SOTALOLO HEXAL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Sotalolo Hexal 80 mg compresse

Sotalolo Hexal 80 mg compresse

Ogni compressa contiene 80 mg di sotalolo cloridrato

Eccipiente con effetto noto: ogni compressa contiene lattosio

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Compresse

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Sotalolo Hexal è indicato nella profilassi delle tachiaritmie parossistiche sopraventricolari, nel mantenimento del ritmo sinusale dopo conversione di flutter/fibri­llazione atriale, nelle tachiaritmie ventricolari minacciose o sintomatiche.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Posologia

L'inizio del trattamento con Sotalolo Hexal e gli aggiustamenti posologici successivi andrebbero preceduti da un’appropriata valutazione clinica del paziente, come la misurazione dell'intervallo QT all'elettrocar­diogramma, della funzione renale e dell'equilibrio idro-elettrolitico, nonché‚ dell’assunzione concomitante di altri composti farmacologici (vedere paragrafo 4.4.).

Così come per altri medicinali antiaritmici, all'inizio e nell'eventualità di incrementi posologici della terapia con Sotalolo Hexal, andrebbe monitorato il ritmo cardiaco.

Il dosaggio deve essere individualizzato e basato sulla risposta del paziente al trattamento. Effetti proaritmici possono verificarsi non solo all'inizio della terapia, ma ogni qualvolta si incrementi il dosaggio.

In considerazione delle sue proprietà betabloccanti, il trattamento con Sotalolo Hexal non dovrebbe essere sospeso bruscamente, specialmente nei pazienti con cardiopatia ischemica (angina pectoris, infarto del miocardio pregresso) o ipertensione arteriosa, al fine di prevenire esacerbazioni della malattia di base (vedere paragrafo 4.4.)

E' suggerito il seguente schema posologico: la dose iniziale è di 80 mg 2 volte al giorno, somministrata in dose singola (160 mg) o in due dosi refratte (una somministrazione ogni 12 ore). Il dosaggio può essere aumentato gradualmente, mantenendo degli intervalli di 2–3 giorni tra ogni incremento posologico, onde consentire il raggiungimento dello stato stazionario ed il monitoraggio della durata del tratto QT.

Alcuni pazienti con aritmie ventricolari minacciose, refrattarie alla terapia, possono richiedere la somministrazione di 480–640 mg/die. Tuttavia questa posologia dovrebbe essere raggiunta solo se il beneficio atteso supera il rischio di reazioni avverse, particolarmente le torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4.).

Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Dosaggio nell'insufficienza renale

Sotalolo Hexal è escreto principalmente attraverso le urine e, pertanto, il dosaggio va ridotto quando la clearance della creatinina è < a 60 ml/min, secondo il seguente schema:

La clearance della creatinina può essere estrapolata dal valore della creatininemia sierica, secondo la formula di Cockroft e Gault:

(140-età) x Peso(Kg)

Uomini --------------------------------------

72 x Creatinina serica (mg/dl)

Donne idem x 0,85

Dosaggio nell'insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica non è richiesta alcuna riduzione del dosaggio.

Uso pediatrico : l'efficacia e la sicurezza di Sotadolo Hexal nei pazienti al di sotto dei 18 anni non è stata adeguatamente determinata.

4.3 controindicazioni

Sotalolo Hexal è controindicato in pazienti con:

– Asma bronchiale o malattie croniche ostruttive dell'apparato respiratorio.

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Shock cardiogeno.

– Anestesia che induca depressione miocardica.

– Bradicardia sinusale sintomatica.

– Sindrome del nodo del seno, blocco atrioventricolare di II e III grado (a meno che non sia istallato un pacemaker).

– Scompenso cardiaco non controllato.

– Insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min).

– Sindrome del QT lungo (congenita o acquisita).

– Acidosi metabolica.

– Feocromocitoma non trattato.

– Ipotensione.

– Fenomeno di Raynaud e disturbi severi del circolo periferico.

