Imreplys 250 microgrammi polvere per soluzione iniettabile – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Imreplys 250 microgrammi polvere per soluzione iniettabile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino contiene 250 mcg di sargramostim*.

Dopo la ricostituzione, ogni mL contiene 250 mcg di sargramostim.

*Sargramostim è un fattore di crescita umano stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF) prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in un sistema di espressione in lievito (S. cerevisiae).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere per soluzione iniettabile (polvere per preparazione iniettabile).

Polvere liofilizzata, di colore da bianco a biancastro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Imreplys è indicato per il trattamento di pazienti di tutte le età esposti in modo acuto a dosi mielosoppressive di radiazioni con sottosindrome ematopoietica della sindrome da radiazione acuta (H-ARS).

Imreplys deve essere utilizzato in conformità alle raccomandazioni ufficiali di emergenza radiologica/nucleare.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Imreplys deve essere iniziato il prima possibile in qualsiasi adulto, adolescente, bambino o neonato che sia stato esposto in modo acuto a dosi mielosoppressive (più di 2 gray [Gy]) di radiazioni, con H-ARS sospetta sulla base di segni e sintomi clinici o H-ARS confermata in base agli esami di laboratorio. Se possibile, si deve ottenere al basale un esame emocromocitometrico completo (CBC) con conta leucocitaria differenziale.

Se possibile, stimare la dose di radiazioni assorbite dal paziente (ovvero, il livello di esposizione alle radiazioni) in base alle informazioni fornite dalle autorità sanitarie pubbliche, alla biodosimetria (se disponibile) o alle caratteristiche cliniche e ai risultati di laboratorio, come la cinetica della deplezione linfocitaria.

Il trattamento non deve essere sospeso in caso di sospetto o diagnosi di H-ARS anche se la dose di radiazioni assorbite stimata è inferiore a 2 Gy.

Imreplys non deve essere ritardato se il CBC non è prontamente disponibile o se non è possibile stimare la dose di radiazioni assorbite.

Posologia

Imreplys deve essere somministrato una volta al giorno come iniezione sottocutanea, e il dosaggio si basa sul peso corporeo come segue:

• 7 microgrammi/kg in bambini e adolescenti di peso superiore a 40 kg e negli adulti
• 10 microgrammi/kg in bambini e adolescenti di peso compreso tra 15 e 40 kg
• 12 microgrammi/kg in neonati, lattanti o bambini di peso inferiore a 15 kg

Vedere Risposta al trattamento per indicazioni sulla durata del trattamento con Imreplys.

Modifica della dose

Per le reazioni avverse di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.8), la dose di Imreplys deve essere ridotta al 50% o interrotta fino a quando la reazione avversa non si riduce e quindi ripresa al 50% della dose. Altre misure per gestire la reazione avversa devono essere istituite e proseguite secondo necessità. Se una reazione avversa di grado 3 o 4 persiste o si ripresenta dopo l’aggiustamento/la ripresa della somministrazione, Imreplys deve essere interrotto definitivamente.

Per le reazioni avverse di grado 1 o 2 (vedere paragrafo 4.8), sargramostim deve essere continuato con attento monitoraggio del paziente e gestione della reazione avversa.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei soggetti anziani di età ≥65 anni.

Risposta al trattamento

Deve essere ottenuto un esame emocromocitometrico al basale con conta leucocitaria differenziale e successivamente in maniera seriata circa ogni tre giorni (quando possibile) finché la conta assoluta dei neutrofili (ANC) non diventa superiore a 1 000/mm³ per 3 rilevazioni emocromocitometriche consecutive. Dopo il primo raggiungimento di un valore di ANC superiore a 1 000/mm³, gli esami emocromocitometrici devono essere raccolti in serie ogni giorno (ove possibile) per evitare trattamenti non necessari e ridurre al minimo qualsiasi rischio di leucocitosi (vedere paragrafo 4.4). L’avvio o la prosecuzione della somministrazione di Imreplys non devono essere ritardati se non è disponibile un emocromo.

