ATAZANAVIR MYLAN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Atazanavir Mylan 150 mg capsule rigide

Atazanavir Mylan 200 mg capsule rigide

Atazanavir Mylan 300 mg capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

150 mg capsule

Ogni capsula contiene 150 mg di atazanavir (come solfato)

200 mg capsule

Ogni capsula contiene 200 mg di atazanavir (come solfato)

300 mg capsule

Ogni capsula contiene 300 mg di atazanavir (come solfato)

Eccipiente con effetti noti

150 mg capsule

Ogni capsula contiene 84 mg di lattosio monoidrato

200 mg capsule

Ogni capsula contiene 112 mg di lattosio monoidrato

300 mg capsule

Ogni capsula contiene 168 mg di lattosio monoidrato

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

150 mg caps

Le capsule di Atazanavir Mylan 150 mg sono capsule rigide di gelatina con involucro opaco, color acquamarina e blu, riempite con una polvere da bianca a giallo pallido, della lunghezza di circa 19,3 mm. Le capsule presentano la scritta assiale „MYLAN“ sopra „AR150“ con inchiostro nero sul cappuccio e sul

corpo.

200 mg capsule

Le capsule di Atazanavir Mylan 200 mg sono capsule rigide di gelatina con involucro opaco, color blu e acquamarina, riempite con una polvere da bianca a giallo pallido, della lunghezza di circa 21,4 mm. Le capsule presentano la scritta assiale „MYLAN“ sopra „AR200“ con inchiostro nero sul cappuccio e sul corpo.

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300 mg capsule

Le capsule di Atazanavir Mylan 300 mg sono capsule rigide di gelatina con involucro opaco, color rosso e acquamarina, riempite con una polvere da bianca a giallo pallido, della lunghezza di circa 23,5 mm. Le capsule presentano la scritta assiale „MYLAN“ sopra „AR300“ con inchiostro nero sul cappuccio e sul corpo.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Atazanavir Mylan, in associazione con una bassa dose di ritonavir , è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 e di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni associazione con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2).

Sulla base dei dati virologici e clinici ottenuti da pazienti adulti, non ci si aspetta alcun beneficio in pazienti con infezione dovuta a ceppi resistenti a più di un inibitore delle proteasi (≥4 mutazioni da PI).

La scelta di Atazanavir Mylan in pazienti adulti e pediatrici sottoposti a precedente trattamento deve essere basata sui test di resistenza virale individuale e sui precedenti trattamenti ricevuti dal paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di atazanavir è di 300 mg una volta al giorno assunta con ritonavir 100 mg una volta al giorno e con il cibo. Ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico dell'atazanavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). (Vedere anche paragrafo 4.4 Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive).

Pazienti pediatrici (età compresa tra 6 e 18 anni e peso di almeno 15 kg): la dose di tazanavir capsule per i pazienti pediatrici è calcolata in base al peso corporeo, come mostrato nella Tabella 1, e non deve superare la dose raccomandata per gli adulti. Atazanavir Mylan capsule deve essere assunto con ritonavir e deve essere assunto con il cibo.

a Ritonavir capsule, compresse o soluzione orale.

Pazienti pediatrici (età almeno 3 mesi e peso almeno 5 kg): per i pazienti pediatrici che abbiano almeno 3 mesi di età e pesino almeno 5 kg sono disponibili altre formulazioni di atazanavir (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle altre formulazioni). Si suggerisce il passaggio dall’altra formulazione di atazanavir a atazanavir capsule appena i pazienti siano in grado di deglutire regolarmente le capsule.

Nel passaggio tra le formulazioni può essere necessaria una modifica del dosaggio. Consultare la tabella del dosaggio per la specifica formulazione (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto corrispondente).

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Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico. Atazanavir Mylan con ritonavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica:

Atazanavir con ritonavir non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Atazanavir Mylan con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve. Atazanavir Mylan con ritonavir non deve essere usato in pazienti concompromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

In caso di sospensione di ritonavir dal regime iniziale raccomandato potenziato con ritonavir (vedere paragrafo 4.4), atazanavir depotenziato può essere mantenuto in pazienti con compromissione epatica lieve alla dose di 400 mg, e in pazienti con compromissione epatica moderata alla dose ridotta di 300 mg una volta al giorno con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Atazanavir depotenziato non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica grave.

Gravidanza e post-parto

Durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza:

Atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg può non garantire una sufficiente esposizione ad atazanavir specialmente quando l’attività di atazanavir o di tutto il regime terapeutico può essere compromessa a causa della farmacoresistenza. A causa della disponibilità limitata di dati e della variabilità tra pazienti durante la gravidanza, si deve prendere in considerazione il Monitoraggio Terapeutico del Farmaco (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) per garantire una esposizione adeguata.

Il rischio di una ulteriore riduzione della esposizione ad atazanavir è atteso quando atazanavir è somministrato con medicinali noti per ridurne l’esposizione (ad esempio tenofovir disoproxil o antagonisti dei recettori H2).

– Se è necessario assumere tenofovir disoproxil o un antagonista dei recettori H2, può essere preso in considerazione un aumento della dosedi atazanavir a 400 mg con ritonavir 100 mg con TDM (vedere paragrafi 4.6 e 5.2).

– Non è raccomandato l’uso di atazanavir con ritonavir nelle pazienti in gravidanza che stanno assumendo sia tenofovir disoproxil sia un antagonista dei recettori H2.

(Vedere paragrafo 4.4 Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive).

Post-parto:

A seguito di una possibile riduzione della esposizione ad atazanavir durante il secondo e terzo trimestre, l'esposizione ad atazanavir può aumentare durante i primi due mesi dopo il parto (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, le pazienti post-parto devono essere strettamente monitorate per le reazioni avverse.

Durante questo periodo, le pazienti post-parto devono seguire le stesse raccomandazioni sulla dose delle pazienti non in gravidanza, incluse quelle relative alla co-somministrazione di medicinali noti per avere un effetto sull’esposizione ad atazanavir (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti pediatrici (età inferiore a 3 mesi)

Atazanavir Mylan non deve essere usato in bambini di età inferiore a 3 mesi a causa di problemi di sicurezza, specialmente tenendo in considerazione il rischio di ittero nucleare (kernicterus).

Modo di somministrazione

Per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere.

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4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Atazanavir Mylan è controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere

paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Atazanavir Mylan con ritonavir è controindicato in pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Co-somministrazione con simvastatina o lovastatina (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con rifampicina (vedere paragrafo 4.5).

