SIBILLETTE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Sibillette 2 mg/0,03 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Compresse bianche (attive):

Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di dienogest e 0,03 mg di etinilestradiolo.

Compresse verdi (placebo):

La compressa rivestita con film non contiene principi attivi.

Eccipienti con effetti noti :

Ogni compressa rivestita con film contiene 45,28 mg di lattosio (come lattosio monoidrato).

Ogni compressa rivestita con film contiene 37,26 mg di lattosio anidro e 0,003 mg di Giallo Tramonto FCF lacca d’alluminio (E110).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

La compressa attiva è una compressa bianca o quasi bianca, rotonda, biconvessa, rivestita con film del diametro di circa 5.5 mm con impresso “G53” su un lato.

La compressa di placebo è una compressa verde, rotonda, biconvessa, rivestita con film del diametro di circa 6 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Contraccezione orale.

Trattamento dell’acne moderata dopo fallimento di terapie topiche idonee o di trattamento antibiotico orale in donne che hanno scelto di usare un contraccettivo o­rale.

La decisione di prescrivere sibillette deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a sibillette e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati, COC (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Modo di somministrazione

Uso orale.

Posologia

Come prendere sibillette

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Ogni compressa deve essere presa quotidianamente per 28 giorni consecutivi. Le compresse devono essere assunte tutti i giorni alla stessa ora circa, se necessario con un poco di liquido, secondo l’ordine indicato sulla confezione del blister. Ogni confezione successiva viene iniziata il giorno dopo aver preso l’ultima compressa della confezione precedente.

Il sanguinamento da sospensione inizia di solito durante il secondo o terzo giorno che si è iniziato a prendere le compresse di placebo ed è possibile che non sia cessato prima che venga iniziata la successiva confezione.

Il miglioramento dell’acne generalmente ha luogo dopo almeno tre mesi di trattamento e un ulteriore miglioramento è stato segnalato dopo sei mesi di trattamento. Le donne devono essere valutate 3–6 mesi dopo l’inizio del trattamento e poi periodicamente per stabilire la necessità di proseguire il trattamento.

Come iniziare l’assunzione di sibillette

Nessun uso precedente di un contraccettivo ormonale (durante l’ultimo mese):

L’uso di sibillette deve iniziare il primo giorno del ciclo naturale della donna (cioè il primo giorno della sua mestruazione).

Passaggio da un altro contraccettivo orale combinato (COC)

La donna deve iniziare ad assumere sibillette preferibilmente il giorno dopo aver preso l’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del suo COC precedente, ma al più tardi il giorno seguente l’usuale intervallo libero senza compresse o con placebo del suo precedente COC.

Passaggio da un anello vaginale o da un cerotto transdermico

La donna deve cominciare ad usare sibillette preferibilmente il giorno della rimozione dell’ultimo anello o cerotto della confezione, ma al più tardi quando sarebbe dovuta avvenire la successiva applicazione.

Passaggio da un metodo contraccettivo basato unicamente sul progesterone (pillola contenente solo progesterone, iniezione, impianto o dispositivo intrauterino rilasciante progesterone (I­US))

Se precedentemente si assumeva la mini-pillola, il cambiamento può essere effettuato in un qualsiasi giorno della settimana; il passaggio da un impianto o da uno IUS deve essere fatto nel giorno stesso della rimozione e il passaggio da un contraccettivo iniettabile deve essere fatto nel giorno in cui sarebbe stata eseguita la successiva iniezione. In tutti questi casi è necessario l’uso aggiuntivo di un metodo barriera per i primi 7 giorni di assunzione di sibillette.

Dopo un aborto avvenuto nel primo trimestre:

La donna può iniziare la terapia immediatamente. In questo caso, non sono necessarie misure anticoncezionali aggiuntive.

Dopo il parto o dopo un aborto avvenuto nel secondo trimestre:

Le donne devono essere avvisate di iniziare ad utilizzare sibillette in un periodo compreso fra 21 e 28 giorni dopo il parto o l’aborto avvenuto nel secondo trimestre. Qualora inizi più tardi, la donna deve usare un metodo di barriera aggiuntivo per i primi 7 giorni. Comunque, se avesse già avuto rapporti sessuali, deve essere esclusa una gravidanza prima dell’effettivo inizio dell’uso del COC oppure la paziente deve attendere il suo primo ciclo mestruale.

Per l’allattamento vedere il paragrafo 4.6.

È possibile ignorare le compresse verdi di placebo dall’ultima fila del blister. Comunque, le stesse devono essere eliminate per evitare di prolungare inconsapevolmente la fase delle compresse placebo. La seguente raccomandazione si riferisce unicamente alla dimenticanza delle compresse attive bianche.

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Se la donna ritarda l’assunzione di una qualsiasi compressa di meno di 12 ore , la compressa deve essere assunta immadiatamente. La donna deve prendere le compresse successive alla solita ora. La protezione anticoncezionale non viene ridotta.

Se la donna ritarda l’assunzione di una qualsiasi compressa di più di 12 ore , la protezione anticoncezionale può essere ridotta. La gestione delle compresse dimenticate può seguire le seguenti due regole fondamentali:

1. l’assunzione delle compresse non deve essere mai interrotta per più di 7 giorni;

2. un’assunzione ininterrotta delle compresse pari a 7 giorni è richiesta per ottenere una soppressione adeguata dell’asse ipotalamico-ipofisario-ovarico.

Di conseguenza, nella pratica giornaliera si può consigliare quanto segue:

Settimana 1

La paziente deve prendere l’ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l’assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora. In aggiunta, deve usare un metodo di barriera come il profilattico per i seguenti 7 giorni. Se c’è stato un rapporto nei precedenti 7 giorni, deve essere presa in considerazione la possibilità di una gravidanza. Più numerose sono le compresse dimenticate e più sono vicine all’intervallo senza compressa, tanto maggiore è il rischio di gravidanza.

Settimana 2

La paziente deve prendere l’ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l’assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora. A condizione che la paziente abbia assunto le sue compresse correttamente nei 7 giorni precedenti alla prima compressa dimenticata, non vi è alcuna necessità di utilizzare precauzioni anticoncezionali aggiuntive. Comunque, se non fosse questo il caso o se si fosse dimenticata di più di una compressa, la donna dovrà essere avvisata di adottare delle precauzioni aggiuntive per 7 giorni.

Settimana 3

Il rischio di riduzione dell’affidabilità è considerevole a causa dell’imminente intervallo di 7 giorni di compresse placebo. Comunque, modificando il programma di assunzione delle compresse, si può ancora prevenire la riduzione della protezione anticoncezionale.

Aderendo ad una delle due opzioni seguenti, pertanto, non vi è alcun bisogno di ricorrere a precauzioni contraccettive aggiuntive, a condizione che nei 7 giorni precedenti la prima dimenticanza la paziente abbia preso correttamente tutte le compresse. Se così non fosse, deve seguire la prima di queste due opzioni e adottare anche ulteriori precauzioni per i successivi 7 giorni.

1. La paziente deve prendere l’ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l’assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora finché le compresse attive non saranno finite. Le 7 compresse verdi di placebo devono essere eliminate. La successiva confezione blister deve essere iniziata immediatamente. È improbabile che la paziente abbia un’emorragia da interruzione prima del completamento della sezione delle compresse attive della seconda confezione, tuttavia si può verificare la comparsa di qualche macchia di sangue (spotting) o di metrorragia da interruzione nei giorni di assunzione delle compresse.

2. Si può anche consigliare alla paziente di interrompere l’assunzione delle compresse attive appartenenti all’attuale confezione blister. Deve prendere allora le compresse verdi di placebo fino a 7 giorni, compresi i giorni in cui si è dimenticata di prendere le compresse, e poi deve continuare con la successiva confezione blister.

Se la paziente dimentica le compresse e successivamente non va incontro a sanguinamento da interruzione durante il primo intervallo di compresse placebo, deve essere presa in considerazione la possibilità di una gravidanza.

Avvertenze in caso di disturbi gastrointestinali

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In caso di disturbi gastrointestinali, l’assorbimento dei principi attivi può non essere completo e devono essere adotatte misure anticoncezionali aggiuntive. Se si verifica vomito entro 3–4 ore dopo l’assunzione della compressa rivestita con film, una nuova compressa attiva (in sostituzione) deve essere presa il prima possibile. Se sono trascorse più di 12 ore, risulta applicabile l’avvertenza riguardante le compresse dimenticate, così come descritta nella sezione 4.2. Se la donna non desidera cambiare il suo normale schema di assunzione delle compresse, deve prendere la/le compressa/e extra da un’altra confezione blister.

Come rimandare un’emorragia da interruzione

Per ritardare una mestruazione la donna deve continuare con un’altra confezione blister di sibillette evitando di prendere le compresse placebo appartenenti alla sua attuale confezione. La durata del ritardo può venire protratta a piacere fino all’utilizzazione completa delle compresse attive della seconda confezione. Nel corso della durata del periodo di estensione la donna può andare incontro a metrorragia da interruzione o a comparsa di spotting. La regolare assunzione di Sibilletteverrà poi ripresa dopo la fase di 7 giorni delle compresse placebo.

Per spostare le mestruazioni ad un altro giorno della settimana diverso da quello del suo attuale schema, si può consigliare alla donna di accorciare l’intervallo senza compresse di quanti giorni desidera. Più breve è l’intervallo, più alta è la probabilità che non abbia un’emorragia da interruzione ma che invece accusi metrorragia da interruzione e la comparsa di spotting durante la confezione successiva (proprio come quando si ritarda una mestruazione).

Bambini e adolescenti

Sibillette è indicato solo dopo il menarca.

Pazienti anziani

Non pertinente. Sibillette non è indicato dopo la menopausa.

Pazienti affetti da compromissione epatica

Sibillette è controindicato nelle donne con disturbi epatici gravi (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti affetti da compromissione renale

Sibillette non è stato studiato in pazienti affetti da compromissione renale. I dati disponibili non implicano una modifica del trattamento in questa popolazione di pazienti.

4.3 controindicazioni

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere usati quando sia presente una qualsiasi delle condizioni elencate di seguito. Qualora una di queste condizioni si manifesti per la prima volta durante l’utilizzo di COC, il prodotto deve essere immediatamente sospeso.

– Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV).

– Tromboembolia venosa – TEV in corso (con assunzione di anticoagulanti) o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP]).

– Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S.

– Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4)

– Rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

– Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA).

– Tromboembolia arteriosa – tromboembolia arteriosa in corso o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris).

– Malattia cerebrovascolare – ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack , TIA)).

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– Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante).

– Precedenti di emicrania con sintomi neurologici focali.

– Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come:

– diabete mellito con sintomi vascolari

– ipertensione grave

– dislipoproteinemia grave.

– Pancreatite in atto o pregressa se associata ad ipertrigliceri­demia grave;

– Grave patologia epatica in atto o in anamnesi fino a che i valori degli esami di funzionalità epatica non siano rientrati nella norma;

– Tumori epatici (benigni o maligni) in atto o in anamnesi;

– Neoplasie sostenute da steroidi sessuali accertate o sospette (es. degli organi genitali o del seno);

– Perdite ematiche vaginali prive di diagnosi;

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sibillette è controindicato per l’uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir e dasabuvir (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze

Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di sibillette deve essere discussa con la donna.

In caso di peggioramento o di comparsa per la prima volta di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di sibillette debba essere interrotto.

Nel caso di una trombosi sospetta o accertata, l’uso del COC deve essere interrotto. Si deve iniziare un’adeguata alternativa anticoncezionale data la teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarinici).

Disturbi di circolazione

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Non è ancora noto in che modo il rischio associato a sibillette si confronti con questi prodotti a minor rischio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda:

- il rischio di TEV associato ai COC,

- il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio

- e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane.

Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre).

Gli studi epidemiologici su donne che usano contraccettivi orali combinati a basse dosi (<50 μg di etinilestradiolo) hanno evidenziato che un numero di donne compreso tra 6 e 12 su 10.000 svilup­peranno una TEV in un anno.

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Si stima che su 10.000 donne che usano un COC contenente levonorgestrel, circa 6svilupperanno una TEV in un anno.

Dati epidemiologici limitati suggeriscono che il rischio di TEV associato a COC che contengono dienogest può essere simile al rischio associato a COC contenenti levonorgestrel.

Questo numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto nelle donne in gravidanza o nel periodo post-parto.

La TEV può essere fatale nell’1–2% dei casi.

Molto raramente, in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente nelle donne con fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella).

Sibillette è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto benefici-rischi sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

Tabella: Fattori di rischio di TEV

1 Valore mediano dell’intervallo 5–7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3–3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso.

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Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio o nella progressione della trombosi venosa.

Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Fertilità, gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).

Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

– gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;

– dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando;

– maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

– comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata;

– tosse improvvisa che può essere associata a emottisi;

– dolore acuto al torace;

– stordimento grave o capogiri;

– battito cardiaco accelerato o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità.

Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente.

Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali.

Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). Sibillette è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischibenefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

Tabella: Fattori di rischio di TEA

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Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere:

– intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;

– improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione;

– improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione;

– improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi;

– improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota;

– perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni.

Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere:

– dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;

– fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco;

– sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento;

– sudorazione, nausea, vomito o capogiri;

– estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro;

– battiti cardiaci accelerati o irregolari.

Tumori

In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato un rischio maggiore di sviluppare una neoplasia del collo dell’utero da parte di chi utilizza da molto tempo i COC (> 5 anni), ma continua la controversia in merito a quanto questo dato possa essere riferito agli effetti confondenti del comportamento sessuale e ad altri fattori, quali il papilloma virus umano (HPV).

Una meta-analisi tratta da 54 studi epidemiologici ha segnalato che esiste un lieve incremento del rischio relativo (RR = 1,24) di subire una diagnosi di carcinoma mammario in donne che

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normalmente usano i COC. L’aumento del rischio ritorna gradualmente al rischio correlato all’età durante il corso dei 10 anni successivi all’interruzione dell’uso del COC. Dato che il carcinoma del seno è un evento raro in donne al di sotto dei 40 anni di età, il sovra-numero delle diagnosi di carcinoma del seno nelle utilizzatrici dei COC attuali ed in tempi recenti, è piccolo in relazione al rischio globale di sviluppare un carcinoma della mammella.

In rari casi, tumori epatici benigni, ed ancora più raramente, tumori epatici maligni sono stati osservati nelle donne che utilizzano i COC. In casi isolati, questi tumori hanno prodotto emorragie intra-addominali potenzialmente fatali. La presenza di un tumore epatico deve essere presa in considerazione nell’ambito di una diagnosi differenziale quando, in donne che assumono un COC si manifestano forte dolore nei quadranti superiori dell’addome, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale.

I tumori maligni possono essere pericolosi per la vita o fatali.

Altre patologie

L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio ben noto per il comportamento suicidario e il suicidio. Alle donne va consigliato di contattare il medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento.

Donne affette da ipertrigliceridemia o per le quali questa risulti nell’anamnesi familiare, possono correre un rischio aumentato di pancreatite quando utilizzano i COC.

Benché in molte donne che assumono i COC siano stati segnalati modesti incrementi dei valori pressori, aumenti clinicamente significativi sono rari. Tuttavia, se, durante l’uso di un COC si sviluppa pressione arteriosa alta costante, il medico deve prendere in considerazione l’interruzione del COC e un trattamento dell’ipertensione. Dove lo si consideri un comportamento corretto, l’uso del COC può essere ripreso se si possono ottenere valori pressori normali tramite la terapia antipertensiva. Se, tuttavia, durante l’uso di un COC in una donna precedentemente ipertesa valori costanti di pressione alta o un aumento significativo della pressione arteriosa non rispondono adeguatamente al trattamento antipertensivo, il COC deve essere sospeso.

Si è notato che le seguenti condizioni possono manifestarsi o peggiorare sia per la gravidanza che per l’uso del COC, ma le evidenze di una associazione con l’utilizzo del COC non sono conclusive: ittero e/o prurito dovuto a colestasi, colelitiasi, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremica emolitica, corea di Sydenham, herpes gravidico, perdita dell'udito legata all’otosclerosi.

Nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema.

I disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere la sospensione dell’uso del COC finché gli indici della funzione epatica non ritornano entro i valori normali. Una recidiva di ittero colestatico e/o di prurito colestatico che è avvenuto in precedenza nel corso di una gravidanza o durante il precedente uso di steroidi sessuali richiede la sospensione del COC.

Sebbene i COC possano avere un effetto sull’insulino-resistenza periferica e sulla tolleranza al glucosio, non vi è evidenza della necessità di modificare il regime terapeutico nelle diabetiche che utilizzano i COC. Tuttavia, le donne diabetiche devono essere tenute sotto attenta osservazione, particolarmente nelle prime fasi dell’uso di un COC.

È stato segnalato il peggioramento di depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa durante l’uso di COC.

Può occasionalmente verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con una tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti mentre fanno uso di COC.

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Esami/Visite mediche

Prima di iniziare o riprendere l’uso di sibillette si deve raccogliere una anamnesi completa (inclusa l’anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a sibillette rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi.

La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna.

Le donne devono essere informate che i contraccettivi orali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) ed altre malattie sessualmente trasmesse.

Riduzione dell’efficacia

L’efficacia dei COC può essere ridotta qualora, ad esempio, vengano dimenticate le compresse (vedere paragrafo 4.2), nel caso si verifichino disturbi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2) oppure quando vengono assunte determinate terapie concomitanti (vedere paragrafo 4.5).

Riduzione del controllo del ciclo

Con tutti i COC, si possono verificare sanguinamenti irregolari (comparsa di macchie di sangue o sanguinamento da rottura), specie durante i primi mesi d’uso. Pertanto, la valutazione di sanguinamenti irregolari ha senso solo dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli.

Se il sanguinamento irregolare persiste o si verifica dopo cicli precedenti regolari, allora bisogna prendere in considerazione cause non ormonali e sono indicate indagini diagnostiche adeguate per escludere un tumore maligno oppure una gravidanza. Tra di esse vi può essere anche il raschiamento.

È possibile che in alcune donne il sanguinamento da sospensione possa non avvenire durante l’intervallo senza compresse. Se il COC a base di una associazione è stato assunto secondo le indicazioni descritte nel paragrafo 4.2, una gravidanza è improbabile. Tuttavia, se il COC non è stato assunto secondo queste indicazioni prima del primo sanguinamento da sospensione mancato oppure se quest’ultimo non si è verificato per due volte di seguito, bisogna escludere una gravidanza con certezza prima di continuare l’uso del COC.

Aumento delle ALT

Durante gli studi clinici con pazienti trattati per le infezioni da virus di epatite C (HCV) con i medicinali contenenti ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si sono verificati aumenti delle transaminasi (ALT) 5 volte oltre il limite superiore della norma (ULN) in maniera significativa più frequentemente nelle donne che usavano medicinali contenenti etinilestradiolo come i contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

La compressa placebo contiene Giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

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Nota: per identificare potenziali interazioni si devono consultare le informazioni sulla prescrizione dei medicinali assunti in concomitanza.

Interazioni farmacodinamiche

L’uso concomitante con i medicinali contenenti ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina può aumentare il rischio di aumenti di ALT (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, le utilizzatrici di Sibillettedevono passare ad un metodo alternativo di contraccezione (ad es. la contraccezione a base di solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con questo regime di associazione. Sibillette può essere ripreso 2 settimane dopo aver terminato il trattamento con questo regime di associazione.

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicinali su sibillette

Possono verificarsi interazioni con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali con conseguente aumento dell’eliminazione degli ormoni sessuali e quindi sanguinamento da rottura e/o perdita di efficacia contraccettiva.

Gestione

L’induzione enzimatica può essere osservata già dopo pochi giorni di trattamento. L’induzione enzimatica massima si osserva di solito entro poche settimane. Dopo la cessazione della terapia farmacologica l’induzione enzimatica può proseguire fino a 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne in trattamento con medicinali che causano induzione degli enzimi epatici devono utilizzare temporaneamente un metodo di barriera o un altro metodo contraccettivo insieme al COC. Il metodo di barriera deve essere usato per l’intera durata della somministrazione concomitante del medicinale e per 28 giorni dopo la sua interruzione.

Se uno qualsiasi di questi medicinali viene assunto oltre la fine delle compresse attive della confezione del COC, le compresse placebo devono essere gettate e la confezione successiva del COC deve essere iniziata subito.

Trattamento a lungo termine

Nelle donne in trattamento a lungo termine con medicinali ad induzione degli enzimi epatici, si raccomanda un altro metodo contraccettivo non ormonale affidabile.

Sostanze che aumentano l’eliminazione dei COC (riduzione dell’efficacia dei COC per induzione enzimatica), qu­ali:

Barbiturici, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e forse anche oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina, e medicinali contenenti il rimedio erboristico erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ).

Sostanze con effetti variabili sull’eliminazione dei COC

Molti inibitori della proteasi dell’HIV/HCV e molti inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, così come le associazioni, possono entrambi aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici, quando vengono somministrati in concomitanza con i COC. Queste alterazioni in alcuni casi possono può essere clinicamente rilevante.

Pertanto, per identificare potenziali interazioni e qualsiasi raccomandazione correlata, devono essere consultate le informazioni sulla prescrizione dei medicinali assunti in concomitanza per l’HIV/HCV. In caso di qualsiasi dubbio, le donne in terapia con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa devono usare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo.

Sostanze che riducono la clearance dei COC (inibitori enzimatici)

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La rilevanza clinica delle potenziali interazioni con gli inibitori enzimatici non è chiara. L’uso concomitante di potenti inibitori enzimatici di CYP3A4 possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’estrogeno o del progestinico o di entrambi. È stato dimostrato che per etoricoxib a dosi di 60–120 mg/die le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo aumentano di 1,4 o 1,6 volte, se vengono assunti in concomitanza COC che contengono 35 microgrammi di etinilestradiolo.

Effetti di Sibillettesu altri medicinali

I COC possono influenzare il metabolismo di altri principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (ad es. ciclosporina) o diminuire (ad es. lamotrigina).

Sulla base di studi in vitro, l’inibizione degli enzimi del CYP da parte di dienogest è improbabile quando usato alle dosi terapeutiche.

I dati clinici suggeriscono che l’etinilestradiolo inibisce la clearance dei substrati di CYP1A2 e porta a un aumento lieve (ad es. teofillina) o moderato (ad es. tizanidina) delle concentrazioni plasmatiche.

Altre forme d’interazione

Esami di laboratorio

L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, tra cui i parametri biochimici del fegato, della tiroide e della funzione renale e surrenale, così come i livelli plasmatici di proteine (con funzioni di trasporto), quali la globulina a cui si legano i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipo­proteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i valori normali di riferimento.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Sibillettenon è indicato durante la gravidanza.

Se si verifica una gravidanza durante l’uso di sibillette, il medicinale deve essere sospeso immediatamente. Ampi studi epidemiologici non hanno evidenziato alcun aumento del rischio di difetti congeniti in bambini nati da donne che avevano fatto uso di un COC prima della gravidanza nè effetti teratogeni quando il COC era stato assunto inavvertitamente durante la gravidanza.

Gli studi animali hanno mostrato effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati di questi studi negli animali, non può essere escluso un effetto ormonale indesiderato dei principi attivi. Tuttavia, l’esperienza generale con i COC durante la gravidanza non ha fornito evidenze di effetti indesiderati nell’uomo.

Il maggior rischio di TEV nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di sibillette (vedere paragrafo 4.2. e 4.4).

Allattamento

L’allattamento può essere influenzato dai COC, dato che possono ridurre la quantità del latte materno ed alterarne la composizione. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o i loro metaboliti possono essere escreti con il latte durante l’uso dei COC. Queste quantità possono avere un effetto sul bambino. Pertanto, sibillette non deve essere usato fino al completo svezzamento del bambino.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati eseguiti studi per valutare l’effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Nelle utilizzatrici di COC non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

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4.8 effetti indesiderati

Le frequenze degli effetti indesiderati durante l’uso di 2 mg di dienogest e 0,03 mg di etinilestradiolo per la contraccezione orale negli studi clinici (N=4.942) sono riassunti nella seguente tabella. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità:

Le percentuali di frequenza vengono definite come “comune” (≥1/100, <1/10), “non comune” (≥1/1000, <1/100) e “raro” (≥1/10.000, <1/1000).

Effetti indesiderati aggiuntivi che si sono verificati solo durante gli studi post-marketing e la cui frequenza non può essere definita sono elencati sotto la frequenza “non nota”.

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.

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1 inclusa frequenza cardiaca accelerata

2 incluso dolore al quadrante addominale superiore e inferiore, fastidio/gonfiore addominale.

3 incluso esantema maculare

4 incluso prurito generalizzato

5 inclusi fastidio mammario e dolorabilità mammaria

6 incluse menorragia, ipomenorrea, oligomenorrea e amenorrea

7 consistente in emorragia vaginale e metrorragia

8 incluso gonfiore della mammella/gonfiore

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9 incluse astenia e indisposizione generale

Al fine di descrivere alcuni effetti indesiderati, vengono elencati i termini MedDRA più appropriati (versione 18.1). Non sono elencati i sinonimi o le condizioni correlate, ma devono comunque essere presi in considerazione.

Descrizione di alcune reazioni avverse

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati in donne che usano i COC, che vengono discussi nel paragrafo 4.4:

–

Tumori

– La frequenza della diagnosi di carcinoma della mammella è lievemente aumentata tra le donne che fanno uso di contraccettivi ormonali. Dato che il carcinoma della mammella è raro al di sotto dei 40 anni di età, l’aumento del di rischio è piccolo rispetto al rischio globale di carcinoma della mammella.

– Tumori epatici

– Carcinoma della cervice

Altre condizioni

– Donne con ipertrigliceridemia (aumentato rischio di pancreatite durante l’uso del COC)

– Ipertensione

– Comparsa o peggioramento di condizioni per le quali l’associazione con i COC non è stata conclusiva: ittero colestatico, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremica emolitica, corea di Sydenham, herpes gestazionale, perdita dell’udito dovuta ad otosclerosi;

– Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema;

– Disfunzione epatica;

– Alterazione della tolleranza al glucosio o influenza sulla resistenza insulinica periferica;

– Morbo di Crohn, colite ulcerosa;

– Cloasma.

Interazioni

Possono verificarsi sanguinamento da rottura e/o fallimento del contraccettivo a causa delle interazioni tra i contraccettivi orali ed altri medicinali (medicinali a induzione enzimatica) (vedere paragrafo 4.5).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

La tossicità orale acuta del sovradosaggio con etinilestradiolo e dienogest è molto bassa. Se, ad esempio, un bambino assume numerose compresse di sibillette contemporaneamente, i sintomi di tossicità sono pertanto improbabili.

I sintomi che possono probabilmente manifestarsi in questi casi sono: nausea e vomito e, in ragazze giovani, lieve sanguinamento vaginale. In generale non è necessario un trattamento specifico; se necessario il trattamento deve essere di supporto.

5. proprietà farmacologiche

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5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale; progestinici ed estrogeni, associazioni fisse, codice ATC: G03AA16

Sibillette è un contraccettivo ormonale di associazione con effetto antiandrogenico contenente etinilestradiolo come estrogeno e dienogest come progestinico.

Meccanismo di azione

L’effetto contraccettivo di sibillette è basato sull’interazione di vari fattori; i più importanti dei quali sono considerati l’inibizione dell’ovulazione e l’alterazione dell’endometrio.

Dienogest è un derivato del 19-noretisterone, con un’affinità 10–30 volte più bassa per il recettore progestinico in vitro rispetto ad altri progestinici sintetici. In vivo dienogest non ha effetti androgenici, mineralcorticoidi o glucocorticoidi significativi.

In monoterapia, dienogest inibisce l’ovulazione a una dose di 1 mg/die.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Etinilestradiolo (0,03 mg)

Assorbimento

L’etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente dopo l’ingestione. Dopo l’assunzione del prodotto, le concentrazioni plasmatiche al picco di 67 pg/ml sono raggiunte entro 1,5–4 ore dopo l’ingestione. L’etinilestradiolo subisce un metabolismo di primo passaggio esteso e viene estensivamente metabolizzato. La biodisponibilità assoluta è di circa il 44 %.

Distribuzione

L’etinilestradiolo è altamente, ma non specificamente legato all’albumina sierica (circa il 98%). L’etinilestradiolo induce un aumento delle concentrazioni sieriche della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Il volume apparente di distribuzione di etinilestradiolo è 2,8–8,6 l/kg.

Biotrasformazione

L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione nella mucosa enterica e nel fegato. La principale via metabolica è rappresentata dall’idrossilazione aromatica, ma il suo metabolismo produce anche un ampio spettro di metaboliti idrossilati e metilati, che si trovano in forma libera e in forma coniugata con glucuronidi e solfati. La clearance è di circa 2,3–7 ml/min/kg.

Eliminazione

I livelli plasmatici di etinilestradiolo diminuiscono in 2 fasi, con emivite di 1 e 10–20 ore. L’etinilestradiolo non viene escreto in forma immodificata in quantità significative. I metaboliti dell’etiniles­tradiolo vengono escreti con un rapporto urina/bile di 2:3. L’emivita dell’escrezione dei metaboliti è di circa un giorno.

Stato stazionario

Lo stato stazionario viene raggiunto durante la seconda metà del ciclo terapeutico ed i livelli sierici di etinilestradiolo si accumulano secondo un fattore di circa 2.

Dienogest

Assorbimento

Il dienogest viene assorbito rapidamente e completamente dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche al picco di 51 ng/ml vengono raggiunte entro 2,5 ore. Quando viene somministrato con l’etinilestradiolo, la biodisponibilità assoluta è del 96%.

Distribuzione

Il dienogest si lega alla albumina sierica e non si lega alla SHBG o alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). La frazione di dienogest libero nel plasma è del 10%, mentre il 90% non si

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lega in maniera specifica all’albumina. Dienogest ha un volume apparente di distribuzione di 37–45 l/kg.

Biotrasformazione

Il dienogest è metabolizzato principalmente tramite idrossilazione e alternativamente tramite glucoronizzazione. I suoi metaboliti sono inattivi e vengono rapidamente eliminati dal plasma; pertanto i metaboliti non possono essere rilevati in quantità significative nel plasma ad eccezione del dienogest immodificato. La clearance totale dopo somministrazione di una dose singola (Cl/F) è di 3,6 l/ore.

Eliminazione

L’emivita di dienogest è di circa 9 ore. La frazione di dienogest immodificato eliminato per via renale non è significativa. Dopo una dose orale di 0,1 mg/kg, l’eliminazione con le feci e le urine ha un tasso di escrezione di circa 3,2. Dopo somministrazione orale circa l’86% viene eliminato entro 6 giorni, il 42% del quale viene eliminato entro le 24 ore, principalmente dell’urina.

Stato stazionario

La farmacocinetica del dienogest non è influenzata dai livelli plasmatici di SHBG. I livelli sierici di dienogest vengono accumulati tramite un fattore di circa 1,5 e lo stato stazionario viene raggiunto entro 4 giorni.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli animali da laboratorio, gli effetti di dienogest ed etinilestradiolo sono stati limitati a quelli associati all’azione farmacologica riconosciuta.

Studi di tossicità sulla riproduzione hanno mostrato effetti tipici dei progestinici, quali aumento delle anomalie pre- e post-impianto, prolungamento del periodo gestazionale, aumento della mortalità perinatale nei cuccioli. La fertilità della prole veniva danneggiata dopo somministrazione di dosi elevate di dienogest durante l’ultima fase della gravidanza o l’allattamento.

L’etinilestradiolo è il componente estrogeno della maggior parte dei contraccettivi ormonali di associazione. A dosi elevate ha effetti embriotossici e ha un’influenza negativa sullo sviluppo degli organi urogenitali.

Oltre ai fattori summenzionati, specifici per l’uso dei contraccettivi ormonali di associazione in generale, i risultati di studi convenzionali di tossicità non indicano particolari rischi di genotossicità e potenziale cancerogeno nell’uomo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Compresse rivestite con film bianche (attive)

Nucleo della compressa :

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Ipromellosa (tipo 2910)

Talco

Potassio poliacrilato

Magnesio stearato

Rivestimento :

Alcool polivinilico

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350

Talco

Compresse rivestite con film verdi (placebo)

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Nucleo della compressa :

Cellulosa microcristallina

Lattosio anidro

Amido di mais pregelatinizzato

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra

Rivestimento :

Alcool polivinilico

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350

Talco

Indigotina lacca d’alluminio (E132)

Giallo chinolina lacca d’alluminio (E104)

Ossido di ferro nero (E172)

Giallo tramonto FCF lacca d’alluminio (E110)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare il blister nel cartone esterno o nell’astuccio per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister in PVC/PE/PVDC trasparente rigido e alluminio. I blister sono confezionati in scatole di cartone con il foglio illustrativo, un astuccio e adesivi con i giorni della settimana inclusi in ciascuna scatola.

Confezioni da 1×28, 3×28 e 6×28 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19–21

1103 – Budapest

Ungheria

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 042930014 – „2 mg/0,03 mg compresse rivestite con film“ 1×28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al

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AIC n. 042930026 – „2 mg/0,03 mg compresse rivestite con film“ 3×28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al

AIC n. 042930038 – „2 mg/0,03 mg compresse rivestite con film“ 6×28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: ottobre 2015