LIXIDOL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Lixidol 10 mg compresse rivestite con film

Lixidol 30 mg/ml soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

Lixidol 10 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene: ketorolac trometamina 10 mg.

Eccipienti: Lattosio

Lixidol 30 mg/ml soluzione iniettabile

Ogni fiala contiene: ketorolac trometamina 30 mg.

Eccipienti: Etanolo

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Lixidol è disponibile in compresse rivestite con film e soluzione iniettabile per uso i.m. o e.v.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Lixidol compresse rivestite con film

Lixidol è indicato soltanto nel trattamento a breve termine (massimo 5 giorni) del dolore postoperatorio di grado moderato.

Lixidol soluzione iniettabile

Lixidol somministrato per via intramuscolare o endovenosa è indicato nel trattamento a breve termine (massimo due giorni) del dolore acuto post-operatorio di grado moderato-severo.

Nei casi di chirurgia maggiore o di dolore molto intenso Lixidol endovenoso può essere usato quale complemento ad un analgesico oppiaceo.

Lixidol 30 mg/ml soluzione iniettabile è inoltre indicato nel trattamento del dolore dovuto a coliche renali.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Lixidol compresse rivestite con film

ADULTI

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4). La dose raccomandata negli adulti è di 10 mg (pari ad 1 compressa rivestita con film), secondo necessità, ogni 4–6 ore fino ad un massimo di 40 mg/die.

Nel giorno di passaggio dalla terapia parenterale a quella orale, non deve essere superata la dose totale giornaliera di 90 mg, ricordando che la dose orale massima non deve superare i 40 mg.

Documento reso disponibile da AIFA il 17/05/2019

La dose deve essere adeguatamente ridotta nei soggetti con peso inferiore a 50 kg.

ANZIANI (≥ 65 anni)

Nel paziente anziano la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico, che dovrà valutare un'eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati.

BAMBINI

La sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita. L’uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto di 16 anni (vedere paragrafo 4.3).

Lixidol soluzione iniettabile

Attenzione: la soluzione iniettabile contiene etanolo pertanto non deve essere utilizzata per via epidurale o intratecale.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4).

ADULTI

Si consiglia negli adulti di iniziare con la dose di 10 mg, seguita da dosi di 10–30 mg da ripetersi ogni 4–6 ore, secondo necessità, fino ad un massimo di 90 mg/die, utilizzando la dose minima efficace.

Nel giorno di passaggio dalla terapia parenterale a quella orale, non deve essere superata la dose totale giornaliera di 90 mg, ricordando che la dose orale massima non deve superare i 40 mg.

La dose deve essere adeguatamente ridotta nei soggetti con peso inferiore a 50 kg.

ANZIANI (≥ 65 anni)

Nel paziente anziano la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico, che dovrà valutare un'eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati.

Nei pazienti anziani la dose massima giornaliera non deve comunque superare i 60 mg/die.

BAMBINI

La sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita. L’uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto di 16 anni.

ADULTI

In situazioni caratterizzate da dolore acuto intenso (come ad esempio nella terapia d'attacco del dolore post-operatorio) è consigliata una dose iniziale di 10 mg, seguita da dosi di 10–30 mg che possono essere ripetute, in caso di necessità, dopo 4–6 ore, utilizzando la dose minima efficace. Se necessario il trattamento può proseguire ad intervalli maggiori; non deve comunque essere superata la dose giornaliera di 90 mg.

ANZIANI (≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani la dose massima giornaliera non deve comunque superare i 60 mg/die.

BAMBINI

La sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita. L’uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto di 16 anni.

Documento reso disponibile da AIFA il 17/05/2019

La posologia consigliata è una fiala da 30 mg per somministrazione intramuscolare o endovenosa.

4.3 controindicazioni- ipersensibilità al principio attivo o ad altre sostanze strettamente correlate da un punto di vista chimico e/o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

– A causa della possibilità di sensibilità crociata Lixidol è anche controindicato in pazienti nei quali l'acido acetilsalicilico e/o altri farmaci antinfiammatori non steroidei abbiano indotto manifestazioni allergiche, per il rischio di insorgenza di reazioni gravi di tipo anafilattico.

– Sindrome completa o parziale di poliposi nasale, angioedema, broncospasmo.

– Asma.

- Ulcera peptica attiva, o precedenti anamnestici di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione.

- Severa insufficienza cardiaca.

– Sanguinamento cerebrovascolare pregresso, in atto o sospetto.

– Ipovolemia o disidratazione.

– Pazienti con insufficienza renale moderata o severa (creatinina sierica > 442 μmol/l) o pazienti a rischio di insufficienza renale a causa di ipovolemia o disidratazione.

– Cirrosi epatica o epatiti gravi.

– Diatesi emorragica.

– Disordini della coagulazione.

– Pazienti in terapia anticoagulante.

– Trattamento concomitante con altri farmaci antinfiammatori non steroidei e con sali di litio, probenecid o pentossifillina (vedere paragrafo 4.5).

– Pazienti in terapia diuretica intensiva.

– Nella profilassi analgesica prima della chirurgia e durante gli interventi chirurgici perchè aumenta il rischio di sanguinamento, a causa dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica e del prolungamento del tempo di sanguinamento.

– Ketorolac inibisce la funzione piastrinica ed è, pertanto, controindicato nei pazienti con emorragie cerebrovascolari sospette o confermate.

– Pazienti che sono stati sottoposti ad interventi con un alto rischio di emorragia o di emostasi incompleta ed in quelli ad alto rischio di sanguinamento.

– Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni.

– L' impiego di Lixidol è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza, il travaglio, il parto e durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Attenzione: la soluzione iniettabile contiene etanolo pertanto è controindicato l’uso per via neuroassiale (epidurale o intratecale).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Attenzione : Lixidol non può essere considerato un semplice antidolorifico e richiede di essere impiegato sotto lo stretto controllo del medico.

Non va utilizzato nel trattamento del dolore lieve o di tipo cronico.

Evidenze epidemiologiche suggeriscono che ketorolac può essere associato a un elevato rischio di grave tossicità gastrointestinale, rispetto ad altri FANS, soprattutto quando usato al di fuori delle indicazioni autorizzate e/o per prolungati periodi (vedere anche paragrafi 4.1, 4.2 e 4.3).

Documento reso disponibile da AIFA il 17/05/2019

L’uso concomitante di Lixidol con altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi delle cicloossigenasi-2 (COX-2), deve essere evitato.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari).

Prima di iniziare la terapia con Lixidol occorre accertarsi che il paziente non abbia avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità verso il ketorolac, acido acetilsalicilico e/o altri farmaci antinfiammatori non steroidei.

L’uso di Lixidol non provoca dipendenza. Non sono stati osservati sintomi di astinenza a seguito di una brusca interruzione di Ketorolac iniettabile.

L’uso di Lixidol, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della cicloossigenasi è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza.

La somministrazione di Lixidol dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità. Nelle donne che hanno difficoltà a concepire o che sono sottoposte ad accertamenti per infertilità, dovrebbe essere considerata la sospensione di ketorolac.

Uso negli anziani Nei pazienti anziani o debilitati occorre particolare cautela, poiché l'incidenza di alcuni degli effetti indesiderati può essere più alta rispetto ai pazienti più giovani. I pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali. Nei soggetti anziani inoltre si può verificare un aumento dell’emivita di eliminazione del farmaco e una contemporanea riduzione della clearance. Pertanto, oltre ad una riduzione della dose complessiva, può essere opportuno un più lungo intervallo tra le dosi (vedere paragrafo 4.2).

Effetti gastrointestinali Lixidol può causare irritazione gastrointestinale, ulcera e sanguinamento in pazienti con o senza pregressa storia di patologia gastrointestinale. Pazienti con affezioni infiammatorie del tratto gastrointestinale, in atto o pregresse, dovrebbero effettuare il trattamento solo sotto stretto controllo medico. L’incidenza di questi effetti aumenta con la dose e la durata del trattamento. Il rischio di sanguinamento gastrointestinale clinicamente severo è dose-dipendente, soprattutto nei pazienti anziani che ricevono una dose media giornaliera superiore a 60 mg/die di Ketorolac iniettabile. Una storia di ulcera peptica aumenta la possibilità di sviluppare gravi complicazioni gastrointestinali durante la terapia con ketorolac.

Non usare contemporaneamente Lixidol ed altri farmaci antinfiammatori non steroidei.

Ulcera, sanguinamento e perforazione gastrointestinale Durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali.

I pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali. I pazienti debilitati sembrano tollerare meno ulcerazione o sanguinamento rispetto agli altri.

I pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali. I pazienti debilitati sembrano tollerare meno ulcerazione o sanguinamento rispetto agli altri. La maggior parte degli eventi gastrointestinali fatali associati a farmaci anti-infiammatori non steroidei si sono verificati in pazienti anziani e/o debilitati Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere sotto e paragrafo 4.5).

Documento reso disponibile da AIFA il 17/05/2019

Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali di trattamento.

Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del re-uptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspirina (vedere paragrafo 4.5).

Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Lixidol, il trattamento deve essere sospeso.

I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8).

Effetti respiratori Per l'interazione con il metabolismo dell'acido arachidonico, il farmaco può determinare, negli asmatici e nei soggetti predisposti, crisi di broncospasmo ed eventualmente altri fenomeni pseudo-allergici o shock.

Reazioni anafilattiche (anafilattoidi) Reazioni anafilattiche (incluse ma non solo, anafilassi, broncospasmo, flushing, rash, ipotensione, edema della laringe e angioedema) possono verificarsi in pazienti con o senza una storia di ipersensibilità ad altri FANS o aspirina o Ketorolac. Questi possono verificarsi anche in soggetti con una storia di angioedema, reattività broncospastica (es. asma) e polipi nasali. Reazioni anafilattoidi, come anafilassi, possono avere esito fatale. Pertanto, Lixidol deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di asma e in pazienti con la sindrome completa o parziale di poliposi nasale, angioedema e broncospasmo.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Un adeguato monitoraggio e opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema.

Gli studi clinici e i dati epidemiologici suggeriscono che l’utilizzo di inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 e alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto del miocardio o ictus). Sebbene ketorolac non abbia dimostrato di aumentare gli eventi trombotici come l’infarto del miocardio, non sono disponibili dati sufficienti per escludere tale rischio con ketorolac.

I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con keterolac soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (ad esempio ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

Effetti renali

Come con altri FANS ketorolac deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o con una storia di malattia renale, perché è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine, potendo causare nefrotossicità, incluse glomerulonefriti, nefriti interstiziali, necrosi papillare, sindrome nefrosica e insufficienza renale acuta. Cautela deve essere osservata poiché è stata riscontrata tossicità renale con ketorolac e altri FANS nei pazienti le cui condizioni portano ad una riduzione della volemia e/o del flusso ematico renale, dove le prostaglandine renali hanno un ruolo di supporto nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti la somministrazione di ketorolac o altri FANS può causare una riduzione dose-dipendente della produzione di prostaglandine renali e può portare ad uno scompenso renale conclamato o all’insuffi­cienza. I pazienti a maggior rischio di questa reazione sono quelli con ridotta funzione renale, stati di ipoperfusione del rene, malattie renali, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, cirrosi epatica o epatiti gravi, quelli che assumono diuretici e gli anziani. L’interruzione della terapia con ketorolac o altri antiinfiammatori non steroidei è di solito seguita da un recupero dello stato di pre-trattamento.

In particolare, è controindicato l'uso di Lixidol in pazienti con valori di creatinina sierica superiori a 1,8 mg/dl.

Il farmaco è controindicato in terapia diuretica intensiva

Documento reso disponibile da AIFA il 17/05/2019

Poiché il Lixidol e i suoi metaboliti sono escreti principalmente dal rene, durante il trattamento con Lixidol si dovrebbe usare cautela in pazienti con ridotta funzionalità renale. In particolare, è controindicato l’uso di Lixidol in pazienti con valori di creatinina sierica superiori a 442 μmol/l.

Il farmaco è controindicato in terapia diuretica intensiva.

A causa del potenziale effetto di ritenzione idrica, Lixidol dovrebbe essere somministrato con cautela in pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione e patologie simili.

Occorre cautela nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiché, in associazione alla terapia con FANS, sono state riportate ritenzione idrica ed edema.

Il ketorolac non deve essere somministrato in concomitanza con probenecid, poiché sono state riportate con questa combinazione alterazioni nella farmacocinetica del farmaco.

Si consiglia inoltre cautela quando viene somministrato in concomitanza con metotrexato, poiché è stato osservato che alcuni farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine riducono la clearance del metotrexato, e quindi potrebbero aumentarne la tossicità.

Uso in pazienti con funzionalità epatica compromessa: pazienti con compromissione della funzionalità epatica dovuta a cirrosi non subiscono alcuna modifica clinicamente importante nella clearance o nell’emivita di ketorolac. Possono verificarsi aumenti borderline di uno o più test di funzionalità epatica. Queste anomalie possono essere transitorie, rimanere invariate, o progredire continuando la terapia. Aumenti sierici significativi (oltre 3 volte superiori al valore normale) di glutammato piruvato transaminasi (SGPT/ALT) o glutammato ossalacetato transaminasi (SGOT/AST) si sono verificati in studi clinici controllati in meno dell’1% dei pazienti. Lixidol deve essere interrotto se si sviluppano segni clinici e sintomi consistenti di malattie epatiche o se si verificano manifestazioni sistemiche.

Lixidol inibisce la funzionalità piastrinica e potrebbe prolungare il tempo di sanguinamento.

Il Lixidol non deve essere somministrato a pazienti con disordini della coagulazione o a pazienti in trattamento con farmaci che interferiscono con l'emostasi, ivi compresi il warfarin e l’eparina a basse dosi (2500–5000 U.I.) somministrata a scopo profilattico (vedere paragrafo 4.3).

Nell’esperienza successiva alla commercializza­zione, sono stati riportati ematomi post-operatori e altri segni di sanguinamento delle ferite in associazione all’uso peri-operatorio della soluzione iniettabile di Lixidol. I medici devono considerare il potenziale rischio di sanguinamento quando l’emostasi è critica, ad esempio nei casi di resezione della prostata, tonsillectomia o chirurgia estetica (vedere paragrafo 4.3).

Reazioni cutanee Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Lixidol deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Le compresse rivestite con film contengono lattosio pertanto pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

La soluzione iniettabile contiene piccole quantità di etanolo (alcool) inferiori a 100 mg per dose.

Le iniezioni devono essere eseguite secondo rigorose norme di sterilizzazione, asepsi ed antisepsi.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Deve essere evitato l'uso contemporaneo di Lixidol ed altri farmaci antinfiammatori non steroidei.

Documento reso disponibile da AIFA il 17/05/2019

L’uso concomitante di Lixidol e corticosteroidi aumenta il rischio di ulcerazione gastrointestinale o sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

L’uso concomitante di Lixidol e di agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRIs) aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

I FANS possono amplificare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin (vedere paragrafo 4.4). Lixidol inibisce l’aggregazione piastrinica, riduce le concentrazioni di trombossano e prolunga il tempo di sanguinamento. A differenza dell’aspirina, i cui effetti sono prolungati, la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24–48 ore dopo l’interruzione del trattamento con Lixidol. In vitro Lixidol determina una riduzione trascurabile del legame di warfarina con le proteine plasmatiche. Ketorolac non modifica il legame proteico della digossina. Studi in vitro indicano che, a concentrazioni terapeutiche di salicilato (300 µg/ml), il legame di ketorolac è stato ridotto da circa il 99,2–97,5%, pari a un incremento potenziale duplice della concentrazione plasmatica di ketorolac non legato. Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, acetaminofene, fenitoina e tolbutamide non hanno alterato il legame di ketorolac trometamina con le proteine. Come per altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, la somministrazione contemporanea di Lixidol con metotressato o con litio deve essere attuata con cautela, in quanto può verificarsi una diminuzione della clearance di questi ultimi, con conseguente aumento della loro tossicità.

Ketorolac soluzione iniettabile ha ridotto la risposta diuretica al furosemide nei soggetti sani normovolemici di circa il 20%, quindi si deve prestare attenzione nei pazienti con scompenso cardiaco Diuretici, ACE inibitori e antagonisti dell'angiotensina II: i FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa), la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare ad un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono Lixidol in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e periodicamente in seguito.

Il ketorolac non deve essere somministrato in concomitanza con pentossifillina poichè può aumentare il rischio di sanguinamento.

Il ketorolac non deve essere somministrato in concomitanza con probenecid poiché la somministrazione contemporanea di probenecid e Lixidol porta ad una riduzione della clearance di quest'ultimo e, di conseguenza, a concentrazioni plasmatiche più elevate e prolungate.

Ketorolac ha dimostrato di ridurre la necessità di una terapia analgesica concomitnte con oppioidi, quando viene utilizzato per il sollievo del dolore post-operatorio.

La somministrazione orale di Lixidol compresse dopo un pasto ricco di grassi ha determinato un ritardo e una riduzione del picco di concentrazione di ketorolac di circa 1 ora. Gli antiacidi non hanno influenzato il grado di assorbimento.

Per le incompatibilità vedere paragrafo 6.2.

4.6 gravidanza e allattamento

L'impiego del Lixidol è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza, il travaglio, il parto e durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.4).

Documento reso disponibile da AIFA il 17/05/2019

Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. E’ stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre- e post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico.

Durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, Lixidol non dev’essere somministrato se non strettamente necessario.

Se Lixidol è somministrato a donne che intendono iniziare una gravidanza o durante il primo o secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere la più bassa e la durata del trattamento la più breve possibile

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a:

– tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

– disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios;

la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a:

– possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;

– inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio.

Ketorolac attraversa la placenta nella misura di circa il 10 %.

Conseguentemente, ketorolac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza.

Ketorolac dovrebbe essere somministrato solo se necessario durante i primi due trimestri di gravidanza. Nelle donne in età fertile un'eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell'inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un'efficace copertura anticoncezionale.

Ketorolac è controindicato durante il travaglio ed il parto poiché, attraverso il suo effetto inibitore della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla circolazione fetale con gravi conseguenze per la respirazione del nascituro ed inibire le contrazioni uterine con eventuale ritardo del parto, aumentando così il rischio di emorragia uterina.

E’ stato dimostrato che Lixidol e i suoi metaboliti riescono a passare nel circolo fetale e nel latte di animali da esperimento.

Il farmaco è escreto in piccole quantità nel latte materno pertanto l’uso è controindicato durante l’allattamento.

Fertilità :

L'uso di Lixidol, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della cicloossigenasi è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza.

La somministrazione di Lixidol dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Lixidol, pur non avendo effetto narcotico né effetti sul Sistema Nervoso Centrale, può determinare in alcuni pazienti sonnolenza, capogiri, insonnia o depressione.

Si consiglia pertanto di usare cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari.

Documento reso disponibile da AIFA il 17/05/2019

4.8 effetti indesiderati

Post Marketing

I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi in pazienti trattati con ketorolac; le frequenze degli eventi segnalati non sono noti, perché sono stati segnalati volontariamente da un numero non quantificabile di persone.

Infezioni ed infestazioni : meningite asettica.

Patologie del sistema emolinfopoietico trombocitopenia, porpora, epistassi.

Disturbi del sistema immunitario: anafilassi; le reazioni anafilattoidi, quali l’anafilassi, possono avere esito fatale; reazioni da ipersensibilità (broncospasmo, vasodilatazione, vampate, rash, ipotensione, edema laringeo).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione : anoressia, iperkaliemia, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici : pensiero anormale, depressione, insonnia, ansia, irritabilità, nervosismo, reazioni psicotiche, anomala attività onirica, allucinazioni, euforia, ridotta capacità di concentrazione, stati di torpore, confusione.

Patologie del sistema nervoso : cefalea, capogiri, convulsioni, parestesia, ipercinesia, alterazioni del gusto.

Patologie dell’occhio : visione anormale, gonfiore intorno agli occhi

Patologie dell’orecchio e del labirinto : tinnito, perdita dell'udito, vertigini.

Patologie cardiache : palpitazioni, bradicardia, insufficienza cardiaca.

In associazione al trattamento con i FANS sono stati riportati edema, ipertensione e insufficienza cardiaca.

Patologie vascolari : ipertensione, vasodilatazione, ipotensione, ematomi, flushing, pallore, sanguinamento post-operatorio delle ferite.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p. es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4). Sebbene ketorolac non abbia dimostrato di aumentare gli eventi trombotici come l’infarto del miocardio, non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile con ketorolac.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : edema polmonare, dispnea, asma.

Apparato gastrointestinale : gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, ulcera, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4).

Dopo somministrazione di Lixidol sono stati riportati: nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore/disturbo addominale, senso di pienezza, melena, sanguinamento rettale, ematemesi, stomatiti ulcerative, esofagite, eruttazioni, flatulenza, ulcerazione gastrointestinale, pancreatite, secchezza delle fauci, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4).

Meno frequentemente sono state osservate gastriti.

Patologie epatobiliari : epatite, ittero colestatico, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : angioedema, dermatite esfoliativa, aumentata sudorazione, rash maculo-papulare, orticaria, prurito, porpora, reazioni bollose, comprese sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica (molto raramente).

Documento reso disponibile da AIFA il 17/05/2019

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia.

Patologie renali e urinarie : poliuria, pollachiuria, oliguria, insufficienza renale acuta, sindrome uremico-emolitica, nefrite interstiziale, ritenzione urinaria, sindrome nefrosica, dolore al fianco (con o senza ematuria ± azotemia). Come con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine segni di insufficienza renale, come per esempio aumenti di creatinina e di potassio

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella : infertilità femminile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : astenia, febbre, reazione al sito di iniezione, edema, dolore toracico, sete eccessiva, aumento di peso.

Esami diagnostici : aumento del tempo di sanguinamento, aumento dell’urea sierica, aumento della creatinina e del potassio, alterazione dei test di funzionalità epatica.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo : .

4.9 sovradosaggio

Dosaggi di 360 mg/die i.m. sono stati somministrati a volontari sani per 5 giorni. Sono stati riscontrati: gastrite erosiva, ulcera peptica e dolore addominale, scomparsi con la sospensione del trattamento.

Può insorgere sanguinamento gastrointestinale.

Raramente possono insorgere ipertensione, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma dopo ingestione di FANS.

Sono state riportate reazioni anafilattoidi con l’assunzione terapeutica di FANS; ciò può accadere in seguito a sovradosaggio.

Trattamento

Non esistono antidoti specifici. Va eventualmente adottata una terapia sintomatica e di supporto. In caso di ingestione accidentale, a questa vanno aggiunte le normali misure di sicurezza (induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo).

La dialisi non elimina ketorolac dal torrente ematico in modo significativo.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antinfiammato­rio/antireuma­tico non steroideo, codice ATC: M01AB15

Il principio attivo di Lixidol è Ketorolac trometamina, farmaco appartenente alla classe dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). La sua attività si esplica principalmente mediante l'inibizione della sintesi delle prostaglandine, in particolare le PGE2 e PGF2 alfa.

Negli studi farmacologici preclinici ha mostrato un'attività analgesica 350 volte più potente rispetto all'aspirina nel topo nel test d'inibizione del dolore indotto da fenilchinone e 800 volte più potente dell'aspirina nel ratto nell'inibire la risposta al dolore causato da flessione tarso-tibiale della zampa di ratto con artrite indotta.

Lixidol ha inoltre mostrato attività antinfiammatoria (superiore al fenilbutazone) ed antipiretica (superiore all'aspirina).

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Lixidol è risultato 37 volte più attivo rispetto all'aspirina nell'inibire l'aggregazione di piastrine umane indotta da collageno.

Lixidol non esplica effetti sul Sistema Nervoso Centrale; gli effetti sul sistema cardiovascolare e respiratorio sono minimi.

Dagli studi clinici è emerso che l'attività analgesica di Lixidol alla dose di 10 mg è risultata pari se non superiore all'aspirina 650 mg, al paracetamolo 600 e 1000 mg, all'associazione paracetamolo 600 mg e 1000 mg + codeina 60 mg, alla glafenina 400 mg, all'ibuprofene 400 mg, al diclofenac 50 mg.

Lixidol somministrato i.m. alla dose di 30 mg è risultato in numerosi studi clinici paragonabile alla morfina 12 mg e alla meperidina 100 mg e superiore a morfina 6 mg e meperidina 50 mg.

Lixidol i.m. 30 mg ha evidenziato una durata di azione più prolungata rispetto a morfina e meperidina.

L'effetto analgesico si manifesta entro 1 ora dopo somministrazione orale, dopo 30 minuti dalla somministrazione i.m. e il massimo effetto analgesico compare rispettivamente entro 2–3 ore e 1–2 ore.

Per entrambe le formulazioni la durata media dell'effetto analgesico è di 4–6 ore.

Lixidol è privo di effetti morfino-simili, non determina depressione respiratoria e, rispetto alla morfina, l'incidenza degli effetti indesiderati a carico del Sistema Nervoso Centrale (sonnolenza) è significativamente inferiore.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Lixidol è rapidamente e completamente assorbito per via orale con un picco di concentrazione plasmatica di 0,87 mcg/ml entro 35 minuti dalla somministrazione di 10 mg in compresse ed un picco di 1,11 mcg/ml entro 26 minuti dalla somministrazione di 10 mg in soluzione.

Compresse e soluzione al 2% sono risultati essere bioequivalenti in termini di AUC ed emivita.

Parimenti, dopo somministrazione intramuscolare di 30 mg, Lixidol viene rapidamente e completamente assorbito con una concentrazione plasmatica media al picco di 2,2 mcg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa di 30 mg, la concentrazione plasmatica di picco è pari a 5 mcg/ml.

La farmacocinetica di Lixidol nell'uomo, sia dopo somministrazione singola che dopo somministrazioni ripetute, è lineare; lo steady state plasmatico viene raggiunto dopo un giorno per somministrazioni ogni 6 ore.

L'emivita è risultata di 5,4 ore dopo somministrazione orale e di 5,3 ore dopo somministrazione i.m. e di 5,1 ore dopo somministrazi­one e.v..

Nell'anziano questi valori sono leggermente più alti: ad esempio 6,2 e 7.

L'assunzione di antiacidi non influenza l'assorbimento di Lixidol.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche del keterolac è del 99%.

Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarina, ibuprofene, naprossene, piroxicam, acetaminofene, fenitoina e tolbutamide non modificano il legame proteico di Lixidol.

Il volume di distribuzione è 0,11 l/kg.

Metabolismo

Keterolac è metabolizzato a livello epatico; i principali metaboliti sono derivati para-idrossilati (12%) e glucuronati (75%), tutti inattivi.

Eliminazione

La principale via di eliminazione di Lixidol e dei suoi metaboliti è quella urinaria e il rimanente è eliminato con le feci. La clearance renale di keterolac è 0,35–0,55 ml/min/kg.

5.3 dati preclinici di sicurezzadl 50 per via orale nel topo 529 mg/kg (m e f); nel ratto da 100 a 400 mg/kg (m e f) e nella scimmia superiore a 200 mg/kg (m e f); per via i.p. nel topo 473 mg/kg (m e f), nel ratto da 100 a 400 mg/kg (m e f).

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Somministrazioni quotidiane ad alti dosaggi per via orale nel topo (30 mg/kg per 6 mesi) e nella scimmia (9 mg/kg per 12 mesi) hanno evidenziato gastroenteropatia (nel topo) e lieve nefrotossicità.

Somministrazioni i.m. nel coniglio (15 mg/kg per 1 mese) e nella scimmia (13,5 mg/kg per 3 mesi) hanno evidenziato lieve reazione infiammatoria nel sito di iniezione.

Somministrazioni e.v. nel coniglio e nella scimmia (2,5 mg/kg per 2 settimane) sono risultate ben tollerate.

Prolungamento della gravidanza e/o distocia materna e conseguente mortalità perinatale sono stati notati nel ratto alle dosi più elevate.

Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere paragrafo 4.6).

Il composto è risultato non mutageno, non cancerogeno, non ha indotto sensibilizzazione nella cavia ed è sprovvisto di attività immunogenica.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lixidol 10 mg compresse rivestite con film

cellulosa microcristallina, lattosio, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido, macrogol 8000.

Lixidol 30 mg/ml soluzione iniettabile

etanolo, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Lixidol è compatibile con aminofillina, xilocaina, morfina, meperidina, dopamina, insulina ed eparina mischiate insieme in soluzione contenuta in una sacca per fleboclisi per somministrazione e.v., ma non può essere miscelato a morfina, meperidina, prometazina o idrossizina in una siringa.

6.3 periodo di validità

Soluzione iniettabile e compresse rivestite con film: 3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Soluzione iniettabile: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce

Compresse:.con­servare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità

6.5 natura e contenuto del contenitore

Lixidol 30 mg/ml soluzione iniettabile

fiale di vetro incolore tipo I

Lixidol 10 mg compresse rivestite con film

blister di alluminio

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6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

ATNAHS PHARMA NETHERLANDS BV – Strawinskylaan, 3127, 1077ZX Amsterdam, Paesi Bassi

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

“Lixidol 30 mg/ml soluzione iniettabile” 3 fiale i.m./e.v. AIC n° 027257056

“Lixidol 10 mg compresse rivestite con film” 10 compresse AIC n° 027257068

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell'autorizzazione

Rinnovo: Luglio 2014