– Controindicato in gravidanza, durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.6) ed in soggetti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.4).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Proaritmia: l'evento avverso più pericoloso, in corso di terapia anti-aritmica, consiste nell'aggravamento delle aritmie pre-esistenti o nell'induzione di nuove. I medicinalime­dicinali che prolungano l'intervallo QT possono causare la torsione di punta, una tachicardia ventricolare polimorfa, associata con il prolungamento dell’intervallo QT. I dati disponibili dimostrano che il rischio di sviluppare una torsione di punta è associato con il prolungamento dell'intervallo QT e del QTc, la riduzione della frequenza cardiaca, storia di cardiomegalia o scompenso cardiaco, l'ipopotassiemia e l'ipomagnesiemia (ad es. come conseguenza dell'uso dei diuretici), le alte concentrazioni plasmatiche di medicinale (ad es. conseguente a sovradosaggio o ad insufficienza renale) e con interazioni del sotalolo con altri medicinali, come ad esempio anti-depressivi ed antiaritmici di Classe I che sono stati associati ad una torsione di punta. Le donne sembrano essere maggiormente a rischio di sviluppare una torsione di punta. Il dosaggio di Sotalolo Hexal deve essere incrementato con molta cautela nei pazienti con intervallo QT prolungato.

Un controllo elettrocardio­grafico eseguito subito prima o immediatamente dopo l’episodio rivela, generalmente, un incremento significativo dell’intervallo QT e QTc.

La torsione di punta è un evento dose-dipendente che di solito si verifica subito dopo aver iniziato la terapia o in seguito ad un incremento della dose e che termina spontaneamente nella maggior parte dei pazienti. Sebbene nella maggior parte dei casi di torsione di punta siano autolimitantisi, possono essere associati a sintomi (es. sincope) e possono evolvere in fibrillazione ventricolare.

Nel corso di studi clinici, il 4,3% dei 3257 pazienti con aritmie trattati hanno mostrato una nuova aritmia ventricolare o il peggioramento di una pre-esistente, compresa la tachicardia ventricolare sostenuta (circa l’1%) e la torsione di punta (2,4%). In più, in circa l’1% dei pazienti, le morti sono state considerate come possibilmente correlate al medicinale. Negli altri pazienti con aritmie ventricolari e sopraventricolari meno gravi, l’incidenza di torsione di punta è stata rispettivamente dell’1% e del 1,4%.

Le proaritmie gravi, inclusa la torsione di punta, si sono mostrate dose-dipendenti, come sottoindicato:

Incidenza percentuale di proaritmie gravi per dosaggio in pazienti con tachicardia/fi­brillazione ventricolare §.

Altri fattori di rischio per le torsioni di punta sono l'eccessivo prolungamento del QTc e una storia pregressa di cardiomegalia o scompenso cardiaco.

Pazienti con scompenso cardiaco e tachicardia ventricolare sostenuta sono a più alto rischio per eventi proaritmici (7%).

Eventi proaritmici possono verificarsi non solo durante la fase iniziale della terapia, ma anche dopo ogni incremento posologico, generalmente entro 7 giorni dall’inizio o dall’incremento. Un incremento graduale e prudente del dosaggio, partendo da 80 mg BID o dal dosaggio individuato per ciascun singolo paziente sulla base della risposta terapeutica e della dose tollerata, riduce il rischio di proaritmia (vedere paragrafo 4.2.). Pertanto, Sotalolo Hexal dovrebbe essere somministrato con cautela se il tratto QTc è maggiore di 500 msec durante il trattamento; nel caso in cui l'intervallo QTc sia maggiore di 550 msec, deve essere attentamente valutato se ridurre la dose o sospendere la terapia. A causa della genesi multifattoriale della torsione di punta bisognerebbe comunque fare attenzione, indipendentemente dalla durata dell'intervallo QTc.

Interruzione improvvisa del trattamento: occasionalmente, in seguito all'interruzione della terapia beta-bloccante è stata osservata una ipersensibilità alle catecolamine così come occasionalmente sono stati segnalati casi di aggravamento della sintomatologia anginosa, aritmie e raramente infarto del miocardio. Pertanto è opportuno, in particolare in pazienti con cardiopatia ischemica, monitorare attentamente il paziente quando si interrompe la terapia con Sotalolo Hexal somministrato cronicamente. Se possibile, il dosaggio andrebbe gradualmente ridotto in un periodo di 1–2 settimane. Dal momento che la cardiopatia ischemica è patologia di frequente riscontro e talvolta non viene diagnosticata, si può verificare che una brusca interruzione della terapia con Sotalolo Hexal possa rivelare una latente insufficienza coronarica.

Insufficienza cardiaca: il beta-bloccante può deprimere ulteriormente la contrattilità miocardica ed indurre un peggioramento dell'insufficienza cardiaca. Si consiglia di prestare attenzione quando si inizia la terapia in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra adeguatamente controllata dalla terapia (es.: ACE-inibitori, diuretici, digitale); in tal caso è opportuno somministrare una dose iniziale bassa di Sotalolo Hexal ed incrementare il dosaggio gradualmente.

Post Infarto recente: in pazienti post-infartuati, con disfunzione ventricolare sinistra, devono essere attentamente valutati i rischi ed i benefici connessi con la somministrazione di sotalolo. All'inizio della terapia e nel corso della stessa sono di particolare importanza un attento monitoraggio e l'aumento graduale del dosaggio. I risultati negativi osservati negli studi clinici condotti con medicinali anti-aritmici (ad esempio apparente eccesso della mortalità) suggeriscono che Sotalolo Hexal non dovrebbe essere somministrato nei pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40% che non siano affetti da aritmie ventricolari severe. In un grande studio clinico controllato in pazienti con infarto recente del miocardio senza insufficienza cardiaca, con o senza aritmie ventricolari, l’impiego di sotalolo è stato associato ad una riduzione non statisticamente significativa della mortalità in confronto al placebo (18%). In questo studio sul post infarto a dose fissa di 320 mg Q.D. e in un ulteriore piccolo studio randomizzato su pazienti post-infartuati con LVEF ≤ 40% trattati ad alte dosi (640 mg/die), ci sono stati indizi di un eccesso di morti improvvise precoci.

Disturbi elettrolitici : Sotalolo Hexal non dovrebbe essere usato in pazienti con ipopotassiemia o ipomagnesiemia, senza aver corretto tali alterazioni. Queste condizioni possono ulteriormente prolungare la durata del tratto QT ed aumentare il rischio di torsione di punta. Particolare attenzione dovrebbe essere riservata al bilancio idro-elettrolitico ed all'equilibrio acido-basico nei pazienti con diarrea grave o prolungata o nei pazienti sottoposti a trattamento che faciliti l'eliminazione urinaria di magnesio e/o potassio.

Alterazioni dell'elettrocar­diogramma: prolungamenti eccessivi dell'intervallo QT (> 550 msec) possono essere un segno di tossicità e devono essere evitati. Negli studi clinici condotti in pazienti aritmici trattati con Sotalolo Hexal è stata osservata una bradicardia sinusale (frequenza cardiaca < 50 bpm) nel 13% dei casi. Tale condizione, di per sè, aumenta il rischio della torsione di punta. Disturbi della conduzione a livello del nodo del seno (pausa, arresto e disfunzione sinusale) sono stati evidenziati in meno dell'1% dei pazienti. L'incidenza del blocco atrio-ventricolare di II e III grado è risultata approssimativamente dell'1%.

Anafilassi: pazienti con storia di allergia possono avere reazioni allergiche più severe in corso di terapia con beta-bloccanti. Inoltre, tali pazienti possono non rispondere adeguatamente alle dosi di adrenalina impiegate usualmente come terapia anti-allergica.

Anestesia: nel corso di interventi chirurgici condotti con anestetici miocardio-depressivi (es.: ciclopropano, tricloroetilene) è necessario somministrare i medicinali beta-bloccanti con cautela.

