NEXOBRID - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

NexoBrid 2 g polvere e gel per gel

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino contiene 2 g di concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina, corrispondenti, dopo miscelazione, a 0,09 g/g di concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina (o 2 g/22 g di gel).

Gli enzimi proteolitici sono una miscela di enzimi del gambo di Ananas comosus (pianta dell’ananas).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere e gel per gel.

La polvere ha un colore compreso tra il bianco avorio e il bruno chiaro. Il gel è trasparente e incolore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

NexoBrid è indicato per la rimozione dell’escara in adulti con ustioni termiche profonde a spessore parziale e completo.

4.2 posologia e modo di somministrazione

NexoBrid deve essere applicato esclusivamente da operatori sanitari addestrati in centri specializzati per il trattamento delle ustioni.

Posologia

2 g di NexoBrid polvere in 20 g di gel devono essere applicati a una zona ustionata di 100 cm2.

NexoBrid non deve essere applicato a più del 15% della superficie corporea totale (TBSA) (vedere anche paragrafo 4.4, Coagulopatia).

NexoBrid deve essere lasciato a contatto con l’ustione per un periodo di 4 ore. Vi sono dati molto limitati sull’uso di NexoBrid su aree in cui l’escara non è stata rimossa dopo la prima applicazione. Non è raccomandata una successiva seconda applicazione.

Popolazioni particolari

Danno renale

Non vi sono dati disponibili sull’uso di NexoBrid in pazienti con danno renale. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Compromissione epatica

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Non vi sono dati disponibili sull’uso di NexoBrid in pazienti con compromissione epatica. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Pazienti anziani

L’esperienza con NexoBrid in pazienti anziani (di età >65 anni) è limitata. La valutazione beneficio/rischio deve tenere conto della maggiore frequenza di malattie concomitanti o di altre terapie farmacologiche nell’anziano. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di NexoBrid nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

L’uso di NexoBrid non è indicato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Modo di somministrazione

Uso cutaneo.

Prima dell’uso, la polvere deve essere miscelata con il gel per formare un gel uniforme.

NexoBrid deve essere applicato a una ferita umida, pulita, priva di cheratina (da cui sono state rimosse le vesciche).

I medicinali applicati per via topica (come l’argento sulfadiazina o il povidone-iodio) sulla ferita devono essere rimossi e la ferita deve essere pulita prima dell’applicazione di NexoBrid.

Vedere paragrafo 6.6 per istruzioni sulla preparazione del gel di NexoBrid.

Preparazione del paziente e dell’area della ferita

Può essere trattata con NexoBrid un’area della ferita non superiore al 15% della TBSA (vedere anche paragrafo 4.4, Coagulopatia).

 Almeno 15 minuti prima dell’applicazione di NexoBrid, si deve iniziare un trattamento del dolore in base alle pratiche comuni per la sostituzione di medicazioni di grandi dimensioni.

 Pulire a fondo la ferita e rimuovere lo strato superficiale di cheratina o le vesciche dalla sua area, in quanto la cheratina isola l’escara dal contatto diretto con NexoBrid e ne impedisce la rimozione.

 Applicare per 2 ore una garza imbevuta di soluzione antibatterica.

 Rimuovere tutti i medicinali antibatterici applicati per via topica prima di applicare NexoBrid. I

medicinali antibatterici rimanenti possono interferire con l’attività di NexoBrid riducendone l'efficacia.

 Circondare l'area dalla quale si desidera rimuovere l'escara con una barriera adesiva formata da

un unguento sterile a base di paraffina applicandolo alcuni centimetri all’esterno dell’area da trattare (usando un dispenser). Lo strato di paraffina non deve entrare in contatto con la zona da trattare per evitare di coprire l'escara, isolandola dal contatto diretto con NexoBrid.

Per impedire che la pelle abrasa si irriti attraverso il contatto involontario con NexoBrid, e per impedire emorragie, lesioni acute come lacerazioni o incisioni escarotiche possono essere protette con uno strato di unguento grasso sterile (ad esempio con una garza al petrolato).

 Spruzzare una soluzione isotonica sterile di cloruro di sodio a 9 mg/ml (0,9%) sulla ferita da

ustione. La ferita deve essere mantenuta umida durante tutta la procedura di applicazione.

Applicazione di NexoBrid

 Entro 15 minuti dalla miscelazione, NexoBrid deve essere applicato per via topica alla ferita da

ustione umida, in uno spessore di 1,5–3 millimetri.

 La ferita deve quindi essere coperta con una medicazione occlusiva in film sterile che aderisca

alla barriera adesiva sterile applicata in base alle istruzioni precedenti (vedere Preparazione del paziente e dell'area della ferita ). Il gel di NexoBrid deve riempire l’intera medicazione occlusiva, sotto la quale non deve essere presente aria. Premendo delicatamente la medicazione

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occlusiva nel punto di contatto con la barriera adesiva si garantisce l’adesione tra il film occlusivo e la barriera adesiva sterile in modo che NexoBrid sia incluso totalmente nell’area da trattare.

 La ferita medicata deve essere coperta da una medicazione soffice, spessa e non stretta, tenuta in

posizione da una benda.

 La medicazione deve rimanere al suo posto per 4 ore.

Rimozione di NexoBrid

 Somministrare a scopo preventivo medicinali analgesici appropriati.

 Dopo 4 ore di trattamento con NexoBrid, rimuovere la medicazione occlusiva con tecniche asettiche.

 La barriera adesiva deve essere rimossa usando uno strumento sterile a margini arrotondati

(come un abbassalingua).

 Rimuovere l’escara dissolta dalla ferita eliminandola con uno strumento sterile a margini arrotondati.

 Pulire a fondo la ferita dapprima con una garza o un fazzoletto asciutti, sterili e di ampie dimensioni, in seguito con una garza o un fazzoletto sterili immersi in una soluzione isotonica sterile di cloruro di sodio a 9 mg/ml (0,9%). Strofinare l’area trattata fino alla comparsa di una superficie rosea con puntini sanguinanti o di un tessuto biancastro. Lo strofinamento non rimuove l’escara aderente alle zone in cui non si è dissolta.

 Applicare per altre 2 ore una garza imbevuta di soluzione antibatterica.

Cura della ferita dopo lo sbrigliamento

 Coprire immediatamente l’area sbrigliata con medicazioni temporanee o permanenti per

impedire l'essiccamento e/o la formazione di pseudoescare e/o infezioni.

 Prima di applicare una copertura cutanea permanente o un sostituto cutaneo a una zona

sbrigliata di recente per via enzimatica, applicare una medicazione bagnata-asciutta.

 Prima di applicare trapianti o medicazioni primarie, pulire il letto sbrigliato e rinnovarlo

spazzolandolo o raschiandolo per permettere l’adesione della medicazione.

 Le ferite che presentano aree con ustioni profonde e a spessore completo devono essere

sottoposte ad autoinnesto il più rapidamente possibile dopo lo sbrigliamento con NexoBrid. Si deve prendere in considerazione anche il posizionamento di coperture cutanee permanenti (ad es., autoinnesti) su ferite profonde a spessore parziale subito dopo lo sbrigliamento con NexoBrid.

Vedere paragrafo 4.4.

Ogni flaconcino, gel o gel ricostituito di NexoBrid deve essere usato per un solo paziente.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, all’ananas o alla papaina (vedere anche paragrafo 4.4), o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina è assorbito in modo sistemico dalle ferite da ustione (vedere paragrafo 5.2).

L’uso di NexoBrid non è raccomandato in:

– ferite da ustione penetranti nelle quali materiali estranei (ad es., impianti, pacemaker e shunt)

e/o strutture vitali (ad es., grandi vasi, occhi) sono o possono essere esposti durante lo sbrigliamento

– ferite da ustione chimica

– ferite contaminate da sostanze radioattive o da altre sostanze pericolose, per evitare reazioni

imprevedibili con il prodotto e ridurre il rischio di diffusione della sostanza nociva.

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Uso in pazienti con malattie cardiopolmonari e polmonari.

NexoBrid deve essere usato con cautela in pazienti con malattie cardiopolmonari e polmonari inclusi traumi polmonari da ustione e sospetti traumi polmonari da ustione.

Quando si usa NexoBrid si devono seguire i principi generali di cura corretta delle ferite da ustione. Essi includono una appropriata copertura della ferita per proteggere il tessuto esposto.

Ustioni per le quali l’esperienza è limitata o assente

Non vi è esperienza sull’uso di NexoBrid in – ustioni perineali e genitali

– ustioni elettriche.

Vi sono dati limitati sull’uso di NexoBrid in ferite da ustione sul viso.

NexoBrid deve essere usato con cautela in tali pazienti. Gli occhi devono essere attentamente protetti durante il trattamento delle ustioni facciali utilizzando un unguento a base di petrolio a barriera adesiva.

Vi sono dati farmacocinetici limitati in pazienti con una TBSA superiore al 15%. Alla luce di considerazioni sulla sicurezza (vedere anche paragrafo 4.4, Coagulopatia), NexoBrid non deve essere applicato a più del 15% della superficie corporea totale (TBSA).

Prevenzione delle complicanze della ferita

In studi condotti con NexoBrid, le ferite con residui dermici visibili sono state lasciate guarire mediante epitelizzazione spontanea. In diversi casi non si è verificata una guarigione adeguata ed è stato necessario ricorrere a un autoinnesto in tempi successivi, con conseguente notevole ritardo nella chiusura della ferita, associato a un aumento del rischio di complicanze correlate alla ferita stessa. Le ferite che presentano aree con ustioni profonde e a spessore completo, quindi, devono essere sottoposte ad autoinnesto il più rapidamente possibile dopo lo sbrigliamento con NexoBrid (vedere paragrafo 5.1 per i risultati degli studi). Si deve anche prendere in considerazione il posizionamento di coperture cutanee permanenti (ad es., autoinnesti) su ferite profonde a spessore parziale subito dopo lo sbrigliamento con NexoBrid. Vedere anche paragrafi 4.2 e 4.8.

Come nel caso dello sbrigliamento chirurgico del letto di una ferita, per impedire l’essiccamento e/o la formazione di pseudoescare e/o infezioni, l'area sbrigliata deve essere coperta immediatamente con sostituiti cutanei temporanei o permanenti o con medicazioni. Quando si applica una copertura cutanea permanente (ad es., autoinnesti), o un sostituto cutaneo temporaneo (ad es., un allotrapianto) a una zona sbrigliata di recente per via enzimatica, si deve prestare attenzione a pulire e rinnovare il letto sbrigliato, ad es., spazzolandolo o raschiandolo per permettere l’adesione della medicazione.

Protezione degli occhi

Il contatto diretto con gli occhi deve essere evitato. Se vi sono rischi di contatto con gli occhi, essi devono essere protetti con un unguento oftalmico oleoso.

In caso di esposizione degli occhi, irrigarli con abbondanti quantità d’acqua per almeno 15 minuti.

Reazioni di ipersensibilità, esposizione cutanea

Sono stati segnalati casi di gravi reazioni allergiche, tra cui l’anafilassi (con manifestazioni quali eruzione cutanea, eritema, ipotensione e tachicardia), nei pazienti sottoposti a sbrigliamento con NexoBrid.

Sono state segnalate in letteratura reazioni allergiche alla bromelina (incluse reazioni anafilattiche e altre reazioni di tipo immediato con manifestazioni quali broncospasmo, angioedema, orticaria e reazioni mucosali e gastrointestinali). Inoltre, sono state segnalate una reazione allergica cutanea di

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tipo ritardato (cheilite) dopo esposizione dermica a lungo termine (collutorio), oltre ad una sospetta sensibilizzazione a seguito di esposizione orale e di ripetuta esposizione occupazionale delle vie aeree.

La possibilità che NexoBrid (un prodotto proteico) causi sensibilizzazione deve essere presa in considerazione quando si espongono in un momento successivo pazienti a prodotti contenenti bromelina. L’utilizzo di NexoBrid in ferite da ustione successive non è raccomandato.

In caso di esposizione cutanea, NexoBrid deve essere lavato via con acqua per ridurre la probabilità di sensibilizzazione cutanea (vedere paragrafo 6.6).

Sensibilità crociata

In letteratura è stata segnalata sensibilità crociata tra bromelina, papaina, proteine del lattice (nota come sindrome lattice-frutta), veleno d’ape e polline di olivo.

Coagulopatia

Non è noto se l'applicazione di NexoBrid abbia effetti clinicamente rilevanti sull'emostasi.

In seguito a somministrazione orale di bromelina, in letteratura sono stati riportati come possibili effetti un aumento della frequenza cardiaca (inclusa tachicardia), una riduzione dell’aggregazione piastrinica e dei livelli plasmatici di fibrinogeno e un moderato aumento del tempo di tromboplastina parziale e di protrombina. I dati in vitro e su animali suggeriscono che la bromelina possa anche promuovere la fibrinolisi. Durante lo sviluppo clinico di NexoBrid non vi sono state indicazioni di un aumento della tendenza al sanguinamento o di sanguinamento nel sito di sbrigliamento.

NexoBrid deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con disturbi della coagulazione, basse conte piastriniche e aumento del rischio emorragico per altre cause, quali ulcere peptiche e sepsi.

I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio per identificare possibili segni di anomalie della coagulazione.

Monitoraggio

Oltre al monitoraggio abituale dei pazienti ustionati (che include segni vitali, stato di volume/acqua/e­lettroliti, conta ematica completa, livello di albumina sierica e di enzimi epatici), i pazienti trattati con NexoBrid devono essere monitorati per identificare:

– Aumento della temperatura corporea.

– Segni di processi infiammatori e infettivi locali e sistemici.

– Condizioni che potrebbero essere precipitate o aggravate dalla premedicazione analgesica (ad

es., dilatazione gastrica, nausea e rischio di vomito improvviso, stipsi) o dalla profilassi antibiotica (ad es., diarrea).

– Segni di reazioni allergiche locali o sistemiche.

– Effetti possibili sull’emostasi (vedere sopra).

Rimozione dei medicinali antibatterici applicati per via topica prima dell’applicazione di NexoBrid

Tutti i medicinali antibatterici applicati per via topica devono essere rimossi prima di applicare NexoBrid. I medicinali antibatterici rimanenti possono interferire con l’attività di NexoBrid riducendone l'efficacia.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione con NexoBrid.

In seguito a somministrazione orale di bromelina sono stati riportati come possibili effetti una riduzione dell’aggregazione piastrinica e dei livelli plasmatici di fibrinogeno e un moderato aumento del tempo di tromboplastina parziale e di protrombina. I dati in vitro e su animali suggeriscono che la bromelina possa anche promuovere la fibrinolisi. È quindi necessario prestare attenzione ed eseguire

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un monitoraggio quando si prescrivono medicinali concomitanti che influiscono sulla coagulazione. Vedere anche paragrafo 4.4.

NexoBrid, una volta assorbito, inibisce i citocromi P 450 2C8 (CYP2C8) e P450 29 (CYP2C9). Si deve tenere conto di questo fatto quando NexoBrid viene utilizzato in pazienti che ricevono substrati del CYP2V8 (tra cui amiodarone, amodiachina, clorochina, fluvastatina, paclitaxel, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone, sorafenib e torasemide) e substrati del CYP2C9 (tra cui ibuprofene, tolbutamide, glipizide, losartan, elocoxib, warfarin e fenitoina).

I medicinali antibatterici applicati per via topica (ad es., argento sulfadiazina o il povidone-iodio) possono ridurre l’efficacia di NexoBrid (vedere paragrafo 4.4).

La bromelina può stimolare l’azione del fluorouracile e della vincristina. I pazienti devono essere monitorati per aumentata tossicità.

La bromelina può stimolare l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori, causando una riduzione della pressione arteriosa superiore al previsto. La pressione arteriosa deve essere monitorata nei pazienti che ricevono gli ACE-inibitori.

La bromelina può aumentare la sonnolenza causata da alcuni medicinali (ad es., benzodiazepine, barbiturici, narcotici e antidepressiviCiò deve essere tenuto in considerazione quando si somministrano tali prodotti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati relativi all’uso di NexoBrid in donne in gravidanza.

Gli studi su animali non sono sufficienti a dimostrare adeguatamente la possibilità che NexoBrid interferisca con lo sviluppo embrionale/fetale (vedere paragrafo 5.3).

NexoBrid non è raccomandato durante la gravidanza in quando non è stata stabilita la sicurezza del suo impiego in tale periodo.

Allattamento

Non è noto se il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto per almeno 4 giorni dall’inizio dell’applicazione di NexoBrid.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi per stabilire gli effetti di NexoBrid sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non pertinente.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente in relazione all’uso di NexoBrid sono dolore locale e piressia/ipertermia transitoria. Quando NexoBrid è stato usato in un regime che includeva l’analgesia preventiva raccomandata, utilizzata abitualmente in caso di sostituzione di medicazioni di grandi dimensioni in pazienti ustionati e il trattamento con un antibatterico dell’area ustionata prima e dopo l'applicazione di NexoBrid (vedere paragrafo 4.2), è stato riferito dolore nel 3,6% dei pazienti e

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piressia/ipertermia nel 19,1% dei pazienti. La frequenza di dolore e piressia/ipertermia era superiore in assenza di queste misure cautelative (vedere sotto).

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti definizioni si applicano alla terminologia relativa alla frequenza utilizzata qui di seguito: Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1.000, <1/100)

Raro (≥1/10.000, <1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

La frequenza delle reazioni avverse presentate di seguito è relativa all’uso di NexoBrid per la rimozione dell’escara di ustioni profonde a spessore parziale o completo in un regime che prevede profilassi antibatterica locale, analgesia raccomandata e copertura per 4 ore dell’area della ferita dopo applicazione di NexoBrid con una medicazione occlusiva per il contenimento di NexoBrid sulla ferita.

Un asterisco () indica che informazioni aggiuntive sull’effetto indesiderato sono riportate in calce all’elenco.

Infezioni ed infestazioni

Comune: Infezione della ferita

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Complicanze della ferita

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Piressia/iper­termia*

Comune: Dolore locale*

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: Gravi reazioni allergiche inclusa l’anafilassi

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Piressia/iper­termia

In studi che hanno previsto un trattamento con antibatterico, secondo la pratica abituale, dell'area ustionata prima e dopo l'applicazione di NexoBrid (vedere paragrafo 4.2), sono state segnalate piressia o ipertermia nel 19,1% dei pazienti trattati con NexoBrid e nel 15,8% dei pazienti di controllo trattati con la terapia standard. Nel gruppo trattato con NexoBrid, l’evento è stato classificato come lieve, moderato o grave rispettivamente nel 9,1%, 9,1% e 0% dei pazienti.

In studi che non hanno previsto un trattamento con antibatterico, piressia o ipertermia sono state segnalate nel 35,6% dei pazienti trattati con NexoBrid rispetto al 18,6% dei pazienti di controllo. Nel gruppo trattato con NexoBrid, l’evento è stato classificato come lieve, moderato o grave rispettivamente nel 30,0%, 5,6% e 1,1% dei pazienti.

Dolore

In studi in cui il trattamento con NexoBrid includeva l’analgesia preventiva raccomandata, utilizzata abitualmente in caso di sostituzione di medicazioni di grandi dimensioni in pazienti ustionati (vedere paragrafo 4.2), è stato segnalato dolore locale nel 3,6% dei pazienti trattati con NexoBrid e nel 4,0% dei pazienti di controllo trattati con la terapia standard. Nel gruppo trattato con NexoBrid, l’evento è stato classificato come lieve, moderato o grave rispettivamente nello 0,9%, 0,9% e 1,8% dei pazienti. In studi in cui ai pazienti trattati con NexoBrid è stata fornita analgesia solo su richiesta, è stato segnalato dolore locale nel 23,3% dei pazienti trattati con NexoBrid e nell’11,4% dei pazienti di controllo. Nel gruppo trattato con NexoBrid, l’evento è stato classificato come lieve, moderato o grave rispettivamente nel 6,7%, 7,8% e 8,9% dei pazienti.

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Complicanze della ferita

In studi clinici di fase II e III, alcuni tipi di complicanze delle ferite sono stati riportati più frequentemente nel gruppo trattato con NexoBrid rispetto al gruppo trattato con la terapia standard (SOC- Standard of Care ) dei centri di studio. Questi eventi comprendevano: aumento della profondità o essiccamento (decomposizione) della ferita in 5 pazienti (2,4%) con NexoBrid e 0 con SOC e fallimento (parziale) del trapianto in 6 pazienti (2,9%) con NexoBrid e 2 (1,6%) con SOC (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni generali

In studi clinici di fase II e III sono state segnalate infezioni generali (non correlate alla ferita, ad es., infezioni del trattato urinario e infezioni virali), più frequentemente nel gruppo trattato con NexoBrid (0,147 eventi per paziente), rispetto al gruppo trattato in base alla SOC (0,079 eventi per paziente).

Popolazione pediatrica

I dati sulla sicurezza d’impiego nella popolazione pediatrica sono limitati. Sulla base di questi dati, si prevede che il profilo globale di sicurezza nei bambini di età superiore a 4 anni e negli adolescenti sia simile al profilo negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione nell’Allegato V.

4.9 sovradosaggio

Nell’ambito di uno studio clinico, il trattamento con concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina, preparati nel rapporto polvere:gel 1:5 (0,16 g per 1 g di gel miscelato), in pazienti con ustioni profonde a spessore parziale o completo, non ha evidenziato risultati di sicurezza significativamente diversi rispetto al trattamento con concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina preparati nel rapporto polvere:gel 1:10 (0,09 g per 1 g di gel miscelato).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparati per il trattamento di ferite e ulcere, enzimi proteolitici; codice ATC: D03BA03

Il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina è un agente sbrigliante, applicato per via topica per la rimozione dell’escara in ustioni profonde a spessore parziale o completo.

Meccanismo d’azione

La miscela di enzimi contenuti in NexoBrid scioglie l’escara di una ferita da ustione. I componenti specifici responsabili di questo effetto non sono stati identificati. Il costituente principale è la bromelina del gambo d’ananas.

Efficacia clinica

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Durante lo sviluppo clinico, sono stati trattati in totale 362 pazienti con il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina.

L’efficacia di NexoBrid negli esseri umani è stata valutata, rispetto alla terapia standard, in uno studio di conferma randomizzato, multicentrico, internazionale, in aperto, di fase III, in pazienti ospedalizzati con ustioni termiche profonde a spessore parziale o completo sul 5–30% della superficie corporea totale (TBSA), ma con ferite da ustioni totali non superiori al 30% della TBSA.

NexoBrid (2 g/100 cm2, che corrispondono a 0,02 g/cm2) è stato usato come descritto nel paragrafo 4.2.

La terapia standard consisteva nell’escissione chirurgica primaria e/o nello sbrigliamento non chirurgico usando medicinali topici per indurre la macerazione e l’autolisi dell’escara in base alla pratica standard di ciascun centro di studio.

L’intervallo di età nel gruppo trattato con NexoBrid era di 4,4–55,7 anni. L’intervallo di età nel gruppo SOC era di 5,1–55,7 anni.

L’efficacia della rimozione dell’escara è stata valutata determinando la percentuale dell’area della ferita su cui era rimasta l’escara, che ha necessitato di una rimozione successiva mediante escissione o dermoabrasione, e la percentuale di ferite che ha necessitato di rimozione chirurgica.

L’effetto del momento della rimozione dell’escara è stato valutato in pazienti in cui il trattamento era riuscito (rimozione di almeno il 90% dell'escara in tutte le ferite combinate di un paziente), determinando il tempo trascorso dalla lesione e dal consenso informato alla rimozione.

Gli endpoint co-primari dell'analisi di efficacia erano:

– la percentuale di ferite profonde a spessore parziale che hanno necessitato di escissione o

dermoabrasione, e

– la percentuale di ferite profonde a spessore parziale sottoposte ad autotrapianto.

È stato possibile valutare questo endpoint solo per le ferite profonde a spessore parziale senza aree a spessore completo in quanto le ustioni a spessore completo necessitano sempre di un trapianto.

I dati di efficacia prodotti in questo studio per tutti i gruppi di età combinati e l’analisi di un sottogruppo relativo ai bambini e agli adolescenti sono riassunti di seguito.

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1 Misurata alla prima seduta se vi sono state più sedute chirurgiche.

2 Tutti i pazienti randomizzati per i quali erano disponibili dati sulla chiusura completa delle ferite.

La valutazione dell’endpoint può essere effettuata solo per le ferite profonde a spessore parziale senza aree a spessore completo in quanto le ustioni a spessore completo necessitano sempre di un trapianto.

Modulo di consenso informato

La tabella seguente mostra i risultati in ferite miste. I confronti nelle ferite miste devono essere interpretati con cautela poiché si basano su gruppi non totalmente randomizzati e le ferite miste trattate con NexoBrid erano generalmente più ampie e presentavano un’area a spessore completo più grande.

Ferite miste (con aree a spessore parziale e a spessore completo) che hanno necessitato di

escissione/der­moabrasione (chirurgica)

Ferite miste (con aree a spessore parziale e a spessore completo) sottoposte ad autotrapianto

La tabella seguente mostra il tempo necessario per la chiusura della ferita dall’inizio dello sbrigliamento.

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Questi confronti devono essere interpretati con cautela poiché si basano su gruppi non totalmente randomizzati.

1ITT (popolazione intent to treat ): tutti i pazienti randomizzati

La differenza nel tempo necessario per completare la chiusura della ferita è principalmente correlata alla strategia di cura della ferita attuata dal medico: il tentativo di ridurre l’esecuzione di autotrapianti permettendo l’epitelizzazione spontanea delle aree ferite che ancora presentano derma può prolungare il tempo al primo autoinnesto (tempo all’autoinnesto: NexoBrid: 14,7 giorni contro SOC: 5,9 giorni) e quindi prolungare la chiusura completa della ferita.

Popolazione pediatrica

I dati di efficacia per i bambini e gli adolescenti generati in questo studio dall’analisi di sottogruppi sono riassunti nella tabella seguente. I dati disponibili sono limitati e NexoBrid non deve essere utilizzato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

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1 Misurata alla prima seduta se vi sono state più sedute chirurgiche.

2 Tutti i pazienti randomizzati per i quali erano disponibili dati sulla chiusura completa delle ferite.

*La valutazione dell’endpoint può essere effettuata solo per le ferite profonde a spessore parziale senza aree a spessore completo in quanto le ustioni a spessore completo necessitano sempre di un trapianto.

Modulo di consenso informato

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con NexoBrid in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle ustioni della superficie corporea esterna (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetichein 16 pazienti ustionati con ustioni termiche a spessore parziale (derma intermedio e profondo) sono stati calcolati il valore dell’assorbimento sistemico dalla ferita da ustione e i valori di cmax, tmax, auc e t½ della bromelina contenuta in nexobrid. la tbsa media era del 10%. il 60% delle ferite trattate era a spessore parziale e/o a spessore completo. nexobrid è stato applicato una volta alla ferita da ustione a una dose di 2 g di nexobrid polvere/20 g di gel/100 cm2 di pelle.

Le concentrazioni sieriche di NexoBrid sono state determinate usando un test immunologico in elettrochemilu­minescenza (EC­L).

L’intervallo di dosi totali applicate era compreso tra 5 e 30 g di concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina di NexoBrid. In 4 pazienti, che avevano ricevuto rispettivamente una dose di 5, 9, 12 e 17 g, sono risultate indicazioni di assorbimento sistemico marcatamente superiore.

La Cmax era 6.020 ± 5.020 ng/ml (media ± DS) per il gruppo di 15 pazienti, con un intervallo da 888 a 15.700 ng/ml. Nei 4 pazienti con indicazioni di assorbimento maggiore, la Cmax normalizzata per dose era compresa tra 788 e 900 ng/ml per grammo di NexoBrid. Negli altri pazienti, la Cmax normalizzata per dose era compresa tra 141 e 523 ng/ml per grammo di NexoBrid.

Nelle persone a cui viene somministrato NexoBrid nelle condizioni di autorizzazione, può essere possibile una Cmax di 40 µg/ml, se si considera che la PK è stata valutata solo nei pazienti con ampie ustioni superficiali, che ricevevano metà della dose massima.

L’ AUC dal tempo zero a 48 ore dopo la somministrazione (AUCult) era di 43.400 ± 46.100 ngh/ml (media ± DS) per il gruppo di 15 pazienti, con un intervallo da 4.560 a 167.000 ngh/ml. Nei pazienti con indicazioni di assorbimento maggiore, l’AUCult normalizzata per la dose (per grammo di NexoBrid) era compresa tra 4.500 e 9.820 ngh/ml per grammo di NexoBrid. Negli altri pazienti, l’AUCult normalizzata per la dose era compresa tra 887 e 3.930 ngh/ml per grammo di NexoBrid.

Questi risultati su Cmax e AUCult indicano che l’assorbimento sistemico può dipendere sia dalla dose di NexoBrid applicata (proporzionale all'area della ferita coperta) che da altri fattori specifici per il paziente.

Il Tmax per 10 dei 15 pazienti è stato di 2 ore e in 5 pazienti il Tmax è stato di 4 ore.

Distribuzione

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Secondo un rapporto pubblicato, nel plasma il 50 % circa della bromelina si lega alle antiproteinasi plasmatiche umane α2-macroglobulina e α1-antichimotripsina.

Eliminazione

L’emivita terminale (determinata usando i dati ottenuti da 16 e 48 ore dopo il trattamento per 12 pazienti) è stata di 11,7 ± 3,5 ore (media ± DS), con un intervallo da 8,5 a 19,9 ore.

Popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici e il valore dell’assorbimento non sono stati studiati nei bambini.

5.3 dati preclinici di sicurezza

NexoBrid è stato ben tollerato quando applicato alla pelle intatta di maialino nano, ma ha causato irritazione grave e dolore quando applicato a pelle danneggiata (abrasa).

Una singola infusione endovenosa di una soluzione preparata con NexoBrid polvere, nel maialino nano, è stata ben tollerata a dosi fino a 12 mg/kg (raggiungendo livelli plasmatici 2,5 volte superiori a quelli riscontrati dopo applicazione della dose clinica proposta a una TBSA del 15% ), ma dosi superiori sono risultate chiaramente tossiche e hanno causato emorragie in diversi tessuti. Le iniezioni endovenose ripetute di dosi fino a 12 mg/kg ogni tre giorni nel maialino nano sono state ben tollerate per le prime tre iniezioni, ma sono stati osservati segni clinici gravi di tossicità (ad es., emorragie in diversi organi), in seguito alle tre iniezioni rimanenti. Tali effetti erano ancora visibili dopo il periodo di recupero di 2 settimane.

Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su ratti e conigli, NexoBrid somministrato per via endovenosa non ha mostrato alcuna prova di tossicità indiretta o diretta sull'embrione/feto in via di sviluppo. I livelli di esposizione materna, tuttavia, sono stati considerevolmente inferiori a quelli riportati nella maggior parte dei casi negli ambienti clinici (10–500 volte inferiori all’AUC umana, 3–50 volte inferiori alla Cmax umana). Poiché NexoBrid è stato scarsamente tollerato dagli animali genitori, questi studi non sono considerati pertinenti per la valutazione del rischio sugli esseri umani. NexoBrid non ha mostrato alcuna attività genotossica quando esaminato nell'insieme standard di studi in vitro e in vivo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

NexoBrid polvere

Ammonio solfato

Acido acetico

Gel

Carbomer 980 DGD (N=49)

Sodio fosfato dibasico anidro

Idrossido di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

I medicinali applicati per via topica (quali l’argento sulfadiazina o il povidone-iodio) sulla ferita, devono essere rimossi e la ferita deve essere pulita prima dell’applicazione di NexoBrid. I medicinali antibatterici rimanenti possono interferire con l’attività di NexoBrid riducendone l'efficacia.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

3 anni.

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Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Da un punto di vista microbiologico e poiché l’attività enzimatica del prodotto diminuisce progressivamente in seguito alla miscelazione, il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente dopo la preparazione (entro 15 minuti).

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C – 8°C).

Conservare in posizione verticale per mantenere il gel sul fondo del flacone , nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Non congelare.

6.5 natura e contenuto del contenitore

2 g di polvere in un flaconcino (di vetro di tipo II), chiuso con un tappo in gomma (bromobutilica) e coperto da una capsula (in alluminio) e 20 g di gel in un flacone (di vetro di tipo I, in borosilicato), chiuso con un tappo in gomma e coperto da un tappo a vite (in polipropilene antimanomissione).

Confezione da 1 flaconcino di polvere e 1 flacone di gel.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Sono stati segnalati casi di esposizione occupazionale alla bromelina con conseguente sensibilizzazione. La sensibilizzazione potrebbe essersi verificata a causa dell’inalazione della polvere di bromelina. Le reazioni allergiche alla bromelina includono reazioni anafilattiche e altre reazioni di tipo immediato con manifestazioni quali broncospasmo, angioedema, orticaria e reazioni mucosali e gastrointestinali. Questo fatto deve essere preso in considerazione quando si mescola la polvere di NexoBrid con il gel. La polvere non deve essere inalata. Vedere anche paragrafo 4.4.

Evitare l’esposizione accidentale degli occhi. In caso di esposizione degli occhi, irrigarli con abbondanti quantità d’acqua per almeno 15 minuti. In caso di esposizione cutanea, lavare via NexoBrid con acqua.

Preparazione del gel di NexoBrid (miscelazione della polvere con il gel)

 NexoBrid polvere e il gel sono sterili. Usare una tecnica asettica quando si mescola la polvere con il gel.

 Aprire il flaconcino contenente la polvere strappando attentamente la capsula di chiusura in alluminio e togliendo il tappo in gomma.

 Quando si apre il flacone contenente il gel, verificare che l’anello antimanomissione si stacchi

dal tappo del flacone. Se l’anello antimanomissione è già stato separato dal tappo prima dell'apertura, gettare il flacone contenente il gel e utilizzarne un altro nuovo.

 Trasferire la polvere nel flacone contenente il gel corrispondente.

 Miscelare a fondo la polvere e il gel fino a ottenere una miscela uniforme, di colore dal bruno

chiaro al marrone chiaro. Per ottenere ciò, solitamente si devono mescolare la polvere e il gel per 1–2 minuti.

 Preparare il gel vicino al letto del paziente.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

MediWound Germany GmbH

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Eisenstrasse 5 65428 Rüsselsheim Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/12/803/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 18 Dicembre 2012

Data dell'ultimo rinnovo: 10 novembre 2017

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali:.

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

NexoBrid 5 g polvere e gel per gel

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino contiene 5 g di concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina, corrispondenti, dopo miscelazione, a 0,09 g/g di concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina (o 5 g/55 g di gel).

Gli enzimi proteolitici sono una miscela di enzimi del gambo di Ananas comosus (pianta dell’ananas).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere e gel per gel.

La polvere ha un colore compreso tra il bianco avorio e il bruno chiaro. Il gel è trasparente e incolore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

NexoBrid è indicato per la rimozione dell’escara in adulti con ustioni termiche profonde a spessore parziale e completo.

4.2 posologia e modo di somministrazione

NexoBrid deve essere applicato esclusivamente da operatori sanitari addestrati in centri specializzati per il trattamento delle ustioni.

Posologia

5 g di NexoBrid polvere in 50 g di gel devono essere applicati a una zona ustionata di 250 cm2.

NexoBrid non deve essere applicato a più del 15% della superficie corporea totale (TBSA) (vedere anche paragrafo 4.4, Coagulopatia).

NexoBrid deve essere lasciato a contatto con l’ustione per un periodo di 4 ore. Vi sono dati molto limitati sull’uso di NexoBrid su aree in cui l’escara non è stata rimossa dopo la prima applicazione. Non è raccomandata una successiva seconda applicazione.

Popolazioni particolari

Danno renale

Non vi sono dati disponibili sull’uso di NexoBrid in pazienti con danno renale. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Compromissione epatica

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Non vi sono dati disponibili sull’uso di NexoBrid in pazienti con compromissione epatica. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Pazienti anziani

L’esperienza con NexoBrid in pazienti anziani (di età >65 anni) è limitata. La valutazione beneficio / rischio deve tenere conto della maggiore frequenza di malattie concomitanti o di altre terapie farmacologiche nell’anziano. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di NexoBrid nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

L’uso di NexoBrid non è indicato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Modo di somministrazione

Uso cutaneo.

Prima dell’uso, la polvere deve essere miscelata con il gel per formare un gel uniforme.

NexoBrid deve essere applicato a una ferita umida, pulita, priva di cheratina (da cui sono state rimosse le vesciche).

I medicinali applicati per via topica (come l’argento sulfadiazina o il povidone-iodio) sulla ferita devono essere rimossi e la ferita deve essere pulita prima dell’applicazione di NexoBrid.

Vedere paragrafo 6.6 per istruzioni sulla preparazione del gel di NexoBrid.

Preparazione del paziente e dell’area della ferita

Ppuò essere trattata con NexoBrid un’area della ferita non superiore al 15% della TBSA (vedere anche paragrafo 4.4, Coagulopatia).

 Almeno 15 minuti prima dell’applicazione di NexoBrid, si deve iniziare un trattamento del dolore in base alle pratiche comuni per la sostituzione di medicazioni di grandi dimensioni.

 Pulire a fondo la ferita e rimuovere lo strato superficiale di cheratina o le vesciche dalla sua area, in quanto la cheratina isola l’escara dal contatto diretto con NexoBrid e ne impedisce la rimozione.

 Applicare per 2 ore una garza imbevuta di soluzione antibatterica.

 Rimuovere tutti i medicinali antibatterici applicati per via topica prima di applicare NexoBrid. I

medicinali antibatterici rimanenti possono interferire con l’attività di NexoBrid riducendone l'efficacia.

 Circondare l'area dalla quale si desidera rimuovere l'escara con una barriera adesiva formata da

un unguento sterile a base di paraffina applicandolo alcuni centimetri all’esterno dell’area da trattare (usando un dispenser). Lo strato di paraffina non deve entrare in contatto con la zona da trattare per evitare di coprire l'escara, isolandola dal contatto diretto con NexoBrid.

Per impedire che la pelle abrasa si irriti attraverso il contatto involontario con NexoBrid, e per impedire emorragie, lesioni acute come lacerazioni o incisioni escarotiche possono essere protette con uno strato di unguento grasso sterile (ad esempio con una garza al petrolato).

 Spruzzare una soluzione isotonica sterile di cloruro di sodio a 9 mg/ml (0,9%) sulla ferita da

ustione. La ferita deve essere mantenuta umida durante tutta la procedura di applicazione.

Applicazione di NexoBrid

 Entro 15 minuti dalla miscelazione, NexoBrid deve essere applicato per via topica alla ferita da

ustione umida, in uno spessore di 1,5–3 millimetri.

 La ferita deve quindi essere coperta con una medicazione occlusiva in film sterile che aderisca

alla barriera adesiva sterile applicata in base alle istruzioni precedenti (vedere Preparazione del paziente e dell'area della ferita ). Il gel di NexoBrid deve riempire l’intera medicazione occlusiva, sotto la quale non deve essere presente aria. Premendo delicatamente la medicazione

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occlusiva nel punto di contatto con la barriera adesiva si garantisce l’adesione tra il film occlusivo e la barriera adesiva sterile in modo che NexoBrid sia incluso totalmente nell’area da trattare.

 La ferita medicata deve essere coperta da una medicazione soffice, spessa e non stretta, tenuta in

posizione da una benda.

 La medicazione deve rimanere al suo posto per 4 ore.

Rimozione di NexoBrid

 Somministrare a scopo preventivo medicinali analgesici appropriati.

 Dopo 4 ore di trattamento con NexoBrid, rimuovere la medicazione occlusiva con tecniche asettiche.

 La barriera adesiva deve essere rimossa usando uno strumento sterile a margini arrotondati

(come un abbassalingua).

 Rimuovere l’escara dissolta dalla ferita eliminandola con uno strumento sterile a margini arrotondati.

 Pulire a fondo la ferita dapprima con una garza o un fazzoletto asciutti, sterili e di ampie dimensioni, in seguito con una garza o un fazzoletto sterili immersi in una soluzione isotonica sterile di cloruro di sodio a 9 mg/ml (0,9%). Strofinare l’area trattata fino alla comparsa di una superficie rosea con puntini sanguinanti o di un tessuto biancastro. Lo strofinamento non rimuove l’escara aderente alle zone in cui non si è dissolta.

 Applicare per altre 2 ore una garza imbevuta di soluzione antibatterica.

Cura della ferita dopo lo sbrigliamento

 Coprire immediatamente l’area sbrigliata con medicazioni temporanee o permanenti per

impedire l'essiccamento e/o la formazione di pseudoescare e/o infezioni.

 Prima di applicare una copertura cutanea permanente o un sostituto cutaneo a una zona

sbrigliata di recente per via enzimatica, applicare una medicazione bagnata-asciutta.

 Prima di applicare trapianti o medicazioni primarie, pulire il letto sbrigliato e rinnovarlo

spazzolandolo o raschiandolo per permettere l’adesione della medicazione.

 Le ferite che presentano aree con ustioni profonde e a spessore completo devono essere

sottoposte ad autoinnesto il più rapidamente possibile dopo lo sbrigliamento con NexoBrid. Si deve prendere in considerazione anche il posizionamento di coperture cutanee permanenti (ad es., autoinnesti) su ferite profonde a spessore parziale subito dopo lo sbrigliamento con NexoBrid.

Vedere paragrafo 4.4.

Ogni flaconcino, gel o gel ricostituito di NexoBrid deve essere usato per un solo paziente.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, all’ananas o alla papaina (vedere anche paragrafo 4.4), o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina è assorbito in modo sistemico dalle ferite da ustione (vedere paragrafo 5.2).

L’uso di NexoBrid non è raccomandato in:

– ferite da ustione penetranti nelle quali materiali estranei (ad es., impianti, pacemaker e shunt)

e/o strutture vitali (ad es., grandi vasi, occhi) sono o possono essere esposti durante lo sbrigliamento

– ferite da ustione chimica

– ferite contaminate da sostanze radioattive o da altre sostanze pericolose, per evitare reazioni

imprevedibili con il prodotto e ridurre il rischio di diffusione della sostanza nociva.

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Uso in pazienti con malattie cardiopolmonari e polmonari.

NexoBrid deve essere usato con cautela in pazienti con malattie cardiopolmonari e polmonari inclusi traumi polmonari da ustione e sospetti traumi polmonari da ustione.

Quando si usa NexoBrid si devono seguire i principi generali di cura corretta delle ferite da ustione. Essi includono una appropriata copertura della ferita per proteggere il tessuto esposto.

Ustioni per le quali l’esperienza è limitata o assente

Non vi è esperienza sull’uso di NexoBrid in – ustioni perineali e genitali

– ustioni elettriche.

Vi sono dati limitati sull’uso di NexoBrid in ferite da ustione sul viso.

NexoBrid deve essere usato con cautela in tali pazienti. Gli occhi devono essere attentamente protetti durante il trattamento delle ustioni facciali utilizzando un unguento a base di petrolio a barriera adesiva

Vi sono dati farmacocinetici limitati in pazienti con una TBSA superiore al 15%. Alla luce di considerazioni sulla sicurezza (vedere anche paragrafo 4.4, Coagulopatia), NexoBrid non deve essere applicato a più del 15% della superficie corporea totale (TBSA).

Prevenzione delle complicanze della ferita

In studi condotti con NexoBrid, le ferite con residui dermici visibili sono state lasciate guarire mediante epitelizzazione spontanea. In diversi casi non si è verificata una guarigione adeguata ed è stato necessario ricorrere a un autoinnesto in tempi successivi, con conseguente notevole ritardo nella chiusura della ferita, associato a un aumento del rischio di complicanze correlate alla ferita stessa. Le ferite che presentano aree con ustioni profonde e a spessore completo, quindi, devono essere sottoposte ad autoinnesto il più rapidamente possibile dopo lo sbrigliamento con NexoBrid (vedere paragrafo 5.1 per i risultati degli studi). Si deve anche prendere in considerazione il posizionamento di coperture cutanee permanenti (ad es., autoinnesti) su ferite profonde a spessore parziale subito dopo lo sbrigliamento con NexoBrid. Vedere anche paragrafi 4.2 e 4.8.

Come nel caso dello sbrigliamento chirurgico del letto di una ferita, per impedire l’essiccamento e/o la formazione di pseudoescare e/o infezioni, l'area sbrigliata deve essere coperta immediatamente con sostituiti cutanei temporanei o permanenti o con medicazioni. Quando si applica una copertura cutanea permanente (ad es., autoinnesti) o un sostituto cutaneo temporaneo (ad es. un allotrapianto) a una zona sbrigliata di recente per via enzimatica, si deve prestare attenzione a pulire e rinnovare il letto sbrigliato, ad es., spazzolandolo o raschiandolo per permettere l’adesione della medicazione.

Protezione degli occhi

Il contatto diretto con gli occhi deve essere evitato. Se vi sono rischi di contatto con gli occhi, essi devono essere protetti con un unguento oftalmico oleoso.

In caso di esposizione degli occhi, irrigarli con abbondanti quantità d’acqua per almeno 15 minuti.

Reazioni di ipersensibilità, esposizione cutanea

Sono stati segnalati casi di gravi reazioni allergiche, tra cui l’anafilassi (con manifestazioni quali eruzione cutanea, eritema, ipotensione e tachicardia) nei pazienti sottoposti a sbrigliamento con NexoBrid.

Sono state segnalate in letteratura reazioni allergiche alla bromelina (incluse reazioni anafilattiche e altre reazioni di tipo immediato con manifestazioni quali broncospasmo, angioedema, orticaria e reazioni mucosali e gastrointestinali). Inoltre, sono state segnalate una reazione allergica cutanea di

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tipo ritardato (cheilite) dopo esposizione dermica a lungo termine (collutorio), oltre ad una sospetta sensibilizzazione a seguito di esposizione orale e di ripetuta esposizione occupazionale delle vie aeree.

La possibilità che NexoBrid (un prodotto proteico) causi sensibilizzazione deve essere presa in considerazione quando si espongono in un momento successivo pazienti a prodotti contenenti bromelina. L’utilizzo di NexoBrid in ferite da ustione successive non è raccomandato.

In caso di esposizione cutanea, NexoBrid deve essere lavato via con acqua per ridurre la probabilità di sensibilizzazione cutanea (vedere paragrafo 6.6).

Sensibilità crociata

In letteratura è stata segnalata sensibilità crociata tra bromelina, papaina, proteine del lattice (nota come sindrome lattice-frutta), veleno d’ape e polline di olivo.

Coagulopatia

Non è noto se l'applicazione di NexoBrid abbia effetti clinicamente rilevanti sull'emostasi.

In seguito a somministrazione orale di bromelina, in letteratura sono stati riportati come possibili effetti un aumento della frequenza cardiaca (inclusa tachicardia), una riduzione dell’aggregazione piastrinica e dei livelli plasmatici di fibrinogeno e un moderato aumento del tempo di tromboplastina parziale e di protrombina. I dati in vitro e su animali suggeriscono che la bromelina possa anche promuovere la fibrinolisi. Durante lo sviluppo clinico di NexoBrid non vi sono state indicazioni di un aumento della tendenza al sanguinamento o di sanguinamento nel sito di sbrigliamento.

NexoBrid deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con disturbi della coagulazione, basse conte piastriniche e aumento del rischio emorragico per altre cause, quali ulcere peptiche e sepsi.

I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio per identificare possibili segni di anomalie della coagulazione.

Monitoraggio

Oltre al monitoraggio abituale dei pazienti ustionati (che include segni vitali, stato di volume/acqua/e­lettroliti, conta ematica completa, livello di albumina sierica e di enzimi epatici), i pazienti trattati con NexoBrid devono essere monitorati per identificare:

– Aumento della temperatura corporea.

– Segni di processi infiammatori e infettivi locali e sistemici.

– Condizioni che potrebbero essere precipitate o aggravate dalla premedicazione analgesica (ad

es., dilatazione gastrica, nausea e rischio di vomito improvviso, stipsi) o dalla profilassi antibiotica (ad es., diarrea).

– Segni di reazioni allergiche locali o sistemiche.

– Effetti possibili sull’emostasi (vedere sopra).

Rimozione dei medicinali antibatterici applicati per via topica prima dell’applicazione di NexoBrid

Tutti i medicinali antibatterici applicati per via topica devono essere rimossi prima di applicare NexoBrid. I medicinali antibatterici rimanenti possono interferire con l’attività di NexoBrid riducendone l'efficacia.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione con NexoBrid.

In seguito a somministrazione orale di bromelina sono stati riportati come possibili effetti una riduzione dell’aggregazione piastrinica e dei livelli plasmatici di fibrinogeno e un moderato aumento

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del tempo di tromboplastina parziale e di protrombina. I dati in vitro e su animali suggeriscono che la bromelina possa anche promuovere la fibrinolisi. È quindi necessario prestare attenzione ed eseguire un monitoraggio quando si prescrivono medicinali concomitanti che influiscono sulla coagulazione. Vedere anche paragrafo 4.4.

NexoBrid, una volta assorbito, inibisce i citocromi P 450 2C8 (CYP2C8) e P450 29 (CYP2C9). Si deve tenere conto di questo fatto quando NexoBrid viene utilizzato in pazienti che ricevono substrati del CYP2V8 (tra cui amiodarone, amodiachina, clorochina, fluvastatina, paclitaxel, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone, sorafenib e torasemide) e substrati del CYP2C9 (tra cui ibuprofene, tolbutamide, glipizide, losartan, elocoxib, warfarin e fenitoina).

I medicinali antibatterici applicati per via topica (ad es., argento sulfadiazina o il povidone-iodio) possono ridurre l’efficacia di NexoBrid (vedere paragrafo 4.4).

La bromelina può stimolare l’azione del fluorouracile e della vincristina. I pazienti devono essere monitorati per aumentata tossicità.

La bromelina può stimolare l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori, causando una riduzione della pressione arteriosa superiore al previsto. La pressione arteriosa deve essere monitorata nei pazienti che ricevono gli ACE-inibitori.

La bromelina può aumentare la sonnolenza causata da alcuni medicinali (ad es., benzodiazepine, barbiturici, narcotici e antidepressivi). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si somministrano tali prodotti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati relativi all’uso di NexoBrid in donne in gravidanza.

Gli studi su animali non sono sufficienti a dimostrare adeguatamente la possibilità che NexoBrid interferisca con lo sviluppo embrionale/fetale (vedere paragrafo 5.3).

NexoBrid non è raccomandato durante la gravidanza in quando non è stata stabilita la sicurezza del suo impiego in tale periodo.

Allattamento

Non è noto se il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto per almeno 4 giorni dall’inizio dell’applicazione di NexoBrid.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi per stabilire gli effetti di NexoBrid sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non pertinente.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

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Le reazioni avverse segnalate più frequentemente in relazione all’uso di NexoBrid sono dolore locale e piressia/ipertermia transitoria. Quando NexoBrid è stato usato in un regime che includeva l’analgesia preventiva raccomandata, utilizzata abitualmente in caso di sostituzione di medicazioni di grandi dimensioni in pazienti ustionati e il trattamento con un antibatterico dell’area ustionata prima e dopo l'applicazione di NexoBrid (vedere paragrafo 4.2), è stato riferito dolore nel 3,6% dei pazienti e piressia/ipertermia nel 19,1% dei pazienti. La frequenza di dolore e piressia/ipertermia era superiore in assenza di queste misure cautelative (vedere sotto).

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti definizioni si applicano alla terminologia relativa alla frequenza utilizzata qui di seguito: Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1.000, <1/100)

Raro (≥1/10.000, <1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

La frequenza delle reazioni avverse presentate di seguito è relativa all’uso di NexoBrid per la rimozione dell’escara di ustioni profonde a spessore parziale o completo in un regime che prevede profilassi antibatterica locale, analgesia raccomandata e copertura per 4 ore dell’area della ferita dopo applicazione di NexoBrid con una medicazione occlusiva per il contenimento di NexoBrid sulla ferita.

Un asterisco () indica che informazioni aggiuntive sull’effetto indesiderato sono riportate in calce all’elenco.

Infezioni ed infestazioni

Comune: Infezione della ferita

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Complicanze della ferita

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Piressia/iper­termia*

Comune: Dolore locale*

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: Gravi reazioni allergiche inclusa l’anafilassi

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Piressia/iper­termia

In studi che hanno previsto un trattamento con antibatterico, secondo la pratica abituale, dell'area ustionata prima e dopo l'applicazione di NexoBrid (vedere paragrafo 4.2), sono state segnalate piressia o ipertermia nel 19,1% dei pazienti trattati con NexoBrid e nel 15,8% dei pazienti di controllo trattati con la terapia standard. Nel gruppo trattato con NexoBrid, l’evento è stato classificato come lieve, moderato o grave rispettivamente nel 9,1%, 9,1% e 0% dei pazienti.

In studi che non hanno previsto un trattamento con antibatterico, piressia o ipertermia sono state segnalate nel 35,6% dei pazienti trattati con NexoBrid rispetto al 18,6% dei pazienti di controllo. Nel gruppo trattato con NexoBrid, l’evento è stato classificato come lieve, moderato o grave rispettivamente nel 30,0%, 5,6% e 1,1% dei pazienti.

Dolore

In studi in cui il trattamento con NexoBrid includeva l’analgesia preventiva raccomandata, utilizzata abitualmente in caso di sostituzione di medicazioni di grandi dimensioni in pazienti ustionati (vedere

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paragrafo 4.2), è stato segnalato dolore locale nel 3,6% dei pazienti trattati con NexoBrid e nel 4,0% dei pazienti di controllo trattati con la terapia standard. Nel gruppo trattato con NexoBrid, l’evento è stato classificato come lieve, moderato o grave rispettivamente nello 0,9%, 0,9% e 1,8% dei pazienti. In studi in cui ai pazienti trattati con NexoBrid è stata fornita analgesia solo su richiesta, è stato segnalato dolore locale nel 23,3% dei pazienti trattati con NexoBrid e nell’11,4% dei pazienti di controllo. Nel gruppo trattato con NexoBrid, l’evento è stato classificato come lieve, moderato o grave rispettivamente nel 6,7%, 7,8% e 8,9% dei pazienti.

Complicanze della ferita

In studi clinici di fase II e III, alcuni tipi di complicanze delle ferite sono stati riportati più frequentemente nel gruppo trattato con NexoBrid rispetto al gruppo trattato con la terapia standard (SOC- Standard of Care ) dei centri di studio. Questi eventi comprendevano: aumento della profondità o essiccamento (decomposizione) della ferita in 5 pazienti (2,4%) con NexoBrid e 0 con SOC e fallimento (parziale) del trapianto in 6 pazienti (2,9%) con NexoBrid e 2 (1,6%) con SOC (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni generali

In studi clinici di fase II e III sono state segnalate infezioni generali (non correlate alla ferita, ad es., infezioni del trattato urinario e infezioni virali), più frequentemente nel gruppo trattato con NexoBrid (0,147 eventi per paziente), rispetto al gruppo trattato in base alla SOC (0,079 eventi per paziente).

Popolazione pediatrica

I dati sulla sicurezza d’impiego nella popolazione pediatrica sono limitati. Sulla base di questi dati, si prevede che il profilo globale di sicurezza nei bambini di età superiore a 4 anni e negli adolescenti sia simile al profilo negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione nell’Allegato V.

4.9 sovradosaggio

Nell’ambito di uno studio clinico, il trattamento con concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina preparati nel rapporto polvere:gel 1:5 (0,16 g per 1 g di gel miscelato), in pazienti con ustioni profonde a spessore parziale o completo, non ha evidenziato risultati di sicurezza significativamente diversi rispetto al trattamento con concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina preparati nel rapporto polvere:gel 1:10 (0,09 g per 1 g di gel miscelato).

5.  proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparati per il trattamento di ferite e ulcere, enzimi proteolitici; codice ATC: D03BA03

Il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina è un agente sbrigliante, applicato per via topica per la rimozione dell’escara in ustioni profonde a spessore parziale o completo.

Meccanismo d’azione

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La miscela di enzimi contenuti in NexoBrid scioglie l’escara di una ferita da ustione. I componenti specifici responsabili di questo effetto non sono stati identificati. Il costituente principale è la bromelina del gambo d’ananas.

Efficacia clinica

Durante lo sviluppo clinico, sono stati trattati in totale 362 pazienti con il concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina.

L’efficacia di NexoBrid negli esseri umani è stata valutata, rispetto alla terapia standard, in uno studio di conferma randomizzato, multicentrico, internazionale, in aperto, di fase III, in pazienti ospedalizzati con ustioni termiche profonde a spessore parziale o completo sul 5–30% della superficie corporea totale (TBSA), ma con ferite da ustioni totali non superiori al 30% della TBSA.

NexoBrid (2 g/100 cm2, che corrispondono a 0,02 g/cm2) è stato usato come descritto nel paragrafo 4.2.

La terapia standard consisteva nell’escissione chirurgica primaria e/o nello sbrigliamento non chirurgico usando medicinali topici per indurre la macerazione e l’autolisi dell’escara in base alla pratica standard di ciascun centro di studio.

L’intervallo di età nel gruppo trattato con NexoBrid era di 4,4–55,7 anni. L’intervallo di età nel gruppo SOC era di 5,1–55,7 anni.

L’efficacia della rimozione dell’escara è stata valutata determinando la percentuale dell’area della ferita su cui era rimasta l’escara, che ha necessitato di una rimozione successiva mediante escissione o dermoabrasione, e la percentuale di ferite che ha necessitato di rimozione chirurgica.

L’effetto del momento della rimozione dell’escara è stato valutato in pazienti in cui il trattamento era riuscito (rimozione di almeno il 90% dell'escara in tutte le ferite combinate di un paziente), determinando il tempo trascorso dalla lesione e dal consenso informato alla rimozione.

Gli endpoint co-primari dell'analisi di efficacia erano:

– la percentuale di ferite profonde a spessore parziale che hanno necessitato di escissione o

dermoabrasione, e

– la percentuale di ferite profonde a spessore parziale sottoposte ad autotrapianto.

È stato possibile valutare questo endpoint solo per le ferite profonde a spessore parziale senza aree a spessore completo in quanto le ustioni a spessore completo necessitano sempre di un trapianto.

I dati di efficacia prodotti in questo studio per tutti i gruppi di età combinati e l’analisi di un sottogruppo relativo ai bambini e agli adolescenti sono riassunti di seguito.

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1 Misurata alla prima seduta se vi sono state più sedute chirurgiche.

2 Tutti i pazienti randomizzati per i quali erano disponibili dati sulla chiusura completa delle ferite.

La valutazione dell’endpoint può essere effettuata solo per le ferite profonde a spessore parziale senza aree a spessore completo in quanto le ustioni a spessore completo necessitano sempre di un trapianto.

Modulo di consenso informato

La tabella seguente mostra i risultati in ferite miste. I confronti nelle ferite miste devono essere interpretati con cautela poiché si basano su gruppi non totalmente randomizzati e le ferite miste trattate con NexoBrid erano generalmente più ampie e presentavano un’area a spessore completo più grande.

Ferite miste (con aree a spessore parziale e a spessore completo) che hanno necessitato di

escissione/der­moabrasione (chirurgica)

Ferite miste (con aree a spessore parziale e a spessore completo) sottoposte ad autotrapianto

La tabella seguente mostra il tempo necessario per la chiusura della ferita dall’inizio dello sbrigliamento.

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Questi confronti devono essere interpretati con cautela poiché si basano su gruppi non totalmente randomizzati.

1ITT (popolazione intent to treat ): tutti i pazienti randomizzati

La differenza nel tempo necessario per completare la chiusura della ferita è principalmente correlata alla strategia di cura della ferita attuata dal medico: il tentativo di ridurre l’esecuzione di autotrapianti permettendo l’epitelizzazione spontanea delle aree ferite che ancora presentano derma può prolungare il tempo al primo autoinnesto (tempo all’autoinnesto: NexoBrid: 14,7 giorni contro SOC: 5,9 giorni) e quindi prolungare la chiusura completa della ferita.

Popolazione pediatrica

I dati di efficacia per i bambini e gli adolescenti generati in questo studio dall’analisi di sottogruppi sono riassunti nella tabella seguente. I dati disponibili sono limitati e NexoBrid non deve essere utilizzato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

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1 Misurata alla prima seduta se vi sono state più sedute chirurgiche.

2 Tutti i pazienti randomizzati per i quali erano disponibili dati sulla chiusura completa delle ferite.

*La valutazione dell’endpoint può essere effettuata solo per le ferite profonde a spessore parziale senza aree a spessore completo in quanto le ustioni a spessore completo necessitano sempre di un trapianto.

Modulo di consenso informato

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con NexoBrid in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle ustioni della superficie corporea esterna (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

In 16 pazienti ustionati con ustioni termiche a spessore parziale (derma intermedio e profondo) sono stati calcolati il valore dell’assorbimento sistemico dalla ferita da ustione e i valori di Cmax, Tmax, AUC e t½ della bromelina contenuta in NexoBrid. La TBSA media era del 10%. Il 60% delle ferite trattate era a spessore parziale e/o a spessore completo. NexoBrid è stato applicato una volta alla ferita da ustione a una dose di 2 g di NexoBrid polvere/20 g di gel/100 cm2 di pelle.

Le concentrazioni sieriche di NexoBrid sono state determinate usando un test immunologico in elettrochemilu­minescenza (EC­L).

L’intervallo di dosi totali applicate era compreso tra 5 e 30 g di concentrato di enzimi proteolitici arricchiti con bromelina di NexoBrid. In 4 pazienti, che avevano ricevuto rispettivamente una dose di 5, 9, 12 e 17 g, sono risultate indicazioni di assorbimento sistemico marcatamente superiore.

La Cmax era 6.020 ± 5.020 ng/ml (media ± DS) per il gruppo di 15 pazienti, con un intervallo da 888 a 15.700 ng/ml. Nei 4 pazienti con indicazioni di assorbimento maggiore, la Cmax normalizzata per dose era compresa tra 788 e 900 ng/ml per grammo di NexoBrid. Negli altri pazienti, la Cmax normalizzata per dose era compresa tra 141 e 523 ng/ml per grammo di NexoBrid.

Nelle persone a cui viene somministrato NexoBrid nelle condizioni di autorizzazione, può essere possibile una Cmax di 40 µg/ml, se si considera che la PK è stata valutata solo nei pazienti con ampie ustioni superficiali, che ricevevano metà della dose massima.

L’ AUC dal tempo zero a 48 ore dopo la somministrazione (AUCult) era di 43.400 ± 46.100 ngh/ml (media ± DS) per il gruppo di 15 pazienti, con un intervallo da 4.560 a 167.000 ngh/ml. Nei pazienti con indicazioni di assorbimento maggiore, l’AUCult normalizzata per la dose (per grammo di NexoBrid) era compresa tra 4.500 e 9.820 ngh/ml per grammo di NexoBrid. Negli altri pazienti, l’AUCult normalizzata per la dose era compresa tra 887 e 3.930 ngh/ml per grammo di NexoBrid.

Questi risultati su Cmax e AUCult indicano che l’assorbimento sistemico può dipendere sia dalla dose di NexoBrid applicata (proporzionale all'area della ferita coperta) che da altri fattori specifici per il paziente.

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Il Tmax per 10 dei 15 pazienti è stato di 2 ore e in 5 pazienti il Tmax è stato di 4 ore. Distribuzione

Secondo un rapporto pubblicato, nel plasma il 50 % circa della bromelina si lega alle antiproteinasi plasmatiche umane α2-macroglobulina e α1-antichimotripsina.

Eliminazione

L’emivita terminale (determinata usando i dati ottenuti da 16 e 48 ore dopo il trattamento per 12 pazienti) è stata di 11,7 ± 3,5 ore (media ± DS), con un intervallo da 8,5 a 19,9 ore.

Popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici e il valore dell’assorbimento non sono stati studiati nei bambini.

5.3 dati preclinici di sicurezza

NexoBrid è stato ben tollerato quando applicato alla pelle intatta di maialino nano ma ha causato irritazione grave e dolore quando applicato a pelle danneggiata (abrasa).

Una singola infusione endovenosa di una soluzione preparata con NexoBrid polvere, nel maialino nano, è stata ben tollerata a dosi fino a 12 mg/kg (raggiungendo livelli plasmatici 2,5 volte superiori a quelli riscontrati dopo applicazione della dose clinica proposta a una TBSA del 15% ), ma dosi superiori sono risultate chiaramente tossiche e hanno causato emorragie in diversi tessuti. Le iniezioni endovenose ripetute di dosi fino a 12 mg/kg ogni tre giorni nel maialino nano sono state ben tollerate per le prime tre iniezioni, ma sono stati osservati segni clinici gravi di tossicità (ad es., emorragie in diversi organi), in seguito alle tre iniezioni rimanenti. Tali effetti erano ancora visibili dopo il periodo di recupero di 2 settimane.

Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su ratti e conigli, NexoBrid somministrato per via endovenosa non ha mostrato alcuna prova di tossicità indiretta o diretta sull'embrione/feto in via di sviluppo. I livelli di esposizione materna, tuttavia, sono stati considerevolmente inferiori a quelli riportati nella maggior parte dei casi negli ambienti clinici (10–500 volte inferiori all’AUC umana, 3–50 volte inferiori alla Cmax umana). Poiché NexoBrid è stato scarsamente tollerato dagli animali genitori, questi studi non sono considerati pertinenti per la valutazione del rischio sugli esseri umani. NexoBrid non ha mostrato alcuna attività genotossica quando esaminato nell'insieme standard di studi in vitro e in vivo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

NexoBrid polvere

Ammonio solfato

Acido acetico

Gel

Carbomer 980 DGD (N=49)

Sodio fosfato dibasico anidro

Idrossido di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

I medicinali applicati per via topica (quali l’argento sulfadiazina o il povidone-iodio) sulla ferita devono essere rimossi e la ferita deve essere pulita prima dell’applicazione di NexoBrid. I medicinali antibatterici rimanenti possono interferire con l’attività di NexoBrid riducendone l'efficacia.

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Da un punto di vista microbiologico e poiché l’attività enzimatica del flacone diminuisce progressivamente in seguito alla miscelazione, il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente dopo la preparazione (entro 15 minuti).

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C – 8°C).

Conservare in posizione verticale per mantenere il gel sul fondo della bottiglia, nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Non congelare.

6.5 natura e contenuto del contenitore

5 g di polvere in un flaconcino (di vetro di tipo II), chiuso con un tappo in gomma (bromobutilica) e coperto da una capsula (in alluminio) e 50 g di gel in un flacone (di vetro di tipo I, in borosilicato), chiuso con un tappo in gomma e coperto da un tappo a vite (in polipropilene antimanomissione).

Confezione da 1 flaconcino di polvere e 1 flacone di gel.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Sono stati segnalati casi di esposizione occupazionale alla bromelina con conseguente sensibilizzazione. La sensibilizzazione potrebbe essersi verificata a causa dell’inalazione della polvere di bromelina. Le reazioni allergiche alla bromelina includono reazioni anafilattiche e altre reazioni di tipo immediato con manifestazioni quali broncospasmo, angioedema, orticaria e reazioni mucosali e gastrointestinali. Questo fatto deve essere preso in considerazione quando si mescola la polvere di NexoBrid con il gel. La polvere non deve essere inalata. Vedere anche paragrafo 4.4.

Evitare l’esposizione accidentale degli occhi. In caso di esposizione degli occhi, irrigarli con abbondanti quantità d’acqua per almeno 15 minuti. In caso di esposizione cutanea, lavare via NexoBrid con acqua.

Preparazione del gel di NexoBrid (miscelazione della polvere con il gel)

 NexoBrid polvere e il gel sono sterili. Usare una tecnica asettica quando si mescola la polvere con il gel.

 Aprire il flaconcino contenente la polvere strappando attentamente la capsula di chiusura in alluminio e togliendo il tappo in gomma.

 Quando si apre il flacone contenente il gel verificare che l’anello antimanomissione si stacchi

dal tappo del flacone. Se l’anello antimanomissione è già stato separato dal tappo prima dell'apertura, gettare il flacone contenente il gel e utilizzarne un altro nuovo.

 Trasferire la polvere nel flacone contenente il gel corrispondente.

 Miscelare a fondo la polvere e il gel fino a ottenere una miscela uniforme, di colore dal bruno

chiaro al marrone chiaro. Per ottenere ciò, solitamente si devono mescolare la polvere e il gel per 1–2 minuti.

 Preparare il gel vicino al letto del paziente.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

MediWound Germany GmbH

Eisenstrasse 5

65428 Rüsselsheim

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/12/803/002

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 18 Dicembre 2012

Data dell’ultimo rinnovo: 10 novembre 2017

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali:.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE

RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZA­ZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nome e indirizzo dei produttori del principio attivo biologico

MediWound Ltd.

42 Hayarkon St.

81227 Yavne

Israele

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Hälsa Pharma GmbH

Hafenweg 18–20

D-48155 Münster

Germania

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

Prima del lancio in ciascuno Stato membro, il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio dovrà concordare con l’autorità nazionale competente il contenuto e il formato del materiale educazionale. Il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio deve garantire

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che, al momento del lancio, tutti gli operatori sanitari dei centri ustioni specializzati che si prevede utilizzino e/o prescrivano NexoBrid, ricevano una formazione specifica e siano dotati di materiale educazionale.

Il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio deve intraprendere una distribuzione controllata di NexoBrid per garantire che il prodotto sia disponibile per l'uso in un centro solo quando almeno un chirurgo del centro stesso abbia seguito un addestramento formale all’uso di NexoBrid. Tutti i potenziali utilizzatori dovranno inoltre ricevere il materiale educazionale.

Il materiale educazionale deve contenere la seguente documentazione:

 Riassunto delle caratteristiche del prodotto e foglio informativo per il paziente

 Materiale educazionale per gli operatori sanitari

Il materiale educazionale per gli operatori sanitari deve guidare gli operatori al trattamento passo dopo passo e deve contenere informazioni sui seguenti elementi chiave:

Prima di prescrivere NexoBrid

 La limitazione dell’area totale che può essere trattata equivale al 15% della TBSA

 Il rischio di reazioni allergiche e di reattività crociata e la controindicazione in pazienti allergici all’ananas e alla papaina o ad applicazioni precedenti del prodotto

 Il rischio di maggiore mortalità nei pazienti con malattie cardiovascolari

Prima di applicare NexoBrid

 La necessità di un trattamento del dolore

 La necessità di pulire e preparare la ferita prima del trattamento mediante

o Applicazione di una medicazione imbevuta di soluzione antibatterica per due ore prima dell’applicazione di NexoBrid

o Protezione delle aree cutanee circostanti

 Il metodo di preparazione di NexoBrid e la sua applicazione all’area della ferita

Dopo l’applicazione di NexoBrid

 La rimozione di NexoBrid e dell’escara dissolta

 La valutazione della ferita e l’avvertimento di non ripetere il trattamento

 La gestione della ferita dopo il trattamento con NexoBrid mediante

o Applicazione di una medicazione imbevuta di soluzione antibatterica per due ore o Esecuzione di un trapianto appena possibile dopo lo sbrigliamento

 Il fatto che NexoBrid possa causare una reazione allergica, un’aumentata tendenza al sanguinamento e un’irritazione locale grave, i pazienti devono essere monitorati per evidenziare eventuali segni o sintomi di tali eventi

 Il fatto che i pazienti debbano essere monitorati per evidenziare eventuali segni e sintomi di infezioni della ferita e di infezioni sistemiche