La somministrazione di Imreplys deve continuare fino a quando l’ANC rimane superiore a 1 000/mm³ per 3 emocromi consecutivi oppure supera 10 000/mm³ dopo un nadir indotto da radiazioni. Se i CBC non sono disponibili o in assenza di risposta al trattamento, Imreplys può essere interrotto dopo 23 giorni consecutivi di somministrazione.

Modo di somministrazione

Imreplys deve essere somministrato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio.

Imreplys può essere autosomministrato o somministrato da un caregiver.

Imreplys deve essere ricostituito in 1 mL di acqua per preparazioni iniettabili. Istruzioni per la preparazione e la somministrazione del flaconcino ricostituito di Imreplys sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 3, “Come usare Imreplys”.

4.3 Controindicazioni

Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità, compresa anafilassi, a GM-CSF umano o a prodotti derivati da lieviti o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Raccomandazioni generali

Imreplys può essere usato in combinazione con altre cure di supporto per il trattamento dell’H-ARS.

Poiché il meccanismo della tossicità da radiazioni inizia al momento dell’esposizione, il trattamento con Imreplys deve iniziare il prima possibile dopo l’esposizione alle radiazioni. Tuttavia, non sono stati condotti studi di efficacia su sargramostim somministrato prima di 24 ore dopo l’esposizione a dosi mielosoppressive di radiazioni in un modello animale di grandi dimensioni di H-ARS indotta da irradiazione corporea totale.

Ipersensibilità e anafilassi

Con sargramostim sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche. Il trattamento con sargramostim deve essere interrotto in coloro che hanno manifestato anafilassi dopo una precedente dose di sargramostim.

Edema emodinamico, versamenti e sovraccarico di liquidi

Edema, sindrome da perdita capillare e versamento pleurico e/o pericardico sono stati segnalati in pazienti con patologie ematologiche dopo la somministrazione di sargramostim.

Nei pazienti con versamenti pleurici e pericardici preesistenti, la somministrazione di sargramostim può aggravare la ritenzione di liquidi. La ritenzione di liquidi associata o peggiorata dalla somministrazione di sargramostim è stata reversibile dopo l’interruzione o la riduzione della dose con

o senza terapia diuretica.

Imreplys deve essere usato con cautela in pazienti con preesistente ritenzione di liquidi, infiltrati polmonari o insufficienza cardiaca congestizia. Il peso corporeo e lo stato di idratazione devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione di sargramostim.

Aritmie sopraventricolari

In studi non controllati in pazienti affetti da condizioni ematologiche è stata segnalata aritmia sopraventricolare durante la somministrazione di sargramostim, in particolare in pazienti con precedente anamnesi di aritmia cardiaca. Queste aritmie sono state reversibili dopo la sospensione del trattamento. Imreplys deve essere usato con cautela nei pazienti con cardiopatia preesistente. In caso di aritmia nuova o in peggioramento, è necessario consultare un medico o un altro operatore sanitario.

Potenziale effetto sulle cellule maligne

Sargramostim è un fattore di crescita che stimola i normali precursori mieloidi. Tuttavia, la possibilità che sargramostim possa agire come fattore di crescita per qualsiasi tipo di tumore, in particolare neoplasie mieloidi, non può essere esclusa. Data la natura potenzialmente letale dell’esposizione a radiazioni, i pazienti con tumore preesistente o anamnesi oncologica devono essere trattati con Imreplys il prima possibile dopo l’esposizione alle radiazioni e consultare un oncologo non appena possibile.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità.

Il trattamento con sargramostim in persone che non sono state esposte a dosi mielosoppressive di radiazioni può indurre anticorpi neutralizzanti anti-farmaco che possono essere correlati alla durata dell’esposizione a sargramostim.

Rischio di leucocitosi

Nei pazienti trattati con sargramostim per condizioni ematologiche, sono state osservate conte leucocitarie (WBC) ≥50 000/mm³. Dopo l’interruzione del trattamento con sargramostim, la leucocitosi si è risolta entro 3-7 giorni. Interrompere immediatamente Imreplys in qualsiasi paziente con WBC ≥50 000/mm³.

Limitazioni di efficacia

L’efficacia di sargramostim può essere limitata nei pazienti immunocompromessi e in quelli con condizioni sottostanti che influiscono sulla funzionalità del midollo osseo. I pazienti con preesistente mielosoppressione, come quelli con malignità ematologiche, disturbi autoimmuni o sottoposti a chemioterapia/radioterapia, possono mostrare una risposta subottimale a sargramostim a causa della riduzione delle riserve di cellule progenitrici o della compromissione dell’ematopoiesi. Inoltre, vi è incertezza riguardo all’efficacia di sargramostim in soggetti esposti in modo acuto a radiazioni ad alto dosaggio, superiori a 7,3 Gy (vedere paragrafo 5.1, Efficacia preclinica). L’esposizione a radiazioni ad alto dosaggio può causare insufficienza midollare irreversibile, limitando il potenziale beneficio di Imreplys nel favorire il recupero ematopoietico.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono disponibili dati limitati sulle interazioni farmacologiche. I pazienti che ricevono sargramostim insieme a medicinali che inducono leucocitosi (ad es. corticosteroidi, altri fattori stimolanti le colonie, litio) possono presentare un rischio maggiore di leucocitosi (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

L’esposizione acuta a dosi mielosoppressive di radiazioni ha di per sé un effetto tossico sulla fertilità e sullo sviluppo embrio-fetale. Ciò deve essere tenuto in considerazione ai fini del giudizio clinico sull’uso di Imreplys nelle donne in gravidanza e/o in allattamento.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di sargramostim in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Imreplys può essere utilizzato in donne in gravidanza con H-ARS, se clinicamente necessario.

Allattamento

Non è noto se sargramostim/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per il/la lattante non può essere escluso.

L’allattamento al seno può essere preso in considerazione durante il trattamento con Imreplys, tenendo presente che anche i neonati potrebbero aver bisogno di trattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati su sagramostim e sulla fertilità umana. Gli studi sui conigli hanno mostrato effetti avversi sulla fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Imreplys non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più gravi verificatesi durante il trattamento con sargramostim sono state:

• Gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi
• Edema emodinamico, versamenti e sovraccarico di liquidi
• Aritmie sopraventricolari

Le ADR più comuni osservate in pazienti con tumori ematologici trattati con sargramostim somministrato per via endovenosa sono: febbre (senza infezione, fino al 95%), diarrea (fino all’88%); vomito (fino all’84%); reazioni cutanee (fino al 77%), eruzione cutanea (fino al 70%), astenia (fino al 69%), anomalie metaboliche di laboratorio (fino al 58%); malessere (fino al 58%); alti livelli di glucosio (fino al 49%); dolore addominale (fino al 38%); perdita di peso (fino al 37%); bassi livelli di albumina (fino al 36%), prurito (fino al 23%); emorragia gastrointestinale (fino al 27%), brividi (fino al 25%), faringite (fino al 23%); dolore osseo (fino al 21%), dolore toracico (fino al 15%), ipomagnesiemia (fino al 15%), ematemesi (fino al 13%), artralgia (dolore articolare, fino all’11%), ansia (fino all’11%); emorragia oculare (fino all’11%). In alcuni soggetti, le malattie sottostanti potrebbero aver contribuito al verificarsi di tali ADR.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella delle ADR (in forma tabellare) si basa su 5 studi clinici in 182 pazienti con tumori ematologici in cui le conte leucocitarie sono interessate in modo simile a quello che accade durante l’esposizione acuta a dosi mielosoppressive di radiazioni. In questi studi, sargramostim è stato somministrato per via endovenosa.

Le reazioni avverse sono elencate secondo classificazione MedDRA per organi e sistemi e categorie di frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Reazioni avverse riportate in adulti e bambini con tumori ematologici trattati con sargramostim per via endovenosa in studi clinici controllati

Popolazione pediatrica

Un totale di 332 soggetti pediatrici è stato trattato con sargramostim per via endovenosa in 15 studi clinici, dei quali 5 controllati, su condizioni ematologiche, neonati prematuri e malattia di Crohn; 190 pazienti avevano un’età di 0-1 mese, 6 pazienti avevano un’età compresa tra 1 mese e 2 anni, 1 paziente aveva un’età <1 anno (non altrimenti specificata), 86 pazienti avevano un’età compresa tra 2 e 12 anni e 49 pazienti avevano un’età compresa tra 12 e <18 anni. Il profilo di sicurezza complessivo è risultato simile a quello osservato negli adulti.

Reazioni farmacologiche avverse segnalate con la somministrazione di sargramostim per via sottocutanea

Sono state osservate ulteriori ADR in studi clinici su volontari adulti sani e bambini con malattia di Crohn, in cui la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto sargramostim per via sottocutanea. Da questi studi, in aggiunta alla Tabella 1, le ADR includono reazioni nel sito di iniezione (fino al 91%), cefalea (fino al 50%), dolore dorsale (fino al 47%), nausea (fino al 23%), crampi addominali (fino al 17%), dispnea (fino al 12%) e dolore generalizzato al corpo (fino al 13%).

Segnalazioni sollecitate e non, nonché eventi riportati in letteratura in pazienti trattati con sargramostim (tramite diverse vie di somministrazione)

Le ADR più comuni sono state piressia, reazione nel sito di iniezione, dispnea, nausea, dolore toracico, vomito, diarrea, brividi, eruzione cutanea, ipotensione, dolore addominale, neutropenia febbrile, sepsi, polmonite, capogiri e sincope.

Sono state segnalate serie reazioni di ipersensibilità tra cui anafilassi, edema emodinamico, versamenti e sovraccarico di liquidi e aritmie sopraventricolari con l’uso di sargramostim in varie condizioni di salute.

Non sono state osservate differenze complessive nel profilo di sicurezza tra le segnalazioni di popolazioni adulte e pediatriche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Dosi fino a 100 mcg/kg/die (4 000 mcg/m²/die o circa 16 volte la dose raccomandata) sono state somministrate mediante infusione endovenosa continua per 7-18 giorni a 4 pazienti con tumori solidi in uno studio di fase 1 non controllato. Sono stati osservati aumenti della conta leucocitaria fino a 200 000 cellule/mm³.

Dispnea, malessere, nausea, febbre, eruzione cutanea, tachicardia, disturbi respiratori, trombocitopenia, cefalea e brividi sono stati segnalati e sono risultati reversibili dopo la sospensione di sargramostim.

In caso di sovradosaggio, sospendere la terapia con Imreplys e monitorare il paziente per l’aumento della conta leucocitaria e per la comparsa di sintomi respiratori.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, fattori stimolanti le colonie, codice ATC: L03AA09

Meccanismo d’azione

Sargramostim è un GM-CSF umano ricombinante. Il legame ai recettori del GM-CSF espressi sulla superficie delle cellule bersaglio (progenitori ematopoietici e cellule immunitarie mature) avvia una cascata di segnalazione intracellulare che induce le risposte cellulari (ovvero divisione, maturazione, attivazione). GM-CSF è un fattore multilineare e, oltre agli effetti dose-dipendenti sul lignaggio mielomonocitico, può promuovere la proliferazione e la maturazione dei progenitori megacariocitici ed eritroidi.

Efficacia non clinica

Non è stato possibile condurre studi di efficacia su sargramostim per l’indicazione H-ARS in esseri umani, poiché la conduzione di tali studi è contraria ai principi generalmente accettati di etica medica e gli studi sul campo dopo esposizione accidentale o deliberata a dosi potenzialmente letali di radiazioni ionizzanti non sono fattibili. Pertanto, sono stati condotti 3 studi adeguati e ben controllati (ovvero randomizzati, in cieco, controllati con placebo) in un modello ben caratterizzato di H-ARS indotta da irradiazione corporea totale (TBI) nelle scimmie Rhesus.

In questi studi sono state fornite cure di supporto minime, imitando la situazione con risorse limitate a seguito di una grande emergenza di natura radiologica e/o nucleare. Non sono state fornite trasfusioni di sangue intero, emoderivati o antibiotici personalizzati.

In tutti gli studi, alle scimmie Rhesus sono stati somministrati 7 mcg/kg come singola iniezione sottocutanea giornaliera, che costituiscono la dose clinica raccomandata per gli adulti esposti a dosi mielosoppressive di radiazioni (vedere paragrafo 4.2).

L’evidenza primaria di efficacia di sargramostim è riassunta nelle Tabelle di seguito.

Tabella 2: Studio randomizzato, in cieco, controllato con placebo su scimmie Rhesus (Studio 1)

Abbreviazioni: ANC: conta assoluta dei neutrofili; NHP: primate non umano; TBI: irradiazione corporea totale *La Tabella 32 della relazione dello studio elenca l’intervallo di durata da 12 a 24, tuttavia è stato saltato un giorno (il giorno 16) per l’animale che ha ricevuto il trattamento nei giorni da 2 a 25.

Tabella 3: Tempo al recupero per neutrofili (ANC) e piastrine e incidenza di infezione su scimmie Rhesus (Studio 1)

Abbreviazioni: ANC: conta assoluta dei neutrofili; IC: intervallo di confidenza; NS: non stimato

Tabella 4: Studio di efficacia randomizzato, controllato con placebo nel modello scimmie Rhesus di H-ARS indotta da TBI (Studio 2)

Abbreviazioni: ANC: conta assoluta dei neutrofili; LD: dose letale: NHP: primate non umano; TBI: irradiazione corporea totale

Gli studi di efficacia adeguata e ben controllata (AWC) e di efficacia AWC di conferma nei primati non umani (NHP) sono riassunti nella Tabella 5.

Tabella 5: Studio di efficacia randomizzato, controllato con placebo nel modello scimmie Rhesus di H-ARS indotta da TBI (Studio 3)

* I risultati di sopravvivenza a 60 giorni non sono stati statisticamente controllati per la molteplicità. Di conseguenza, la forza delle evidenze è limitata e i risultati devono essere interpretati con cautela. Abbreviazioni: ANC: conta assoluta dei neutrofili; NHP: primate non umano; TBI: irradiazione corporea totale

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, con sargramostim esiste il potenziale di immunogenicità. Nelle scimmie Rhesus esposte a radiazioni inferiori a 2 Gy e trattati con 7 mcg/kg/die di sargramostim mediante iniezione sottocutanea per 14 giorni, non sono stati osservati anticorpi anti-farmaco. Si prevede che l’effetto delle radiazioni comprometta la capacità dell’organismo umano di sviluppare anticorpi anti-farmaco.

Ad oggi, non sono stati associati segnali di sicurezza clinica ad anticorpi anti-farmaco o neutralizzanti anti-farmaco in pazienti non mielosoppressi.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Imreplys in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per trattamento della sindrome da radiazione acuta (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Circostanze eccezionali

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia, per motivi scientifici e per motivi etici non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di sargramostim non è disponibile in pazienti esposti in modo acuto a dosi mielosoppressive di radiazioni.

La creazione dei modelli e la simulazione dei dati di farmacocinetica di adulti umani sani indicano una previsione per cui l’esposizione a sargramostim alla C_max e nell’area sotto la curva (AUC) alla dose di 7 mcg/kg negli adulti sani supera l’esposizione a sargramostim alla C_max (97,6% dei pazienti) e nell’AUC (100% dei pazienti) alla stessa dose di 7 mcg/kg nelle scimmie Rhesus.

La farmacocinetica di sargramostim nei pazienti pediatrici sani è stata stimata per la popolazione pediatrica tramite calcolo proporzionale con il modello farmacocinetico della popolazione adulta. I valori medi di AUC_0-24 previsti dal modello a 7, 10 e 12 mcg/kg di sargramostim in pazienti pediatrici di peso superiore a 40 kg (~adolescenti), da 15 a 40 kg (~bambini) e da 0 a meno di 15 kg (~bambini piccoli e neonati), rispettivamente, erano simili ai valori AUC negli adulti dopo una dose di 7 mcg/kg.

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di sargramostim liofilizzato, la C_max media dopo una dose sottocutanea di 7 mcg/kg (equivalente a una dose di 250 mcg/m² in un essere umano di 70 kg con un’area di superficie corporea di 1,96 m²) era di 3,03 ng/mL e l’AUC_0-24 media era di 21,3 ng•h/mL. Non vi è accumulo di sargramostim dopo ripetute somministrazioni sottocutanee e le condizioni di stato stazionario sono soddisfatte dopo una singola dose sottocutanea.

Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea, sargramostim è stato rilevato nel siero precocemente (15 min) e ha raggiunto le massime concentrazioni sieriche tra 2,5 e 4 ore.

Un aumento più che proporzionale della dose nell’AUC è stato osservato dopo una singola somministrazione sottocutanea di sargramostim nell’intervallo posologico da 2 a 8 mcg/kg in soggetti sani di sesso maschile.

Distribuzione

In uno studio sono stati somministrati a soggetti sani 250 mcg di sargramostim mediante infusione endovenosa nell’arco di 2 ore. Il volume di distribuzione (V_z) osservato dopo la somministrazione per via endovenosa era di 14 L.

Biotrasformazione

Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo, in quanto sargramostim è una proteina e si prevede che si degradi in piccoli peptidi e singoli amminoacidi.

Eliminazione

Quando sargramostim è stato somministrato per via sottocutanea a volontari adulti sani, ha avuto un’emivita di eliminazione terminale di 1,4 ore. Il rapporto tra clearance corporea totale e biodisponibilità sottocutanea (CL/F) osservato era di 23,9 L/h.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicologia

In uno studio di tossicità a dosi ripetute, sargramostim è stato somministrato giornalmente per via sottocutanea a scimmie cynomolgus a dosi di 20 e 200 mcg/kg/die per 30 giorni. Il sistema linfo-emopoietico è stato identificato come target primario di tossicità: a ≥20 mcg/kg/die sono stati osservati un aumento dei globuli bianchi, delle piastrine, nonché l’infiltrazione di cellule spleniche infiammatorie e linfoidi .

Alla dose di 200 mcg/kg/die sono stati osservati iperplasia mieloide del midollo osseo da moderata a moderatamente grave e infiltrati di cellule mononucleate nel cuore e in altri organi alla soppressione terminale, nonché atrofia timica da moderata a moderatamente grave sia negli animali terminali sia in quelli in recupero. Tutti i risultati sono stati considerati correlati alla farmacologia di sargramostim e pertanto potenzialmente rilevanti dal punto di vista clinico; tuttavia, la maggior parte dei risultati è stata osservata a una dose che è circa da 17 a 29 volte superiore all’esposizione clinica alle dosi raccomandate per l’essere umano (7-12 mcg/kg/die) in proporzione al peso corporeo.

In uno studio di tossicità a dosi ripetute di 42 giorni, in cui alle scimmie cynomolgus sono stati somministrati 20, 63 e 200 mcg/kg/die per via sottocutanea con una formulazione di sargramostim contenente acido etilendiamminotetraacetico (EDTA), diversa da Imreplys, è stato osservato un modello simile di tossicità, ma a una dose inferiore (20 mcg/kg/die). In questo studio, l’esposizione sistemica (AUC) a 20 mcg/kg/die era circa 2 volte superiore all’esposizione clinica alle dosi raccomandate per l’essere umano (7-12 mcg/kg/die).

Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

Tutti gli studi di tossicità riproduttiva sono stati condotti con una formulazione di sargramostim contenente EDTA diversa da Imreplys.

Nello studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, sargramostim è stato somministrato per via sottocutanea ai conigli a dosi di 25, 70 e 200 mcg/kg/die da 6 giorni prima dell’inseminazione artificiale fino al giorno di gestazione (GD) 7. La tossicità materna era evidente a ≥70 mcg/kg/die. A 200 mcg/kg/die è stata osservata una diminuzione dei siti di impianto, un aumento della perdita preimpianto e una riduzione degli embrioni vitali. L’AUC al livello senza effetti avversi osservati (NOAEL) per la riproduzione femminile e la tossicità dello sviluppo embrionale precoce di 70 mcg/kg/die era inizialmente (all’inizio del periodo di somministrazione) circa 7,2 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata per gli adulti (7 mcg/kg/die).

Nello studio sullo sviluppo embrio-fetale, ai conigli in gravidanza sono state somministrate dosi di sargramostim per via sottocutanea durante il periodo da GD6 a GD19 o da GD19 a GD28 a 25, 70 e 200 mcg/kg/die.

La tossicità materna era evidente a ≥25 mcg/kg/die. Un aumento dei riassorbimenti tardivi e una riduzione del peso fetale sono stati osservati a ≥70 mcg/kg/die. A 200 mcg/kg/die sono stati evidenti un aumento degli aborti spontanei e della perdita post-impianto, una riduzione dei feti vitali e una riduzione del peso dell’utero gravido e della placenta. L’AUC al NOAEL per tossicità embrio-fetale di 25 mcg/kg/die era inizialmente (all’inizio del periodo di somministrazione) circa 2,9 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata per gli adulti (7 mcg/kg/die).

Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale, ai conigli sono state somministrate dosi di sargramostim SC durante il periodo da GD6 a GD19, da GD19 al parto o dal giorno di allattamento (LD) 1 a LD14 a 25, 70 e 200 mcg/kg/die. La tossicità materna è stata osservata a ≥25 mcg/kg/die. A dosi ≥25 mcg/kg/die, è stata osservata una riduzione della sopravvivenza postnatale della prole quando i conigli sono stati trattati durante l’allattamento. La dose elevata di 200 mcg/kg ha causato una riduzione del peso corporeo della prole quando i conigli sono stati trattati durante l’allattamento e nel periodo da GD19 al parto. Il trattamento da GD6 a GD19 e da GD19 al parto alla dose di 200 mcg/kg/die ha comportato aborti spontanei, mentre dopo il trattamento da GD6 a GD19 alla dose di 200 mcg/kg/die si sono inoltre osservati perdita dell’intera cucciolata, riassorbimenti precoci, ridotto numero di nati e ridotte dimensioni dei cuccioli vivi al Giorno 0 post-natale. Non esiste NOAEL per la tossicità neonatale. L’AUC della dose di 25 mcg/kg/die era inizialmente (all’inizio del periodo di somministrazione) di circa 2,6 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata per gli adulti (7 mcg/kg/die).

Alla fine dei periodi di somministrazione, le esposizioni sistemiche sono diminuite a causa della produzione di anticorpi anti-sargramostim che hanno raggiunto rispettivamente 1 volta, 0,2 volte e 0,2 volte l’esposizione clinica negli studi sulla fertilità e sviluppo embrionale precoce, sullo sviluppo embrio-fetale e sullo sviluppo pre- e post-natale.

Genotossicità e cancerogenicità

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale mutageno e cancerogeno di sargramostim.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

Saccarosio

Trometamolo

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto

4 anni

Informazioni aggiuntive:

• Se i flaconcini non aperti raggiungono temperature fino a 25 °C, sono stabili fino a 1 anno se protetti dalla luce.
• Se i flaconcini non aperti raggiungono temperature fino a 40 °C, sono stabili fino a 1 mese se protetti dalla luce.
• Non esporre a più di 1 Gy di radiazioni ionizzanti. Se i flaconcini non aperti sono esposti a un massimo di 1 Gy di radiazioni ionizzanti, sono stabili fino a 2 settimane a temperature fino a 40 °C se protetti dalla luce.

Dopo la ricostituzione

Dopo la ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili (non inclusa nella confezione di Imreplys), la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2 °C – 8 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso in cui non venga utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione del prodotto prima e durante il suo utilizzo sono responsabilità dell’utente e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C, a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare.

Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione da cinque flaconcini da 8 mL (Vetro trasparente di tipo I).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non agitare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Partner Therapeutics Ltd.,

28 - 32 Pembroke Street Upper,

Dublin 2, Irlanda.

D02NT28

Tel.: +353.1264.1754

e-mail: info@partnertx.com

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/25/1924/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE

RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-

AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO RILASCIATA IN CIRCOSTANZE ECCEZIONALI A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE

RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico

Partner Therapeutics, Inc.

2625 162nd St SW

Lynnwood, WA 98087

Stati Uniti

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Paesel + Lorei GmbH & Co KG

Nordring 11

D-47495 Rheinberg

Germania

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti all’articolo 9 del regolamento (CE) n. 507/2006 e, di conseguenza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare gli PSUR ogni 6 mesi.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST- AUTORIZZATIVE

PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO RILASCIATA IN CIRCOSTANZE ECCEZIONALI

La presente autorizzazione all’immissione in commercio è rilasciata in circostanze eccezionali; pertanto ai sensi dell’articolo 14, paragrafo 8, del regolamento 726/2004/CE e successive modifiche, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: