BENKETOL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

2. composizione qualitativa e quantitativa

BENKETOL 30 mg/ml soluzione iniettabile

Ogni fiala contiene:

Principio attivo: ketorolac trometamolo 30 mg

Eccipienti: etanolo

BENKETOL 20 mg/ml gocce orali, soluzione 1 ml di soluzione contiene:

Principio attivo: ketorolac trometamolo 20 mg

Eccipienti: metile-paraidrossiben­zoato, propile-paraidrossibenzoato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile; Gocce orali, soluzione

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

BENKETOL gocce orali, soluzione

BENKETOL è indicato soltanto nel trattamento a breve termine (massimo 5 giorni) del dolore post operatorio di grado moderato.

BENKETOL soluzione iniettabile

BENKETOL somministrato per via intramuscolare o endovenosa è indicato nel trattamento a breve termine (massimo due giorni) del dolore acuto post-operatorio di grado moderato-severo.

Nei casi di chirurgia maggiore o di dolore molto intenso, BENKETOL somministrato endovena può essere usato quale complemento ad un analgesico oppiaceo.

BENKETOL soluzione iniettabile è inoltre indicato nel trattamento del dolore dovuto a coliche renali.

4.2 posologia e modo di somministrazione

BENKETOL gocce orali, soluzione

Adulti

La dose somministrata deve essere la più bassa dose efficace in relazione alla severità del dolore e alla risposta del paziente.

La dose raccomandata negli adulti è di 10 mg (pari a 10 gocce di soluzione), secondo necessità, ogni 4–6 ore fino ad un massimo di 40 mg/die.

Nel giorno di passaggio dalla terapia parenterale a quella orale, non deve essere superata la dose totale giornaliera di 90 mg, ricordando che la dose orale massima non deve superare i 40 mg.

La dose deve essere adeguatamente ridotta nei soggetti con peso inferiore a 50 kg.

Anziani (≥ 65 anni)

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Nel paziente anziano la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico, che dovrà valutare un'eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati.

La formulazione gocce orali è particolarmente indicata nei pazienti con difficoltà di deglutizione.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia nei bambini non è stata stabilita. L'uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto di 16 anni (vedere sezione 4.3).

BENKETOL soluzione iniettabile

Attenzione: La soluzione iniettabile contiene etanolo pertanto non deve essere utilizzata per via epidurale o intratecale.

Per via parenterale la durata della terapia non deve superare i 2 giorni in caso di somministrazione in bolo e 1 giorno in caso di infusione continua.

La dose somministrata deve essere la più bassa dose efficace in relazione alla severità del dolore e alla risposta del paziente.

Somministrazione intramuscolare

Adulti

Si consiglia negli adulti di iniziare con la dose di 10 mg, seguita da dosi di 10–30 mg da ripetersi ogni 4–6 ore, secondo necessità, fino ad un massimo di 90 mg/die, utilizzando la dose minima efficace.

La durata della terapia non deve superare i 2 giorni

Nel giorno di passaggio dalla terapia parenterale a quella orale, non deve essere superata la dose totale giornaliera di 90 mg, ricordando che la dose orale massima non deve superare i 40 mg.

La dose deve essere adeguatamente ridotta nei soggetti con peso inferiore a 50 Kg. Anziani (≥65 anni)

Nel paziente anziano la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico, che dovrà valutare un'eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati.

Nei pazienti anziani la dose massima giornaliera non deve comunque superare i 60 mg/die.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia nei bambini non è stata stabilita. L'uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto di 16 anni.

Somministrazione endovenosa

Adulti

In situazioni caratterizzate da dolore acuto intenso (come ad esempio nella terapia d'attacco del dolore post-operatorio) è consigliata una dose iniziale di 10 mg, seguita da dosi di 10–30 mg che possono essere ripetute, in caso di necessità, dopo 4–6 ore, utilizzando la dose minima efficace. Se necessario il trattamento può proseguire ad intervalli maggiori; non deve comunque essere superata la dose giornaliera di 90 mg. Anziani (≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani la dose massima giornaliera non deve comunque superare i 60 mg/die.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia nei bambini non è stata stabilita. L'uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto di 16 anni.

Coliche renali

La posologia consigliata è una fiala da 30 mg per somministrazione intramuscolare o endovenosa.

4.3 controindicazioni

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Attenzione: il farmaco non è indicato nel dolore lieve o di tipo cronico Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Benketol è controindicato nei pazienti con ipersensibilità già dimostrata verso Ketorolac o altri FANS e nei pazienti nei quali l’aspirina o altri inibitori della sintesi delle prostaglandine inducono reazioni allergiche (reazioni di tipo anafilattico gravi sono state osservate in questi pazienti).

Sindrome completa o parziale di poliposi nasale, angioedema, broncospasmo.

Asma.

Ulcera peptica attiva, o precedenti anamnestici di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione.

Come per gli altri FANS, Benketol è controindicato nei pazienti con severa insufficienza cardiaca.

Sanguinamento cerebrovascolare pregresso, in atto o sospetto.

Ipovolemia o disidratazione.

Benketol è controindicato nei pazienti con insufficienza renale moderata o severa (creatinina sierica > 1,8 mg/dl (442 µmol/l)) o in pazienti a rischio di insufficienza renale a causa di ipovolemia e disidratazione.

Cirrosi epatica o epatiti gravi.

Diatesi emorragica.

Disordini della coagulazione.

Pazienti in terapia anticoagulante.

Benketol è controindicato nei pazienti attualmente trattati con ASA o altri FANS e nei pazienti trattati con sali di litio, probenecid o pentossifillina (vedi sezione 4.5).

Pazienti in terapia diuretica intensiva.

Benketol è controindicato nella profilassi analgesica prima della chirurgia a causa dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica ed è controindicato durante gli interventi chirurgici a causa dell’aumentato rischio e del prolungamento del tempo di sanguinamento.

Benketol inibisce la funzione piastrinica ed è, pertanto, controindicato nei pazienti con emorragie cerebrovascolari sospette o confermate.

Pazienti che sono stati sottoposti ad interventi con un alto rischio di emorragia o di emostasi incompleta ed in quelli ad alto rischio di sanguinamento.

Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni.

Benketol è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza, durante il travaglio, il parto o l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Attenzione: Ketorolac soluzione iniettabile è controindicato per somministrazione neuroassiale (epidurale o intratecale) a causa del suo contenuto di alcol.

Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento.

4.4 speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

Prima di iniziare la terapia con BENKETOL occorre accertarsi che il paziente non abbia avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità verso il ketorolac, acido acetilsalicilico e/o altri farmaci antinfiammatori non steroidei.

L'uso di BENKETOL, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della cicloossigenasi è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza.

La somministrazione di BENKETOL dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità.

BENKETOL può causare irritazione gastrointestinale, ulcera e sanguinamento in pazienti con o senza pregressa storia di patologia gastrointestinale. Pazienti con affezioni infiammatorie del tratto gastrointestinale, in atto o pregresse, dovrebbero effettuare il trattamento solo sotto stretto controllo medico. L'incidenza di questi effetti aumenta con la dose e la durata del trattamento.

Nei pazienti anziani o debilitati occorre particolare cautela, poiché l’incidenza di alcuni degli effetti indesiderati può essere più alta rispetto ai pazienti più giovani.

I pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali. I pazienti debilitati sembrano tollerare meno ulcerazione e sanguinamento rispetto agli altri. La maggior parte degli eventi gastrointestinali fatali associati a farmaci anti-infiammatori non steroidei si sono verificati in pazienti anziani e/o debilitati.

Nei soggetti anziani inoltre si può verificare un aumento dell'emivita di eliminazione del farmaco e una contemporanea riduzione della clearance. Pertanto, oltre ad una riduzione della dose complessiva, può essere opportuno un più lungo intervallo tra le dosi (vedere paragrafo 4.2).

Ulcera, sanguinamento e perforazione gastrointestinale

Emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione che possono essere fatali sono state riportate durante il trattamento con tutti i FANS incluso Benketol, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali.

Il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi elevate di FANS, incluso Benketol iniettabile, in pazienti con una storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione e nei pazienti anziani. Il rischio di sanguinamento gastrointestinale clinicamente severo è dose-dipendente. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile.

L'uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere sotto e paragrafo 4.5).

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale). Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti trattati con Benketol iniettabile, il trattamento deve essere sospeso.

Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l'aspirina (vedere paragrafo 4.5).

Come per altri FANS l’incidenza e la gravità di complicazioni gastrointestinali possono aumentare con l’aumentare della dose e della durata del trattamento con Benketol. Il rischio di sanguinamento gastrointestinale clinicamente severo è dose-dipendente soprattutto nei pazienti anziani che ricevono una dose giornaliera media maggiore di 60 mg/die di Benketol iniettabile.

Una storia di ulcera peptica aumenta la possibilità di sviluppare serie complicazioni gastrointestinali durante il trattamento con Benketol.

Non usare contemporaneamente BENKETOL ed altri farmaci antinfiammatori non steroidei.

Effetti ematologici

Benketol inibisce la funzionalità piastrinica e potrebbe prolungare il tempo di sanguinamento.

Benketol non deve essere somministrato nei pazienti che hanno disordini della coagulazione. Anche se gli studi non indicano una significativa interazione tra ketorolac e warfarin o eparina, l’uso concomitante di Benketol con farmaci che interferiscono con l’emostasi, incluse dosi terapeutiche di terapia anticoagulante, compreso warfarin, profilassi con l’eparina a basso dosaggio (2500–5000 U.I.) e destrani, può essere associato ad un aumentato rischio di sanguinamento.

Nell'esperienza post-marketing, sono stati segnalati ematomi post-operatori e altri segni di sanguinamento delle ferite in associazione all'uso peri-operatorio della soluzione iniettabile di Benketol. I medici devono considerare il potenziale rischio di sanguinamento quando l'emostasi è critica, ad esempio nei casi di resezione della prostata, tonsillectomia o chirurgia estetica (vedere paragrafo 4.3).

Reazioni cutanee

Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l'uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio di tali reazioni nelle prime fasi della terapia.

Benketol deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Sodio/Ritenzione di fluidi in pazienti con patologie cardiovascolari ed edema periferico

Si richiede cautela nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiché, in associazione alla terapia con FANS, sono stati riportati ritenzione di fluidi ed edema.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Ritenzione di fluidi, ipertensione ed edema periferico sono stati osservati in alcuni pazienti che assumono FANS incluso Benketol e quindi dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione o condizioni simili.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

Poiché sono stati riportati ritenzione idrica ed edema in associazione all'utilizzo di FANS, è necessario monitorare in modo appropriato e allertare i pazienti con storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata.

Gli studi clinici e i dati epidemiologici suggeriscono che l'utilizzo di inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 e alcuni FANS (in particolare ad alte dosi) può essere associato ad un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto del miocardio o ictus). Sebbene Benketol non abbia dimostrato di aumentare gli eventi trombotici come l'infarto del miocardio, non sono disponibili dati sufficienti per escludere tale rischio con Benketol.

I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica cronica accertata, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale devono essere trattati con Benketol solo dopo attenta valutazione. Una simile valutazione deve essere effettuata prima di iniziare il trattamento di pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (ad esempio ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

Effetti renali

Come con altri FANS, Benketol deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o con una storia di malattia renale, perché è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine. Cautela deve essere osservata poiché è stata riscontrata tossicità renale con Benketol e altri FANS nei pazienti le cui condizioni portano ad una riduzione della volemia e/o del flusso ematico renale, dove le prostaglandine renali hanno il ruolo di supporto nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti la somministrazione di Benketol o altri FANS può causare una riduzione dose-dipendente della produzione di prostaglandine renali e può portare ad uno scompenso renale conclamato o all’insuffi­cienza. I pazienti a maggior rischio di tali reazioni sono quelli con ridotta funzione renale, malattie renali, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzioni epatiche, cirrosi epatica o epatiti gravi, quelli che assumono diuretici e gli anziani.

L’interruzione della terapia con Benketol o altri FANS è di solito seguita da un recupero dello stato di pretrattamento.

BENKETOL, al pari di altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inibisce in modo dose-dipendente la sintesi delle prostaglandine, potendo causare nefrotossicità, incluse glomerulonefriti, nefriti interstiziali, necrosi papillare, sindrome nefrosica e insufficienza renale acuta. Pertanto se ne impone l'esclusione dall'uso allorché nel paziente siano presenti le seguenti condizioni: stati di ipoperfusione del rene, malattie renali, cirrosi epatica o epatiti gravi.

Reazioni anafilattiche (analfilattoidi )

Reazioni anafilattiche (anafilattoidi) (incluso, ma non limitate a, anafilassi, broncospasmo, rossore, eruzione cutanea, ipotensione, edema della laringe e angioedema) possono svilupparsi in pazienti con o senza una storia di ipersensibilità all’aspirina, ad altri FANS o Benketol. Queste possono anche avvenire in individui con una storia di angioedema, reattività broncospastica (asma) e polipi nasali. Reazioni anafilattoidi, come l’anafilassi, possono avere un esito fatale. Perciò Benketol dovrebbe essere usato con cautela in pazienti con un storia di asma e in pazienti con sindrome di polipi nasali completa o parziale, angioedema e broncospasmo.

Precauzioni relative alla fertilità

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

L’uso di Benketol così come altri farmaci inibitori della sintesi delle cicloossigena­si/prostaglan­dine, può ridurre la fertilità e non è raccomandato in donne che intendano iniziare una gravidanza. La sospensione di Benketol deve essere presa in considerazione nelle donne che hanno difficoltà nel concepimento o che si sottopongono ad analisi sulla fertilità.

Ritenzione idrica ed edema

Ritenzione di fluidi, ipertensione ed edema sono stati riportati con l’uso di Benketol, che dovrebbe quindi essere usato con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione o condizioni simili.

Si consiglia cautela quando viene somministrato in concomitanza a probenecid, poiché sono state riportate con questa combinazione alterazioni nella farmacocinetica di Ketorolac.

Si consiglia cautela quando viene somministrato in concomitanza a metotrexato, poiché è stato osservato che alcuni farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine riducono la clearance del metotrexato, e quindi, potrebbero aumentarne la tossicità.

Uso pediatrico

Benketol è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni.

Abuso e dipendenza

Benketol non provoca dipendenza. Non sono stati osservati sintomi di astinenza a seguito di una brusca interruzione di Benketol.

Le iniezioni devono essere eseguite secondo rigorose norme di sterilizzazione, asepsi ed antisepsi.

Effetti respiratori. Per l'interazione con il metabolismo dell'acido arachidonico, il farmaco può determinare, negli asmatici e nei soggetti predisposti, crisi di broncospasmo ed eventualmente altri fenomeni pseudo-allergici o shock.

Pazienti con funzione renale compromessa. Poiché ketorolac e i suoi metaboliti sono escreti principalmente dal rene, durante il trattamento con BENKETOL si dovrebbe usare cautela in pazienti con ridotta funzionalità renale. In particolare, è controindicato l'uso di BENKETOL in pazienti con valori di creatinina sierica superiori a 1,8 mg/dl.

Il farmaco è controindicato in terapia diuretica intensiva.

Pazienti con funzione epatica compromessa. Uso in pazienti con funzionalità epatica compromessa: pazienti con compromissione della funzionalità epatica dovuta a cirrosi non subiscono alcuna modifica clinicamente importante nella clearance o nell’emivita di ketorolac. Possono verificarsi aumenti borderline di uno o più test di funzionalità epatica. Queste anomalie possono essere transitorie, rimanere invariate, o progredire continuando la terapia. Aumenti sierici significativi (oltre 3 volte superiori al valore normale) di glutammato piruvato transaminasi (SGPT/ALT) o glutammato ossalacetato transaminasi (SGOT/AST) si sono verificati in studi clinici controllati in meno dell’1% dei pazienti. Benketol deve essere interrotto se si sviluppano segni clinici e sintomi consistenti di malattie epatiche o se si verificano manifestazioni sistemiche.

Le gocce orali, soluzione, contengono metileparaidros­sibenzoato e propileparaidros­sibenzoato che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Attenzione : La soluzione iniettabile contiene etanolo pertanto non deve essere utilizzata per via epidurale o intratecale.

4.5 interazioni con altri medicinali o altre forme di interazione

Deve essere evitato l'uso contemporaneo di Benketol ed altri farmaci antinfiammatori non steroidei.

Corticosteroidi: aumentato rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

I FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin (vedere paragrafo 4.4). Ketorolac inibisce l'aggregazione piastrinica, riduce le concentrazioni di trombossano e prolunga il tempo di sanguinamento. A differenza dell'aspirina, i cui effetti sono prolungati, la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24–48 ore dopo l'interruzione del trattamento con Benketol.

Vi è un aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale quando gli agenti anti-aggreganti piastrinici e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs) sono combinati con i FANS.

Nei pazienti che ricevono ASA o altri FANS, il rischio di indurre eventi avversi gravi relativi ai FANS può aumentare.

Quando Benketol viene somministrato in concomitanza con pentossifillina, vi è una maggiore tendenza al sanguinamento.

Come per altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, la somministrazione contemporanea di BENKETOL con metotrexato o con litio deve essere attuata con cautela, in quanto può verificarsi una diminuzione della clearance di questi ultimi, con conseguente aumento della loro tossicità. Sono stati riportati casi di aumento delle concentrazioni plasmatiche di litio durante la terapia con ketorolac.

Quando Benketol viene somministrato in concomitanza con probenecid sono stati riportati diminuzione della clearance plasmatica e del volume di distribuzione di ketorolac, aumentata concentrazione plasmatica e aumentata emivita del ketorolac.

Benketol riduce il bisogno di assunzione contemporanea di analgesici oppioidi quando viene somministrato per il sollievo del dolore post operatorio.

Ketorolac trometamolo non modifica il legame proteico alla digossina. Gli studi in-vitro indicano che, alle concentrazioni terapeutiche di salicilati (300 µg/ml), il legame di ketorolac si riduce approssimativamente del 99.2–97.5%, pari ad un incremento potenziale duplice della concentrazione plasmatica di ketorolac non legato. Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide non alterano il legame proteico del ketorolac trometamolo.

Sebbene gli studi non indichino una significativa interazione tra ketorolac e warfarin o eparina, l’uso concomitante di Benketol e terapie che influiscano sull’emostasi, incluse dosi terapeutiche di anticoagulanti (warfarin), l’uso profilattico di basse dosi di eparina (2500–5000 unità ogni 12 ore) e destrani, può essere associato ad un aumentato rischio di sanguinamento.

In vitro ketorolac determina una riduzione trascurabile del legame di warfarin con le proteine plasmatiche.

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Benketol iniettabile riduce la risposta diuretica alla furosemide in soggetti sani normovolemici di circa il 20%, pertanto si raccomanda particolare attenzione in pazienti con scompenso cardiaco.

I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e degli antiipertensivi. Il rischio di insufficienza renale acuta, che generalmente è reversibile, può aumentare in alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (ad esempio pazienti disidratati o pazienti anziani) quando gli ACE-inibitori e/o gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e gli agenti che inibiscono il sistema delle cicloossigenasi sono combinati con i FANS. Pertanto, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente titolati e dovrebbe essere considerato il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e periodicamente in seguito.

La somministrazione orale di Benketol compresse dopo un pasto ricco di grassi ha determinato un ritardo e una riduzione del picco di concentrazione di ketorolac di circa 1 ora. Gli antiacidi non hanno influenzato il grado di assorbimento.

Per le incompatibilità vedere sezione 6.2.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamentol'uso di benketol, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della cicloossigenasi è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza.

La somministrazione di Benketol dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità.

Ketorolac è controindicato durante il terzo trimestre, durante il travaglio, il parto o durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

L'inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale.

Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l'uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell'1%, fino a circa l'1,5%. È stato ritenuto che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre- e post-impianto e di mortalità embrione-fetale.

Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. Durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, Benketol non dovrebbe essere somministrato se non in casi strettamente necessari.

Se Benketol è utilizzato da una donna che intende iniziare una gravidanza, la dose deve essere mantenuta la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre – il feto a:

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disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios;

– La madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a:

Pertanto l’uso di Benketol è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza.

Benketol dovrebbe essere somministrato solo se necessario durante i primi due trimestri di gravidanza.

Nelle donne in età fertile un'eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell'inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un'efficace copertura anticoncezionale.

Il ketorolac è stato ritrovato nel latte materno a basse concentrazioni.

Ketorolac attraversa la placenta nella misura di circa il 10%.

Si veda il paragrafo 4.4 per la fertilità femminile.

Benketol è controindicato durante il travaglio e il parto poiché, attraverso il suo effetto inibitore della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla circolazione fetale ed inibire le contrazioni uterine, aumentando così il rischio di emorragia uterina. L'uso del farmaco in prossimità del parto può determinare il ritardo del parto stesso; inoltre il farmaco può provocare, se somministrato in tale periodo, alterazioni dell'emodinamica del piccolo circolo del nascituro, con gravi conseguenze per la respirazione.

Si è dimostrato che Ketorolac e i suoi metaboliti sono escreti nel feto e nel latte degli animali.

Ketorolac è escreto in piccole quantità nel latte materno e pertanto l'uso è controindicato durante l'allattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Benketol pur non avendo effetto narcotico né effetti sul Sistema Nervoso Centrale, può determinare sonnolenza.

Alcuni pazienti possono avvertire sonnolenza, capogiri, vertigini, insonnia o depressione con l’uso di ketorolac. Se i pazienti avvertono questi o altri effetti indesiderati simili, dovrebbero avere cautela nello svolgimento di attività che richiedono attenzione.

4.8 effetti indesideratii seguenti effetti indesiderati possono verificarsi in pazienti trattati con ketorolac; le frequenze degli eventi segnalati non sono noti, perché sono stati segnalati volontariamente da un numero non quantificabile di persone.

Patologie gastrointestinali : gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, ulcera, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4).

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Nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore/disturbo addominale, senso di pienezza, melena, sanguinamento rettale, ematemesi, stomatiti, stomatiti ulcerative, esofagite, eruttazioni, ulcerazione gastrointestinale, pancreatite, secchezza delle fauci, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4). Meno frequentemente sono state osservate gastriti.

Infezioni ed infestazioni : meningite asettica.

Patologie del sistema emolinfopoietico : trombocitopenia, porpora, epistassi.

Disturbi del sistema immunitario : anafilassi; reazioni anafilattoidi quali l'anafilassi, possono avere esito fatale; reazioni da ipersensibilità (broncospasmo, vasodilatazione, rash, vampate, ipotensione, edema laringeo).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione : anoressia, iperkaliemia, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici : pensiero anormale, depressione, insonnia, ansia, irritabilità, nervosismo, reazioni psicotiche, anomala attività onirica e di pensiero, allucinazioni, euforia, difficoltà nella concentrazione, sonnolenza, stati di torpore, confusione.

Patologie del sistema nervoso : cefalea, capogiri, convulsioni, parestesia, ipercinesia, alterazioni del gusto.

Patologie dell'occhio : disturbi della visione, visione anormale

Patologie dell'orecchio e del labirinto : tinnito, perdita dell'udito, vertigini.

Patologie cardiache : palpitazioni, bradicardia, insufficienza cardiaca.

Edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono state riportate in associazione al trattamento con FANS.

Patologie vascolari: ipertensione, vasodilatazione, ipotensione, ematomi, rossore, pallore, sanguinamento post-operatorio delle ferite.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l'uso di inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 e di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4). Sebbene il ketorolac non abbia dimostrato di aumentare gli eventi trombotici, come infarto del miocardio, non ci sono dati sufficienti per escludere tale rischio con l’uso di ketorolac.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : edema polmonare, dispnea, asma.

Patologie epatobiliari : epatite, ittero colestatico, insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : angioedema, dermatite esfoliativa, aumentata sudorazione, rash maculo-papulare, orticaria, prurito, porpora, reazioni bollose, comprese sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica (molto rara).

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Patologie renali e urinarie : poliuria, aumento della frequenza urinaria, oliguria, insufficienza renale acuta, sindrome uremico-emolitica, nefrite interstiziale, ritenzione urinaria, sindrome nefrosica, dolore al fianco (con o senza ematuria ± azotemia).

Così come altri farmaci che inibiscono la sintesi renale delle prostaglandine, segni di insufficienza renale, quali, ma non solo, aumento della creatinina e del potassio, possono manifestarsi dopo una dose di ketorolac EV.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : astenia, febbre, reazioni al sito di iniezione, edema, dolore toracico, sete eccessiva.

Esami diagnostici : aumento del tempo di sanguinamento, aumento urea sierica, aumento della creatinina, alterazione dei test di funzionalità epatica.

Anomalie di laboratorio : Vedere paragrafo Post-marketing (effetti indesiderati)

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi e segni : Singoli sovradosaggi di ketorolac sono stati associati in differenti circostanze a dolore addominale, nausea, vomito, iperventilazione, ulcera peptica e/o gastrite erosiva e disfunzione renale, che si sono risolti dopo sospensione del trattamento. Può insorgere sanguinamento gastrointestinale. Raramente possono insorgere ipertensione, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma dopo ingestione di FANS.

Sono state riportate reazioni anafilattoidi con l’assunzione terapeutica di FANS; ciò può accadere in seguito a sovradosaggio.

In seguito a sovradosaggio di FANS i pazienti devono essere gestiti con terapie sintomatiche e di supporto e a questa vanno aggiunte le normali misure di sicurezza (induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo).

Non esistono antidoti specifici.

La dialisi non elimina ketorolac in modo significativo dal flusso sanguigno.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antinfiammato­rio/antireuma­tico non steroidei. Codice ATC: M01AB15.

Il principio attivo di BENKETOL è Ketorolac trometamolo, farmaco appartenente alla classe dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). La sua attività si esplica principalmente mediante l'inibizione della sintesi delle prostaglandine, in particolare le PGE 2e PGF 2 alfa.

Negli studi farmacologici preclinici ha mostrato un'attività analgesica 350 volte più potente rispetto all'aspirina nel topo nel test d'inibizione del dolore indotto da fenilchinone e 800 volte più potente dell'aspirina nel ratto nell'inibire la risposta al dolore causato da flessione tarso-tibiale della zampa di ratto con artrite indotta.

Ketorolac ha inoltre mostrato attività antinfiammatoria (superiore al fenilbutazone) ed antipiretica (superiore all'aspirina).

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Ketorolac è risultato 37 volte più attivo rispetto all'aspirina nell'inibire l'aggregazione di piastrine umane indotta da collageno.

Ketorolac non esplica effetti sul Sistema Nervoso Centrale; gli effetti sul sistema cardiovascolare e respiratorio sono minimi.

Dagli studi clinici è emerso che l'attività analgesica di ketorolac alla dose di 10 mg è risultata pari se non superiore all'aspirina 650 mg, al paracetamolo 600 e 1000 mg, all'associazione paracetamolo 600 mg e 1000 mg + codeina 60 mg; alla glafenina 400 mg, all'ibuprofene 400 mg, al diclofenac 50 mg.

Ketorolac somministrato i.m. alla dose di 30 mg è risultato in numerosi studi clinici paragonabile alla morfina 12 mg e alla meperidina 100 mg e superiore a morfina 6 mg e meperidina 50 mg.

Ketorolac somministrato i.m. alla dose di 30 mg ha evidenziato una durata di azione più prolungata rispetto a morfina e meperidina.

L'effetto analgesico si manifesta entro 1 ora dopo somministrazione orale, dopo 30 minuti dalla somministrazione i.m. e il massimo effetto analgesico compare rispettivamente entro 2–3 ore e 1–2 ore.

Per entrambe le formulazioni la durata media dell'effetto analgesico è di 4–6 ore.

Ketorolac è privo di effetti morfino-simili, non determina depressione respiratoria e, rispetto alla morfina, l'incidenza degli effetti indesiderati a carico del Sistema Nervoso Centrale (sonnolenza) è significativamente inferiore.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Ketorolac è rapidamente e completamente assorbito per via orale con un picco di concentrazione plasmatica di 0,87 mcg/ml entro 35 minuti dalla somministrazione di 10 mg in compresse ed un picco di 1,11 mcg/ml entro 26 minuti dalla somministrazione di 10 mg in soluzione.

Compresse e soluzione orale al 2% sono risultati essere bioequivalenti in termini di AUC ed emivita.

Parimenti, dopo somministrazione intramuscolare di 30 mg, ketorolac viene rapidamente e completamente assorbito con una concentrazione plasmatica media al picco di 2,2 mcg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa di 30 mg, la concentrazione plasmatica di picco è pari a 5 mcg/ml.

La farmacocinetica di ketorolac nell'uomo, sia dopo somministrazione singola che dopo somministrazioni ripetute, è lineare; lo steady state plasmatico viene raggiunto dopo un giorno, per somministrazioni ogni 6 ore.

L'emivita è risultata di 5,4 ore dopo somministrazione orale e di 5,3 ore dopo somministrazione i.m. e di 5,1 ore dopo somministrazi­one e.v..

Nell'anziano questi valori sono leggermente più alti: ad esempio 6,2 e 7.

L'assunzione di antiacidi non influenza l'assorbimento di ketorolac.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche del ketorolac è del 99%.

Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, acetaminofene, fenitoina e tolbutamide non modificano il legame proteico di ketorolac. Il volume di distribuzione è 0,11 L/kg.

Metabolismo

Ketorolac è metabolizzato a livello epatico; i principali metaboliti sono i derivati para-idrossilati (12%) e glucuronati (75%), tutti inattivi.

Eliminazione

La principale via di eliminazione di ketorolac e dei suoi metaboliti è quella urinaria e il rimanente è eliminato con le feci. La clearance renale di ketorolac è 0.35–0.55 ml/min/kg.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta

DL50 per via orale nel topo 529 mg/kg (M e F); nel ratto da 100 a 400 mg/kg (M e F) e nella scimmia superiore a 200 mg/kg (M e F); per via i.p. nel topo 473 mg/kg (M e F), nel ratto da 100 a 400 mg/kg (M e F).

Tossicità per somministrazioni ripetute

Somministrazioni quotidiane ad alti dosaggi per via orale nel topo (30 mg/kg per 6 mesi) e nella scimmia (9 mg/kg per 12 mesi) hanno evidenziato gastroenteropatia (nel topo) e lieve nefrotossicità. Somministrazioni i.m. nel coniglio (15 mg/kg per 1 mese) e nella scimmia (13,5 mg/kg per 3 mesi) hanno evidenziato lieve reazione infiammatoria nel sito di iniezione.

Somministrazioni e.v. nel coniglio e nella scimmia (2,5 mg/kg per 2 settimane) sono risultate ben tollerate.

Tossicità fetale

Studi di: teratogenesi nel ratto (10 mg/kg) e nel coniglio (3,6 mg/kg), peri-postnatale (9 mg/kg) e fertilità (16 mg/kg femmina, 9 mg/kg maschio) nel ratto, non hanno evidenziato effetti teratogeni né modificazioni della fertilità e capacità riproduttiva.

Prolungamento della gravidanza e/o distocia materna e conseguente mortalità perinatale sono stati notati nel ratto alle dosi più elevate.

Mutagenesi, cancerogenesi, tollerabilità

Ketorolac è risultato non mutageno, non cancerogeno, non ha indotto sensibilizzazione nella cavia ed è sprovvisto di attività immunogenica.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

BENKETOL 30 mg/ml soluzione iniettabile:

Etanolo, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

BENKETOL 20 mg/ml gocce orali, soluzione:

Acido citrico anidro, sodio di idrogeno fosfato diidrato, metile-paraidrossiben­zoato, propile-paraidrossiben­zoato, sodio idrossido, acqua depurata.

6.2 incompatibilità

Ketorolac è compatibile con aminofillina, xilocaina, morfina, meperidina, dopamina, insulina ed eparina somministrati contemporaneamente in soluzione contenuta in una sacca per fleboclisi per somministrazione e.v., ma non può essere mischiato a morfina, meperidina, prometazina o idrossizina in una siringa.

6.3 periodo di validità

2 anni.

Validità dopo l’apertura del flacone di gocce orali, soluzione:

Il periodo di validità dopo prima apertura del flacone è di 6 mesi.

Validità dopo ricostituzione della soluzione iniettabile:

In accordo con le norme di buona pratica farmaceutica, le soluzioni endovenose devono essere preparate al momento dell’infusione. La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente ed eventuali residui scartati.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per riparare il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

BENKETOL 30 mg/ml soluzione iniettabile : fiale di vetro di tipo I color ambra; confezione da 3 fiale da 1 ml

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

BENKETOL 20 mg/ml gocce orali, soluzione : flacone di vetro tipo III color ambra da 10 ml.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pharmaber S.r.l., Corso Magenta 32 – 20123 Milano

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

BENKETOL 30 mg/ml soluzione iniettabile – 3 fiale da 1 ml AIC n. 038406017

BENKETOL 20 mg/ml gocce orali, soluzione – flacone 10 ml AIC n. 038406029

9. data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Determinazione del 18 dicembre 2008/ Determinazione del 04 Luglio 2014

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO