50 mg/die e 200 mg/die in assenza di altri farmaci, non è stato associato a variazioni statisticamente significative dell'esposizione media (AUC) a ciascun componente del contraccetivo orale. In un altro studio, l’esposizione a EE è stata ridotta significativamente con dosi di topiramato di 200, 400 e 800 mg/die (18%, 21% e 30% rispettivamente) quando somministrato come terapia aggiuntiva in pazienti epilettiche trattate con acido valproico..In entrambi gli studi, Topiramato ratiopharm (50–200 mg/die in volontarie sane e 200–800 mg/die in pazienti con epilessia) non ha inciso significativamente sull'esposizione a NET. Benché vi fosse una riduzione dosedipendente nell'esposizione a EE a dose comprese fra 200–800 mg/die (in pazienti con epilessia), non è stata osservata alcuna variazione significativa dose-dipendente nell'associazione a EE a dosi comprese fra 50–200 mg/die (in volontarie sane). La rilevanza clinica delle variazioni osservate non è nota. Nelle pazienti che assumono contraccettivi orali in associazione a topiramato, deve essere presa in considerazione la possibilità di una ridzuione dell’efficacia contraccettiva e di un aumento emorragia dello spotting.

Alle pazienti che usano contraccettivi orali a base di estrogeni informare deve essere chiesto di segnalare ogni variazione dell’andamento del sanguinamento. L'efficacia contraccettiva può essere ridotta anche in assenza di spotting.

Litio

In volontari sani è stata osservata una riduzione dell'esposizione sistemica al litio (18% dell'AUC) in corso di somministrazione concomitante di topiramato 200 mg/die. Nei pazienti con disturbo bipolare, la farmacocinetica del litio non è stata influenzata dal trattamento con topiramato a dosi di 200 mg/die; tuttavia, si è osservato un aumento dell'esposizione sistemica (26% dell'AUC) a seguito di dosi di topiramato fino a 600 mg/die. In caso di somministrazione concomitante di topiramato i livelli sierici di litio devono essere monitorati.

Risperidone

Studi di interazione fra farmaci, condotti con dose singola in volontari sani e con dosi multiple in pazienti con disturbo bipolare, hanno riportato risultati simili. Quando somministrato con topiramato a dosi crescenti di 100, 250 e 400 mg/die, si è osservata una riduzione dell'esposizione sistemica a risperidone (somministrato a dosi comprese fra 1 e 6 mg/die) (16% e 33% dell'AUC allo steady state, rispettivamente alle dosi di 250 e 400 mg/die). Tuttavia, le differenze nell'AUC per la frazione attiva totale tra il trattamento con risperidone da solo e la combinazione con topiramato non erano statisticamente significative. Sono state osservate alterazioni minime nella farmacocinetica della frazione attiva totale (risperidone + 9-idrossirisperidone) e nessuna alterazione per 9-idrossirisperidone. Non sono state osservate variazioni significative nell'esposizione sistemica alla frazione attiva totale di risperidone o a topiramato. Quando topiramato (250–400 mg/die) è stato aggiunto al trattamento in corso con risperidone (1–6 mg/die), sono stati riportati più frequentemente eventi avversi rispetto a prima dell'introduzione di topiramato (90% e 54 % rispettivamen­te).Gli eventi avversi riportati con maggiore frequenza dopo l'aggiunta di topiramato al trattamento con risperidone erano: sonnolenza (27% e 12%), parestesia (22% e 0%) e nausea (18% e 9% rispettivamente).

Idroclorotiazide (HCTZ)

Uno studio di interazione tra farmaci, condotti in volontari sani, ha valutato la farmacocinetica allo steady-state di HCTZ (25 mg ogni 24h) e di topiramato (96 mg ogni 12h) quando somministrati da soli o in

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concomitanza. I risultati di questo studio indicano che la Cmax di topiramato aumentava del 27% e l'AUC del 29% in caso di aggiunta di HCTZ a topiramato.

Non è noto il significato clinico di questa variazione. L’aggiunta dell’HCTZ alla terapia con il topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. La farmacocinetica allo steady-state dell’HCTZ non è stata significativamente influenzata dalla somministrazione concomitante di topiramato. I risultati clinici di laboratorio hanno indicato riduzioni dei livelli sierici di potassio dopo somministrazione di topiramato o HCTZ. Tali riduzioni sono state maggiori quando HCTZ e topiramato erano somministrati in associazione.

Metformina

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato il profilo farmacocinetico allo steady-state di metformina e di topiramato nel plasma, quando metformina è stata assunta da sola o in contemporanea a topiramato. I risultati di questo studio indicano che la Cmax media e l’AUC 0–12h della metformina sono aumentate rispettivamente del 18% e del 25%, mentre la CL/F media è diminuita del 20 % quando metformina è stata co-somministrata con topiramato. Topiramato non ha influenzato il tmax di metformina. La significatività clinica dell’effetto del topiramato sul profilo farmacocinetico della metformina non è chiara. La clearance plasmatica dopo dose orale del topiramato pare ridursi quando somministrato con metformina. Non si conosce l’entità della variazione della clearance. La significatività clinica dell’effetto di metformina sul profilo farmacocinetico di topiramato non è chiara.

Quando il topiramato viene aggiunto o eliminato a pazienti in trattamento con metformina, si deve fare molta attenzione al monitoraggio routinario per il controllo adeguato dello stato della malattia diabetica.

Pioglitazone

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato la farmacocinetica allo steady-state di topiramato e pioglitazone, quando somministrati singolarmente e associati. In assenza di alterazioni di Cmax,ss è stata osservata una riduzione del 15% nell'AUCτ,ss di pioglitazone. Questo risultato non era statisticamente significativo. Inoltre, è stata osservata una riduzione del 13% della Cmax,ss e del 16% dell'AUCτ,ss rispettivamente dell'idrossi-metabolita attivo, oltre a un calo del 60% in entrambi i parametri del cheto-metabolita attivo. La rilevanza clinica di questi dati non è nota. Quando il topiramato viene aggiunto alla terapia con pioglitazone o quando il pioglitazone viene aggiunto alla terapia con il topiramato, è opportuno porre molta attenzione al monitoraggio routinario dei pazienti, per un adeguato controllo dello stato della malattia diabetica.

Gliburide

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in pazienti con diabete mellito di tipo II, ha valutato la farmacocinetica allo steady-state di gliburide (5 mg/die) da sola e contemporaneamente a topiramato (150 mg/die). Durante la somministrazione di topiramato, è stata osservata una riduzione del 25% dell' AUC24 di gliburide. Inoltre, l'esposizione sistemica dei metaboliti attivi, 4-trans-idrossi-gliburide (M1) e 3-cis-idrossigliburide (M2), si è ridotta rispettivamente del 13% e del 15%. Il profilo farmacocinetico allo steady-state di topiramato non è stato influenzato dalla co-somministrazione di gliburide.

Quando il topiramato viene aggiunto alla terapia con gliburide, o quando gliburide è aggiunta ad una terapia in corso con il topiramato, si deve fare molta attenzione al monitoraggio routinario dei pazienti, per un adeguato controllo dello stato della malattia diabetica.

Altre forme di interazione

Sostanze che predispongono alla nefrolitiasi

Topiramato ratiopharm, quando usato insieme ad altre sostanze che predispongono alla nefrolitiasi, può aumentare il rischio di nefrolitiasi. Con l'impiego di Topiramato ratiopharm, devono essere evitate sostanze di questo tipo, poiché possono determinare un ambiente fisiologico che aumenta il rischio di formazione di calcoli renali.

Acido valproico

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La somministrazione concomitante di topiramato e acido valproico è stata associata a iperammoniemia con o senza encefalopatia in pazienti che avevano tollerato entrambi i farmaci assunti singolarmente. Nella maggior parte dei casi, i segni e i sintomi si sono attenuati dopo la sospensione di ciascuno dei due farmaci. Questa reazione avversa non è dovuta ad un'interazione farmacocinetica. Non è stata stabilita un'associazione tra iperammoniemia e topiramato in monoterapia o in co-somministrazione con altri antiepilettici.

Studi aggiuntivi di interazione farmacocinetica

Sono stati condotti studi clinici per valutare le possibili interazioni del profilo farmacocinetico fra topiramato e altri farmaci. Di seguito sono riassunte le variazioni di Cmax o AUC conseguenti a tali interazioni. La seconda colonna (concentrazioni del farmaco concomitante) descrive ciò che accade alla concentrazione del farmaco concomitante elencato nella prima colonna, dopo l'aggiunta di topiramato. La terza colonna (concentrazione di topiramato) descrive il modo in cui la co-somministrazione di un farmaco elencato nella prima colonna modifica la concentrazione di topiramato.

Sintesi dei Risultati da Studi Clinici Aggiuntivi di Interazione Farmacocinetica

a I valori % sono le variazioni di Cmax o AUC medi in trattamento, rispetto alla monoterapia

↔ = Nessun effetto su Cmax e AUC (variazione ≤ 15%) del composto non modificato

NS = Non studiato

*DEA = desacetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem

b Aumento del 14% di AUC di flunarizina in soggetti in terapia con sola flunarizina. L’aumento dell’esposizione può essere attribuita all’accumulo durante il raggiungimento dello steady state.

4.6 gravidanza e allattamento

Il topiramato è risultato teratogeno effetti nei topi, nei ratti e nei conigli. Nei ratti il topiramato attraversa la barriera placentare.

Non esistono studi adeguati e ben controllati con Topiramato ratiopharm in donne in gravidanza.

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I dati di registri sulla gravidanza indicano una possibile associazione fra l’utilizzo di Topiramato ratiopharm durante la gravidanza e malformazioni congenite (es. difetti cranio-facciali, come labio/palatoschisi, ipospadia e anomalie a carico di vari apparati dell’organismo). Questo è stato segnalato con topiramato in monoterapia e topiramato somministrato nell’ambito di un regime politerapico. Questi dati devono essere interpretati con cautela, dal momento che per identificare un aumentato rischio di malformazioni sono necessari maggiori dati.

Inoltre, i dati ottenuti da questi registri e altri studi suggeriscono che, rispetto alla monoterapia, ci potrebbe essere un aumentato rischio di effetti teratogeni associati all’impiego di farmaci antiepilettici in terapia di combinazione.

Alle donne in età fertile è raccomandato di adottare adeguate misure contraccettive.

Gli studi clinici condotti sugli animali hanno evidenziato l’escrezione di topiramato nel latte. L’escrezione di topiramato nel latte umano non è stata valutata in studi controllati. Osservazioni limitate nelle pazienti suggeriscono un’escrezione estesa di topiramato nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte umano, occorre decidere se sospendere l’allattamento al seno o interrompere/ri­nunciare alla terapia con topiramato tenendo in considerazione l’importanza del medicinale per la madre (vedere paragrafo 4.4).

Nel corso della gravidanza, topiramato deve essere prescritto dopo aver informato accuratamente la donna del rischio noto di epilessia non controllata sulla gravidanza e dei potenziali rischi del medicinale per il feto.

Topiramato ratiopharm è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usino efficaci metodi contraccettivi (vedere paragrafo 4.3 e 4.5 Interazioni con i contraccettivi orali).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può quindi indurre sonnolenza, vertigini ed altri sintomi correlati. Può inoltre causare disturbi visivi e/o vista offuscata. Queste reazioni avverse possono essere potenzialmente pericolose per i pazienti che guidano veicoli o usano macchinari, soprattutto fino a che sia stabilita la risposta individuale al farmaco.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari..

4.8 effetti indesiderati

La sicurezza di topiramato è stata valutata dal database di studi clinici, costituito da 4.111 pazienti (3.182 in terapia con topiramato e 929 con placebo) che hanno preso parte a 20 studi in doppio cieco e 2.847 pazienti arruolati in 34 studi in aperto, rispettivamente con topiramato come trattamento aggiuntivo per crisi tonicocloniche generalizzate primarie, crisi epilettiche parziali, crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut, monoterapia per epilessia di nuova o recente diagnosi o profilassi dell’emicrania. La maggior parte delle reazioni avverse da farmaci (ADR) erano di grado da lieve a moderato.

Le ADR più comuni (quelle con un’incidenza >5% e superiore a quella osservata per il placebo in almeno un’indicazione negli studi controllati in doppio cieco con topiramato) comprendono: anoressia, riduzione dell’appetito, bradifrenia, depressione, disturbo del linguaggio espressivo, insonnia, coordinazione anomala, disturbo dell’attenzione, capogiro, disartria ,disgeusia, ipoestesia, letargia, compromissione della memoria, nistagmo, parestesia, sonnolenza, tremore, diplopia, vista offuscata, diarrea, nausea affaticamento, irritabilità e calo ponderale.

Popolazione pediatrica

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Le ADR segnalate con maggiore frequenza (≥2-volte) nei bambini rispetto agli adulti, negli studi controllati in doppio cieco, comprendono:

 Riduzione dell’appetito

 Aumento dell’appetito

 Acidosi ipercloremica

 Ipocaliemia

 Comportamento anomalo

 Aggressività

 Apatia

 Insonnia iniziale

 Ideazione suicidaria

 Disturbo dell’attenzione

 Letargia

 Disturbo del ritmo-circadiano del sonno

 Scarsa qualità del sonno

 Aumento della lacrimazione

 Bradicardia sinusale

 Sensazioni inconsuete

 Disturbo dell’andatura

Le ADR segnalate nei bambini ma non negli adulti, in studi controllati in doppio cieco, comprendono:

 Eosinofilia,

 Iperattività psicomotoria

 Vertigini

 Vomito

 Ipertermia

 Piressia

 Difficoltà di apprendimento

Le ADR identificate negli studi clinici, e durante l’esperienza post-marketing (come indicato da “*”) sono elencate in base alla loro incidenza negli studi clinici nella Tabella 1. Le frequenze sono assegnate come segue:

Molto comune ≥ 1/10

Comune ≥ 1/100 a < 1/10

Non comune ≥ 1/1000 a < 1/100

Raro ≥ 1/10 000 a < 1/1000

Non Nota la frequenza non può stimato definita sulla base dei dati disponibili

Tabella 1: Reazioni Avverse del Topiramato ratiopharm

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13/22

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* identificata come ADR da segnalazioni spontanee post-marketing. La frequenza è stata calcolata in base ai dati degli studi clinici.

4.9 sovradosaggio

Segni e sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di topiramato. I segni e sintomi comprendevano convulsioni, sonnolenza, disturbi dell’eloquio, visione offuscata, diplopia, deficit delle capacità mentali, letargia, coordinazione anomala, stupore, ipotensione, dolore addominale, agitazione, capogiro, depressione. Le conseguenze cliniche non sono state gravi nella maggioranza dei casi, ma sono stati segnalati casi di decesso a seguito di sovradosaggio con farmaci multipli, incluso il topiramato.

Il sovradosaggio di topiramato può causare una grave acidosi metabolica (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento

Nella fase acuta del sovradosaggio da topiramato, se l’ingestione è recente, lo stomaco deve essere svuotato immediatamente tramite lavanda gastrica o induzione del vomito. E’ stato dimostrato che, in vitro, il carbone attivo assorbe topiramato. Si deve istituire un trattamento di supporto appropriato e idratare adeguatamente il paziente. L’emodialisi si è dimostrata efficace nel rimuovere il topiramato dall’organismo.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri antiepilettici, Preparati antiemicranici. Codice ATC: N03AX11

Il topiramato è classificato come monosaccaride sulfamato sostituto. L’esatto meccanismo d’azione con cui topiramato esercita i suoi effetti antiepilettici e di profilassi dell’emicrania è sconosciuto. Studi elettrofisiologici e biochimici sui neuroni in colture hanno identificato tre proprietà che possono contribuire all’efficacia antiepilettica di topiramato.

I potenziali di azione provocati ripetutamente da una depolarizzazione prolungata dei neuroni sono stati bloccati da topiramato in modo tempo-dipendente, suggerendo un’azione di blocco del canale del sodio stato-dipendente. Topiramato ha aumentato la frequenza con cui l’acido γ-aminobutirrico (GABA) attivava i recettori GABAA, aumentando la capacità di GABA di indurre un flusso di ioni cloruro nei neuroni, suggerendo un’attività di potenziamento di topiramato su questo neurotrasmettitore inibitorio.

Questo effetto non è stato bloccato da flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine, né topiramato ha aumentato la durata del tempo di apertura del canale, differenziando topiramato dai barbiturici che modulano i recettori per il GABAA.

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Dal momento che il profilo antiepilettico di topiramato differisce nettamente da quello delle benzodiazepine, topiramato potrebbe modulare un sottotipo di recettore GABAA, insensibile alle benzodiazepine. Topiramato ha antagonizzato la capacità di kainato di attivare il sottotipo kainato/AMPA (acido α-amino-3-idrossi-5-metilisossazolo-4-propionico) del recettore per l’aminoacido eccitatorio (glutammato), senza avere alcun apparente effetto sull’attività di N-metil-D-aspartato (NMDA) a livello del sottotipo di recettore NMDA. Questi effetti di topiramato erano dipendenti dalla concentrazione, in un range compreso fra 1 μM e 200 μM, con attività minima osservata nell’intervallo 1 μM – 10 μM.

Inoltre, il topiramato inibisce alcuni isoenzimi dell’anidrasi carbonica. Questo effetto farmacologico è però ben più modesto di quello di acetazolamide, noto inibitore dell’anidrasi carbonica, e non si ritiene sia una componente principale dell’attività antiepilettica del topiramato.

Negli studi condotti sugli animali, topiramato dimostra di possedere un’attività anticonvulsivante nei test dell’elettroshock massimale (maximal electroshock seizure – MES) effettuati nel ratto e nel topo ed è efficace nei modelli di epilessia dei roditori, che comprendono crisi toniche e di assenza nel ratto spontaneamente epilettico (spontaneous epileptic rat – SER) e crisi tonico-cloniche indotte nei ratti mediante “kindling ” dell’amigdala o ischemia globale. Topiramato è solo debolmente efficace nel blocco delle crisi tonicocloniche indotte dall’antagonista del recettore per il GABAA, pentilentetrazolo.

Studi condotti nei topi, trattati con una somministrazione concomitante di topiramato e carbamazepina o fenobarbital, hanno dimostrato un’attività anticonvulsivante sinergica, mentre l’associazione con fenitoina ha evidenziato un’attività anticonvulsivante additiva. In studi clinici di terapia aggiuntiva, adeguatamente controllati, non è stata dimostrata alcuna correlazione fra le concentrazioni plasmatiche di topiramato e la sua efficacia clinica. Nell’uomo non è stata dimostrata alcuna evidenza di tolleranza.

Crisi di assenzai

I risultati dei due studi (CAPSS-326 e TOPMAT-ABS-001) sulle assenze hanno mostrato che il trattamento con topiramato non riduceva la frequenza delle crisi di assenza.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Il profilo farmacocinetico di topiramato rispetto a quello di altri farmaci antiepilettici, dimostra una lunga emivita plasmatica, proprietà farmacocinetiche lineari, clearance prevalentemente renale, assenza di legami proteici significativi e mancanza di metaboliti attivi clinicamente rilevanti.

Topiramato non è un potente induttore degli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci, può essere somministrato indipendentemente dai pasti ed il monitoraggio routinario delle concentrazioni plasmatiche di topiramato non è necessario. Negli studi clinici, non è stata dimostrata alcuna relazione consistente fra le concentrazioni plasmatiche e l’efficacia o gli eventi avversi.

Assorbimento

Il topiramato viene assorbito bene e rapidamente. Dopo somministrazione orale di 100 mg di topiramato in soggetti sani, è stata raggiunta la concentrazione plasmatica media di picco (Cmax)) di 1,5 mcg/ml entro 2–3 ore (Tmax).

Sulla base del recupero della radioattività nelle urine, l’assorbimento medio raggiungibile con una dose di 100 mg di topiramato marcato con 14C è almeno dell’81%. Il cibo non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla biodisponibilità di topiramato.

Distribuzione

In linea generale, il 13–17% di topiramato è legato alle proteine plasmatiche. È stata osservata una ridotta capacità di legame per topiramato in/su eritrociti che è saturabile a concentrazioni plasmatiche superiori a 4

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μg/ml. Il volume di distribuzione è variato in modo inversamente proporzionale alla dose. Il volume medio apparente di distribuzione era compreso fra 0,8 e 0,55 l/kg per una dose unica, nell’intervallo 100–1200 mg. È stato riscontrato un effetto del sesso sul volume di distribuzione, con valori nelle femmine pari a circa il 50% di quelli nei maschi. Questo è stato attribuito alla più alta percentuale di grasso corporeo nelle pazienti di sesso femminile, senza conseguenze cliniche.

Metabolismo

Il topiramato non è estensivamente metabolizzato nei volontari sani (circa il 20%). È metabolizzato fino al 50% in pazienti che ricevono terapia concomitante con farmaci antiepilettici, noti come induttori degli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci. Sono stati isolati sei metaboliti, formati per idrossilazione, idrolisi e glucuronidazione, isolati, caratterizzati e identificati nel plasma, urine e feci nell’uomo. Ogni metabolita rappresenta meno del 3% della radioattività totale escreta dopo somministrazione di 14C -topiramato. Due metaboliti, che mantengono la maggior parte della struttura chimica di topiramato, sono stati testati e si sono dimostrati provvisti di attività anticonvulsivante scarsa o nulla.

Eliminazione

Nell’uomo, la principale via di eliminazione di topiramato immodificato e dei suoi metaboliti è renale (almeno l’81% della dose). Il 66% circa di una dose di 14C-topiramato è escreto immodificato nelle urine entro 4 giorni. Dopo somministrazioni ripetute di dosi pari a 50 mg e 100 mg di topiramato due volte al giorno, la clearance renale media è risultata rispettivamente pari a circa 18 ml/min e 17 ml/min. È stato riscontrato un riassorbimento di topiramato a livello dei tubuli renali. Questo è stato confermato da studi condotti nei ratti, in cui topiramato è stato somministrato in associazione a probenecid, con un significativo aumento della clearance renale di topiramato. Complessivamente, la clearance plasmatica nell’uomo è di circa 20 – 30 ml/min dopo la somministrazi­one orale.

Le concentrazioni plasmatiche di topiramato sono soggette a variazioni interindividuali modeste e pertanto il profilo farmacocinetico di topiramato è facilmente prevedibile. Nei volontari sani, la farmacocinetica di topiramato è lineare, con una clearance plasmatica costante e con un’area sottesa alla curva della concentrazione plasmatica che cresce proporzionalmente alle dosi, in un intervallo posologico a dose orale singola compreso fra 100 e 400 mg. I pazienti con normale funzionalità renale possono impiegare da 4 a 8 giorni per raggiungere concentrazioni plasmatiche allo steady-state. Nei soggetti sani, dopo dosi orali multiple di 100 mg due volte al giorno, il valore medio di Cmax era di 6,76 mg/ml. Dopo somministrazioni orali di topiramato a dosi multiple di 50 e 100 mg due volte al giorno, l’emivita di eliminazione plasmatica media era di circa 21 ore.

La somministrazione concomitante di dosi multiple di topiramato da 100 a 400 mg due volte al giorno e di fenitoina o carbamazepina, mostra incrementi delle concentrazioni plasmatiche di topiramato proporzionali alla dose.

La clearance plasmatica e renale di topiramato sono diminuite nei pazienti con funzionalità renale compromessa (CLCR ≤60 ml/min) e la clearance plasmatica è ridotta nei pazienti con patologie renali allo stadio terminale. Conseguentemente, per una determinata dose, si prevedono concentrazioni plasmatiche di topiramato allo steady-state più elevate nei pazienti con funzionalità renale compromessa rispetto a quelli con funzionalità renale nella norma. Topiramato è efficacemente eliminato dal plasma mediante emodialisi.

La clearance plasmatica di topiramato è ridotta nei pazienti con disfunzione epatica di grado da moderato a grave.

La clearance plasmatica di topiramato è invariata nei pazienti anziani, in assenza di patologia renale di fondo.

Popolazione pediatrica (farmacocinetica, bambini fino ai 12 anni di età)

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Analogamente agli adulti in terapia aggiuntiva, la farmacocinetica di topiramato è lineare anche nei bambini, con una clearance indipendente dalla dose e concentrazioni plasmatiche allo steady-state che aumentano proporzionalmente alla dose. Tuttavia, i bambini possiedono una clearance più elevata e una più breve emivita di eliminazione. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di topiramato, a parità di dosaggio (mg/kg) somministrato, possono essere inferiori nei bambini rispetto agli adulti. Come per gli adulti, i farmaci antiepilettici induttori degli enzimi epatici diminuiscono le concentrazioni plasmatiche allo steady-state.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi non clinici sulla fertilità, in ratti di sesso maschile o femminile, nonostante la tossicità sul padre e sulla madre già a partire da dosi di 8 mg/kg/die, non si sono osservati effetti sulla fertilità, con dosi fino a 100 mg/kg/die.

Negli studi preclinici, topiramato ha mostrato di avere effetti teratogeni nelle specie studiate (topi, ratti e conigli). Nei topi, i pesi fetali e l’ossificazione scheletrica erano ridotti a dosi di 500 mg/kg/die in concomitanza con la tossicità sulla madre. I numeri complessivi di malformazioni fetali nei topi aumentavano in tutti i gruppi trattati con il farmaco (20, 100 e 500 mg/kg/die).

Nei ratti, la tossicità materna correlata alla dose e quella embrio/fetale (riduzione dei pesi del feto e/o dell’ossi­ficazione scheletrica) erano osservati a partire da 20 mg/kg/die, con effetti teratogeni (difetti agli arti e alle dita) a dosi di 400 mg/kg/die e superiori. Nei conigli, la tossicità materna correlata alla dose si notava già a partire da 10 mg/kg/die, con tossicità embrio/fetale (aumentata letalità) a partire da 35 mg/kg/die, ed effetti teratogeni (malformazioni costali e vertebrali) a 120 mg/kg/die.

Gli effetti teratogeni osservati nei ratti e nei conigli erano simili a quelli visti con gli inibitori dell’anidrasi carbonica, i quali non sono stati associati a malformazioni nel genere umano. Effetti sulla crescita erano inoltre indicati da pesi più bassi alla nascita e durante l’allattamento per i cuccioli di ratti femmine trattate con 20 o 100 mg/kg/die durante la gestazione e l’allattamento. Nei ratti, topiramato attraversa la barriera placentare.

Nei ratti giovani, la somministrazione orale giornaliera di topiramato a dosi fino a 300 mg/kg/die durante il periodo dello sviluppo corrispondente alla prima infanzia, all’infanzia ed all’adolescenza si traduceva in tossicità simili a quelle negli animali adulti (ridotto consumo di cibo con diminuzione della crescita ponderale, ipertrofia epatocellulare centrolobulare). Non c’erano effetti rilevanti sulla crescita delle ossa lunghe (tibia) né sulla densità minerale (femore), sullo sviluppo pre-svezzamento e riproduttivo, sullo sviluppo neurologico (inclusa la valutazione della memoria e dell’apprendi­mento), sull’accoppiamento e la fertilità né sui parametri di isterotomia.

In una serie di test di mutagenicità in vitro ed in vivo , topiramato non ha mostrato alcun potenziale genotossico.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa :

lattosio monoidrato

amido pregelatinizzato (di mais)

cellulosa microcristallina silicizzata

cellulosa microcristallina

sodio amido glicolato (tipo a)

magnesio stearato

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Rivestimento della compressa :

Topiramato ratiopharm 25 compresse rivestite con film

Opadry II bianco contenente:

ipromellosa

polidestrosio

triacetina/gli­cerolo triacetato

macrogol 8000

titanio diossido (E 171)

Topiramato ratiopharm 50 mg compresse rivestite con film

Opadry II giallo chiaro contenente:

ipromellosa

polidestrosio

triacetina/gli­cerolo triacetato

macrogol 8000

titanio diossido (E 171)

ossido di ferro giallo (E 172)

Topiramato ratiopharm 100 mg compresse rivestite con film

Opadry II giallo contenente:

ipromellosa

polidestrosio

triacetina/gli­cerolo triacetato

macrogol 8000

titanio diossido (E 171)

ossido di ferro giallo (E 172)

Topiramato ratiopharm 200 mg compresse rivestite con film

Opadry II marrone contenente:

ipromellosa

polidestrosio

triacetina/gli­cerolo triacetato

macrogol 8000

titanio diossido (E 171)

ossido di ferro giallo (E 172)

ossido di ferro rosso (E 172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Blister Alluminio PVC/PE/PVDC:

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Conservare nel contenitore originale per proteggere il prodotto dall’umidità.

19/22

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Flacone HDPE:

Tenere il flacone ben chiuso, per proteggere il prodotto dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister Alluminio PVC/PE/PVDC e flacone in HDPE con tappo in polipropilene contenente un essiccante (gel di silice 122).

Dimensione delle confezioni:

TOPIRAMATO ratiopharm 25 mg compresse rivestite con film: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 200 compresse rivestite con film

TOPIRAMATO ratiopharm 50 mg compresse rivestite con film: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 compresse rivestite con film

TOPIRAMATO ratiopharm 100 mg compresse rivestite con film: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 compresse rivestite con film

TOPIRAMATO ratiopharm 200 mg compresse rivestite con film: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 compresse rivestite con film

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse, 3 – 89079 Ulm (Germania)

Rappresentante legale per l’Italia

ratiopharm Italia Srl V.le Monza 270 – 20128 Milano (Italia)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

10 compresse rivestite con film: AIC 037284015/M

30 compresse rivestite con film: AIC 037284027/M

50 compresse rivestite con film: AIC 037284039/M

60 compresse rivestite con film: AIC 037284041/M

20 compresse rivestite con film: AIC 037284229/M

100 compresse rivestite con film: AIC 037284231/M

200 compresse rivestite con film: AIC 037284243/M

28 compresse rivestite con film: AIC 037284318/M

10 compresse rivestite con film: AIC 037284320/M

20 compresse rivestite con film: AIC 037284332/M

28 compresse rivestite con film: AIC 037284344/M

30 compresse rivestite con film: AIC 037284357/M

50 compresse rivestite con film: AIC 037284369/M

60 compresse rivestite con film: AIC 037284371/M

100 compresse rivestite con film: AIC 037284383/M

200 compresse rivestite con film: AIC 037284395/M

10 compresse rivestite con film: AIC 037284054/M

20/22

30 compresse rivestite con film: AIC 037284066/M 50 compresse rivestite con film: AIC 037284078/M 60 compresse rivestite con film: AIC 037284080/M 100 compresse rivestite con film: AIC 037284092/M 20 compresse rivestite con film: AIC 037284256/M 90 compresse rivestite con film: AIC 037284268/M 200 compresse rivestite con film: AIC 037284270/M 10 compresse rivestite con film: AIC 037284407/M 20 compresse rivestite con film: AIC 037284419/M 30 compresse rivestite con film: AIC 037284421/M 50 compresse rivestite con film: AIC 037284433/M 60 compresse rivestite con film: AIC 037284445/M 90 compresse rivestite con film: AIC 037284458/M 100 compresse rivestite con film: AIC 037284460/M 200 compresse rivestite con film: AIC 037284472/M

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100 compresse rivestite con film: AIC 037284546/M 200 compresse rivestite con film: AIC 037284559/M

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9. data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Determinazione AIFA n. 1397 del 19/01/2009 – GU n. 262 del 10/11/2009 Suppl. ordinario n. 205