Riassunto delle caratteristiche del prodotto - PIPERACILLINA/TAZOBACTAM QILU
1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Piperacillina / Tazobactam Qilu 2 g/0,25 g polvere per soluzione per infusione
2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino contiene 2 g di piperacillina (come piperacillina sodica) e 0,25 g di tazobactam (come tazobactam sodico).
Eccipiente con effetti noti
4,69 mmol (108 mg) di sodio per flaconcino
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICA
Polvere per soluzione per infusione
Liofilizzato o polvere di colore bianco o biancastro.
4 INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Piperacillina / Tazobactam Qilu è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni (vedere paragrafi 4.2 e 5.1):
Adulti e adolescenti
- Polmonite grave, compresa polmonite nosocomiale e polmonite associata a ventilazione
- Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite)
- Infezioni complicate intra-addominali
- Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico)
Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o in sospetta associazione, ad una delle infezioni sopra elencate.
Piperacillina / Tazobactam Qilu può essere usato nella gestione dei pazienti neutropenici con febbre di sospetta origine da infezione batterica.
Nota: l’uso per la batteriemia dovuta a E. coli e K. pneumoniae (non sensibili a ceftriaxone) che producono beta-lattamasi estesa (ESBL), non è raccomandato nei pazienti adulti, vedere paragrafo 5.1.
Bambini da 2 a 12 anni
- Infezioni complicate intra-addominali
Piperacillina / Tazobactam Qilu può essere usato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche.
È necessario consultare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose e la frequenza di somministrazione di Piperacillina / Tazobactam Qilu dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dagli agenti patogeni attesi. Pazienti adulti e adolescenti
Infezioni
Il dosaggio abituale è di 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam ogni 8 ore.
Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche nei pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam, somministrati ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere applicabile anche per il trattamento di pazienti affetti da altre infezioni comprese nelle indicazioni terapeutiche , se particolarmente gravi.
La tabella seguente riepiloga la frequenza di trattamento e la dose raccomandata per pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia:
| Frequenza di trattamento | Piperacillina/Tazobactam 4 g / 0,5 g |
| Ogni 6 ore | Polmonite grave |
| Adulti neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezione batterica | |
| Ogni 8 ore | Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite) |
| Infezioni complicate intra-addominali | |
| Infezioni della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico) |
Pazienti con compromissione renale
La dose endovenosa deve essere regolata in base al grado di compromissione renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza):
| Clearance della creatinina (mL/min) | Piperacillina/Tazobactam (dose raccomandata) |
|---|---|
| > 40 | Non è necessario alcun aggiustamento della dose |
| 20-40 | Dose massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 8 ore |
| < 20 | Dose massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 12 ore |
Per i pazienti in emodialisi, una dose supplementare di piperacillina/tazobactam 2 g/0,25 g deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi, poiché l’emodialisi elimina il 30-50% della piperacillina in 4 ore.
Pazienti con compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani con normale funzionalità renale o valori di clearance della creatinina superiori a 40 mL/min.
Popolazione pediatrica (2-12 anni di età)
Infezioni
La tabella seguente riepiloga la frequenza di trattamento e la dose per peso corporeo per i pazienti pediatrici da 2 a 12 anni di età, secondo l’indicazione o la patologia:
| Dose per peso e frequenza di trattamento | Indicazione/malattia |
|---|---|
| 80 mg Piperacillina / 10 mg Tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 6 ore | Bambini neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche* |
| 100 mg Piperacillina / 12,5 mg Tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 8 ore | Infezioni complicate intra-addominali* |
* Non superare il livello massimo di 4 g/0,5 g per dose nell’arco di 30 minuti.
Pazienti con compromissione renale
La dose endovenosa deve essere regolata in base al grado di compromissione renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza):
| Clearance della creatinina (mL/min) | Piperacillina/Tazobactam (dose raccomandata) |
|---|---|
| > 50 | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ≤ 50 | 70 mg di piperacillina /8,75 mg di tazobactam/kg ogni 8 ore. |
Per i bambini in emodialisi, deve essere somministrata una dose supplementare di 40 mg di piperacillina/5 mg di tazobactam/ kg dopo ogni seduta di dialisi.
Uso nei bambini al di sotto di 2 anni
La sicurezza e l’efficacia di piperacillina/tazobactam nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili derivati da studi clinici controllati.
Durata del trattamento
La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è compresa tra 5 e 14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell’infezione, al(i) patogeno(i) e all’evoluzione clinica e batteriologica del paziente.
Modo di somministrazione
Per uso endovenoso dopo ricostituzione/diluizione
Piperacillina / Tazobactam Qilu 2 g/0,25 g è somministrato per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti).
Per le istruzioni sulla ricostituzione/diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi, a qualsiasi altro agente antibatterico penicillinico.
Anamnesi positiva per reazione allergica grave acuta a qualsiasi altro principio attivo beta-lattamico (ad es. cefalosporina, monobactam o carbapenem).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
La scelta di piperacillina/tazobactam per il trattamento del singolo paziente deve tenere conto dell’appropriatezza dell’uso di una penicillina semisintetica ad ampio spettro, sulla base di fattori quali la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici idonei.
Prima di iniziare la terapia con piperacillina/tazobactam occorre verificare attentamente eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti betalattamici (ad es. cefalosporina, monobactam e carbapenem) e ad altri allergeni. Reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattiche/anafilattoidi [incluso shock]) sono state segnalate nei pazienti sottoposti a terapia con penicilline, tra cui piperacillina/tazobactam. È più probabile che tali reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi positiva per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell’antibiotico e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza.
Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità che sono progredite a sindrome di Kounis (arteriospasmo coronarico allergico acuto, che può portare a infarto del miocardio, vedere paragrafo 4.8).
Piperacillina/Tazobactam può provocare reazioni avverse cutanee gravi come sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici e pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano eruzione cutanea devono essere monitorati attentamente e, se le lesioni peggiorano, piperacillina/tazobactam deve essere sospeso.
Con l’uso di piperacillina/tazobactam è stata segnalata rabdomiolisi. Se si osservano segni o sintomi di rabdomiolisi, piperacillina/tazobactam deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia appropriata.
Colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, che può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi, l’assunzione di piperacillina/tazobactam deve essere interrotta.
La terapia con piperacillina/tazobactam può provocare l’insorgenza di organismi resistenti che potrebbero causare superinfezioni.
In alcuni pazienti trattati con antibiotici betalattamici si sono verificate manifestazioni emorragiche. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea.
Leucopenia e neutropenia possono comparire, soprattutto durante la terapia prolungata; pertanto, deve essere eseguita una valutazione periodica della funzione ematopoietica.
Come per il trattamento con altre penicilline, possono verificarsi complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni (crisi convulsive) quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con alterata funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).