Diabete mellito: in pazienti con diabete mellito (specialmente se non ben compensato) o con pregressi episodi di ipoglicemia spontanea, Sotalolo Hexal dovrebbe essere somministrato con attenzione poiché i beta-bloccanti possono mascherare alcuni importanti segni premonitori di ipoglicemia (es.: tachicardia).

Tireotossicosi: il beta-bloccante può mascherare alcuni segni clinici (es.: tachicardia) di ipertiroidismo. Pazienti con sospetto ipertiroidismo dovrebbero evitare brusche interruzioni della terapia, che possono essere seguite da un peggioramento della sintomatologia, inclusa tempesta tireotossica.

Disfunzione epatica: i pazienti con alterazione della funzionalità epatica non mostrano riduzioni nell'eliminazione del Sotalolo Hexal, dal momento che il medicinale non è soggetto al fenomeno del metabolismo da primo passaggio.

Disfunzione renale: Sotalolo Hexal è eliminato principalmente per via renale, attraverso filtrazione glomerulare e, in minima parte, per secrezione tubulare. Esiste una correlazione diretta tra la funzione renale, valutata in base alla creatinina sierica e/o alla clearance della creatinina e l'emivita di eliminazione del Sotalolo Hexal. Per gli adattamenti posologici da adottare in corso di disfunzione renale si rimanda al paragrafo 4.2.

Psoriasi: è stato, raramente, riportato che i beta-bloccanti hanno indotto un peggioramento dei sintomi di Psoriasis Vulgaris.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Antiaritmici: i medicinali antiaritmici di Classe I (es.: diisopiramide, chinidina e procainamide) e i medicinali di Classe III (es.: amiodarone) non sono raccomandati come terapia concomitante al Sotalolo Hexal a causa della loro capacità di prolungare il periodo refrattario (vedere paragrafo 4.4.). La somministrazione contemporanea di altri beta-bloccanti con Sotalolo Hexal può dare un effetto additivo di Classe II.

Diuretici depletori di potassio : questi medicinali possono indurre ipopotassiemia o ipomagnesiemia, aumentando il rischio di torsione di punta (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali depletori di potassio : l'amfotericina B per via i.v., i corticosteroidi sistemici ed alcuni composti lassativi, possono indurre ipopotassiemia; i livelli di potassio ematico andrebbero monitorati ed eventualmente corretti durante l'impiego di Sotalolo Hexal.

Medicinali che prolungano l’intervallo QT : Sotalolo Hexal dovrebbe essere somministrato con estrema cautela insieme ad altri medicinali che prolungano l'intervallo QT come gli antiaritmici di Classe I, le fenotiazine, gli antidepressivi triciclici, la terfenadina e l'astemizolo ed alcuni antibiotici chinolonici (vedere paragrafo 4.4).

Digossina: dosi singole e multiple di Sotalolo Hexal non modificano significativamente i livelli di digossinemia. Eventi proaritmici risultano più frequenti in pazienti trattati contemporaneamente con sotalolo e digossina; peraltro questo può essere giustificato, nei pazienti che ricevono digossina, dalla presenza di scompenso cardiaco, noto fattore di rischio per eventi proaritmici.

Calcio-antagonisti : somministrazioni concomitanti di beta-bloccanti e calcio-antagonisti possono indurre fenomeni ipotensivi, bradicardia, anomalie della conduzione e insufficienza cardiaca. I beta-bloccanti non dovrebbero essere somministrati in combinazione con calcio-antagonisti ad azione cardiodepressiva come il verapamil e il diltiazem, a causa degli effetti additivi sulla conduzione atrioventricolare e sulla funzione ventricolare.

Agenti antiadrenergici : l'uso concomitante di un beta-bloccante con agenti antiadrenergici, come la reserpina e la guanetidina, può determinare una riduzione eccessiva del tono adrenergico a riposo. Tali pazienti dovrebbero essere monitorati attentamente onde evitare l'insorgenza di ipotensione e/o marcata bradicardia che possono evolvere in eventi sincopali.

Insulina e ipoglicemizzanti orali : può verificarsi ipoglicemia ed il dosaggio di medicinali antidiabetici può richiedere degli opportuni adeguamenti della posologia. Sotalolo Hexal può mascherare i sintomi di ipoglicemia.

Agenti Beta 2 -Mimetici : medicinali beta-agonisti come il salbutamolo, la terbutalina e l'isoprenalina potrebbero dover essere somministrati a dosaggi maggiori quando usati in concomitanza con Sotalolo Hexal (vedere paragrafo 4.3.).

Clonidina: i medicinali beta-bloccanti possono potenziare l'ipertensione (effetto “rebound' ) dovuta all'improvvisa interruzione della somministrazione di clonidina; pertanto i beta-bloccanti dovrebbero essere opportunamente interrotti alcuni giorni prima della graduale interruzione della clonidina.

Medicinali tubocurarina-simili : la contemporanea somministrazione di agenti betabloccanti può indurre prolungamento del blocco neuromuscolare.

Esami di laboratorio : la presenza di sotalolo nelle urine può far risultare dei livelli falsamente elevati di metanefrina urinaria quando misurata con metodi fotometrici. I pazienti con sospetto feocromocitoma, trattati con sotalolo, devono dosare la metanefrina urinaria con metodiche diagnostiche alternative (es.: HPLC con estrazione in fase solida) alla fotometria.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Gli studi su animali non hanno mostrato un effetto teratogeno o altri effetti potenzialmente nocivi per il feto. Sebbene non ci siano studi adeguati e controllati su donne gravide, il sotalolo cloridrato ha dimostrato di passare la barriera emato-placentare ed è stato riscontrato nel liquido amniotico. I composti beta-bloccanti possono ridurre la perfusione placentare e ciò può indurre morte del feto o parto prematuro.

Inoltre, possono comparire nel feto o nel neonato alcune reazioni avverse (ipoglicemia e bradicardia). Nel neonato è aumentato il rischio di sviluppare complicazioni cardiache e polmonari. Pertanto Sotalolo Hexal dovrebbe essere usato in gravidanza solo e solo in caso di effettivo bisogno e comunque quando si valuti il beneficio del trattamento superiore al rischio per il feto. In questi casi, il neonato dovrebbe essere monitorato molto accuratamente per 48–72 ore dalla nascita, se non fosse stato possibile sospendere il trattamento nella madre 2–3 giorni prima del parto.

Allattamento

Sotalolo Hexal è escreto nel latte degli animali da laboratorio ed è stato rinvenuto nel latte materno. A causa delle reazioni avverse potenziali che si possono verificare in corso di allattamento, durante l'assunzione di Sotalolo Hexal, bisognerebbe decidere se interrompere l’allattamento o sospendere l’assunzione della terapia, in considerazione dell’importanza del medicinale per la madre.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

4.8 effetti indesiderati

Sotalolo Hexal è generalmente ben tollerato nella maggior parte dei pazienti. Gli eventi indesiderati riportati più frequentemente sono dovuti alle sue proprietà beta-bloccanti. Gli eventi avversi sono normalmente di natura transitoria e raramente necessitano dell'interruzione o della sospensione del trattamento. Tali eventi includono: dispnea, affaticabilità, vertigini, cefalea, febbre, eccessiva bradicardia e/o ipotensione. Qualora intervengano, tali effetti indesiderati scompaiono normalmente con la riduzione del dosaggio. La proaritmia, inclusa la torsione di punta, viene considerata come l'evento avverso più importante (vedere paragrafo 4.4.).

Aritmia

Sono stati condotti con sotalolo orale diversi studi clinici su un totale di 3256 pazienti con aritmie cardiache (1363 dei quali con tachicardia ventricolare sostenuta). 2451 pazienti hanno ricevuto il medicinale per almeno 2 settimane.

Gli eventi avversi più significativi evidenziati sono stati la torsione di punta e l'insorgenza di nuove aritmie ventricolari gravi (vedere paragrafo 4.4.) che si sono verificate nelle percentuali riportate nella seguente tabella:

Complessivamente, si sono verificate interruzioni del trattamento dovute ad eventi avversi nel 18% dei pazienti studiati per aritmie. Gli eventi avversi che più frequentemente hanno portato alla sospensione della terapia con sotalolo sono stati: stanchezza 4%, bradicardia (< 50 bpm) 3%, dispnea 3%, eventi proaritmici 2%, astenia 2% e vertigini 2%.

Di seguito vengono riportati, elencati per apparati interessati, gli eventi avversi considerati correlati con il medicinale, insorti nell'1% o più dei pazienti trattati con il sotalolo.

Patologie del sistema nervoso:

Patologie dell’occhio:

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

Patologie cardiache:

Patologie vascolari:

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Patologie gastrointestinali:

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo:

crampi

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione;

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite

Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Episodi di sovradosaggio, intenzionale o accidentale, hanno raramente causato il decesso. L'emodialisi è in grado di ridurre significativamente i livelli di Sotalolo Hexal nel sangue.

Sintomi e trattamento : i segni che più comunemente possono insorgere in caso di sovradosaggio sono: bradicardia, scompenso cardiaco, ipotensione, broncospasmo e ipoglicemia. In casi di sovradosaggio intenzionale di Sotalolo Hexal di grande entità (2–16 g) possono essere riscontrati i seguenti eventi clinici: ipotensione, bradicardia, prolungamento dell'intervallo QT, complessi ventricolari prematuri, tachicardia ventricolare, torsione di punta.

Nel caso di sovradosaggio, la terapia con Sotalolo Hexal dovrebbe essere sospesa ed il paziente strettamente osservato.

Ove richiesto, si suggeriscono i seguenti interventi terapeutici:

Bradicardia : atropina, un altro medicinale anticolinergico, un agonista beta-adrenergico o un ‚pacing cardiaco‘ transvenoso.

Blocco atrioventricolare (II-III grado) : ‚pacing cardiaco‘ transvenoso.

Ipotensione : l’adrenalina piuttosto dell'isoproterenolo o della noradrenalina può essere utile, dipende dai fattori associati.

Broncospasmo : aminofillina o un agonista beta2-adrenergico per via aerosol.

Torsione di punta : cardioversione elettrica, ‚pacing cardiaco‘ transvenoso, adrenalina e/o solfato di magnesio.

5. proprietà farmacologiche

Categoria farmacoterapeutica: β-bloccanti, non selettivi, non associati

Codice ATC: C07AA07

5.1 proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d'azione

Sotalolo Hexal (sotalolo cloridrato) è un agente bloccante non selettivo dei recettori adrenergici di tipo β1 e β2, sprovvisto di attività simpaticomimetica intrinseca (ISA) e di attività stabilizzatrice di membrana (ASM). Come altri β-bloccanti, Sotalolo Hexal inibisce l'increzione della renina. E' stato documentato, dopo somministrazione di Sotalolo Hexal, un effetto renino-soppressivo significativo sia a riposo che sotto sforzo.

La sua attività β-bloccante induce una riduzione della frequenza cardiaca ed una limitata riduzione nella contrattilità del miocardio. Tali modificazioni riducono il consumo di ossigeno ed il lavoro a livello cardiaco.

Sotalolo Hexal è dotato di proprietà antiaritmiche proprie sia dei beta-bloccanti (Classe II di Vaughan-Williams) che dei medicinali antiaritmici (Classe III di Vaughan-Williams), che consistono in un prolungamento della durata del potenziale d'azione delle cellule miocardiche.

Sotalolo Hexal non ha effetti conosciuti sulla fase di deflessione rapida del potenziale d'azione (fase di depolarizzazione). Sotalolo Hexal prolunga uniformemente la durata del potenziale d'azione del miocardio, ritardando esclusivamente la fase di ripolarizzazione. Gli effetti principali consistono nel prolungamento del potenziale d'azione a livello del miocardio atriale, del miocardio ventricolare e delle vie di conduzione accessorie.

Le proprietà antiaritmiche di Classe II e III possono evidenziarsi sul tracciato ECG attraverso un allungamento degli intervalli PR, QT e QTc (QT corretto per la frequenza cardiaca).

Gli isomeri destro- e levogiro del sotalolo cloridrato hanno effetti antiaritmici riconducibili alla Classe III di Vaughan-Williams, mentre l'attività beta-bloccante è dovuta all'isomero levogiro. Sebbene un beta-blocco significativo sia riscontrabile già a dosi giornaliere di 25 mg, è necessario salire sino a dosi giornaliere di oltre 160 mg per apprezzare degli effetti antiaritmici di Classe III.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità di Sotalolo Hexal è maggiore del 90%, la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta tra le 2,5 e le 4 ore, mentre lo stato stazionario si ottiene in circa 2–3 giorni. L'assorbimento risulta ridotto approssimativamente del 20% quando Sotalolo Hexal viene somministrato in concomitanza ad un pasto normale.

Nell'intervallo posologico di 40–640 mg/die, Sotalolo Hexal mostra una cinetica lineare, essendo la concentrazione ematica proporzionale alla dose somministrata per os.

La distribuzione di Sotalolo Hexal avviene nei compartimenti centrali (plasma) e periferici, dove l'emivita di eliminazione risulta di 10–20 ore. Sotalolo Hexal non si lega con le proteine plasmatiche e non viene metabolizzato. Si assiste, infine, ad una minima variabilità tra i diversi soggetti nei livelli plasmatici del medicinale.

La farmacocinetica degli isomeri destro- e levogiro del sotalolo risulta sovrapponibile. Sotalolo Hexal attraversa la barriera emato-encefalica in maniera molto limitata, essendo ritrovato in concentrazioni del 10% nel liquido cerebrospinale rispetto a quelle plasmatiche. La principale via di eliminazione è quella renale. Approssimativamente l'80%-90% della dose è escreta immutata attraverso le urine, mentre il medicinale rimanente viene eliminato attraverso le feci. In caso di insufficienza renale sono necessarie opportune riduzioni della posologia (vedere paragrafo 4.4.).

L'età non altera significativamente la farmacocinetica di Sotalolo Hexal, sebbene in casi di disfunzione renale nell'anziano si possa assistere ad una riduzione del livello di escrezione del medicinale e al conseguente accumulo farmacologico.

Proprietà emodinamiche : nell'uomo Sotalolo Hexal produce riduzioni significative della frequenza e della gittata cardiaca, senza alterazioni del volume di eiezione. In studi clinici prospettici condotti in soggetti aritmici, somministrando dosi di Sotalolo Hexal per os comprese tra 160 e 640 mg/die, è stata riscontrata una riduzione della frequenza cardiaca del 21–24% mentre la pressione arteriosa sistolica e diastolica sono risultate ridotte di circa l'8%.

La tachicardia da sforzo o indotta dalla somministrazione di isoproterenolo sono neutralizzati da Sotalolo Hexal, mentre le resistenze periferiche aumentano di poco in alcuni pazienti. Sotalolo Hexal non modifica significativamente la pressione arteriosa sistemica e polmonare nei soggetti normotesi. In pazienti ipertesi, Sotalolo Hexal produce evidenti riduzioni della pressione arteriosa sia sistolica che diastolica. Sebbene Sotalolo Hexal sia normalmente ben tollerato, si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con ridotta riserva cardiaca poiché‚ può verificarsi un deterioramento della funzione ventricolare.

Proprietà elettrofisiolo­giche : nell'uomo gli effetti elettrofisiologici di Classe II (beta-bloccanti) di Sotalolo Hexal si manifestano con un aumento della durata del ciclo del nodo del seno (battito cardiaco rallentato), una riduzione della conduzione a livello del nodo atrio-ventricolare ed un aumento del periodo refrattario del nodo atrio-ventricolare. Gli effetti elettrofisiologici di Classe III consistono nel prolungamento del potenziale d'azione monofasico atriale e ventricolare, nel prolungamento del periodo refrattario effettivo del miocardio ventricolare e delle vie di conduzione accessorie atrio-ventricolari (ove presenti), sia in senso anterogrado che in senso retrogrado. Dopo somministrazione orale di dosi comprese tra 160 e 640 mg/die, viene evidenziato all'ECG un incremento medio, dose dipendente, della durata del QT di 40–100 msec e di 10–40 msec nel QTc (vedere paragrafo 4.4.). Non vengono riscontrate alterazioni significative a carico dell'intervallo QRS.

Studi clinici : lo studio ESVEM (Electrophysiologic Study Versus Electrographic Monitoring) è stato disegnato per confrontare due diversi criteri di scelta della terapia antiaritmica (Studio elettrofisiologico – SEF – vs. monitoraggio dinamico dell'ECG secondo Holter) in pazienti con una storia di tachicardia ventricolare sostenuta (TVS) o fibrillazione ventricolare (FV), nei quali TVS/FV erano inducibili anche attraverso lo SEF e si riscontravano almeno 10 o più contrazioni premature ventricolari/ora all'Holter. La risposta terapeutica globale, in acuto, valutata limitatamente al primo medicinale randomizzato nello studio, è stata del 39% per il sotalolo rispetto al 30% evidenziato per gli altri medicinali. Quando la risposta della terapia veniva valutata in base alla capacità di sopprimere le aritmie indotte dal test elettrofisiologico, il sotalolo evidenziava una risposta del 36% rispetto al 13% riportato dall'insieme degli altri medicinali. Usando come criterio di efficacia farmacologica la riduzione delle aritmie evidenziate nel corso dell'Holter, il sotalolo ha prodotto una percentuale di risposta del 41% rispetto al 45% degli altri medicinali.

Tra i pazienti che rispondevano in acuto, e che venivano mantenuti in terapia a lungo termine, il sotalolo dimostrava una migliore sopravvivenza durante i 2 anni di follow-up rispetto agli altri medicinali di confronto (Mortalità = 13% vs 22%). Venivano inoltre evidenziate, nello stesso periodo, una minore incidenza di TV (30% vs 60%) ed una minor frequenza di interruzione del trattamento (38% vs 75%-80%) per il gruppo trattato con sotalolo. La dose di sotalolo più comunemente usata e' stata di 320–480 mg/die (66% dei pazienti), mentre il 16% dei pazienti hanno assunto un dosaggio ≤ 240 mg/die ed il 18% una dose ≥ 640 mg/die.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Carcinogenesi, mutagenesi, riproduzione

Non è stato osservato alcun segno di attività carcinogenetica sia in ratti trattati per 24 mesi con dosi orali di sotalolo circa 30 volte superiori (137–275 mg/kg/die) a quelle consigliate negli uomini, che in topi trattati per 24 mesi con dosi di circa 450/750 volte maggiori (4141/7122 mg/kg/die) alla dose terapeutica. Non è stata inoltre riscontrata alcuna riduzione significativa nella fertilità di ratti trattati con dosi orali pari a 1000 mg/kg/die (circa 100 volte il massimo raccomandato nell'uomo) prima dell'accoppiamento, fatta eccezione per una piccola riduzione nella numerosità della prole.

6. informazioni farmaceutiche

6.1.    elenco degli eccipienti

Amido di mais, lattosio, idrossipropil­cellulosa, carbossimetilamido sodico, silice colloidale, magnesio stearato.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in Al/PP di colore bianco opaco

Confezione;

Blister: 40 compresse in astuccio litografato.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz SpA

Largo U. Boccioni, 1

21040 Origgio (VA)

8. NUMERI DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 029517012 – 80 mg compresse, 40 compresse in blister Al/PP

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Novembre 1995/Novembre 2005