L’assunzione dell'inibitore della PDE5, sildenafil, quando utilizzato solamente per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa (Pulmonary Arterial Hypertension , PAH) (vedere paragrafo 4.5). Per la co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Associazione con medicinali che siano substrati dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (es.: quetiapina, lurasidone alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam per somministrazione orale (per le precauzioni sulla somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5), lomitapide e alcaloidi della segale cornuta, in particolare, ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con medicinali contenenti grazoprevir, inclusa la combinazione in dose fissa di elbasvir/grazo­previr (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con la combinazione in dose fissa di glecaprevir/pi­brentasvir (vedere paragrafo 4.5).

Associazione con prodotti che contengono l'Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ) (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. In accordo con le linee guida nazionali, devono essere prese precauzioni al fine di evitare la trasmissione sessuale.

La co-somministrazione di atazanavir con ritonavir a dosi maggiori di 100 mg una volta al giorno non è stata valutata clinicamente. L'uso di dosi più elevate di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza diatazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e pertanto non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir è somministrato in associazione con efavirenz, può essere preso in considerazione un aumento della dose di ritonavir a 200 mg una volta al giorno. In questo caso, si raccomanda un attento controllo clinico (vedere più avanti „Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione“).

Pazienti con condizioni concomitanti

Compromissione epatica

Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). La sicurezza e l'efficacia di atazanavir non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di associazione sono a maggior rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per l’epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti con compromissione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere controllati secondo le procedure standard. Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento

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della compromissione epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento.

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti con compromissione renale. Comunque, Atazanavir Mylan non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici con atazanavir sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell'intervallo PR. Occorre usare cautela con i medicinali noti per indurre un prolungamento dell'intervallo PR. In pazienti con problemi preesistenti della conduzione cardiaca (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato o blocco di branca complesso), Atazanavir Mylan deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1). Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere Atazanavir Mylan in associazione con medicinali che possono aumentare l'intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico) (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

Pazienti emofiliaci

Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento della dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d'azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, in alcuni casi vi è prova di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso, non vi è una forte evidenza che lo correli ad un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Negli studi clinici, atazanavir (con o senza ritonavir) ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai medicinali di confronto.

Iperbilirubinemia

Nei pazienti trattati con atazanavir si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all'inibizione dell'UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8). Si devono prendere in considerazione eziologie diverse per i pazienti in terapia con Atazanavir Mylan, che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Può essere presa in considerazione una terapia antiretrovirale alternativa ad Atazanavir Mylan, se l'ittero cutaneo, o sclerale, risulta inaccettabile per il paziente. Non è raccomandata la riduzione della dose di atazanavir, in quanto ciò può causare una perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza.

Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all'inibizione di UGT. L'associazione di atazanavir ed indinavir non è stata studiata e la co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive

Il trattamento standard raccomandato è atazanavir potenziato con ritonavir, che assicura parametri farmacocinetici e livello di soppressione virologica ottimali.

La sospensione di ritonavir dal regime potenziato di atazanavir non è raccomandata, ma può essere presa in considerazione in pazienti adulti alla dose di 400 mg una volta al giorno con il cibo solo se sono presenti contemporaneamente le seguenti condizioni restrittive:

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– assenza di precedente fallimento virologico

– carica virale non rilevabile durante gli ultimi 6 mesi con il regime attuale

– ceppi virali non portatori di mutazioni associate alla resistenza HIV (RAMs) al regime attuale.

La somministrazione di atazanavir senza ritonavir non deve essere considerata in pazienti trattati con un regime di backbone contenente tenofovir disoproxil; che assumono anche altri medicinali che riducono la biodisponibilità di atazanavir (vedere paragrafo 4.5 In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato) o nel caso in cui si sospetti un problema di aderenza alla terapia. Atazanavir senza ritonavir non deve essere usato in pazienti in gravidanza, dato che questo potrebbe determinare una esposizione subottimale, particolarmente preoccupante per l'infezione materna e il rischio di trasmissione verticale.

Colelitiasi

In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata colelitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. Se compaiono segni o sintomi di colelitiasi, può essere presa in considerazione la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.

Malattia renale cronica

Durante la sorveglianza postmarketing è stata riportata malattia renale cronica in pazienti affetti da HIV trattati con atazanavir, con o senza ritonavir. Un ampio studio osservazionale prospettico ha mostrato una correlazione tra aumento dell’incidenza di malattia renale cronica ed esposizione cumulativa a regimi contenenti atazanavir/ri­tonavir in pazienti affetti da HIV con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) inizialmente normale. Questa correlazione è stata osservata indipendentemente dall’esposizione a tenofovir disoproxil. Durante l’intera durata del trattamento si deve mantenere un monitoraggio regolare della funzionalità renale dei pazienti (vedere paragrafo 4.8).

Nefrolitiasi

In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione ulteriore, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. In alcuni casi, la nefrolitiasi è stata associata a danno renale acuto o insufficienza renale. Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi, può essere presa in considerazione la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. In particolare, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART). Esempi rilevanti di questi peggioramenti sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppres­sione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

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Rash e sindromi associate

I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con atazanavir.

In pazienti trattati con atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). I pazienti devono essere informati sui segni ed i sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Il trattamento con atazanavir deve essere interrotto nel caso in cui si sviluppi rash grave.

I migliori risultati nella gestione di tali eventi derivano dalla diagnosi precoce e dalla interruzione immediata del trattamento con ogni medicinale sospetto. Se il paziente ha sviluppato SJS o DRESS associata all'uso di atazanavir, il trattamento con atazanavir non può essere ripreso.

Interazioni con altri medicinali

La co-somministrazione di Atazanavir Mylan e atorvastatina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di Atazanavir Mylan e nevirapina o efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se è richiesta la co-somministrazione di Atazanavir Mylan con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), può essere preso in considerazione un aumento della dose sia di Atazanavir Mylan che di ritonavir a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in associazione con efavirenz, sotto stretto controllo clinico.

Atazanavir è metabolizzato soprattutto dal CYP3A4. La co-somministrazione di Atazanavir Mylan e medicinali induttori del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Inibitori della PDE5 utilizzati per il trattamento della disfunzione erettile: deve essere usata particolare cautela nel prescrivere gli inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil) per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che assumono Atazanavir Mylan. Si prevede che la co-somministrazione di Atazanavir Mylan con questi medicinali possa aumenare in maniera sostanziale le loro concentrazioni e causare eventi avversi associati al PDE5– quali ipotensione, modifiche della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di voriconazolo e Atazanavir Mylan con ritonavir non è raccomandata, salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l'uso del voriconazolo.

Nella maggior parte dei pazienti, è attesa una riduzione dell’esposizione sia a voriconazolo sia ad atazanavir. In un piccolo numero di pazienti con deficit di un allele CYP2C19 funzionante, è invece previsto un aumento significativo dell'esposizione a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di Atazanavir Mylan/ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di salmeterolo e di Atazanavir Mylan può portare ad un aumento degli eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo. La co-somministrazione di salmeterolo e Atazanavir Mylan non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

L'assorbimento di atazanavir può essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico, indipendentemente dalla causa.

La co-somministrazione di Atazanavir Mylan con gli inibitori della pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l'assunzione di Atazanavir Mylan in associazione ad un inibitore della pompa

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protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili all’omeprazolo 20 mg non devono essere superati.

La co-somministrazione di atazanavir con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici diversi dal norgestimato o noretindrone, non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

Sicurezza

Il prolungamento dell'intervallo PR asintomatico è risultato più frequente nei pazienti pediatrici che negli adulti. Nei pazienti pediatrici è stato riportato blocco AV asintomatico di primo e secondo grado (vedere paragrafo 4.8). Si deve usare cautela con i medicinali noti per la capacità di indurre prolungamenti PR. Nei pazienti pediatrici con preesistenti problemi di conduzione (blocco di branca atrioventricolare o complesso di secondo grado o più), Atazanavir Mylan deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio. Si raccomanda un monitoraggio cardiaco in base alla presenza di evidenze cliniche (per es.: bradicardia).

Efficacia

Atazanavir/ri­tonavir non è efficace su ceppi virali contenenti mutazioni multiple di resistenza. Mentre negli adulti non ci si può attendere alcun beneficio in pazienti con ≥4 mutazioni per PI, nei bambini precedentemente trattati, anche numeri inferiori di mutazioni per PI possono essere predittivi di una perdita di beneficio (vedere paragrafo 5.1).

Eccipienti

Lattosio

I pazienti con problemi ereditari rari di intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Quando atazanavir e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir può essere predominante in quanto ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente di atazanavir. Prima di iniziare la terapia con atazanavir e ritonavir è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

Atazanavir è metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4 di cui è inibitore. Perciò, atazanavir è controindicato se somministrato insieme a medicinali che sono substrati del CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico ristretto: quetiapina, lurasidone, alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam somministrato per via orale, lomitapide e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e diidroergotamina (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di atazanavir con medicinali contenenti grazoprevir, inclusa la combinazione in dose fissa di elbasvir/grazo­previr è controindicata a causa dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir ed elbasvir e per il potenziale incremento del rischio di elevazione delle ALT associato all'aumento delle concentrazioni di grazoprevir (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di atazanavir con la combinazione in dose fissa di glecaprevir/pi­brentasvir è controindicata a causa del potenziale incremento del rischio di elevazione delle ALT dovuto all'aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir (vedere paragrafo 4.3).

Altre interazioni

Le interazioni tra atazanavir ed altri medicinali sono elencate nella tabella che segue (l'incremento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “”). Se disponibili, gli intervalli di confidenza 90% (CI) sono riportati in parentesi. Gli studi riportati nella Tabella 2 sono stati condotti su

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soggetti sani, se non altrimenti segnalato. È importante sapere che molti studi sono stati condotti con atazanavir depotenziato, che non è il regime di atazanavir raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Se la sospensione di ritonavir è necessaria da un punto di vista clinico in determinate condizioni restrittive (vedere paragrafo 4.4), deve essere prestata particolare attenzione alle interazioni di atazanavir che possono essere differenti in assenza di ritonavir (vedere le informazioni sotto la Tabella 2).

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ANTI-RETROVIRALI

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ANTIBIOTICI

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ANTIMICOBATTERICI

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ANTIACIDI

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Antiacidi

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CORTICOSTEROIDI

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CONTRACCETTIVI ORMONALI

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AGENTI CHE MODIFICANO IL PROFILO LIPIDICO

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SEDATIVI

In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato (vedere paragrafo 4.4)

Si applicano le stesse raccomandazioni per le interazioni farmacologiche, eccetto:

– la co-somministrazione di apixaban, dabigatran o rivaroxaban e atazanavir senza ritonavir può influenzare le concentrazioni di apixaban, dabigatran o rivaroxaban

– la co-somministrazione di voriconazolo e atazanavir senza ritonavir può influenzare le concentrazioni di atazanavir

– la co-somministrazione di fluticasone e atazanavir senza ritonavir può aumentare le concentrazioni di fluticasone rispetto a fluticasone somministrato da solo

– se un contraccettivo orale è somministrato in associazione ad atazanavir senza ritonavir, si raccomanda che il contraccettivo orale contenga non più di 30 µg di etinilestradiolo

– non è richiesto aggiustamento della dose di lamotrigina.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che atazanavir non causa malformazioni. Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L'uso di Atazanavir Mylan con ritonavir durante la gravidanza può essere considerato solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio.

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Nello studio clinico AI424–182 atazanavir/ri­tonavir (300/100 mg o 400/100 mg) in associazione a zidovudina/la­mivudina, è stato somministrato a 41 donne in gravidanza durante il secondo o il terzo trimestre. In sei delle 20 (30%) donne trattate con atazanavir/ri­tonavir 300/100 mg ed in 13 delle 21 (62%) donne trattate con atazanavir/ri­tonavir 400/100 mg si è verificata iperbilirubinemia di grado da 3 a 4. Non sono stati osservati casi di acidosi lattica nello studio clinico AI424–182.

Lo studio ha valutato 40 neonati che hanno ricevuto trattamento antiretrovirale profilattico (che non includeva atazanavir) e che risultavano negativi per HIV-1 DNA al momento del parto e/o durante i primi 6 mesi post-parto. In tre dei 20 neonati (15%) nati da madri trattate con atazanavir/ri­tonavir 300/100 mg ed in quattro dei 20 neonati (20%) nati da madri trattate con atazanavir/ri­tonavir 400/100 mg è stata rilevata iperbilirubinemia di grado 3–4. Non c'è stata evidenza di ittero patologico, e sei dei 40 neonati in questo studio hanno ricevuto fototerapia per un massimo di 4 giorni. Non sono stati riportati casi di ittero nucleare.

Per le raccomandazioni sulla dose vedere il paragrafo 4.2, e per i dati di farmacocinetica vedere il paragrafo 5.2.

Non è noto se Atazanavir Mylan con ritonavir somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e causare ittero nucleare nel neonato o nel bambino. Nel periodo pre-parto, deve essere considerato un ulteriore controllo.

Allattamento

Atazanavir è stato rilevato nel latte materno. Come regola generale, si raccomanda che le donne infette dal virus HIV non allattino per evitare la trasmissione dell'HIV.

Fertilità

In uno studio non clinico di fertilità e sviluppo embrionale precoce sui ratti, atazanavir ha alterato l'estro senza effetti sull'accoppiamento e la fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante i trattamenti contenenti atazanavir (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di atazanavir è stato valutato in terapia di associazione con altri medicinali antiretrovirali in studi clinici controllati, su 1.806 pazienti adulti, trattati con atazanavir 400 mg una volta al giorno (1.151 pazienti, per una durata mediana di 52 settimane e per una durata massima di 152 settimane) o con atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno (655 pazienti, per una durata mediana di 96 settimane e per una durata massima di 108 settimane).

Le reazioni avverse sono risultate coerenti tra i pazienti che assumevano atazanavir 400 mg, una volta al giorno, e i pazienti che assumevano atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, eccetto che per l'ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati più frequentemente con atazanavir più ritonavir.

Tra i pazienti che assumevano atazanavir 400 mg, una volta al giorno, o atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, le uniche reazioni avverse più comunemente riportate, di qualsiasi grado di gravità e considerate potenzialmente correlate ai regimi di trattamento contenenti atazanavir ed uno o più NRTI, sono state nausea (20%), diarrea (10%) ed ittero (13%). Tra i pazienti che hanno assunto atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero è stata del 19%. Nella maggior parte dei casi, l’ittero è stato riportato entro pochi giorni e fino ad alcuni mesi dall'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

29

Durante la soveglianza postmarketing è stato riportato il trattamento della malattia renale cronica in pazienti affetti da HIV con atazanavir, con o senza ritonavir. Un ampio studio osservazionale prospettico ha mostrato una correlazione tra aumento dell’incidenza di malattia renale cronica ed esposizione cumulativa a regimi contenenti atazanavir/ri­tonavir in pazienti affetti da HIV con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) inizialmente normale. Questa correlazione è stata osservata indipendentemente dall’esposizione a tenofovir disoproxil. Durante l’intera durata del trattamento si deve mantenere un monitoraggio regolare della funzionalità renale dei pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

La valutazione delle reazioni avverse per atazanavir è basata sui dati di sicurezza da studi clinici ed esperienza post-marketing. La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

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a Queste reazioni avverse sono state identificate durante la sorveglianza post-marketing, tuttavia le frequenze sono state stimate tramite un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad atazanavir in studi clinici randomizzati controllati o altri studi clinici disponibili (n = 2321).

bPer maggiori dettagli, vedere Descrizione di eventi avversi selezionati.

Descrizione di eventi avversi selezionati

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state riportate anchemalattie autoimmuni (come la malattia di Graves e epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso corporeo e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Rash e sindromi associate

I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con atazanavir.

In pazienti che assumevano atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (vedere paragrafo 4.4).

Alterazioni dei paramentri di laboratorio

L'alterazione dei paramentri laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a regimi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI, è stata una bilirubinemia totale elevata, riportata soprattutto come aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% grado 1, 2, 3 o 4). Un aumento dei valori di bilirubina totale di grado 3 o 4 è stato osservato nel 37% dei pazienti (6% grado 4). Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con atazanavir 300 mg, una volta al giorno e con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha riportato aumenti della bilirubina totale di grado 3–4. Tra i pazienti naive trattati con atazanavir 300 mg una volta al giorno e con 100 mg di ritonavir una volta al giorno, per una durata mediana di 96 settimane, il 48% ha riportato aumenti della bilirubina totale di grado 3–4 (vedere paragrafo 4.4).

Altre importanti alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con regimi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI,includono: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/ transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5%), bassi livelli di neutrofili (5%),elevata aspartato aminotransferasi/ transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).

Il 2% dei pazienti trattati con atazanavir ha riportato aumenti concomitanti di grado 3–4 di ALT/AST e della bilirubina totale.

Popolazione pediatrica

Nello studio clinico AI424–020, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 18 anni che hanno ricevuto la formulazione in capsule o polvere orale hanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir di 115 settimane. In tale studio, il profilo di sicurezza era nel complesso, paragonabile a quello osservato negli adulti. Nei pazienti pediatrici sono stati riportati sia blocco atrioventricolare asintomatico di primo grado (23%) che di secondo grado (1%). L'alterazione dei paramentri didi laboratorio riportata più

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frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano atazanavir, è stata l'aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite massimo della norma, grado 3–4) nel 45% dei pazienti.

Negli studi clinici AI424–397 e AI424–451, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 11 anni hanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir polvere orale di 80 settimane. Non sono stati riportati decessi. In questi studi il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato in precedenti studi pediatrici e negli adulti. Le alterazioni di laboratorio riportate più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano atazanavir polvere orale sono state l'aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite massimo della norma, grado 3–4; 16%) e l'aumento dell'amilasi (grado 3–4; 33%), generalmente di origine non pancreatica. In questi studi gli innalzamenti dei livelli delle ALT sono stati riportati più frequentemente nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Altre popolazioni speciali

Pazienti co-infettati con virus dell'epatite B e/o epatite C

Tra i 1.151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giorno, 177 pazienti erano co-infettati con virus dell'epatite cronica B o C e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al giorno, 97 erano co-infettati con virus dell'epatite cronica B o C. I pazienti co-infettati sembravano mostrare più facilmente aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale. Non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infettati è stata paragonabile tra i regimi di trattamento contenenti atazanavir e quelli contenenti medicinali di confronto (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

I casi di sovradosaggio acuto con atazanavir nell'uomo sono limitati. Dosi singole fino a 1.200 mg sono state assunte da volontari sani senza effetti indesiderati sintomatici. A dosi elevate che comportano elevate esposizioni al medicinale, possono essere osservati ittero dovuto ad iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) (senza alterazioni dei test di funzionalità epatica) o prolungamenti del tratto PR (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Il trattamento del sovradosaggio da atazanavir deve prevedere misure di supporto generale, incluso il controllo dei segni vitali e dell'elettrocar­diogramma (ECG) e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Se indicato, l'eliminazione dell'atazanavir non assorbito deve essere raggiunta attraverso l'induzione del vomito o la lavanda gastrica. Per lo stesso scopo può anche essere usata la somministrazione di carbone attivo. Non c'è uno specifico antidoto per il sovradosaggio da atazanavir. Dato che atazanavir è largamente metabolizzato dal fegato ed ampiamente legato alle proteine, è difficile che la dialisi sia utile a rimuoverlo in quantità significative.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori delle proteasi, codice ATC: J05A E08

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Meccanismo d'azione

Atazanavir è un azapeptide inibitore delle proteasi HIV-1 (PI). Il composto blocca selettivamente l'elaborazione virus specifica delle proteine virali Gag-Pol nelle cellule infettate dal virus HIV-1, prevenendo così la formazione di virioni maturi e l'infezione di altre cellule.

Attività antivirale in vitro

Atazanavir mostra una attività anti HIV-1 (includendo tutti i ceppi virali testati) ed una attività anti HIV-2 in colture cellulari.

Pazienti adulti naive al trattamento antiretrovirale

Durante studi clinici su pazienti naive altrattamento antiretrovirale, trattati con atazanavir non potenziato, la sostituzione I50L, a volte in associazione con una modificazione in A71V, rappresenta la sostituzione della resistenza tipica per l'atazanavir. I livelli di resistenza ad atazanavir sono risultati compresi tra 3,5 e 29 volte senza evidenza di resistenza crociata fenotipica ad altri PI. Durante studi clinici su pazienti naive al trattamento antiretrovirale, trattati con atazanavir potenziato, la sostituzione I50L non è emersa in alcun paziente senza sostituzioni PI al basale. La sostituzione N88S è stata osservata raramente in pazienti con fallimento virologico con atazanavir (con o senza ritonavir). Mentre N88S può contribuire alla diminuita suscettibilità all'atazanavir, quando si verifica con altre sostituzioni della proteasi negli studi clinici N88S da sola non sempre provoca resistenza fenotipica all'atazanavir o ha un impatto determinante sull'efficacia clinica.

a Numero di pazienti con genotipi accoppiati classificati come fallimenti virologici (HIV

RNA ≥400 copie/ml). La sostituzione M1841/V è emersa rispettivamente in 5/26 pazienti con fallimento virologico trattati con atazanavir/ri­tonavir e in 7/26 trattati con lopinavir/rito­navir.

Pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

In pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale, studi 009, 043 e 045, 100 isolati da pazienti designati come fallimenti virologici durante la terapia che comprendeva atazanavir, atazanavir+ri­tonavir, o atazanavir+ saquinavir, hanno mostrato sviluppo di resistenza all'atazanavir. Dei 60 isolati da pazienti trattati con atazanavir o atazanavir +ritonavir, 18 (30%) hanno mostrato il fenotipo I50L precedentemente descritto in pazienti naive al trattamento..

a Numero di pazienti con genotipi accoppiati classificati come fallimenti virologici (HIV

RNA ≥400 copie/ml).

b Dieci pazienti hanno mostrato resistenza fenotipica al basale ad atazanavir + ritonavir (fold change [FC]>5.2). L'FC della suscettibilità nella coltura cellulare relativa al wild-type di riferimento è stata misurata utilizzando PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Nello studio 045, su una popolazione sottoposta a precedente trattamento, nessuna delle sostituzioni de novo (vedere Tabella 4) è specifica per atazanavir e può riflettere la ricomparsadi una vecchia resistenza ad atazanavir+ri­tonavir.

La resistenza in pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale si verifica soprattutto per accumulo di sostituzioni di resistenza maggiori e minori, precedentemente descritte, in quanto coinvolte nella resistenza agli inibitori delle proteasi.

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Risultati clinici

In pazienti adulti naive al trattamento antiretrovirale

Lo studio 138 è uno studio internazionale randomizzato, in aperto, multicentrico, in pazienti naivenaive al trattamento, che mette a confronto atazanavir/ri­tonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno) con lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg due volte al giorno), ognuno in associazione con tenofovir disoproxil fumarato/emtri­citabina in dose fissa (300 mg/200 mg compresse, una volta al giorno).

I pazienti trattati con atazanavir/ri­tonavir hanno mostrato che l’efficacia era simile (non inferiore) a quella osservata nei pazienti trattati con il regime di confronto lopinavir/rito­navir, come dimostrato dalla proporzione di pazienti con valori di HIV RNA <50 copie/ml, alla 48° settimana di trattamento (Tabella 5).

L'analisi dei dati durante 96 settimane di trattamento ha dimostrato la durata dell'attività antivirale (Tabella 5).

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livello plasmatico medio dell'HIV-1 RNA al basale è stato di 4,94 log10 copie/ml (da 2,6 a 5,88 log10 copie/ml).

b Atazanavir/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtri­citabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta al giorno).

c Lopinavir/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtri­citabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta al giorno).

d Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.

e Analisi per protocollo: escludendo i non-completers e pazienti con deviazioni maggiori dal protocollo. d Numero di pazienti valutabili.

Dati sulla eliminazione di ritonavir dal regime di atazanavir potenziato (vedere anche paragrafo 4.4) Studio 136 (INDUMA)

In uno studio comparativo in aperto, randomizzato, in seguito ad una fase di induzione da 26 a 30 settimane con atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg una volta al giorno e due NRTIs, atazanavir depotenziato 400 mg una volta al giorno e due NRTIs somministrati durante una fase di mantenimento di 48 settimane (n= 87) ha evidenziato efficacia antivirale simile rispetto a atazanavir + ritonavir e due NRTIs (n= 85) in soggetti HIV infetti con replicazione virale completamente soppressa, come risulta dalla proporzione di soggetti con HIV RNA < 50 copie/ml: 78% dei soggetti con atazanavir depotenziato e due NRTIs rispetto a 75% con atazanavir + ritonavir e due NRTIs.

Undici soggetti (13%) nel gruppo atazanavir depotenziato e 6 soggetti (7%) nel gruppo atazanavir + ritonavir hanno presentato rebound virologico. Quattro soggetti nel gruppo atazanavir depotenziato e 2 soggetti nel gruppo atazanavir + ritonavir avevano HIV RNA > 500 copie/ml durante la fase di mantenimento. Nessun soggetto in entrambi i gruppi ha mostrato l'emergenza di resistenza agli inibitori della proteasi. La

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sostituzione M184V nella trascrittasi inversa, che conferisce resistenza a lamivudina ed emtricitabina, è stata riscontrata in 2 soggetti nel gruppo atazanavir depotenziato ed in 1 soggetto nel gruppo atazanavir + ritonavir.

Si sono verificate meno interruzioni del trattamento nel gruppo atazanavir depotenziato (1 soggetto rispetto a 4 soggetti nel gruppo atazanavir + ritonavir). Si è verificata meno iperbilirubinemia ed ittero nel gruppo atazanavir depotenziato rispetto al gruppo atazanavir + ritonavir (18 e 28 soggetti, rispettivamente).

In pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

Lo studio 045 è uno studio multicentrico, randomizzato che confronta atazanavir/ri­tonavir (300/100 mg una volta al giorno) e atazanavir/sa­quinavir (400/1.200 mg una volta al giorno) a lopinavir+ritonavir (400/100 mg, in associazione a dose fissa, due volte al giorno), ognuno in associazione con tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8) ed un NRTI, in pazienti in fallimento virologico in due o più precedenti schemi terapeutici contenenti almeno un inibitore delle proteasi, un NRTI e un NNRTI. Per i pazienti randomizzati, il tempo medio della precedente esposizione antiretrovirale è stata di 138 settimane per gli inibitori delle proteasi, 281 settimane per gli NRTI e 85 settimane per gli NNRTI. Al basale, il 34% dei pazienti assumeva un inibitore delle proteasi ed il 60% un NNRTI. Quindici dei 120 pazienti (13%) nel braccio di trattamento con atazanavir+ri­tonavir e 17 dei 123 pazienti (14%) nel braccio di trattamento con lopinavir+ritonavir avevano 4 o più delle mutazioni da PI L10, M46, I54, V82, I84 e L90. Il 32% dei pazienti dello studio aveva un ceppo virale con meno di 2 mutazioni NRTI.

L'endpoint primario era la differenza tempo-mediata della variazione rispetto al basale nell'HIV-RNA in un periodo di 48 settimane (Tabella 6).

Tabella 6: Risultati di efficacia alla 48a settimana e alla 96 asettimana (Studio 045)

a La media della conta delle cellule CD4 al basale era di 337 cellule/mm3 (intervallo: 14–1.543 cellule/mm3) e il livello plasmatico medio di HIV-1 RNA al basale era di 4,4 log10 copie/ml (intervallo: 2,6

5,9 log10copie/ml).

b ATV/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtri­citabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giorno).

c LPV/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtri­citabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giorno).

d Intervallo di confidenza.

e Numero dei pazienti valutabili.

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f Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti. I responders alla terapia con LPV/RTV che hanno completato il trattamento prima della 96a settimana sono esclusi dall'analisi della 96a settimana. Le percentuali dei pazienti con HIV RNA <400 copie/ml sono state del 53% e 43% per il braccio ATV/RTV e del 54% e 46% per il braccio LPV/RTV, alle settimane 48 e 96, rispettivamente.

g Mutazioni selezionate includono ogni variazione alle posizioni L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, e L90 (0–2, 3, 4 o più) al basale.

NA = non applicabile.

Durante 48 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV RNA rispetto al basale per atazanavir + ritonavir e lopinavir + ritonavir sono risultate simili (non inferiori). Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell'ultima osservazione effettuata (differenza tempo-mediata di 0,11, intervallo di confidenza del 97,5% -0,15, 0,36). All'analisi "as-treated ", escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA <400 copie/ml (<50 copie/ml) nel braccio atazanavir + ritonavir e in quello lopinavir + ritonavir sono state, rispettivamente, del 55% (40%) e del 56% (46%).

Durante 96 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV-RNA rispetto al basale per atazanavir + ritonavir e lopinavir + ritonavir hanno rispettato i criteri di non inferiorità. Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell'ultima osservazione effettuata. All'analisi „as-treated“, escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA < 400 copie/ml (< 50 copie/ml) nel braccio atazanavir + ritonavir sono state dell'84% (72%) e in quello lopinavir+ ritonavir dell'82% (72%). E' importante notare che al momento delle analisi alla settimana 96, il 48% dei pazienti globali era rimasto nello studio.

Atazanavir + saquinavir ha mostrato di essere inferiore a lopinavir+rito­navir.

Popolazione pediatrica

La valutazione della farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di atazanavir si basa sui dati dello studio clinico multicentrico AI424–020, open-label , condotto su pazienti con età compresa tra 3 mesi e 21 anni. In questo studio, nel complesso, 182 pazienti pediatrici (81 non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale e 101 sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale) hanno ricevuto atazanavir (capsule o polvere orale) una volta al giorno, con o senza ritonavir, in associazione con due NRTI.

I dati clinici derivati da questo studio sono inadeguati a sostenere l'uso di atazanavir (con o senza ritonavir) in bambini di età inferiore ai 6 anni.

I dati di efficacia osservati nei 41 pazienti pediatrici, di età compresa tra 6 anni e meno di 18 anni che hanno ricevuto atazanavir capsule con ritonavir, sono riportati nella Tabella 7. Per i pazienti pediatrici naive al trattamento, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 344 cellule/mm3 (range: da 2 a 800 cellule/mm3) e il valore plasmatico medio al basale di HIV 1 RNA è stato di 4,67 log10 copie/ml (range da 3,70 a 5,00 log10 copie/ml). Per i pazienti pediatrici sottoposti a precedente trattamento, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 522 cellule/mm3 (range: da 100 a 1157 cellule/mm3) e il valore plasmatico medio al basale di HIV 1 RNA è stato di 4,09 log10 copie/ml (range da 3,28 a 5,00 log10 copie/ml).

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Tabella 7: Risultati di efficacia (pazienti pediatrici da 6 anni a meno di 18 anni di età) alla 48a settimana (Studio AI424–020)

a Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.

b Numero dei pazienti valutabili.

c mutazioni maggiori per PI e L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; mutazioni minori per PI e L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Include pazienti con dati di resistenza al basale.

NA = non applicabile.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica dell'atazanavir è stata valutata in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV; sono state osservate significative differenze tra i due gruppi. La farmacocinetica dell'atazanavir mostra una disposizione non lineare.

Assorbimento

Su pazienti con infezione da HIV (n = 33 studi combinati), dosi multiple di atazanavir 300 mg, una volta al giorno, con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, a stomaco pieno, hanno determinato una media geometrica (CV%) per atazanavir, Cmax di 4466 (42%) ng/ml, con il tempo della Cmax di approssimativamente 2,5 ore. La media geometrica (CV%) per atazanavir Cmin e AUC era 654 (76%) ng/ml e 44185 (51%) ng·h/ml, rispettivamente.

Effetto del cibo

La-co somministrazione di atazanavir e ritonavir con il cibo ottimizza la biodisponibilità di atazanavir. La co-somministrazione di una singola dose di atazanavir 300 mg e una dose di 100 mg di ritonavir con un pasto leggero ha determinato un incremento del 33% dell’AUC e un incremento del 40% sia della Cmax che della concentrazione di atazanavir nelle 24 ore, rispetto alla somministrazione a digiuno. La co-somministrazione di atazanavir con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha influenzato l’AUC di atazanavir rispetto alla somministrazione a digiuno e la Cmax era compresa entro l’11% dei valori a digiuno. La concentrazione nelle 24 ore, in seguito ad un pasto ad alto contenuto di grassi è aumentata approssimativamente del 33% a causa di un assorbimento ritardato; la Tmax mediana è aumentata da 2 a 5 ore. La somministrazione di atazanavir con ritonavir sia con un pasto leggero sia con un pasto ad alto contenuto di grassi, ha determinato

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unariduzione del coefficiente di variazione dell’AUC e della Cmax approssimativamente del 25% rispetto allo stato di digiuno. Per aumentare la biodisponibilità e minimizzare la variabilità, atazanavir deve essere assunto con il cibo.

Distribuzione

L'atazanavir è legato approssimativamente per l'86% alle proteine sieriche umane in un intervallo di concentrazioni da 100 a 10.000 ng/ml. L'atazanavir si lega sia alla glicoproteina alfa-1-acida (AAG) sia all'albumina quasi in egual misura (rispettivamente 89% e 86% a 1.000 ng/ml). In uno studio a dosi ripetute su pazienti infettati dal virus HIV con 400 mg di atazanavir, una volta al giorno, con un pasto leggero, per 12 settimane, atazanavir è stato rilevato nel liquido cerebrospinale e nel liquido seminale.

Metabolismo

Studi nell'uomo e studi in vitro, usando microsomi epatici umani, hanno dimostrato che 'atazanavir è metabolizzato principalmente dall'isoenzima CYP3A4 a metaboliti ossigenati. I metaboliti sono quindi escreti nella bile sia liberi che glucuronidati. Ulteriori vie metaboliche minori consistono nella N-dealchilazione e nell'idrolisi. Sono stati caratterizzati due metaboliti minori dell'atazanavir nel plasma. Nessun metabolita ha mostrato in vitro un'attività antivirale.

Eliminazione

Dopo una singola dose di 400 mg di 14C-atazanavir, il 79% e il 13% della radioattività totale è stata ritrovata, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Circa il 20% ed il 7% della dose somministrata è risultato dovuto al medicinale immodificato, rispettivamente nelle feci e nell'urina. L'escrezione urinaria media del medicinale in forma immodificata, è stata del 7% dopo 2 settimane alla dose di 800 mg una volta al giorno. In pazienti adulti infettati dal virus dell'HIV (n= 33, studi combinati) l'emivita media entro gli intervalli di dose per atazanavir, è stata di 12 ore allo stato stazionario, dopo una dose di 300 mg al giorno con ritonavir 100 mg, una volta al giorno assunti con un pasto leggero.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Nei soggetti sani, l'eliminazione renale dell'atazanavir immodificato è risultata circa del 7% della dose somministrata. Non ci sono dati farmacocinetici disponibili per atazanavir con ritonavir in pazienti con compromissione renale.

Atazanavir (senza ritonavir) è stato studiato in pazienti adulti con compromissione renale grave (n= 20), inclusi quelli in emodialisi, in trattamento con dosi multiple di 400 mg una volta al giorno. Sebbene questo studio presentasse alcuni limiti (non sono state studiate le concentrazioni plasmatiche del farmaco libero), i risultati hanno dimostrato che i parametri farmacocinetici di atazanavir nei pazienti in emodialisi rispetto ai pazienti con funzione renale normale, risultavano diminuiti dal 30% al 50%. Il meccanismo di questa diminuzione non è noto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4.).

Compromissione epatica

L'atazanavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato. Atazanavir (senza ritonavir) è stato studiato in soggetti adulti con compromissione epatica da moderata a severa (14 soggetti Child-Pugh Classe B e 2 soggetti Child-Pugh Classe C) dopo aver assunto una dose singola di 400 mg. L'AUC(0-∞) media è stata per il 42% maggiore nei soggetti con funzione epatica compromessa rispetto ai soggetti sani. L'emivita media di atazanavir nei soggetti con funzione epatica compromessa è stata di 12,1 ore rispetto a 6,4 ore nei soggetti sani. Non sono stati studiati gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di atazanavir dopo una dose di 300 mg con ritonavir. Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di atazanavir con o senza ritonavir siano e in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

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Età/sesso

Uno studio sulla farmacocinetica di atazanavir è stato condotto in 59 soggetti sani di entrambi i sessi (29 giovani, 30 anziani). Non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica basate sull'età o sul sesso.

Razza

Un'analisi farmacocinetica su una popolazione proveniente dai campioni degli studi clinici di fase II, non ha mostrato effetti dovuti alla razza sulla farmacocinetica dell'atazanavir.

Gravidanza

I dati di farmacocinetica di donne in gravidanza infette da HIV trattate con atazanavir capsule con ritonavir sono presentati nella Tabella 8.

Tabella 8: Farmacocinetica allo stato stazionario di Atazanavir con ritonavir assunti a stomaco pieno in donne in gravidanza infette da HIV

a Le concentrazioni di picco di atazanavir e le AUC sono state approssimativamente il 26–40% più alte durante il periodo post-parto (4–12 settimane)rispetto a quelle storicamente osservate nelle pazienti infette da HIV non in gravidanza. Le concentrazioni plasmatiche minime di atazanavir sono staterisultate approssimativamente 2 volte più alte durante il periodo post-parto concon rispetto a quelle osservate storicamente in pazienti infette da HIV non in gravidanza.

Cmin è la concentrazione 24 ore dopo la dose.

Popolazione pediatrica

C'è una tendenza ad una maggiore clearance nei bambini più piccoli quando normalizzata per il peso corporeo. Come risultato, sono stati osservati rapporti maggiori tra il picco e la concentrazione minima, tuttavia, ai dosaggi raccomandati, ciaspetta che la media geometrica delle esposizioni ad atazanavir (Cmin, Cmax ed AUC) nei pazienti pediatrici, sia simile a quella osservata negli adulti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicità a dosi ripetute, condotti su topi, ratti e cani, gli effetti relativi all'atazanavir sono stati generalmente a carico del fegato e hanno incluso incrementi da minimi a lievi dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici, vacuolizzazione ed ipertrofia epatocellulare, così come necrosi di singole cellule epatiche solo nelle femmine di topo. L'esposizione sistemica di atazanavir in topi (maschi), ratti e cani a dosi associate ad alterazioni epatiche è stata almeno uguale a quella osservata nell'uomo dopo somministrazione della dose di 400 mg una volta al giorno. Nelle femmine di topo, l'esposizione all'atazanavir che ha prodotto necrosi di singole cellule, è stata 12 volte maggiore dell'esposizione che si ha nell'uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno. Nei ratti, ma non nei topi e nei cani, la colesterolemia e la glicemia sono risultate aumentate in misura minima o lieve.

Nel corso di studi in vitro , una proteina clonata che forma i canali del potassio nel tessuto cardiaco umano (hERG) è risultata inibita del 15% ad una concentrazione di atazanavir (30 μM) corrispondente a 30 volte la concentrazione di farmaco libero alla Cmax nell'uomo. In uno studio su fibre di Purkinje di coniglio, concentrazioni simili di atazanavir hanno aumentato del 13% la durata del potenziale d'azione (APD90). Variazioni elettrocardio­grafiche (bradicardia sinusale, prolungamento dell'intervallo PR, prolungamento dell'intervallo QT e prolungamento del complesso QRS) sono state osservate nei cani, solo in uno studio

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iniziale di tossicità orale, della durata di 2 settimane. Successivi studi di tossicità orale di 9 mesi sui cani non hanno mostrato variazioni elettrocardio­grafiche correlate al farmaco. La rilevanza clinica di questi dati non clinici non è nota. Gli effetti cardiaci potenziali di questo prodotto sull'uomo non possono essere stabiliti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Nei casi di sovradosaggio deve essere considerata la possibilità di un prolungamento dell'intervallo PR (vedere paragrafo 4.9).

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto, l'atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità. Non sono stati osservati effetti teratogenici nei ratti o nei conigli a dosi tossiche per la madre. Nelle femmine di coniglio gravide, sono state osservate lesioni macroscopiche dello stomaco e dell'intestino nell'animale morto o moribondo. A dosi di 2 e 4 volte la dose massima somministrata nello studio di sviluppo definitivo dell'embrione. Nella valutazione pre- e postnatale dello sviluppo nei ratti, l'atazanavir ha determinato una diminuzione transitoria del peso corporeo nella prole a dosi tossiche per la madre. L'esposizione sistemica all'atazanavir a dosi che sono risultate tossiche per la madre è stata almeno uguale o leggermente superiore di quella osservata nell'uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno.

L'atazanavir è risultato negativo in un test di mutazione inversa di Ames ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sia in assenza e che in presenza di attivazione metabolica. In studi in vivo nei ratti, atazanavir non ha indotto formazione di micronuclei nel midollo osseo, danno al DNA nel duodeno (comet test) o riparazioni non previste del DNA nel fegato a concentrazioni plasmatiche e tissutali superiori a quelle risultate clastogeniche in vitro.

In studi a lungo termine di cancerogenicità dell'atazanavir in topi e ratti, è stata osservata un'aumentata incidenza di adenomi epatici benigni solo nei topi femmina. L'aumentata incidenza degli adenomi epatici benigni nei topi femmina era probabilmente secondaria ai cambiamenti citotossici epatici manifestati da necrosi nelle singole cellule ed è considerata non avere rilevanza per l'uomo alle dosi terapeutiche previste. Non ci sono evidenze di oncogenesi in topi maschi o ratti.

Atazanavir ha aumentato l'opacità della cornea bovina in uno studio in vitro sull'irritazione oculare, indicando che potrebbe essere un irritante oculare in caso di contatto diretto con l'occhio.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Lattosio monoidrato

Crospovidone

Magnesio stearato

Cappuccio dell'involucro della capsula da 150 mg

Ferro ossido rosso (E172)

Titanio biossido (E171)

Blu patentato V (E131)

Gelatina

Corpo dell'involucro della capsula da 150 mg

Titanio biossido (E171)

Blu patentato V (E131)

Gelatina

41

Cappuccio dell'involucro della capsula da 200 mg

Titanio biossido (E171)

Carminio d'indaco (E132)

Gelatina

Corpo dell'involucro della capsula da 200 mg

Ferro ossido giallo (E172)

Titanio biossido (E171)

Blu patentato V (E131)

Gelatina

Cappuccio dell'involucro della capsula da 300 mg

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido rosso (E172)

Titanio biossido (E171)

Gelatina

Corpo dell'involucro della capsula da 300 mg

Ferro ossido rosso (E172)

Titanio biossido (E171)

Blu patentato V (E131)

Gelatina

Inchiostro da stampa

Gomma lacca

Propilen-glicole

Soluzione ammoniacale concentrata

Ferro ossido nero (E172)

Potassio idrossido

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

Per i flaconi: usare entro 90 giorni dalla prima apertura

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a una temperatura inferiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

150 mg

OPA/alluminio/PVC – Blister di alluminio contenenti 60 capsule, 60 × 1 (dose unitaria).

Blister PVC/PVDC/Alluminio contenenti 60 capsule, 60 × 1 (dose unitaria) capsule

Flacone di HDPE con tappo a vite di polipropilene contenente 60 capsule.

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200 mg

OPA/alluminio/PVC – Blister di alluminio contenenti 60 capsule, 60 × 1 (dose unitaria).

Blister PVC/PVDC/Alluminio contenenti 30 capsule, 60 capsule, 60 × 1 (dose unitaria) capsule Flacone di HDPE con tappo a vite di polipropilene contenente 60 capsule.

300 mg

OPA/alluminio/PVC – Blister di alluminio contenenti 30 capsule, 30 × 1 (dose unitaria).

Blister PVC/PVDC/Alluminio contenenti 30 capsule, 30 × 1 (dose unitaria) capsule

Flacone di HDPE con tappo a vite di polipropilene contenente 30, 90 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/16/1091/001

EU/1/16/1091/002

EU/1/16/1091/003

EU/1/16/1091/004

EU/1/16/1091/005

EU/1/16/1091/006

EU/1/16/1091/007

EU/1/16/1091/008

EU/1/16/1091/009

EU/1/16/1091/010

EU/1/16/1091/011

EU/1/16/1091/012

EU/1/16/1091/013

EU/1/16/1091/014

EU/1/16/1091/015

EU/1/16/1091/016

EU/1/16/1091/017

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 agosto 2016

Data del rinnovo più recente: 26 aprile 2021

43

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZA­ZIONE

ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Mylan Hungary Kft

H-2900 Komárom, Mylan utca 1

Ungheria

McDermott Laboratories Limited ragione sociale Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13

Irlanda

Mylan Germany GmbH

Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1

Bad Homburg v. d. Hoehe

Hessen, 61352,

Germania

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.