Può verificarsi ipokaliemia nei pazienti che hanno ridotte riserve di potassio o nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono abbassare i livelli di potassio; in tali pazienti sono consigliabili determinazioni periodiche dell'elettrolita.
Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
Sono stati segnalati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. L’HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che manifestano i primi segni di attivazione immunitaria patologica devono essere esaminati immediatamente. In presenza di diagnosi di HLH, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto.
Compromissione renale
A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con danno renale o in emodialisi.
I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
In un’analisi secondaria utilizzando dati di un grande studio multicentrico controllato randomizzato, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l’uso di piperacillina/tazobactam è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/tazobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti.
L’uso combinato di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato a un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta (vedere paragrafo 4.5).
Questo medicinale contiene 108 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 5,4% della dose massima giornaliera di 2 g di sodio raccomandata dall’OMS per un adulto.
Questo deve essere tenuto in considerazione per pazienti sottoposti ad una dieta a regime controllato di sodio.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Miorilassanti non depolarizzanti
La piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, è stata considerata responsabile del prolungamento del blocco neuromuscolare del vecuronio. A causa del meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina.
Anticoagulanti
Durante la somministrazione concomitante di eparina, anticoagulanti orali e altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa la funzione dei trombociti , occorre eseguire con maggiore frequenza e monitorare regolarmente opportuni test della coagulazione.
Metotrexato
La piperacillina può ridurre l’escrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicità del medicinale.
Probenecid
Come per altre penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina/tazobactam produce un’emivita prolungata e una minore clearance renale sia per la piperacillina che per il tazobactam; tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze.
Aminoglicosidi
La piperacillina, sia da sola che con tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica della tobramicina, nei soggetti con funzione renale normale e con lieve o moderata alterazione della funzione renale. Inoltre la farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non è stata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina.
L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave compromissione renale.
Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina/tazobactam con aminoglicosidi, vedere i paragrafi 6.2 e 6.6.
Vancomicina
Alcuni studi hanno rilevato un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta in pazienti ai quali venivano somministrati in concomitanza piperacillina/tazobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno riportato che l’interazione è vancomicina dose-dipendente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/tazobactam e vancomicina.
Effetti sugli esami di laboratorio
I metodi non enzimatici di misurazione della glicosuria possono portare a risultati di falsa positività, come con altre penicilline. Pertanto, in caso di terapia con piperacillina/tazobactam, si richiede la misurazione della glicosuria con metodi enzimatici.
Diversi metodi chimici di misurazione della proteinuria possono portare a risultati falso-positivi. Ciò non influisce sulla misurazione delle proteine con strisce reattive.
Il test di Coombs diretto potrebbe risultare positivo.
I test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories possono portare a risultati falso-positivi per i pazienti che ricevono piperacillina/tazobactam.
Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non Aspergillus con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories.
I risultati positivi per i test sopra elencati nei pazienti che ricevono piperacillina/tazobactam devono essere confermati da altri metodi diagnostici.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
I dati relativi all’uso di piperacillina /tazobactam in donne in gravidanza non ci sono o sono molto scarsi.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per lo sviluppo, ma nessuna evidenza di teratogenicità a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).
Piperacillina e tazobactam attraversano la barriera placentare. Piperacillina/tazobactam devono essere usati durante la gravidanza solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il feto.
Allattamento
La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte umano; le concentrazioni di tazobactam nel latte umano non sono state studiate. Le donne che allattano devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il bambino.
Fertilità
Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi dell'effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (che si verifica in 1 paziente su 10).
Tra le reazioni avverse più gravi, colite pseudomembranosa e necrolisi epidermica tossica si verificano in 1–10 pazienti su 10.000. Le frequenze di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens–Johnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili.
Nella tabella seguente, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e il termine preferito MedDRA. Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di serietà decrescente.
Classificazione per sistemi e organi | Molto Comune (≥ 1/10) | Comune ≥ 1/100, < 1/10) | Non comune ≥ 1/1,000, < 1/100) | Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) | Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
|---|---|---|---|---|---|
Infezioni e infestazioni | infezione da candida* | colite pseudo-membranosa | |||
Patologie del sistema emolinfopoietico | trombocitopenia, anemia* | leucopenia | agranulocitosi | pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, eosinofilia* | |
| Patologie cardiache | Sindrome di Kounis *,** | ||||
| Disturbi del | shock |
sistema immunitario | anafilattoide*, shock anafilattico reazione anafilattoide*, reazione anafilattica*, ipersensibilità* | ||||
|---|---|---|---|---|---|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ipokaliemia | ||||
Disturbi psichiatrici | insonnia | delirio* | |||
Patologie del sistema nervoso | mal di testa | convulsioni* | |||
Patologie vascolari | ipotensione, flebite, tromboflebite, vampate | ||||
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | epistassi | polmonite eosinofila | |||
Patologie gastrointestinali | diarrea | dolore addominale, vomito, costipazione, nausea, dispepsia | stomatite | ||
| Patologie epatobiliari | epatite*, ittero | ||||
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | eruzione cutanea, prurito | eritema multiforme*, orticaria, rash maculopapulare* | necrolisi epidermica tossica* | sindrome di Steven-Johnson*, dermatite esfoliativa, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)*, dermatite bollosa, malattia da IgA lineari*, porpora | |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto | artralgia, mialgia | rabdomiolisi |
| connettivo | |||||
|---|---|---|---|---|---|
Patologie renali e urinarie | insufficienza renale, nefrite tubulointerstiziale* | ||||
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | piressia, reazione in sede di iniezione | brividi | |||
| Esami diagnostici | alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, proteine totali diminuite, albumina sierica diminuita test di Coombs diretto positivo, creatinina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, urea ematica aumentata, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato | glicemia diminuita, bilirubina ematica aumentata, tempo di protrombina prolungato | tempo di sanguinamento prolungato, gamma-glutamiltransferasi aumentata |
*ADR identificate dopo la commercializzazione
**Sindrome coronarica acuta associata a una reazione allergica.
La terapia con piperacillina è stata associata a una maggiore incidenza di febbre e rash in pazienti affetti da fibrosi cistica.
Effetti della classe di antibiotici beta-lattamici
Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina/tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi
Vi sono state segnalazioni post-marketing di sovradosaggio con piperacillina/tazobactam. La maggior parte degli eventi riportati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con la dose abituale raccomandata. I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, se vengono somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale).
Trattamento
In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Non è noto alcun antidoto specifico.
Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico, secondo il quadro clinico del paziente.
Concentrazioni sieriche eccessive di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4).
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, associazioni di penicilline inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi; codice ATC: J01C R05
Meccanismo d'azione
La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro, esercita un’azione battericida mediante inibizione della sintesi sia del setto che della parete cellulare.
Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, è un inibitore di molte beta-lattamasi, che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Il tazobactam estende lo spettro antibiotico della piperacillina per comprendere molti batteri che producono beta-lattamasi che hanno acquisito resistenza solo alla piperacillina.
Effetti farmacocinetici/farmacodinamici
Si ritiene che il tempo sopra la concentrazione minima inibente (T>MIC) sia il principale determinante farmacodinamico dell’efficacia della piperacillina.
Meccanismo di resistenza
I due meccanismi principali di resistenza a piperacillina/tazobactam sono:
- Inattivazione del componente piperacillina da parte delle betalattamasi che non sono inibite dal tazobactam; betalattamasi della classe molecolare B, C e D.
- Alterazione delle proteine di legame con la penicillina (PBP), che comporta la riduzione dell’affinità della piperacillina per il bersaglio molecolare nei batteri.
Inoltre, le alterazioni della permeabilità della membrana batterica, oltre all’espressione delle pompe di efflusso multi-farmaco possono causare o contribuire alla resistenza batterica alla piperacillina/tazobactam, soprattutto nei batteri Gram-negativi.
Valori soglia dei test di suscettibilità
I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per piperacillina/tazobactam e sono elencati al seguente indirizzo:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Sensibilità:
La prevalenza di resistenza acquisita può variare per area geografica e nel corso del tempo per specie selezionate, pertanto è auspicabile acquisire informazioni locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Dove necessario, si deve ricorrere al consiglio di un esperto quando la prevalenza locale di resistenza sia tale che il beneficio dell'agente sia dubbio almeno in alcuni tipi di infezione
| Classificazione in gruppi delle specie rilevanti in base alla sensibilità a piperacillina/tazobactam |
|---|
| SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI |
Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis (solo isolati ampicillino- o penicillino-sensibili) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (solo isolati meticillino-sensibili) Staphylococcus species, coagulasi negativo (solo isolati meticillino-sensibili) Streptococcus agalactiae (streptococchi Gruppo B)† Streptococcus pyogenes (streptococchi Gruppo A)† |
Microrganismi aerobi Gram-negativi Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis |
Microrganismi anaerobi Gram-positivi Clostridioides species Eubacterium species Cocchi anaerobi Gram-positivi†† |
Microrganismi anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis Fusobacterium species Porphyromonas species Prevotella species |
| SPECIE PER CUI LA RESISTENZA ACQUISITA POTREBBE ESSERE UN PROBLEMA |
|---|
Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† GruppoStreptococcus viridans† Microrganismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter species Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii |
Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia species |
|---|
| ORGANISMI CON RESISTENZA INNATA |
Microrganismi aerobi Gram-positivi Corynebacterium jeikeium Microrganismi aerobi Gram-negativi Burkholderia cepacia Legionella spp Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Altri micro-organismi Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae |
† Gli streptococchi non sono batteri che producono β-lattamasi; la resistenza in questi organismi è dovuta alle alterazioni delle proteine leganti la penicillina (PBP) e, pertanto, gli isolati sensibili sono sensibili solo alla piperacillina. La resistenza alla penicillina non è stata riportata in S. pyogenes. †† Comprese Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus, e Peptostreptococcus spp. |
Studio clinico Merino (infezioni. del sangue dovute ai produttori di ESBL)
In uno studio clinico prospettico, di non inferiorità, a gruppi paralleli, randomizzato, pubblicato, il trattamento definitivo (cioè basato sulla suscettibilità confermata in vitro) con piperacillina/tazobactam, rispetto a meropenem, non ha determinato una mortalità non inferiore a 30 giorni in pazienti adulti con infezioni del sangue da E. coli o K. pneumoniae non sensibili a ceftriaxone.
Un totale di 23 pazienti su 187 (12,3%) randomizzati a piperacillina/tazobactam ha raggiunto l’esito primario di mortalità a 30 giorni rispetto a 7 su 191 (3,7%) randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 8,6% [IC 97,5% unilaterale: ∞ -14,5%]; P = 0,90 per non inferiorità). La differenza non ha raggiunto il margine di non inferiorità del 5%.
Gli effetti erano coerenti in un’analisi della popolazione per protocollo, con 18 pazienti su 170 (10,6%) che soddisfacevano l’esito primario in un gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 7 su 186 (3,8%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio, 6,8 % [IC 97,5% unilaterale: ∞ - 12,8%]; P = 0,76 per non inferiorità).
La risoluzione clinica e microbiologica (esiti secondari) entro il giorno 4 si è verificata in 121 su 177 pazienti (68,4%) nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 138 su 185 (74,6%), randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 6,2% [IC 95%: 15,5 - 3,1%]; P = 0,19). Per gli esiti secondari, i test statistici erano a due code, con P <0,05 considerato significativo.
In questo studio è stato riscontrato uno squilibrio di mortalità tra i gruppi trattati. È stato ipotizzato che i decessi avvenuti nel gruppo piperacillina/tazobactam fossero correlati a malattie sottostanti piuttosto che all'infezione concomitante.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Il picco delle concentrazioni di piperacillina e tazobactam, dopo una dose di 4 g/0,5 g, somministrata nell’arco di 30 minuti per infusione endovenosa, sono rispettivamente 298 μg/mL e 34 μg/mL.
Distribuzione
Sia piperacillina che tazobactam si legano per circa il 30% alle proteine plasmatiche. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è alterato dalla presenza dell’altro composto. Il legame proteico del metabolita di tazobactam è trascurabile.
Piperacillina/tazobactam è ampiamente distribuito nei tessuti e nei liquidi corporei, inclusi mucosa intestinale, cistifellea, polmone, bile e ossa. Le concentrazioni tissutali medie sono in genere pari al 50-100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è limitata nei soggetti con meningi non infiammate, così come avviene con altre penicilline.
Biotrasformazione
La piperacillina viene metabolizzata in un desetil metabolita con minore attività microbiologica. Il tazobactam è metabolizzato in un metabolita singolo, riscontrato come microbiologicamente inattivo.
Eliminazione
Piperacillina e tazobactam sono eliminati per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
La piperacillina viene escreta rapidamente come sostanza immodificata, con il 68% della dose somministrata recuperato nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente per escrezione renale, con l’80% della dose somministrata recuperato come sostanza immodificata e il resto come metabolita singolo.
Piperacillina, tazobactam e desetil-piperacillina sono escreti inoltre nella bile.
Dopo somministrazioni singole o ripetute di piperacillina/tazobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam variava da 0,7 a 1,2 ore e non è stata influenzata dalla dose o dalla durata di infusione. L’emivita di eliminazione sia della piperacillina che del tazobactam è aumentata con la riduzione della clearance renale.
Non vi sono variazioni significative della farmacocinetica della piperacillina dovute a tazobactam. La piperacillina sembra ridurre leggermente la clearance di tazobactam.
Popolazioni particolari
L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai soggetti sani.
L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. L’aumento dell’emivita è pari a due volte e quattro volte rispettivamente per la piperacillina e il tazobactam, a una clearance della creatinina inferiore a 20 mL/min rispetto ai pazienti con funzione renale nella norma.
L’emodialisi elimina dal 30% al 50% di piperacillina/tazobactam, con un ulteriore 5% della dose di tazobactam eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. La dialisi peritoneale elimina circa il 6% e il 21% della dose rispettivamente di piperacillina e tazobactam, mentre fino al 18% della dose di tazobactam è eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam.
Popolazione pediatrica
In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per i pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è stata paragonabile a quella degli adulti, con un valore medio di popolazione (ES) di 5,64 (0,34) mL/min/kg. La clearance di piperacillina stimata è pari all’80% di questo valore per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi. La media di popolazione (ES) per il volume di distribuzione della piperacillina è 0,243 (0,011) L/kg ed è indipendente dall’età.
Pazienti anziani
L’emivita media della piperacillina e del tazobactam è risultata prolungata rispettivamente del 32% e del 55% negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta ad alterazioni della clearance della creatinina correlate all’età.
Etnia
Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra volontari sani asiatici (n=9) e caucasici (n=9), che hanno ricevuto dosi singole da 4 g/0,5 g.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno con piperacillina/tazobactam.
Uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione generale nel ratto con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam ha segnalato una riduzione delle dimensioni della prole e un aumento del numero di feti con ritardo dell’ossificazione e alterazioni delle coste, in concomitanza con tossicità materna. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono risultati compromessi.
Studi di teratogenicità con somministrazione endovenosa di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel topo e nel ratto hanno evidenziato leggere riduzioni del peso fetale dei ratti a dosi tossiche per la madre, ma non hanno dimostrato effetti teratogeni.
Lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso fetale, aumento della mortalità della prole, aumento della mortalità fetale), in concomitanza con tossicità materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel ratto.
6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Non presenti.
6.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Quando Piperacillina / Tazobactam Qilu è usato in concomitanza con un altro antibiotico (ad es. aminoglicosidi), le sostanze devono essere somministrate separatamente La miscelazione di antibiotici beta-lattamici con un aminoglicoside in vitro può provocare una sostanziale inattivazione dell’aminoglicoside.
Piperacillina / Tazobactam Qilu non deve essere miscelato con altre sostanze nella stessa siringa o flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita.
A causa dell’instabilità chimica, Piperacillina / Tazobactam Qilu non deve essere usato in soluzioni contenenti solo sodio bicarbonato.
Piperacillina / Tazobactam Qilu non è compatibile con la soluzione di Ringer lattato, la soluzione di Ringer acetato, la soluzione di Ringer acetato/maleato e la soluzione di Hartmann.
Piperacillina / Tazobactam Qilu non deve essere aggiunto a emoderivati o albumine idrolizzate.
6.3 Periodo di validità
2 anni
Soluzione ricostituita nel flaconcino
La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata fino a 48 ore se conservato in frigorifero a 2-8°C e per 5 ore a 20-25°C, quando ricostituito con uno dei solventi compatibili per la ricostituzione (vedere paragrafo 6.6).
Soluzione per infusione diluita
La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata fino a 48 ore se conservato in frigorifero a 2-8°C e per 6 ore a 20-25°C, quando diluito con uno dei solventi compatibili per la ricostituzione ai volumi di diluizione suggeriti (vedere paragrafo 6.6).
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utente e non dovrebbero normalmente superare le 24 ore ad una temperatura tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione (ecc.) sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.
Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione e diluizione vedere paragrafo 6.3.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flaconcino di vetro da 30 mL con tappo in gomma di bromobutile e cappuccio misto in alluminio e plastica.
Formato delle confezioni: 1, 5, 10, 12, 25 o 50 flaconcini per scatola.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
La ricostituzione e la diluizione devono essere fatte in condizioni asettiche. La soluzione deve essere controllata visivamente per la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione. La soluzione deve essere usata solo se è limpida e priva di particelle.
Preparazione della soluzione per infusione
La polvere di ogni flacone deve essere ricostituita con il volume di solvente riportato nella tabella seguente, utilizzando uno dei solventi compatibili per la ricostituzione. Agitare fino alla dissoluzione. Quando agitato costantemente, la ricostituzione avviene entro 5–10 minuti (i dettagli per l’utilizzo sono riportati di seguito).
| Contenuto del flaconcino | Volume di solvente* da aggiungere al flaconcino | Concentrazione approssimativa dopo la ricostituzione |
|---|
2 g / 0,25 g (2 g piperacillina e 0,25 g tazobactam) | 10 mL | 193,2 mg/mL (Contenenti 171,7 mg/mL di Piperacillina e 21,5 mg/mL di Tazobactam) |
|---|
*Solventi compatibili per la ricostituzione diluizione:
- Sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile
- Acqua per preparazioni iniettabili (1)
- Glucosio 50 mg/mL (5%) soluzione per infusione
(1) Il volume massimo raccomandato di acqua per preparazioni iniettabili è di 50 mL per dose.
Le soluzioni ricostituite devono essere aspirate dal flaconcino con una siringa. Quando ricostituito come indicato, il contenuto del flaconcino aspirato con la siringa corrisponderà al quantitativo di piperacillina e tazobactam dichiarato in etichetta.
La soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita al volume desiderato (ad esempio, 50 mL fino a 150 mL) utilizzando i seguenti solventi:
- Sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile
- Glucosio 50 mg/mL (5%) soluzione per infusione
- Destrano 60 mg/mL (6%) in sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile
Co-somministrazione con gli aminoglicosidi
A causa dell’inattivazione in vitro dell’aminoglicoside da parte degli antibiotici beta-lattamici, si raccomanda di somministrare Piperacillina / Tazobactam Qilu e l’aminoglicoside separatamente. Quando è indicata la terapia concomitante con aminoglicosidi, Piperacillina / Tazobactam Qilu e l’aminoglicoside devono essere ricostituiti e diluiti separatamente.
Per le incompatibilità, vedere paragrafo 6.2.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Esclusivamente monouso. Gettare via la soluzione non utilizzata.
7 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
QILU PHARMA SPAIN S.L.
Paseo de la Castellana 40,
planta 8, 28046 - Madrid,
Spain
8 NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
050562014 - "2 G/0,25 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO
050562026 - "2 G/0,25 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 5 FLACONCINI IN VETRO
050562038 - "2 G/0,25 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 10 FLACONCINI IN VETRO
050562040 - "2 G/0,25 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 12 FLACONCINI IN VETRO
050562053 - "2 G/0,25 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 25 FLACONCINI IN VETRO
050562065 - "2 G/0,25 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 50 FLACONCINI IN VETRO
9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
<Completare con i dati nazionali>
10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
- 5 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Piperacillina / Tazobactam Qilu 4 g/0,5 g polvere per soluzione per infusione
- 6 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino contiene 4 g di piperacillina (come piperacillina sodica) e 0,5 g di tazobactam (come tazobactam sodico).
Eccipiente con effetti noti
9,39 mmol (216 mg) di sodio per flaconcino
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
- 7 FORMA FARMACEUTICA
Polvere per soluzione per infusione
Liofilizzato o polvere di colore bianco o biancastro.
- 8 INFORMAZIONI CLINICHE
- 4.2 Indicazioni terapeutiche
Piperacillina / Tazobactam Qilu è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni (vedere paragrafi 4.2 e 5.1):
Adulti e adolescenti
- Polmonite grave, compresa polmonite nosocomiale e polmonite associata a ventilazione
- Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite)
- Infezioni complicate intra-addominali
- Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico)
Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o in sospetta associazione, ad una delle infezioni sopra elencate.
Piperacillina / Tazobactam Qilu può essere usato nella gestione dei pazienti neutropenici con febbre di sospetta origine da infezione batterica.
Nota: l’uso per la batteriemia dovuta a E. coli e K. pneumoniae (non sensibili a ceftriaxone) che producono beta-lattamasi estesa (ESBL), non è raccomandato nei pazienti adulti, vedere paragrafo 5.1.
Bambini da 2 a 12 anni
- Infezioni complicate intra-addominali
Piperacillina / Tazobactam Qilu può essere usato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche.
È necessario consultare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose e la frequenza di somministrazione di Piperacillina / Tazobactam Qilu dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dagli agenti patogeni attesi.
Pazienti adulti e adolescenti
Infezioni
Il dosaggio abituale è di 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam ogni 8 ore.
Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche nei pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam, somministrati ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere applicabile anche per il trattamento di pazienti affetti da altre infezioni comprese nelle indicazioni terapeutiche , se particolarmente gravi.
La tabella seguente riepiloga la frequenza di trattamento e la dose raccomandata per pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia:
| Frequenza di trattamento | Piperacillina/Tazobactam 4 g / 0,5 g |
| Ogni 6 ore | Polmonite grave |
| Adulti neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezione batterica | |
| Ogni 8 ore | Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite) |
| Infezioni complicate intra-addominali | |
| Infezioni della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico) |
Pazienti con compromissione renale
La dose endovenosa deve essere regolata in base al grado di compromissione renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza):
| Clearance della creatinina (mL/min) | Piperacillina/Tazobactam (dose raccomandata) |
|---|---|
| > 40 | Non è necessario alcun aggiustamento della dose |
| 20-40 | Dose massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 8 ore |
| < 20 | Dose massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 12 ore |
Per i pazienti in emodialisi, una dose supplementare di piperacillina/tazobactam 2 g/0,25 g deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi, poiché l’emodialisi elimina il 30-50% della piperacillina in
4 ore.
Pazienti con compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani con normale funzionalità renale o valori di clearance della creatinina superiori a 40 mL/min.
Popolazione pediatrica (2-12 anni di età)
Infezioni
La tabella seguente riepiloga la frequenza di trattamento e la dose per peso corporeo per i pazienti pediatrici da 2 a 12 anni di età, secondo l’indicazione o la patologia:
| Dose per peso e frequenza di trattamento | Indicazione/malattia |
|---|---|
| 80 mg Piperacillina / 10 mg Tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 6 ore | Bambini neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche* |
| 100 mg Piperacillina / 12,5 mg Tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 8 ore | Infezioni complicate intra-addominali* |
* Non superare il livello massimo di 4 g/0,5 g per dose nell’arco di 30 minuti.
Pazienti con compromissione renale
La dose endovenosa deve essere regolata in base al grado di compromissione renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza):
| Clearance della creatinina (mL/min) | Piperacillina/Tazobactam (dose raccomandata) |
|---|---|
| > 50 | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ≤ 50 | 70 mg di piperacillina /8,75 mg di tazobactam/kg ogni 8 ore. |
Per i bambini in emodialisi, deve essere somministrata una dose supplementare di 40 mg di piperacillina/5 mg di tazobactam/kg dopo ogni seduta di dialisi.
Uso nei bambini al di sotto di 2 anni
La sicurezza e l’efficacia di piperacillina/tazobactam nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili derivati da studi clinici controllati.
Durata del trattamento
La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è compresa tra 5 e 14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell’infezione, al(i) patogeno(i) e all’evoluzione clinica e batteriologica del paziente.
Modo di somministrazione
Per uso endovenoso dopo ricostituzione/diluizione
Piperacillina / Tazobactam Qilu 4 g/0,5 g è somministrato per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti).
Per le istruzioni sulla ricostituzione/diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi, a qualsiasi altro agente antibatterico penicillinico.
Anamnesi positiva per reazione allergica grave acuta a qualsiasi altro principio attivo beta-lattamico (ad es. cefalosporina, monobactam o carbapenem).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
La scelta di piperacillina/tazobactam per il trattamento del singolo paziente deve tenere conto dell’appropriatezza dell’uso di una penicillina semisintetica ad ampio spettro, sulla base di fattori quali la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici idonei.
Prima di iniziare la terapia con piperacillina/tazobactam occorre verificare attentamente eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti betalattamici (ad es. cefalosporina, monobactam e carbapenem) e ad altri allergeni. Reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattiche/anafilattoidi [incluso shock]) sono state segnalate nei pazienti sottoposti a terapia con penicilline, tra cui piperacillina/tazobactam. È più probabile che tali reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi positiva per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell’antibiotico e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza.
Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità che sono progredite a sindrome di Kounis (arteriospasmo coronarico allergico acuto, che può portare a infarto del miocardio, vedere paragrafo 4.8).
Piperacillina/Tazobactam può provocare reazioni avverse cutanee gravi come sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici e pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano eruzione cutanea devono essere monitorati attentamente e, se le lesioni peggiorano, piperacillina/tazobactam deve essere sospeso.
Con l’uso di piperacillina/tazobactam è stata segnalata rabdomiolisi. Se si osservano segni o sintomi di rabdomiolisi, piperacillina/tazobactam deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia appropriata.
Colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, che può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi, l’assunzione di piperacillina/tazobactam deve essere interrotta.
La terapia con piperacillina/tazobactam può provocare l’insorgenza di organismi resistenti che potrebbero causare superinfezioni.
In alcuni pazienti trattati con antibiotici betalattamici si sono verificate manifestazioni emorragiche. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea.
Leucopenia e neutropenia possono comparire, soprattutto durante la terapia prolungata; pertanto, deve essere eseguita una valutazione periodica della funzione ematopoietica.
Come per il trattamento con altre penicilline, possono verificarsi complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni (crisi convulsive) quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con alterata funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).
Può verificarsi ipokaliemia nei pazienti che hanno ridotte riserve di potassio o nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono abbassare i livelli di potassio; in tali pazienti sono consigliabili determinazioni periodiche dell'elettrolita.
Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
Sono stati segnalati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. L’HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che manifestano i primi segni di attivazione immunitaria patologica devono essere esaminati immediatamente. In presenza di diagnosi di HLH, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto.
Compromissione renale
A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con danno renale o in emodialisi.
I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
In un’analisi secondaria utilizzando dati di un grande studio multicentrico controllato randomizzato, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l’uso di piperacillina/tazobactam è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/tazobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti.
L’uso combinato di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato a un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta (vedere paragrafo 4.5).
Questo medicinale contiene 216 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 10,8% della dose massima giornaliera di 2 g di sodio raccomandata dall’OMS per un adulto.
Questo deve essere tenuto in considerazione per pazienti sottoposti ad una dieta a regime controllato di sodio.
- 8.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Miorilassanti non depolarizzanti
La piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, è stata considerata responsabile del prolungamento del blocco neuromuscolare del vecuronio. A causa del meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina.
Anticoagulanti
Durante la somministrazione concomitante di eparina, anticoagulanti orali e altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa la funzione dei trombociti, occorre eseguire con maggiore frequenza e monitorare regolarmente opportuni test della coagulazione.
Metotrexato
La piperacillina può ridurre l’escrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicità del medicinale.
Probenecid
Come per altre penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina/tazobactam produce un’emivita prolungata e una minore clearance renale sia per la piperacillina che per il tazobactam; tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze.
Aminoglicosidi
La piperacillina, sia da sola che con tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica della tobramicina, nei soggetti con funzione renale normale e con lieve o moderata alterazione della funzione renale. Inoltre la farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non è stata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina.
L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave compromissione renale.
Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina/tazobactam con aminoglicosidi, vedere i paragrafi 6.2 e 6.6.
Vancomicina
Alcuni studi hanno rilevato un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta in pazienti ai quali venivano somministrati in concomitanza piperacillina/tazobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno riportato che l’interazione è vancomicina dose-dipendente.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/tazobactam e vancomicina.
Effetti sugli esami di laboratorio
I metodi non enzimatici di misurazione della glicosuria possono portare a risultati di falsa positività, come con altre penicilline. Pertanto, in caso di terapia con piperacillina/tazobactam, si richiede la misurazione della glicosuria con metodi enzimatici.
Diversi metodi chimici di misurazione della proteinuria possono portare a risultati falso-positivi. Ciò non influisce sulla misurazione delle proteine con strisce reattive.
Il test di Coombs diretto potrebbe risultare positivo.
I test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories possono portare a risultati falso-positivi per i pazienti che ricevono piperacillina/tazobactam. Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non Aspergillus con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories.
I risultati positivi per i test sopra elencati nei pazienti che ricevono piperacillina/tazobactam devono essere confermati da altri metodi diagnostici.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
I dati relativi all’uso di piperacillina /tazobactam in donne in gravidanza non ci sono o sono molto scarsi.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per lo sviluppo, ma nessuna evidenza di teratogenicità a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).
Piperacillina e tazobactam attraversano la barriera placentare. Piperacillina/tazobactam devono essere usati durante la gravidanza solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il feto.
Allattamento
La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte umano; le concentrazioni di tazobactam nel latte umano non sono state studiate. Le donne che allattano devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il bambino.
Fertilità
Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi dell'effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (che si verifica in 1 paziente su 10).
Tra le reazioni avverse più gravi, colite pseudomembranosa e necrolisi epidermica tossica si verificano in 1–10 pazienti su 10.000. Le frequenze di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens–Johnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili.
Nella tabella seguente, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e il termine preferito MedDRA. Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di serietà decrescente.
Classificazione per sistemi e organi | Molto Comune (≥ 1/10) | Comune ≥ 1/100, < 1/10) | Non comune ≥ 1/1,000, < 1/100) | Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) | Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
|---|---|---|---|---|---|
Infezioni e infestazioni | infezione da candida* | colite pseudo-membranosa | |||
Patologie del sistema emolinfopoietico | trombocitopenia, anemia* | leucopenia | agranulocitosi | pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, |
| eosinofilia* | |||||
| Patologie cardiache | Sindrome di Kounis *,** | ||||
Disturbi del sistema immunitario | shock anafilattoide*, shock anafilattico*, reazione anafilattoide*, reazione anafilattica*, ipersensibilità* | ||||
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ipokaliemia | ||||
Disturbi psichiatrici | insonnia | delirio* | |||
Patologie del sistema nervoso | mal di testa | convulsioni* | |||
Patologie vascolari | ipotensione, flebite, tromboflebite, vampate | ||||
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | epistassi | polmonite eosinofila | |||
Patologie gastrointestinali | diarrea | dolore addominale, vomito, costipazione, nausea, dispepsia | stomatite | ||
| Patologie epatobiliari | epatite*, ittero | ||||
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | eruzione cutanea, prurito | eritema multiforme*, orticaria, rash maculopapulare* | necrolisi epidermica tossica* | sindrome di Steven-Johnson*, dermatite esfoliativa, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)*, dermatite bollosa, malattia da IgA lineari*, porpora |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | artralgia, mialgia | rabdomiolisi | |||
|---|---|---|---|---|---|
Patologie renali e urinarie | insufficienza renale, nefrite tubulointerstiziale* | ||||
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | piressia, reazione in sede di iniezione | brividi | |||
| Esami diagnostici | alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, proteine totali diminuite, albumina sierica diminuita test di Coombs diretto positivo, creatinina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, urea ematica aumentata, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato | glicemia diminuita, bilirubina ematica aumentata, tempo di protrombina prolungato | tempo di sanguinamento prolungato, gamma-glutamiltransferasi aumentata |
*ADR identificate dopo la commercializzazione
**Sindrome coronarica acuta associata a una reazione allergica.
La terapia con piperacillina è stata associata a una maggiore incidenza di febbre e rash in pazienti affetti da fibrosi cistica.
Effetti della classe di antibiotici beta-lattamici
Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina/tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi
Vi sono state segnalazioni post-marketing di sovradosaggio con piperacillina/tazobactam. La maggior parte degli eventi riportati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con la dose abituale raccomandata. I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, se vengono somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale).
Trattamento
In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Non è noto alcun antidoto specifico.
Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico, secondo il quadro clinico del paziente.
Concentrazioni sieriche eccessive di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4).
- 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, associazioni di penicilline inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi; codice ATC: J01C R05
Meccanismo d'azione
La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro, esercita un’azione battericida mediante inibizione della sintesi sia del setto che della parete cellulare.
Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, è un inibitore di molte beta-lattamasi, che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Il tazobactam estende lo spettro antibiotico della piperacillina per comprendere molti batteri che producono beta-lattamasi che hanno acquisito resistenza solo alla piperacillina.
Effetti farmacocinetici/farmacodinamici
Si ritiene che il tempo sopra la concentrazione minima inibente (T>MIC) sia il principale determinante farmacodinamico dell’efficacia della piperacillina.
Meccanismo di resistenza
I due meccanismi principali di resistenza a piperacillina/tazobactam sono:
- Inattivazione del componente piperacillina da parte delle betalattamasi che non sono inibite dal tazobactam; betalattamasi della classe molecolare B, C e D.
- Alterazione delle proteine di legame con la penicillina (PBP), che comporta la riduzione dell’affinità della piperacillina per il bersaglio molecolare nei batteri.
Inoltre, le alterazioni della permeabilità della membrana batterica, oltre all’espressione delle pompe di efflusso multi-farmaco possono causare o contribuire alla resistenza batterica alla piperacillina/tazobactam, soprattutto nei batteri Gram-negativi.
Valori soglia dei test di suscettibilità
I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per piperacillina/tazobactam e sono elencati al seguente indirizzo:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Sensibilità:
La prevalenza di resistenza acquisita può variare per area geografica e nel corso del tempo per specie selezionate, pertanto è auspicabile acquisire informazioni locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Dove necessario, si deve ricorrere al consiglio di un esperto quando la prevalenza locale di resistenza sia tale che il beneficio dell'agente sia dubbio almeno in alcuni tipi di infezione
| Classificazione in gruppi delle specie rilevanti in base alla sensibilità a piperacillina/tazobactam |
|---|
| SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI |
Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis (solo isolati ampicillino- o penicillino-sensibili) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (solo isolati meticillino-sensibili) Staphylococcus species, coagulasi negativo (solo isolati meticillino-sensibili) Streptococcus agalactiae (streptococchi Gruppo B)† Streptococcus pyogenes (streptococchi Gruppo A)† |
Microrganismi aerobi Gram-negativi Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis |
Microrganismi anaerobi Gram-positivi Clostridioides species Eubacterium species Cocchi anaerobi Gram-positivi†† |
Microrganismi anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis Fusobacterium species Porphyromonas species Prevotella species |
| SPECIE PER CUI LA RESISTENZA ACQUISITA POTREBBE ESSERE UN PROBLEMA |
|---|
Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Gruppo Streptococcus viridans† Microrganismi aerobi Gram-negativi |
Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter species Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia species |
|---|
| ORGANISMI CON RESISTENZA INNATA |
Microrganismi aerobi Gram-positivi Corynebacterium jeikeium Microrganismi aerobi Gram-negativi Burkholderia cepacia Legionella spp Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Altri micro-organismi Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae |
† Gli streptococchi non sono batteri che producono β-lattamasi; la resistenza in questi organismi è dovuta alle alterazioni delle proteine leganti la penicillina (PBP) e, pertanto, gli isolati sensibili sono sensibili solo alla piperacillina. La resistenza alla penicillina non è stata riportata in S. pyogenes. †† Comprese Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus, e Peptostreptococcus spp. |
Studio clinico Merino (infezioni. del sangue dovute ai produttori di ESBL)
In uno studio clinico prospettico, di non inferiorità, a gruppi paralleli, randomizzato, pubblicato, il trattamento definitivo (cioè basato sulla suscettibilità confermata in vitro) con piperacillina/tazobactam, rispetto a meropenem, non ha determinato una mortalità non inferiore a 30 giorni in pazienti adulti con infezioni del sangue da E. coli o K. pneumoniae non sensibili a ceftriaxone.
Un totale di 23 pazienti su 187 (12,3%) randomizzati a piperacillina/tazobactam ha raggiunto l’esito primario di mortalità a 30 giorni rispetto a 7 su 191 (3,7%) randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 8,6% [IC 97,5% unilaterale: ∞ -14,5%]; P = 0,90 per non inferiorità). La differenza non ha raggiunto il margine di non inferiorità del 5%.
Gli effetti erano coerenti in un’analisi della popolazione per protocollo, con 18 pazienti su 170 (10,6%) che soddisfacevano l’esito primario in un gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 7 su 186 (3,8%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio, 6,8 % [IC 97,5% unilaterale: ∞ - 12,8%]; P = 0,76 per non inferiorità).
La risoluzione clinica e microbiologica (esiti secondari) entro il giorno 4 si è verificata in 121 su 177 pazienti (68,4%) nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 138 su 185 (74,6%), randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 6,2% [IC 95%: 15,5 - 3,1%]; P = 0,19). Per gli esiti secondari, i test statistici erano a due code, con P <0,05 considerato significativo.
In questo studio è stato riscontrato uno squilibrio di mortalità tra i gruppi trattati. È stato ipotizzato che i decessi avvenuti nel gruppo piperacillina/tazobactam fossero correlati a malattie sottostanti piuttosto che all'infezione concomitante.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Il picco delle concentrazioni di piperacillina e tazobactam, dopo una dose di 4 g/0,5 g, somministrata nell’arco di 30 minuti per infusione endovenosa, sono rispettivamente 298 μg/mL e 34 μg/mL.
Distribuzione
Sia piperacillina che tazobactam si legano per circa il 30% alle proteine plasmatiche. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è alterato dalla presenza dell’altro composto. Il legame proteico del metabolita di tazobactam è trascurabile.
Piperacillina/tazobactam è ampiamente distribuito nei tessuti e nei liquidi corporei, inclusi mucosa intestinale, cistifellea, polmone, bile e ossa. Le concentrazioni tissutali medie sono in genere pari al 50-100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è limitata nei soggetti con meningi non infiammate, così come avviene con altre penicilline.
Biotrasformazione
La piperacillina viene metabolizzata in un desetil metabolita con minore attività microbiologica. Il tazobactam è metabolizzato in un metabolita singolo, riscontrato come microbiologicamente inattivo.
Eliminazione
Piperacillina e tazobactam sono eliminati per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
La piperacillina viene escreta rapidamente come sostanza immodificata, con il 68% della dose somministrata recuperato nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente per escrezione renale, con l’80% della dose somministrata recuperato come sostanza immodificata e il resto come metabolita singolo.
Piperacillina, tazobactam e desetil-piperacillina sono escreti inoltre nella bile.
Dopo somministrazioni singole o ripetute di piperacillina/tazobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam variava da 0,7 a 1,2 ore e non è stata influenzata dalla dose o dalla durata di infusione. L’emivita di eliminazione sia della piperacillina che del tazobactam è aumentata con la riduzione della clearance renale.
Non vi sono variazioni significative della farmacocinetica della piperacillina dovute a tazobactam. La piperacillina sembra ridurre leggermente la clearance di tazobactam.
Popolazioni particolari
L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai soggetti sani.
L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. L’aumento dell’emivita è pari a due volte e quattro volte rispettivamente per la piperacillina e il tazobactam, a una clearance della creatinina inferiore a 20 mL/min rispetto ai pazienti con funzione renale nella norma.
L’emodialisi elimina dal 30% al 50% di piperacillina/tazobactam, con un ulteriore 5% della dose di tazobactam eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. La dialisi peritoneale elimina circa il 6% e il 21% della dose rispettivamente di piperacillina e tazobactam, mentre fino al 18% della dose di tazobactam è eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam.
Popolazione pediatrica
In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per i pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è stata paragonabile a quella degli adulti, con un valore medio di popolazione (ES) di
5,64 (0,34) mL/min/kg. La clearance di piperacillina stimata è pari all’80% di questo valore per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi. La media di popolazione (ES) per il volume di distribuzione della piperacillina è 0,243 (0,011) L/kg ed è indipendente dall’età.
Pazienti anziani
L’emivita media della piperacillina e del tazobactam è risultata prolungata rispettivamente del 32% e del 55% negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta ad alterazioni della clearance della creatinina correlate all’età.
Etnia
Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra volontari sani asiatici (n=9) e caucasici (n=9), che hanno ricevuto dosi singole da 4 g/0,5 g.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno con piperacillina/tazobactam.
Uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione generale nel ratto con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam ha segnalato una riduzione delle dimensioni della prole e un aumento del numero di feti con ritardo dell’ossificazione e alterazioni delle coste, in concomitanza con tossicità materna. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono risultati compromessi.
Studi di teratogenicità con somministrazione endovenosa di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel topo e nel ratto hanno evidenziato leggere riduzioni del peso fetale dei ratti a dosi tossiche per la madre, ma non hanno dimostrato effetti teratogeni.
Lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso fetale, aumento della mortalità della prole, aumento della mortalità fetale), in concomitanza con tossicità materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel ratto.
6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Non presenti.
6.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Quando Piperacillina / Tazobactam Qilu è usato in concomitanza con un altro antibiotico (ad es. aminoglicosidi), le sostanze devono essere somministrate separatamente La miscelazione di antibiotici beta-lattamici con un aminoglicoside in vitro può provocare una sostanziale inattivazione dell’aminoglicoside.
Piperacillina / Tazobactam Qilu non deve essere miscelato con altre sostanze nella stessa siringa o flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita.
A causa dell’instabilità chimica, Piperacillina / Tazobactam Qilu non deve essere usato in soluzioni contenenti solo sodio bicarbonato.
Piperacillina / Tazobactam Qilu non è compatibile con la soluzione di Ringer lattato, la soluzione di Ringer acetato, la soluzione di Ringer acetato/maleato e la soluzione di Hartmann.
Piperacillina / Tazobactam Qilu non deve essere aggiunto a emoderivati o albumine idrolizzate.
6.3 Periodo di validità
2 anni
Soluzione ricostituita nel flaconcino
La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata fino a 48 ore se conservato in frigorifero a 2-8°C e per 5 ore a 20-25°C, quando ricostituito con uno dei solventi compatibili per la ricostituzione (vedere paragrafo 6.6).
Soluzione per infusione diluita
La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata fino a 48 ore se conservato in frigorifero a 2-8°C e per 6 ore a 20-25°C, quando diluito con uno dei solventi compatibili per la ricostituzione ai volumi di diluizione suggeriti (vedere paragrafo 6.6).
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utente e non dovrebbero normalmente superare le 24 ore ad una temperatura tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione (ecc.) sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.
Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione e diluizione vedere paragrafo 6.3.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flaconcino di vetro da 50 mL con tappo in gomma di bromobutile e cappuccio misto in alluminio e plastica.
Formato delle confezioni: 1, 5, 10, 12, 25 o 50 flaconcini per scatola.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
La ricostituzione e la diluizione devono essere fatte in condizioni asettiche. La soluzione deve essere controllata visivamente per la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione. La soluzione deve essere usata solo se è limpida e priva di particelle.
Preparazione della soluzione per infusione
La polvere di ogni flacone deve essere ricostituita con il volume di solvente riportato nella tabella seguente, utilizzando uno dei solventi compatibili per la ricostituzione. Agitare fino alla dissoluzione. Quando agitato costantemente, la ricostituzione avviene entro 5–10 minuti (i dettagli per l’utilizzo sono riportati di seguito).
| Contenuto del flaconcino | Volume di solvente* da aggiungere al flaconcino | Concentrazione approssimativa dopo la ricostituzione |
|---|---|---|
4 g / 0,5 g (4 g piperacillina e 0,5 g tazobactam) | 20 mL | 193,2 mg/mL (Contenenti 171,7 mg/mL di Piperacillina e 21,5 mg/mL di Tazobactam) |
*Solventi compatibili per la ricostituzione diluizione:
- Sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile
- Acqua per preparazioni iniettabili (1)
- Glucosio 50 mg/mL (5%) soluzione per infusione
(1) Il volume massimo raccomandato di acqua per preparazioni iniettabili è di 50 mL per dose.
Le soluzioni ricostituite devono essere aspirate dal flaconcino con una siringa. Quando ricostituito come indicato, il contenuto del flaconcino aspirato con la siringa corrisponderà al quantitativo di piperacillina e tazobactam dichiarato in etichetta.
La soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita al volume desiderato (ad esempio, 50 mL fino a 150 mL) utilizzando i seguenti solventi:
- Sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile
- Glucosio 50 mg/mL (5%) soluzione per infusione
- Destrano 60 mg/mL (6%) in sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile
Co-somministrazione con gli aminoglicosidi
A causa dell’inattivazione in vitro dell’aminoglicoside da parte degli antibiotici beta-lattamici, si raccomanda di somministrare Piperacillina / Tazobactam Qilu e l’aminoglicoside separatamente. Quando è indicata la terapia concomitante con aminoglicosidi, Piperacillina / Tazobactam Qilu e l’aminoglicoside devono essere ricostituiti e diluiti separatamente.
Per le incompatibilità, vedere paragrafo 6.2.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Esclusivamente monouso. Gettare via la soluzione non utilizzata.
7 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
QILU PHARMA SPAIN S.L.
Paseo de la Castellana 40,
planta 8, 28046 - Madrid,
Spain
8 NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
050562077 - "4 G/0,5 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO
050562089 - "4 G/0,5 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 5 FLACONCINI IN VETRO
050562091 - "4 G/0,5 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 10 FLACONCINI IN VETRO
050562103 - "4 G/0,5 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 12 FLACONCINI IN VETRO
050562115 - "4 G/0,5 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 25 FLACONCINI IN VETRO
050562127 - "4 G/0,5 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 50 FLACONCINI IN VETRO
9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
<Completare con i dati nazionali>
10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO