TOPIRAMATO HEXAL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Topiramato Hexal 25 mg compresse rivestite con film

Topiramato Hexal 50 mg compresse rivestite con film

Topiramato Hexal 100 mg compresse rivestite con film

Topiramato Hexal 200 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Topiramato Hexal 25 mg compresse rivestite con film:

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di topiramato.

Eccipiente: 17,8 mg di lattosio/compressa rivestita con film.

Topiramato Hexal 50 mg compresse rivestite con film:

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di topiramato.

Eccipiente: 36,5 mg di lattosio/compressa rivestita con film.

Topiramato Hexal 100 mg compresse rivestite con film:

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di topiramato.

Eccipiente: 71,1 mg di lattosio/compressa rivestita con film.

Topiramato Hexal 200 mg compresse rivestite con film:

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di topiramato.

Eccipiente: 142,2 mg di lattosio/compressa rivestita con film.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

Topiramato Hexal 25 mg compresse rivestite con film: compresse rotonde, bianche, rivestite con film, lisce su entrambi i lati.

Topiramato Hexal 50 mg compresse rivestite con film: compresse rotonde, gialle, rivestite con film, lisce su entrambi i lati.

Topiramato Hexal 100 mg compresse rivestite con film: compresse rotonde, bianche, rivestite con film, lisce su entrambi i lati.

Topiramato Hexal 200 mg compresse rivestite con film: compresse rotonde, gialle, rivestite con film, lisce su entrambi i lati.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Monoterapia negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età superiore ai 6 anni con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie.

Terapia aggiuntiva nei bambini a partire dai 2 anni di età, negli adolescenti e negli adulti con crisi di origine parziale, con o senza generalizzazione secondaria o crisi tonico-cloniche generalizzate primarie e per il trattamento di crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.

Topiramato è indicato negli adulti per la profilassi dell’emicrania dopo attenta valutazione delle possibili alternative terapeutiche. Topiramato non è destinato al trattamento acuto.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

4.2 posologia e modo di somministrazione

Generale

Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose bassa, seguita da aumenti graduali fino alla dose efficace.

Dose e velocità del suo aumento graduale devono essere stabiliti in base alla risposta clinica.

Topiramato Hexal è disponibile in compresse rivestite con film e in una formulazione in capsule rigide. Si raccomanda di non spezzare le compresse rivestite con film. La formulazione in capsule rigide è destinata ai pazienti con difficoltà di deglutizione delle compresse, ad esempio, pazienti pediatrici e anziani.

Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di topiramato per ottimizzare la terapia con Topiramato Hexal.

In rare occasioni, l’aggiunta di topiramato a fenitoina può richiedere un aggiustamento della dose di fenitoina per raggiungere la risposta clinica ottimale. L’aggiunta o l’eliminazione di fenitoina e carbamazepina a Topiramato Hexal come terapia aggiuntiva può richiedere un aggiustamento della dose di Topiramato Hexal.

Topiramato Hexal può essere assunto indipendentemente dai pasti.

In pazienti con o senza una storia di crisi epilettiche o di epilessia, i farmaci antiepilettici, incluso topiramato, devono essere sospesi gradualmente per minimizzare il rischio di crisi epilettiche o di un’aumentata frequenza delle crisi. Negli studi clinici, le dosi giornaliere sono state diminuite ad intervalli settimanali di 50–100 mg negli adulti con epilessia e di 25–50 mg negli adulti che ricevevano topiramato a dosi fino a 100 mg/die per la profilassi dell’emicrania. Negli studi clinici pediatrici, topiramato è stato sospeso gradualmente in un periodo di 2–8 settimane.

Epilessia: monoterapia

Generale

Quando viene sospeso l’uso concomitante di farmaci antiepilettici ( AED) per raggiungere la monoterapia con topiramato, occorre prendere in considerazione i potenziali effetti sul controllo delle crisi. A meno che per motivi di sicurezza non occorra sospendere improvvisamente la somministrazione dell’AED concomitante, si raccomanda di ridurne gradualmente la dose di circa un terzo ogni 2 settimane.

Qualora siano sospesi farmaci con un effetto di induzione enzimatica, i livelli di topiramato aumenteranno. Se clinicamente indicato, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di Topiramato Hexal (topiramato).

Adulti

La dose e il suo aumento graduale devono essere stabiliti in base alla risposta clinica. Si deve iniziare con 25 mg, da somministrare alla sera, per 1 settimana. La dose deve essere, quindi, aumentata ad intervalli settimanali o bi-settimanali con incrementi di 25 o 50 mg/die, diviso in due somministrazioni. Se il paziente non tollera questo regime di incremento della dose, si può procedere con incrementi più piccoli, o più distanziati nel tempo.

La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato negli adulti è compresa tra 100 e 200 mg/die , suddivisa in 2 somministrazioni. La dose giornaliera massima raccomandata è di 500 mg/die, suddivisa in 2 somministrazioni. Alcuni pazienti con forme refrattarie di epilessia hanno tollerato la monoterapia con topiramato a dosi giornaliere di 1.000 mg. Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti i pazienti adulti, anziani compresi, purché non presentino malattie renali.

Popolazione pediatrica (bambini di età superiore ai 6 anni)

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

La dose e la velocità del suo aumento graduale nei bambini devono essere stabilite in base alla risposta clinica. Il trattamento dei bambini di età superiore ai 6 anni deve iniziare con 0,5–1 mg/kg da somministrare alla sera, per la prima settimana. La dose deve essere quindi aumentata ad intervalli settimanali o bisettimanali con incrementi di 0,5–1 mg/kg/die, diviso in due somministrazioni. Se il bambino non tollera questo regime di incremento della dose, si può procedere con incrementi più piccoli o più distanziati nel tempo.

La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato nei bambini di età superiore ai 6 anni è di 100 mg/die, in base alla risposta clinica (corrispondente a circa 2,0 mg/kg/die nei bambini da 6 a 16 anni).

Epilessia: terapia aggiuntiva (crisi epilettiche di origine parziale, con o senza generalizzazione secondaria, crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, o crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut)

Adulti

La terapia deve iniziare con 25 – 50 mg, da somministrare alla sera, per una settimana. È stato riportato l’utilizzo di dosi iniziali più basse, ma non è stato studiato sistematicamente. Successivamente, la dose deve essere aumentata di 25 – 50 mg/die a intervalli settimanali o bisettimanali e suddivisa in due somministrazioni. Alcuni pazienti possono raggiungere l’efficacia terapeutica con un’unica somministrazione giornaliera.

Negli studi clinici condotti in terapia aggiuntiva, 200 mg era la dose efficace più bassa. La dose giornaliera abituale è compresa fra 200 e 400 mg, suddivisa in due somministrazioni.

Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti i pazienti adulti, anziani compresi, purché non presentino malattie renali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica (bambini dai 2 anni di età)

La dose giornaliera totale raccomandata di Topiramato Hexal (topiramato) come terapia aggiuntiva varia da 5 a 9 mg/kg/die , divisa in 2 somministrazioni. Si deve iniziare con 25 mg (o meno, sulla base di un intervallo di 1–3 mg/kg/die ), da somministrare alla sera, per la prima settimana. La dose deve, quindi, essere aumentata ad intervalli settimanali o bi-settimanali con incrementi di 1 – 3 mg/kg/die (divisi in due somministrazioni), per raggiungere la risposta clinica ottimale.

Sono state valutate dosi fino a 30 mg/kg/die , che si sono dimostrate generalmente ben tollerate.

Emicrania

Adulti

La dose giornaliera totale raccomandata di topiramato per la profilassi dell’emicrania è di 100 mg/die, suddivisa in due somministrazioni. Si deve iniziare con 25 mg, da somministrare alla sera, per 1 settimana. La dose deve essere, quindi, aumentato con incrementi di 25 mg/die , ad intervalli settimanali. Se il paziente non tollera questo regime di incremento della dose, si può procedere con intervalli fra gli aggiustamenti della dose più distanziati nel tempo.

Alcuni pazienti potrebbero trarre beneficio da una dose totale giornaliera di 50 mg/die. I pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera totale fino a 200 mg/die. Questa dose può essere di beneficio in alcuni pazienti, tuttavia, si raccomanda cautela per un’aumentata incidenza degli effetti indesiderati.

Pazienti pediatrici

Topiramato Hexal (topiramato) non è raccomandato nel trattamento o nella prevenzione dell’emicrania nei bambini, poiché i dati di sicurezza e di efficacia sono insufficienti.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Raccomandazioni generali per la dose di Topiramato Hexal in popolazioni speciali di pazienti

Insufficienza renale

In pazienti con funzione renale compromessa (CLCR ≤60 mL/min) topiramato deve essere somministrato con cautela poiché la clearance plasmatica e quella renale di topiramato sono ridotte. I soggetti con compromissione renale nota possono richiedere un tempo superiore per raggiungere lo steady state a ciascuna dose.

In pazienti con insufficienza renale terminale, poiché topiramato è rimosso dal plasma mediante emodialisi, nei giorni in cui si esegue l’emodialisi deve essere somministrata una dose supplementare di Topiramato Hexal pari a circa la metà della dose giornaliera. La dose supplementare deve essere somministrata in frazioni separate all’inizio e al termine della procedura di emodialisi. La dose supplementare può variare in base alle caratteristiche dell’apparecchi­atura usata per la dialisi.

Insufficienza epatica

Topiramato deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, poiché la clearance di topiramato è ridotta.

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nella popolazione anziana con funzione renale integra.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Per la profilassi dell’emicrania in gravidanza e nelle donne in età fertile che non facciano uso di efficaci metodi contraccettivi.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

In situazioni nelle quali sia necessario, da un punto di vista medico, sospendere rapidamente topiramato, si raccomanda un monitoraggio adeguato (vedere paragrafo 4.2 per maggiori dettagli).

Come con altri farmaci antiepilettici, alcuni pazienti possono manifestare un aumento della frequenza delle crisi o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi con topiramato. Questi fenomeni possono essere la conseguenza di un sovradosaggio, di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli antiepilettici usati in concomitanza, della progressione della malattia, o di un effetto paradosso.

Durante il trattamento con topiramato è molto importante mantenere un’idratazione adeguata. L’idratazione può ridurre il rischio di nefrolitiasi (vedere di seguito). Un’idratazione adeguata prima e durante lo svolgimento di attività, come l’esercizio fisico o l’esposizione a temperature elevate, può ridurre il rischio di reazioni avverse correlate al calore (vedere paragrafo 4.8).

Oligoidrosi

Oligoidrosi (ridotta sudorazione) è stata riportata in associazione con l'uso del topiramato.

Possono verificarsi riduzione della sudorazione e aumento della temperatura corporea in particolare nei bambini esposti ad alte temperature.

Disturbi dell’umore/De­pressione

Durante il trattamento con topiramato è stato osservato un incremento dell’incidenza di disturbi dell’umore e di depressione.

Suicidio/Ideazione suicidaria

Nei pazienti trattati con antiepilettici in numerose indicazioni sono stati segnalati ideazione suicidaria e comportamento suicida. Una metanalisi di studi clinici randomizzati, controllati con placebo su farmaci antiepilettici, ha dimostrato un lieve aumento del rischio di ideazione suicidaria e di comportamento suicida. Non è noto quale sia il meccanismo di questo rischio e i dati a disposizione non escludono la possibilità di un aumentato rischio per topiramato.

In studi clinici in doppio cieco, gli eventi correlati al suicidio (SREs: Suicide Related Events : ideazione suicidaria, tentativi di suicidio e suicidio) si sono verificati con una frequenza dello 0,5% nei pazienti trattati con topiramato (46 su 8.652 pazienti trattati) e con un’incidenza circa 3 volte più elevata rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,2%; 8 su 4.045 pazienti trattati).

I pazienti devono pertanto essere monitorati per riscontrare i segni di ideazione suicidaria e comportamento suicida, e si deve considerare un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si occupa di loro) devono essere informati di richiedere assistenza medica nel caso in cui si manifestino segni di ideazione suicidaria o di comportamento suicida.

Nefrolitiasi

Alcuni pazienti, specialmente quelli con predisposizione alla nefrolitiasi, possono essere esposti a un più alto rischio di formazione di calcoli renali e di manifestazioni e sintomi associati, quali coliche renali, dolore renale o dolore al fianco.

I fattori di rischio per la nefrolitiasi comprendono calcoli renali pregressi o un’anamnesi familiare per nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio permette però di predire in modo attendibile la formazione di calcoli durante la terapia con topiramato. Inoltre, i pazienti che assumono altri farmaci associati a nefrolitiasi possono essere esposti a un più alto rischio.

Ridotta funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, topiramato deve essere somministrato con cautela, dato che la clearance di topiramato può essere ridotta.

Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

In pazienti trattati con topiramato, è stata segnalata una sindrome da miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi comprendono un’insorgenza acuta di riduzione dell’acuità visiva e/o dolore oculare. Le manifestazioni oftalmiche possono includere miopia, riduzione di profondità della camera anteriore dell'occhio, iperemia oculare (arrossamento) e aumento della pressione intraoculare. Potrebbe o meno essere presente midriasi. Questa sindrome potrebbe essere associata a versamento sopraciliare, che comporta uno spostamento in avanti del cristallino e dell’iride, con glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi compaiono generalmente entro il primo mese di terapia con topiramato. Contrariamente al glaucoma primario ad angolo chiuso, che si verifica raramente al di sotto dei 40 anni, il glaucoma secondario ad angolo chiuso, associato all’uso di topiramato, è stato riportato sia negli adulti sia nei bambini. Il trattamento comprende la sospensione di topiramato il più rapidamente possibile, secondo il giudizio del medico curante e l’adozione di misure adeguate per ridurre la pressione intraoculare. In genere, con queste misure la pressione intraoculare si riduce.

Un’elevata pressione intraoculare, di qualunque eziologia, se non trattata può comportare gravi conseguenze, compresa la perdita permanente della vista.

E’ necessario stabilire se pazienti con disturbi dell’occhio in anamnesi debbano essere trattati con topiramato.

Acidosi metabolica

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Il trattamento con topiramato è associato ad acidosi metabolica ipercloremica, con gap non-anionico normale (cioè, diminuzione del livello sierico di bicarbonato al di sotto dell’intervallo di riferimento normale, in assenza di alcalosi respiratoria). Questa riduzione di bicarbonato sierico è dovuta all’effetto inibitorio di topiramato sull’anidrasi carbonica renale. In genere, la diminuzione di bicarbonato avviene nelle prime fasi del trattamento, sebbene possa verificarsi in qualunque momento della terapia. Tale diminuzione è generalmente di grado da lieve a moderato (mediamente di 4 mmol/L a dosi di 100 mg/die o superiori negli adulti e a circa 6 mg/kg/die nei pazienti pediatrici).

Raramente, la concentrazione sierica di bicarbonato nei pazienti è scesa a valori inferiori a 10 mmol/L. Alcune condizioni o terapie che predispongono all’acidosi (quali patologie renali, gravi disturbi respiratori, status epilepticus , diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogena o alcuni farmaci) possono sommarsi agli effetti di topiramato sulla riduzione del bicarbonato.

L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione dei calcoli renali e può potenzialmente portare ad osteopenia.

L’acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici può rallentare i ritmi di crescita. L’effetto di topiramato sulle conseguenze correlate all’apparato osseo non è stato studiato in modo sistematico nelle popolazioni di pazienti adulti e pediatrici.

Con la somministrazione di topiramato si raccomanda un’appropriata valutazione che includa la determinazione dei livelli di bicarbonato sierico, in funzione delle condizioni di base. In presenza di segni o sintomi (ad es. respiro di Kussmaul, dispnea, anoressia, nausea, vomito, stanchezza eccessiva, tachicardia o aritmia), indicativi di acidosi metabolica, si raccomanda la misurazione del bicarbonato sierico. In caso di sviluppo e persistenza dell’acidosi metabolica, bisogna considerare l’opportunità di ridurre la dose o di interrompere il trattamento con topiramato (adottando una riduzione graduale).

Topiramato deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni o trattamenti che costituiscano un fattore di rischio per la comparsa di acidosi metabolica.

Integrazione nutrizionale

Alcuni pazienti potrebbero subire perdita di peso durante il trattamento con topiramato. Si raccomanda di monitorare i pazienti in trattamento con topiramato per la perdita di peso. Se il paziente presenta un calo ponderale durante il trattamento con topiramato, può essere presa in considerazione la somministrazione di un integratore dietetico o un aumento dell’apporto di alimenti.

Compromissione delle funzioni cognitive

Il deterioramento cognitivo nell'epilessia è multifattoriale e può essere dovuto alla eziologia sottostante, a causa della epilessia o del trattamento anti-epilettico. Ci sono state segnalazioni in letteratura di compromissione della funzione cognitiva negli adulti in terapia con topiramato che hanno richiesto la riduzione del dosaggio o la sospensione del trattamento. Tuttavia, studi riguardanti gli esiti cognitivi nei bambini trattati con topiramato sono insufficienti e il suo effetto in questo senso deve ancora essere chiarito.

Intolleranza al lattosio

Topiramato Hexal contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di Topiramato Hexal sugli altri farmaci antiepilettici

L'aggiunta di Topiramato Hexal ad altri antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, primidone) non ha alcun effetto sulle relative concentrazioni plasmatiche allo steady-state , con l'eccezione di sporadici pazienti nei quali l'aggiunta di Topiramato Hexal a fenitoina può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Questo è probabilmente da attribuirsi all’inibizione di un’isoforma polimorfa di un enzima specifico (CYP2C19). Di conseguenza, ogni paziente in trattamento con fenitoina che mostra segni o sintomi clinici di tossicità, deve essere sottoposto al monitoraggio dei livelli di fenitoina.

Uno studio di interazione farmacocinetica in pazienti epilettici ha mostrato che l’aggiunta di topiramato a lamotrigina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica allo steady-state di lamotrigina a dosi di topiramato comprese fra 100 e 400 mg/die. Inoltre, non è stata osservata alcuna variazione della concentrazione plasmatica allo steady-state di topiramato durante o dopo la sospensione del trattamento con lamotrigina (alla dose media di 327 mg/die ).

Topiramato inibisce l’enzima CYP2C19 e può interferire con altre sostanze metabolizzate attraverso questo enzima (ad es. diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo).

Effetti di altri farmaci antiepilettici su Topiramato Hexal

Fenitoina e carbamazepina riducono la concentrazione plasmatica di topiramato. L’aggiunta o l’eliminazione di fenitoina o carbamazepina alla terapia con Topiramato Hexal può richiedere un aggiustamento della dose di quest’ultimo. Questo deve essere fatto aumentando gradualmente la dose fino all’effetto clinico. L'aggiunta o l'eliminazione di acido valproico non produce variazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di Topiramato Hexal, e, pertanto, non richiede un aggiustamento della dose di Topiramato Hexal. I risultati di queste interazioni sono riassunti qui di seguito:

↔ = nessun effetto sulla concentrazione plasmatica (variazione ≤ 15%)

= aumento delle concentrazioni plasmatiche in alcuni pazienti

↓ = riduzione delle concentrazioni plasmatiche

NS = Non studiato

AED = (antiepileptic drug ) farmaci antiepilettici

Altre interazioni farmacologiche

Digossina

In uno studio a dose singola, l'area sotto la curva (AUC) della concentrazione sierica di digossina si è ridotta

del 12% per la contemporanea somministrazione di Topiramato Hexal. La rilevanza clinica di questa osservazione non è stata stabilita. Quando Topiramato Hexalè aggiunto o tolto a pazienti in terapia con digossina, si deve fare particolare attenzione al monitoraggio routinario della digossina sierica.

Farmaci depressivi dell’SNC

La somministrazione concomitante di Topiramato Hexal e alcol o altri farmaci depressivi dell'SNC non è stata valutata in studi clinici. Si raccomanda di non assumere Topiramato Hexal in concomitanza con alcol o con altri farmaci depressivi dell’SNC.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

In caso di co-somministrazione di topiramato ed Erba di San Giovanni si potrebbe verificare il rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche con conseguente perdita di efficacia. Non ci sono studi clinici che abbiano valutato questa possibile interazione.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Contraccettivi orali

In uno studio di interazione farmacocinetica, condotto in volontarie sane che assumevano contemporaneamente un contraccettivo orale contenente noretisterone (NET) 1 mg + etinilestradiolo 35 μg (EE), Topiramato Hexal, somministrato a dosi comprese fra 50 e 200 mg/die in assenza di altri farmaci, non è stato associato a variazioni statisticamente significative dell’esposizione media (AUC) a ciascun componente del contraccettivo orale. In un altro studio, l’esposizione a EE è stata ridotta in modo statisticamente significativo con dosi di 200, 400 e 800 mg/die (rispettivamente 18%, 21% e 30%), quando somministrato come terapia aggiuntiva in pazienti epilettiche in trattamento con acido valproico. In entrambi gli studi, Topiramato Hexal (50–200 mg/die in volontarie sane e 200–800 mg/die in pazienti con epilessia) non ha inciso significativamente sull’esposizione a NET. Benché vi fosse una riduzione dose-dipendente nell’esposizione a EE a dosi comprese fra 200 e 800 mg/die (in pazienti con epilessia), non è stata osservata alcuna variazione significativa dose-dipendente nell’esposizione a EE a dosi comprese fra 50 e 200 mg/die (in volontarie sane). Non è nota la rilevanza clinica delle variazioni riscontrate. Nelle pazienti che assumono contraccettivi orali in associazione con Topiramato Hexal, si deve considerare la possibilità di una riduzione dell’efficacia contraccettiva e di un aumento dello spotting. Alle pazienti che assumono contraccettivi a base di estrogeni deve essere chiesto di segnalare ogni variazione dell’andamento del sanguinamento. L’efficacia contraccettiva può essere ridotta anche in assenza di spotting.

Litio

In volontari sani è stata osservata una riduzione dell’esposizione sistemica al litio (18% dell’AUC) in corso di somministrazione concomitante di topiramato 200 mg/die. Nei pazienti con disturbo bipolare, la farmacocinetica del litio non è stata influenzata dal trattamento con topiramato a dosi di 200 mg/die ; tuttavia, si è osservato un aumento dell’esposizione sistemica (26% dell’AUC) a seguito di dosi di topiramato fino a 600 mg/die. In caso di somministrazione concomitante di topiramato, i livelli di litio devono essere monitorati.

Risperidone

Studi di interazione tra farmaci, condotti con dose singola in volontari sani e con dosi multiple in pazienti con disturbo bipolare, hanno riportato risultati simili. Quando somministrato con topiramato a dosi crescenti di 100, 250 e 400 mg/die , si è osservata una riduzione dell’esposizione sistemica a risperidone (somministrato a dosi comprese fra 1 e 6 mg/die ) (16% e 33% dell’AUC allo steady state, rispettivamente alle dosi di 250 e 400 mg/die ). Tuttavia, le differenze nell’AUC per la frazione attiva totale tra il trattamento con risperidone da solo e la combinazione con topiramato non erano statisticamente significative. Sono state osservate alterazioni minime nella farmacocinetica della frazione attiva totale (risperidone + 9-idrossirisperidone) e nessuna alterazione per 9– idrossirisperidone. Non sono state osservate variazioni significative nell’esposizione sistemica alla frazione attiva totale di risperidone o a topiramato. Quando topiramato (250–400 mg/die) è stato aggiunto al trattamento in corso con risperidone (1–6 mg/die), sono stati riportati più frequentemente eventi avversi rispetto a prima dell’introduzione di topiramato (rispettivamente 90% e 54%). Gli eventi avversi riportati con maggiore frequenza dopo l’aggiunta di topiramato al trattamento con risperidone erano: sonnolenza (27% e 12%), parestesia (22% e 0%) e nausea (18% e 9% rispettivamente).

Idroclorotiazide (HCTZ)

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato la farmacocinetica allo steady-state di idroclorotiazide (25 mg ogni 24h) e di topiramato (96 mg ogni 12h), quando somministrati da soli o in concomitanza. I risultati di questo studio indicano che la Cmax di topiramato aumentava del 27% e l’AUC del 29% in caso di aggiunta di HCTZ a topiramato. Non è noto il significato clinico di questa variazione. L’aggiunta di HCTZ alla terapia con topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. La farmacocinetica allo steady-state di HCTZ non è stata significativamente influenzata dalla somministrazione concomitante di topiramato. I risultati clinici di laboratorio hanno indicato riduzioni dei livelli sierici di potassio dopo la somministrazione di topiramato o di HCTZ. Tali riduzioni sono state maggiori quando HCTZ e topiramato erano somministrati in associazione.

Metformina

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato il profilo farmacocinetico allo steady-state di metformina e di topiramato nel plasma, quando metformina è stata assunta da sola o in contemporanea a topiramato. I risultati di questo studio hanno indicato che i valori medi di Cmax e AUC0–12h di metformina sono aumentati rispettivamente del 18% e del 25%, mentre la CL/F media è diminuita del 20% quando metformina è stata co-somministrata con topiramato. Topiramato non ha influenzato il tmax di metformina. La significatività clinica dell’effetto di topiramato sul profilo farmacocinetico di metformina non è chiara. La clearance plasmatica dopo dose orale di topiramato pare ridursi quando somministrato con metformina. Non si conosce l’entità della variazione della clearance. La significatività clinica dell’effetto di metformina sul profilo farmacocinetico di topiramato non è chiara.

Quando Topiramato Hexal viene aggiunto o tolto a pazienti in trattamento con metformina, si deve fare molta attenzione al monitoraggio routinario per il controllo adeguato dello stato della malattia diabetica.

Pioglitazone

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato la farmacocinetica allo steady-state di topiramato e pioglitazone, quando somministrati singolarmente e associati. In assenza di alterazioni di Cmax,ss, è stata osservata una riduzione del 15% nell’AUCτ,ss di pioglitazone. Questo risultato non era statisticamente significativo. Inoltre, è stata osservata una riduzione del 13% della Cmax,ss e del 16% dell’AUCτ,ss rispettivamente dell’idrossi-metabolita attivo, oltre a un calo del 60% in entrambi i parametri del cheto-metabolita attivo. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati.

Quando Topiramato Hexal viene aggiunto al trattamento con pioglitazone, o quando pioglitazone è aggiunto alla terapia con Topiramato Hexal, è opportuno porre molta attenzione al monitoraggio routinario dei pazienti, per un adeguato controllo dello stato della malattia diabetica.

Gliburide

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in pazienti con diabete di tipo 2, ha valutato la farmacocinetica allo steady-state di gliburide (5 mg/die ) da sola e contemporaneamente a topiramato (150 mg/die ). Durante la somministrazione di topiramato, è stata osservata una riduzione del 25% dell’AUC24 di gliburide. Inoltre, l’esposizione sistemica dei metaboliti attivi, 4-trans -idrossi-gliburide (M1) e 3-cis -idrossigliburide (M2), si è ridotta rispettivamente del 13% e del 15%. Il profilo farmacocinetico allo steady-state di topiramato non è stato influenzato dalla cosomministrazione di gliburide.

Quando topiramato è aggiunto alla terapia con gliburide, o quando gliburide è aggiunta alla terapia con topiramato, si deve fare molta attenzione al monitoraggio routinario dei pazienti, per un adeguato controllo dello stato della malattia diabetica.

Altre forme di interazione

Sostanze che predispongono alla nefrolitiasi

Topiramato Hexal, quando usato insieme ad altre sostanze che predispongono alla nefrolitiasi, può aumentare il rischio di nefrolitiasi. Con l’impiego di Topiramato Hexal, devono essere evitate sostanze di questo tipo, poiché possono determinare un ambiente fisiologico che aumenta il rischio di formazione di calcoli renali.

Acido valproico

La somministrazione concomitante di topiramato e acido valproico è stata associata a iperammoniemia con o senza encefalopatia in pazienti che avevano tollerato entrambi i farmaci assunti singolarmente. Nella maggior parte dei casi, i segni e i sintomi si sono attenuati dopo la sospensione di ciascuno dei due farmaci. Questa reazione avversa non è dovuta ad un’interazione farmacocinetica. Non è stata stabilita un’associazione tra iperammoniemia e topiramato in monoterapia o in cosomministrazione con altri antiepilettici.

Studi aggiuntivi di interazione farmacocinetica

Sono stati condotti studi clinici per valutare le possibili interazioni del profilo farmacocinetico fra topiramato e altri farmaci. Di seguito sono riassunte le variazioni di Cmax o AUC conseguenti a tali interazioni. La seconda colonna (concentrazioni del farmaco concomitante) descrive ciò che accade alla concentrazione del farmaco concomitante elencato nella prima colonna, dopo l’aggiunta di topiramato. La terza colonna (concentrazione di topiramato) descrive il modo in cui la cosomministrazione di un farmaco elencato nella prima colonna modifica la concentrazione di topiramato.

Sintesi dei risultati da studi clinici aggiuntivi di interazione farmacocinetica

50 mg ogni 12h)b

Inoltre, i dati ottenuti da questi registri e altri studi suggeriscono che, rispetto alla monoterapia, ci potrebbe essere un aumentato rischio di effetti teratogeni associati all’impiego di farmaci antiepilettici in terapia di combinazione.

Alle donne in età fertile è raccomandato di adottare adeguate misure contraccettive.

Gli studi clinici condotti sugli animali hanno evidenziato l’escrezione di topiramato nel latte. L’escrezione di topiramato nel latte umano non è stata valutata in studi controllati. Osservazioni limitate nelle pazienti suggeriscono un’escrezione estesa di topiramato nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte umano, occorre decidere se sospendere l’allattamento al seno o interrompere/ri­nunciare alla terapia con topiramato tenendo in considerazione l’importanza del medicinale per la madre (vedere paragrafo 4.4).

Nel corso della gravidanza, topiramato deve essere prescritto dopo aver informato accuratamente la donna del rischio noto di epilessia non controllata sulla la gravidanza e dei potenziali rischi del medicinale per il feto.

Topiramato è controindicato in gravidanza, e nelle donne in età fertile che non facciano uso di un efficace metodo contraccettivo (vedere paragrafo 4.3 e 4.5 Interazioni con i contraccettivi orali).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può provocare sonnolenza, capogiri o altri sintomi analoghi. Può inoltre causare disturbi visivi e/o vista offuscata. Queste reazioni avverse possono essere potenzialmente pericolose per i pazienti che guidano veicoli o usano macchinari, soprattutto fino a che non sia stabilita la risposta individuale al farmaco. Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

La sicurezza di topiramato è stata valutata dal database di studi clinici, costituito da 4.111 pazienti (3.182 in terapia con topiramato e 929 con placebo) che hanno preso parte a 20 studi in doppio cieco e 2.847 pazienti arruolati in 34 studi in aperto, rispettivamente con topiramato come trattamento aggiuntivo per crisi tonicocloniche generalizzate primarie, crisi epilettiche parziali, crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut, monoterapia per epilessia di nuova o recente diagnosi o profilassi dell’emicrania. La maggior parte delle reazioni avverse da farmaci (ADR) erano di grado da lieve a moderato. Le ADR identificate negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing (indicate da un “*”), sono elencate nella Tabella 1 in base alla loro incidenza negli studi clinici. La frequenza viene attribuita come segue:

Molto comune ≥1/10

Comune da ≥1/100 a <1/10

Non comune da ≥1/1.000 a <1/100

Rara da ≥1/10.000 a <1/1.000

Non nota impossibile stabilire la frequenza dai dati disponibili

Le ADR più comuni (quelle con un’incidenza >5% e superiore a quella osservata per il placebo) in almeno un’indicazione negli studi controllati in doppio cieco con topiramato, comprendono: anoressia, riduzione dell’appetito, bradifrenia, depressione, disturbo del linguaggio espressivo, insonnia, coordinazione anomala, disturbo dell’attenzione, capogiro, disartria, disgeusia, ipoestesia, letargia, compromissione della memoria, nistagmo, parestesia, sonnolenza, tremore, diplopia, vista offuscata, diarrea, nausea, affaticamento, irritabilità e calo ponderale.

Pazienti pediatrici

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Le ADR segnalate con maggiore frequenza (≥2 volte) nei bambini rispetto agli adulti, negli studi controllati in doppio cieco, comprendono:

Le ADR segnalate nei bambini ma non negli adulti, in studi controllati in doppio cieco, comprendono:

Tabella 1: Topiramato: reazioni avverse da farmaco

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Classificazione Molto

Comune

Non comune

Rara

Non nota

sistemica comune

organica

aumento della lacrimazione,

ambliopia

fotopsia, midriasi,

Patologie Vertigini,

dell’orecchio e tinnito,

del labirinto dolore

auricolare,

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Sordità, sordità unilaterale, sordità neurosensoriale, malessere all’orecchio, compromissione dell’udito Dispnea, epistassi, congestione nasale, rinorrea

presbiopia

Dispnea da sforzo, ipersecrezione dei seni

Patologie gastrointestinali

Nausea,diarr ea

Vomito, costipazione, dolore

addominale superiore, dispepsia, dolore addominale, bocca secca, malessere allo stomaco, parestesia orale, gastrite,

paranasali, disfonia Pancreatite, flatulenza, malattia da reflusso

Patologie renali e urinarie

Nefrolitiasi, pollachiuria, disuria

Patologie della cute e del tessuto

Alopecia, rash, prurito

Necrolisi epidermic a

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

* identificata come ADR da segnalazioni spontanee post-marketing. La frequenza è stata calcolata in base ai dati degli studi clinici.

4.9 Sovradosaggio

Segni e sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di topiramato. I segni e i sintomi comprendevano

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

convulsioni, sonnolenza, disturbi dell’eloquio, vista offuscata, diplopia, deficit delle capacità mentali, letargia, coordinazione anomala, stupore, ipotensione, dolore addominale, agitazione, capogiro e depressione. Nella maggior parte dei casi, le conseguenze cliniche non sono state gravi, ma sono stati riportati casi di decesso a seguito di sovradosaggio con farmaci multipli, incluso topiramato.

Il sovradosaggio di topiramato può provocare acidosi metabolica grave (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento

Nella fase acuta del sovradosaggio da topiramato, se l’ingestione è recente, lo stomaco deve essere svuotato immediatamente tramite lavanda gastrica o induzione del vomito. È stato dimostrato che, in vitro , il carbone attivo assorbe topiramato. si deve istituire un trattamento di supporto appropriato e idratare adeguatamente il paziente. L'emodialisi si è rivelata un metodo efficace per rimuovere topiramato dall'organismo.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri antiepilettici, preparati antiemicranici, codice ATC: N03AX11

Topiramato è classificato come monosaccaride sulfamato sostituito. L’esatto meccanismo d’azione con cui topiramato esercita i suoi effetti antiepilettici e di profilassi dell’emicrania è sconosciuto. Studi elettrofisiologici e biochimici sui neuroni in colture hanno identificato tre proprietà che possono contribuire all’efficacia antiepilettica di topiramato.

I potenziali di azione provocati ripetutamente da una depolarizzazione prolungata dei neuroni sono stati bloccati da topiramato in modo tempo-dipendente, suggerendo un’azione di blocco del canale del sodio stato-dipendente. Topiramato ha aumentato la frequenza con cui l’acido γ-aminobutirrico (GABA) attivava i recettori GABAA, aumentando la capacità di GABA di indurre un flusso di ioni cloruro nei neuroni, suggerendo un’attività di potenziamento di topiramato su questo neurotrasmettitore inibitorio.

Questo effetto non è stato bloccato da flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine, né topiramato ha aumentato la durata del tempo di apertura del canale, differenziando topiramato dai barbiturici che modulano i recettori per il GABAA.

Dal momento che il profilo antiepilettico di topiramato differisce nettamente da quello delle benzodiazepine, topiramato potrebbe modulare un sottotipo di recettore GABAA , insensibile alle benzodiazepine. Topiramato ha antagonizzato la capacità di kainato di attivare il sottotipo kainato/AMPA (acido α-amino-3-idrossi-5-metilisossazolo-4-propionico) del recettore per l’aminoacido eccitatorio (glutammato), senza avere alcun apparente effetto sull’attività di N-metil-Daspartato (NMDA) a livello del sottotipo di recettore NMDA.

Questi effetti di topiramato erano dipendenti dalla concentrazione, in un range compreso fra 1 μM e 200 μM, con attività minima osservata nell’intervallo 1 μM – 10 μM.

Topiramato inibisce inoltre alcuni isoenzimi dell'anidrasi carbonica. Questo effetto farmacologico è però ben più modesto di quello di acetazolamide, noto inibitore dell'anidrasi carbonica, e non si ritiene sia una componente principale dell'attività antiepilettica di topiramato.

Negli studi condotti sugli animali, topiramato dimostra di possedere un’attività anticonvulsivante nei test dell’elettroshock massimale (maximal electroshock seizure – MES) effettuati nel ratto e nel topo ed è efficace nei modelli di epilessia dei roditori, che comprendono crisi toniche e di assenza nel ratto spontaneamente epilettico (spontaneous epileptic rat – SER) e crisi tonico-cloniche indotte nei ratti mediante “kindling ” dell’amigdala o ischemia globale. Topiramato è solo debolmente efficace nel blocco delle crisi tonicocloniche indotte dall’antagonista del recettore per il GABAA, pentilentetrazolo.

Studi condotti nei topi, trattati con una somministrazione concomitante di topiramato e carbamazepina o fenobarbital, hanno dimostrato un’attività anticonvulsivante sinergica, mentre l’associazione con fenitoina ha evidenziato un’attività anticonvulsivante additiva. In studi clinici di terapia aggiuntiva, adeguatamente controllati, non è stata dimostrata alcuna correlazione fra le concentrazioni plasmatiche di topiramato e la sua efficacia clinica. Nell’uomo non è stata dimostrata alcuna evidenza di tolleranza.

Assenza di convulsioni

I risultati di due studi (CAPSS-326 e TOPMAT-ABS-001) sulle assenze hanno dimostrato che il trattamento con topiramato non ha ridotto la frequenza delle assenza di convulsioni.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Le formulazioni in compresse rivestite con film e in capsule rigide sono bioequivalenti.

Il profilo farmacocinetico di topiramato rispetto a quello di altri farmaci antiepilettici, dimostra una lunga emivita plasmatica, proprietà farmacocinetiche lineari, clearance prevalentemente renale, assenza di legami proteici significativi e mancanza di metaboliti attivi clinicamente rilevanti.

Topiramato non è un potente induttore degli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci, può essere somministrato indipendentemente dai pasti ed il monitoraggio routinario delle concentrazioni plasmatiche di topiramato non è necessario. Negli studi clinici, non è stata dimostrata alcuna relazione consistente fra le concentrazioni plasmatiche e l’efficacia o gli eventi avversi.

Assorbimento

Topiramato è assorbito bene e rapidamente. Dopo la somministrazione orale di 100 mg di topiramato in soggetti sani, è stata raggiunta la concentrazione plasmatica media di picco (Cmax) di 1,5 μg/ml entro 2 – 3 ore (Tmax).

Sulla base del recupero di radioattività dalle urine, l’entità media dell’assorbimento di una dose di topiramato da 100 mg marcato con 14C è stata almeno dell'81%. Il cibo non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla biodisponibilità di topiramato.

Distribuzione

In linea generale, il 13–17% di topiramato è legato alle proteine plasmatiche. È stata osservata una ridotta capacità di legame per topiramato in/su eritrociti che è saturabile a concentrazioni plasmatiche superiori a 4 μg/ml. Il volume di distribuzione è variato in modo inversamente proporzionale alla dose. Il volume medio apparente di distribuzione era compreso fra 0,8 e 0,55 l/kg per una dose unica, nell’intervallo 100–1200 mg. È stato riscontrato un effetto del sesso sul volume di distribuzione, con valori nelle femmine pari a circa il 50% di quelli nei maschi. Questo è stato attribuito alla più alta percentuale di grasso corporeo nelle pazienti di sesso femminile, senza conseguenze cliniche.

Metabolismo

Topiramato non è estensivamente metabolizzato nei volontari sani (~20%). E’ metabolizzato fino al 50% in pazienti che ricevono terapia concomitante con farmaci antiepilettici, noti come induttori degli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci. Sono stati isolati sei metaboliti, formati per idrossilazione, idrolisi e glucuronidazione, isolati, caratterizzati e identificati nel plasma, urine e feci nell’uomo. Ogni metabolita rappresenta meno del 3% della radioattività totale escreta dopo somministrazione di 14C -topiramato. Due metaboliti, che mantengono la maggior parte della struttura chimica di topiramato, sono stati testati e si sono dimostrati provvisti di attività anticonvulsivante scarsa o nulla.

Eliminazione

Nell’uomo, la principale via di eliminazione di topiramato immodificato e dei suoi metaboliti è renale (almeno l’81% della dose). Il 66% circa di una dose di 14C -topiramato è escreto immodificato nelle urine entro 4 giorni. Dopo somministrazioni di topiramato da 50 e 100 mg, 2 volte al giorno, la clearance renale media è risultata rispettivamente pari a circa 18 ml/min e 17 ml/min. È stato riscontrato un riassorbimento di topiramato a livello dei tubuli renali. Questo è stato confermato da studi condotti nei ratti, in cui topiramato è stato somministrato in associazione a probenecid, con un significativo aumento della clearance renale di

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

topiramato. Complessivamente, la clearance plasmatica nell’uomo è di circa 20 – 30 ml/min dopo la somministrazi­one orale.

Le concentrazioni plasmatiche di topiramato sono soggette a variazioni interindividuali modeste e pertanto il profilo farmacocinetico di topiramato è facilmente prevedibile. Nei volontari sani, la farmacocinetica di topiramato è lineare, con una clearance plasmatica costante e con un’area sottesa alla curva della concentrazione plasmatica che cresce proporzionalmente alle dosi, in un intervallo posologico a dose orale singola compreso fra 100 e 400 mg. I pazienti con normale funzionalità renale possono impiegare da 4 a 8 giorni per raggiungere concentrazioni plasmatiche allo steady-state. Nei soggetti sani, dopo dosi orali multiple di 100 mg due volte al giorno, il valore medio di Cmax era di 6,76 μg/ml. Dopo somministrazioni orali di topiramato a dosi multiple di 50 e 100 mg due volte al giorno, l’emivita di eliminazione plasmatica media era di circa 21 ore.

La somministrazione concomitante di dosi multiple di topiramato (da 100 a 400 mg due volte al giorno) e di fenitoina o carbamazepina, mostra incrementi delle concentrazioni plasmatiche di topiramato proporzionali alla dose.

La clearance plasmatica e renale di topiramato sono diminuite nei pazienti con funzionalità renale compromessa (CLCR ≤60 ml/min) e la clearance plasmatica è ridotta nei pazienti con patologie renali allo stadio terminale. Conseguentemente, per una determinata dose, si prevedono concentrazioni plasmatiche di topiramato allo steady-state più elevate nei pazienti con funzionalità renale compromessa rispetto a quelli con funzionalità renale nella norma. Topiramato è efficacemente eliminato dal plasma mediante emodialisi.

La clearance plasmatica di topiramato è ridotta nei pazienti con disfunzione epatica di grado da moderato a grave.

La clearance plasmatica di topiramato è invariata nei pazienti anziani, in assenza di patologia renale di fondo.

Popolazione pediatrica (farmacocinetica, bambini fino ai 12 anni di età)

Analogamente agli adulti in terapia aggiuntiva, la farmacocinetica di topiramato è lineare anche nei bambini, con una clearance indipendente dalla dose e concentrazioni plasmatiche allo steady-state che aumentano proporzionalmente alla dose. Tuttavia, i bambini possiedono una clearance più elevata e una più breve emivita di eliminazione. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di topiramato, a parità di dosaggio (mg/kg) somministrato, possono essere inferiori nei bambini rispetto agli adulti. Come per gli adulti, i farmaci antiepilettici induttori degli enzimi epatici diminuiscono le concentrazioni plasmatiche allo steady-state.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi non clinici sulla fertilità, in ratti di sesso maschile o femminile, nonostante la tossicità sul padre e sulla madre già a partire da dosi di 8 mg/kg/die, non si sono osservati effetti sulla fertilità, con dosi fino a 100 mg/kg/die.

Negli studi preclinici, topiramato ha mostrato di avere effetti teratogeni nelle specie studiate (topi, ratti e conigli). Nei topi, i pesi fetali e l’ossificazione scheletrica erano ridotti a dosi di 500 mg/kg/die in concomitanza con la tossicità sulla madre. I numeri complessivi di malformazioni fetali nei topi aumentavano in tutti i gruppi trattati con il farmaco (20, 100 e 500 mg/kg/die).

Nei ratti, la tossicità materna correlata alla dose e quella embrio/fetale (riduzione dei pesi del feto e/o dell’ossi­ficazione scheletrica) erano osservati a partire da 20 mg/kg/die, con effetti teratogeni (difetti agli arti e alle dita) a dosi di 400 mg/kg/die e superiori. Nei conigli, la tossicità materna correlata alla dose si notava già a partire da 10 mg/kg/die, con tossicità embrio/fetale (aumentata letalità) a partire da 35 mg/kg/die, ed effetti teratogeni (malformazioni costali e vertebrali) a 120 mg/kg/die.

Gli effetti teratogeni osservati nei ratti e nei conigli erano simili a quelli visti con gli inibitori dell’anidrasi carbonica, i quali non sono stati associati a malformazioni nel genere umano. Effetti sulla crescita erano inoltre indicati da pesi più bassi alla nascita e durante l’allattamento per i cuccioli di ratti femmine trattate con 20 o 100 mg/kg/die durante la gestazione e l’allattamento. Nei ratti, topiramato attraversa la barriera placentare.

Nei ratti giovani, la somministrazione orale giornaliera di topiramato a dosi fino a 300 mg/kg/die durante il periodo dello sviluppo corrispondente alla prima infanzia, all’infanzia ed all’adolescenza si traduceva in tossicità simili a quelle negli animali adulti (ridotto consumo di cibo con diminuzione della crescita ponderale, ipertrofia epatocellulare centrolobulare). Non c’erano effetti rilevanti sulla crescita delle ossa lunghe (tibia) né sulla densità minerale (femore), sullo sviluppo pre-svezzamento e riproduttivo, sullo sviluppo neurologico (inclusa la valutazione della memoria e dell’apprendi­mento), sull’accoppiamento e la fertilità né sui parametri di isterotomia.

In una serie di test di mutagenicità in vitro ed in vivo , topiramato non ha mostrato alcun potenziale genotossico.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Amido di mais pregelatinizzato

Sodio amido glicolato tipo A

Magnesio stearato

Rivestimento

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Macrogol 400

Polisorbato 80

Inoltre, per le compresse rivestite con film da 50 mg:

ossido di ferro giallo (E172)

Inoltre, per le compresse rivestite con film da 200 mg: ossido di ferro giallo (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Blister in Alluminio/Allu­minio:

3 anni.

Contenitore in HDPE con tappo in PP:

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale allo scopo di proteggere il medicinale dall’umidità.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in Alluminio/Alluminio contenenti 5, 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 200 e 500 compresse rivestite con film.

Contenitori in HDPE con tappo in PP ed essiccante silica gel contenenti 20, 28, 30, 50, 60, 100 e 200 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

HEXAL S.p.A. Largo U. Boccioni 1 – 21040 Origgio (Va)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

25 mg compresse rivestite con film 5 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985014/M

25 mg compresse rivestite con film 6 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985026/M

25 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985038/M

25 mg compresse rivestite con film 1 20 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985040/M

25 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985053/M

25 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985065/M

25 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985077/M

25 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985089/M

25 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985091/M

25 mg compresse rivestite con film 200 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985103/M

25 mg compresse rivestite con film 500 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985115/M

50 mg compresse rivestite con film 5 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985242/M

50 mg compresse rivestite con film 6 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985255/M

50 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985267/M

50 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985279/M

50 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985281/M

50 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985293/M

50 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister AL/AL

AIC n. 038985305/M

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

50 mg compresse rivestite con film 560 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985317/M

50 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985329/M

50 mg compresse rivestite con film 200 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985331/M

50 mg compresse rivestite con film 500 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985343/M

100 mg compresse rivestite con film 5 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985356/M

100 mg compresse rivestite con film 6 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985368/M

100 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985370/M

100 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985382/M

100 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985394/M

100 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985406/M

100 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985418/M

100 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985420/M

100 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985432/M

100 mg compresse rivestite con film 200 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985444/M

100 mg compresse rivestite con film 500 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985457/M

200 mg compresse rivestite con film 5 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985584/M

200 mg compresse rivestite con film 6 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985596/M

200 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985608/M

200 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985610/M

200 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985622/M

200 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985634/M

200 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985646/M

200 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985659/M

200 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985661/M

200 mg compresse rivestite con film 200 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985673/M

200 mg compresse rivestite con film 500 compresse in blister AL/AL AIC n. 038985685/M

25 mg compresse rivestite con film 20 compresse in flacone HDPE AIC n. 038985709/M

25 mg compresse rivestite con film 28 compresse in flacone HDPE AIC n. 038985711/M

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

25 mg compresse rivestite con film 30 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985723/M

25 mg compresse rivestite con film 50 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985735/M

25 mg compresse rivestite con film 60 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985747/M

25 mg compresse rivestite con film 100 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985750/M

25 mg compresse rivestite con film 200 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985762/M

50 mg compresse rivestite con film 20 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985774/M

50 mg compresse rivestite con film 28 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985786/M

50 mg compresse rivestite con film 30 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985798/M

50 mg compresse rivestite con film 50 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985800/M

50 mg compresse rivestite con film 60 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985812/M

50 mg compresse rivestite con film 100 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985824/M

50 mg compresse rivestite con film 200 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985836/M

100 mg compresse rivestite con film 20 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985848/M

100 mg compresse rivestite con film 28 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985851/M

100 mg compresse rivestite con film 30 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985863/M

100 mg compresse rivestite con film 50 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985875/M

100 mg compresse rivestite con film 60 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985887/M

100 mg compresse rivestite con film 100 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985899/M

100 mg compresse rivestite con film 200 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985901/M

200 mg compresse rivestite con film 20 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985913/M

200 mg compresse rivestite con film 28 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985925/M

200 mg compresse rivestite con film 30 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985937/M

200 mg compresse rivestite con film 50 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985949/M

200 mg compresse rivestite con film 60 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985952/M

200 mg compresse rivestite con film 100 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985964/M

200 mg compresse rivestite con film 200 compresse in flacone HDPE

AIC n. 038985976/M

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Ottobre 2009

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

10

Luglio 2013

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizza­zione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

a i valori % sono le variazioni di Cmax o AUC medi in trattamento, rispetto alla monoterapia

↔ = nessun effetto su Cmax e AUC (variazione ≤ 15%) del composto non modificato

NS = Non studiato

DEA = desacetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem

b Aumento del 14% di AUC di flunarizina in soggetti in terapia con sola flunarizina. L’aumento dell’esposizione può essere attribuita all’accumulo durante il raggiungimento dello steady state.