Hympavzi 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Hympavzi 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Hympavzi 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Hympavzi 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ciascuna siringa preriempita contiene 150 mg di marstacimab in 1 mL di soluzione.

Hympavzi 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ciascuna penna preriempita contiene 150 mg di marstacimab in 1 mL di soluzione.

Marstacimab è un anticorpo monoclonale umano immunoglobulina G tipo 1 (IgG1) prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipienti con effetti noti

Hympavzi contiene 0,2 mg di polisorbato 80 per ogni mL di soluzione.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile (iniezione).

Soluzione limpida, da incolore a giallo chiaro con pH pari a 5.8 e osmolarità di circa 324 mOsm/L.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Hympavzi è indicato per la profilassi di routine degli episodi di sanguinamento in pazienti di età pari o superiore a 12 anni e di peso pari o superiore a 35 kg, con:

• Emofilia A (deficit congenito di fattore VIII):

  • Senza inibitori del fattore VIII che presentano una malattia severa (FVIII < 1%)
  • Con inibitori del fattore VIII

• Emofilia B (deficit congenito di fattore IX):

  • Senza inibitori del fattore IX che presentano una malattia severa (FIX < 1%)
  • Con inibitori del fattore IX

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento dell’emofilia. Il trattamento deve essere iniziato in assenza di sanguinamento.

Posologia

La dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni, con un peso di almeno 35 kg, è una dose di carico iniziale di 300 mg somministrata mediante iniezione sottocutanea seguita successivamente da 150 mg somministrati mediante iniezione sottocutanea una volta alla settimana, a qualsiasi ora del giorno.

Durata del trattamento

Hympavzi è destinato al trattamento profilattico a lungo termine.

Aggiustamenti della dose durante il trattamento

Un aggiustamento della dose a 300 mg settimanali somministrati mediante iniezione sottocutanea può essere preso in considerazione nei pazienti di peso ≥ 50 kg quando il controllo degli episodi di sanguinamento è ritenuto inadeguato dall’operatore sanitario. La dose settimanale massima di 300 mg non deve essere superata.

Linee guida sul trattamento dei sanguinamenti intercorrenti (breakthrough bleeds) Non devono essere utilizzate dosi aggiuntive di Hympavzi per trattare eventi di sanguinamento in corso di trattamento (sanguinamenti intercorrenti). Per indicazioni sul trattamento in caso di sanguinamenti in corso di trattamento, vedere paragrafo 4.4.

Gestione in pazienti con malattia acuta severa

Nelle malattie acute severe con aumentata espressione del fattore tissutale, come infezioni gravi, sepsi, traumi, lesioni da schiacciamento e cancro, il potenziamento della risposta infiammatoria tramite la concomitante inibizione dell’inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) potrebbe comportare un rischio di reazioni avverse, in particolare trombosi (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento della malattia acuta severa deve essere gestito secondo lo standard di cura locale e il proseguimento del trattamento con Hympavzi in questa situazione deve essere valutato rispetto ai potenziali rischi implicati. In questi pazienti può essere giustificato un ulteriore monitoraggio delle reazioni avverse e dello sviluppo di tromboembolia quando viene somministrato marstacimab. Hympavzi deve essere temporaneamente interrotto se si manifestano sintomi clinici o se emergono risultati di esami di imaging e/o di laboratorio coerenti con eventi trombotici e il paziente deve essere gestito come clinicamente indicato. La terapia con Hympavzi può essere ripresa quando il paziente si sarà ripreso clinicamente, a giudizio clinico dell’operatore sanitario (vedere il paragrafo Dose saltata di seguito).

Dose saltata

Per i pazienti in terapia di mantenimento con una dose di 150 mg

Se si salta una dose, la dose saltata deve essere somministrata il prima possibile prima del giorno della dose successiva programmata, dopodiché si deve riprendere il consueto programma di somministrazione settimanale sottocutanea di 150 mg (lo stesso programma precedente alla dose saltata o uno nuovo basato sulla data di somministrazione della dose saltata).

Se la dose viene saltata e sono trascorsi più di 13 giorni dall’ultima dose, deve essere somministrata una dose di carico di 300 mg tramite iniezione sottocutanea, seguita successivamente dalla ripresa di 150 mg tramite iniezione sottocutanea una volta alla settimana.

Per i pazienti in terapia di mantenimento con una dose di 300 mg

Se si saltano una o più dosi, la dose saltata deve essere somministrata il prima possibile, dopodiché si deve riprendere il consueto programma di somministrazione settimanale sottocutanea di 300 mg (lo stesso programma precedente alla dose saltata o uno nuovo basato sulla data di somministrazione della dose saltata).

Passaggio a Hympavzi

Passaggio dalla terapia profilattica sostitutiva con fattori o da agenti bypassanti a Hympavzi: prima di iniziare il trattamento con Hympavzi, i pazienti devono interrompere il trattamento con concentrati di fattori della coagulazione (concentrati di fattore VIII o fattore IX) o con agenti bypassanti (ad es. FVIIa ricombinante [rFVIIa] o concentrato di complesso protrombinico attivato [aPCC]). I pazienti possono iniziare il trattamento con Hympavzi in qualsiasi momento dopo aver sospeso i concentrati di fattori della coagulazione o gli agenti bypassanti.

Passaggio da medicinali per l’emofilia non a base di fattori a Hympavzi: non sono disponibili dati di studi clinici a supporto del passaggio dei pazienti da altri medicinali non a base di fattori a marstacimab. Sebbene non sia stato studiato un periodo di washout, un approccio consiste nel prevedere un periodo di washout adeguato (almeno 5 emivite) dell’agente precedente in base all’emivita indicata in etichetta prima di iniziare il trattamento con Hympavzi. Potrebbe essere necessario un supporto emostatico con concentrati di fattori della coagulazione o agenti bypassanti durante il passaggio da altri medicinali per l’emofilia non a base di fattori a Hympavzi.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Non sono raccomandati aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). Marstacimab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa.

Compromissione renale

Non sono raccomandati aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione renale lieve (vedere paragrafo 5.2). Marstacimab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale moderata o severa.

Anziani

Non sono raccomandati aggiustamenti della dose in pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Hympavzi non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 1 anno a causa di potenziali problemi di sicurezza. La sicurezza e l’efficacia di marstacimab nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni non sono state ancora stabilite. La sicurezza e l’efficacia di marstacimab negli adolescenti con peso corporeo < 35 kg non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Gestione nel contesto perioperatorio

La sicurezza e l’efficacia di marstacimab non sono state formalmente valutate nel contesto chirurgico. Negli studi clinici i pazienti sono stati sottoposti a interventi chirurgici minori senza interrompere la profilassi con Hympavzi.

Per gli interventi di chirurgia maggiore, si raccomanda di sospendere la terapia con Hympavzi almeno 7 giorni prima e di iniziare la gestione secondo lo standard di cura locale con concentrato di fattori della coagulazione o con agente bypassante e misure per gestire il rischio di trombosi venosa che può essere elevato nel periodo perioperatorio. Devono essere consultate le informazioni sul prodotto del concentrato di fattori della coagulazione o dell’agente bypassante per verificare le linee guida sul dosaggio nei pazienti affetti da emofilia sottoposti a un intervento di chirurgia maggiore. La ripresa della terapia con Hympavzi deve tenere in considerazione lo stato clinico generale del paziente,

inclusa la presenza di fattori di rischio tromboembolico post-operatori, l’uso di altri prodotti emostatici e di altri medicinali concomitanti (vedere il paragrafo precedente Dose saltata).

Induzione della tolleranza immunologica (ITI)

La sicurezza e l’efficacia di marstacimab nei pazienti sottoposti a ITI in corso non sono state stabilite e non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Hympavzi è solo per uso sottocutaneo.

Hympavzi è destinato all’uso sotto la guida di un operatore sanitario. Dopo una formazione adeguata sulla tecnica per eseguire un’iniezione sottocutanea, il paziente o il caregiver può iniettare il medicinale se un operatore sanitario lo ritiene appropriato.

Prima della somministrazione sottocutanea, Hympavzi può essere rimosso dal frigorifero e lasciato riscaldare a temperatura ambiente nella scatola per circa 15-30 minuti, lontano dalla luce solare diretta (vedere paragrafi 6.4 e 6.6). Il medicinale non deve essere riscaldato utilizzando una fonte di calore come acqua calda o microonde.

Le sedi consigliate per l’iniezione sono l’addome (almeno 5 cm di distanza dall’ombelico) e la coscia. Se necessario, sono accettabili altre sedi. La somministrazione di Hympavzi nella parte superiore del braccio (solo siringa preriempita) e nei glutei (solo penna preriempita) deve essere eseguita esclusivamente da un caregiver o da un operatore sanitario. Il medicinale non deve essere somministrato in aree ossee o in cui la pelle è contusa, rossa, dolente o indurita, oppure in aree in cui sono presenti cicatrici o smagliature.

Per la dose di carico da 300 mg, ciascuna delle due iniezioni di Hympavzi da 150 mg deve essere somministrata in sedi di iniezione diverse.

Si raccomanda di ruotare la sede di iniezione ad ogni somministrazione.

Hympavzi non deve essere iniettato in una vena o in un muscolo.

Durante il trattamento con Hympavzi, altri medicinali per somministrazione sottocutanea devono preferibilmente essere iniettati in sedi anatomiche diverse.

Per istruzioni complete sulla somministrazione del medicinale, vedere il paragrafo 6.6 e le “Istruzioni per l’uso” fornite alla fine del foglio illustrativo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Eventi tromboembolici

La rimozione dell’inibizione del TFPI può aumentare il potenziale di coagulazione di un paziente e contribuire al rischio multifattoriale individuale per eventi tromboembolici. Negli studi clinici con marstacimab, sono stati segnalati eventi trombotici arteriosi e venosi, tra cui embolia (vedere

paragrafo 4.8). Questi eventi si sono verificati in soggetti con molteplici fattori di rischio per la tromboembolia. I pazienti seguenti possono presentare un rischio maggiore di eventi tromboembolici con l’uso di questo medicinale:

• pazienti con anamnesi di malattia coronarica, trombosi venosa o arteriosa o malattia ischemica;
• pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolia, inclusi ma non limitati a condizioni protrombotiche genetiche (ad es. il fattore V Leiden), pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, pazienti obesi e fumatori;
• pazienti che attualmente soffrono di una malattia acuta severa con aumentata espressione del fattore tissutale (come infezioni gravi, sepsi, traumi, lesioni da schiacciamento, cancro).
• pazienti gestiti nel contesto perioperatorio e/o sottoposti a intervento chirurgico (vedere paragrafo 4.2). Nel contesto perioperatorio, l’uso concomitante di Hympavzi con altri agenti emostatici può potenzialmente aumentare il rischio di trombosi.

Marstacimab non è stato studiato in pazienti con un’anamnesi di precedenti eventi tromboembolici (vedere paragrafo 5.1) e l’esperienza in pazienti con malattia acuta severa è limitata.

Si devono considerare i benefici e i rischi dell’utilizzo di Hympavzi in pazienti con anamnesi di eventi tromboembolici, con fattori di rischio noti per la tromboembolia o che attualmente soffrono di una malattia acuta severa. I pazienti a rischio devono essere monitorati per segni precoci di trombosi e devono essere istituite misure profilattiche contro la tromboembolia secondo le attuali raccomandazioni e lo standard di cura. La profilassi con Hympavzi deve essere interrotta qualora si rilevassero esiti diagnostici coerenti con tromboembolia e i pazienti devono essere gestiti come clinicamente indicato.

L’uso di prodotti anti-inibitori della via del fattore tissutale (anti-TFPI), incluso marstacimab, è stato associato allo sviluppo di complicanze tromboemboliche in pazienti esposti ad ulteriori agenti emostatici (ad esempio, agenti bypassanti) a breve distanza. I prodotti a base di fattore VIII e fattore IX e agenti bypassanti sono stati somministrati in modo sicuro per il trattamento di emorragie in corso di trattamento nei pazienti trattati con marstacimab. Se i prodotti a base di fattore VIII o fattore IX oppure agenti bypassanti sono indicati in un paziente che riceve la profilassi con Hympavzi, si raccomanda la dose minima efficace secondo quanto indicato sull’etichetta del prodotto. I pazienti devono essere informati e monitorati per la comparsa di segni e sintomi di eventi tromboembolici. In caso di sospetto di eventi tromboembolici, l’assunzione di Hympavzi deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento medico appropriato.

Linee guida sul trattamento dei sanguinamenti intercorrenti

I prodotti a base di fattore VIII e fattore IX o gli agenti bypassanti (ad es. rFVIIa o aPCC) possono essere somministrati in modo sicuro per il trattamento di emorragie intercorrenti nei pazienti trattati con Hympavzi. Non devono essere utilizzate dosi aggiuntive di Hympavzi per trattare episodi di sanguinamento in corso di trattamento. Gli operatori sanitari devono discutere con tutti i pazienti e/o i caregiver in merito alla dose e alla posologia dei concentrati di fattori della coagulazione o degli agenti bypassanti da utilizzare, se necessario, durante il trattamento profilattico con Hympavzi.

Nel trattamento dei sanguinamenti intercorrenti con prodotti a base di fattore VIII o fattore IX o con agenti bypassanti, si raccomanda la dose efficace più bassa secondo le informazioni di prescrizione del prodotto. Gli operatori sanitari devono consultare le informazioni sul prodotto del concentrato di fattori della coagulazione o dell’agente bypassante utilizzato. Per rFVIIa, si raccomanda una dose massima di 90 μg/kg di peso corporeo per dose e una frequenza di somministrazione massima di ogni 2 ore. Per aPCC, si raccomanda una dose massima di 100 unità/kg di peso corporeo nell’arco di 24 ore.

Reazioni da ipersensibilità

Nei pazienti trattati con marstacimab si sono manifestate reazioni cutanee di rash e prurito che potrebbero indicare un’ipersensibilità al farmaco (vedere paragrafo 4.8).

Se i pazienti trattati con Hympavzi sviluppano una reazione da ipersensibilità severa, consigliare ai pazienti di interrompere il trattamento con Hympavzi e di ricercare un trattamento di emergenza immediato.

Effetti di marstacimab sui test di coagulazione

La terapia con marstacimab non produce cambiamenti clinicamente significativi nei valori standard dei parametri della coagulazione, inclusi il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il tempo di protrombina (PT).

Eccipienti

Contenuto di polisorbato

Questo medicinale contiene polisorbato 80. Il polisorbato 80 può causare reazioni da ipersensibilità.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 1 mL, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi clinici d’interazione farmacologica con marstacimab.

Sono stati condotti studi preclinici in vitro sulle interazioni farmacodinamiche tra farmaci, i quali supportano l’uso concomitante di marstacimab con agenti bypassanti (ad es. rFVIIa o aPCC) per il trattamento dei sanguinamenti intercorrenti. La combinazione di marstacimab con rFVIIa o aPCC (nel plasma di pazienti con emofilia A e B portatori di inibitori) ha determinato un aumento della generazione di trombina rispetto al trattamento con marstacimab in monoterapia, senza tuttavia superare i livelli massimi di trombina raggiunti nel plasma di soggetti non emofilici trattati con marstacimab in monoterapia; in alcuni casi, i livelli di trombina rientravano nell’intervallo riportato per il plasma normale di soggetti non emofilici.

Studi preclinici di farmacodinamica tra farmaci condotti in vivo su ratti con livelli normali di FVIII e FIX supportano inoltre l’uso concomitante di marstacimab con rFVIIa a una dose clinica massima di ≤ 90 μg/kg o con aPCC a una dose clinica massima di 100 unità/kg per il trattamento dei sanguinamenti intercorrenti. Nei ratti con emostasi normale, a dosi più elevate di rFVIIa è stata osservata una maggiore incidenza e/o gravità di trombi/emboli acuti nei polmoni e in sede di iniezione (vedere paragrafo 5.3).

Per indicazioni sull’uso dei concentrati di fattori della coagulazione o di agenti bypassanti per il trattamento dei sanguinamenti intercorrenti nei pazienti sottoposti a profilassi con marstacimab, vedere il paragrafo 4.4.

Essendo un anticorpo monoclonale (mAb), si prevede che marstacimab venga eliminato attraverso le vie cataboliche. Pertanto, è improbabile un impatto sulla sua eliminazione attraverso un’interazione con medicinali concomitanti eliminati attraverso vie non cataboliche. Non è previsto nemmeno un effetto indiretto di un farmaco biologico come marstacimab sull’espressione degli enzimi del citocromo P450.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile che ricevono Hympavzi devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante e per almeno 1 mese dopo il termine del trattamento con Hympavzi.

Gravidanza

Non ci sono studi clinici sull’uso di marstacimab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con marstacimab. Non è noto se Hympavzi possa causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza o possa influenzare la capacità riproduttiva. Hympavzi deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre supera il rischio per il feto, tenendo conto che, durante la gravidanza e dopo il parto, il rischio di trombosi aumenta e che diverse complicanze della gravidanza sono legate ad un aumento del rischio di coagulazione intravascolare disseminata (CID).

Allattamento

Non è noto se marstacimab sia escreto nel latte materno. Non sono stati condotti studi per valutare l’impatto di marstacimab sulla produzione di latte o la sua presenza nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno durante i primi giorni dopo la nascita, diminuendo a basse concentrazioni subito dopo; di conseguenza, in questo breve periodo non può essere escluso un rischio per il neonato allattato al seno. Trascorso tale periodo, marstacimab può essere utilizzato durante l’allattamento ove clinicamente necessario.

Fertilità

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sulla fertilità nell’uomo. Pertanto, l’effetto di marstacimab sulla fertilità maschile e femminile non è noto.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Hympavzi non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di marstacimab si basa sui dati aggregati degli studi clinici. La reazione avversa al farmaco più grave segnalata negli studi clinici con marstacimab è stata la trombosi (0,6%) (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse riportate più frequentemente dopo il trattamento con marstacimab sono state reazioni nella sede di iniezione (11,4%).

Tabella delle reazioni avverse

I dati sulla sicurezza nella Tabella 1 si basano sui dati aggregati dello studio di fase 3 sulla sicurezza e sull’efficacia (BASIS) e dei pazienti che sono passati dallo studio BASIS allo studio di estensione in aperto (OLE) (vedere paragrafo 5.1). I dati della Fase di trattamento attivo di 12 mesi dello studio cardine di fase 3 riflettono l’esposizione di 167 pazienti di sesso maschile affetti da emofilia A o B con inibitori (30,5%) o senza inibitori (69,5%) a marstacimab somministrato una volta alla settimana. Dei 167 pazienti, 135 (80,8%) erano adulti (di età pari o superiore a 18 anni) e 32 (19,2%) erano adolescenti (da 12 anni fino a < 18 anni). Un totale di 154 dei 159 pazienti che avevano completato il periodo di trattamento di 12 mesi sono stati successivamente arruolati nello studio OLE in corso. La durata totale mediana dell’esposizione è stata di 1 225 giorni (intervallo da 28 a 1 659 giorni).

La Tabella 1 riassume le reazioni avverse segnalate nei pazienti che hanno ricevuto la profilassi con marstacimab. Le reazioni avverse elencate nella tabella in basso sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alle categorie di frequenza, definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla

base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Reazioni avverse

a. Cefalea comprende sia cefalea sia emicrania.

b. ADR segnalata nello studio di estensione in aperto.

c. Vedere “Descrizione di reazioni avverse specifiche”

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Reazioni nella sede di iniezione

In totale, 19 pazienti (11,4%) trattati con marstacimab ha riportato reazioni nella sede d’iniezione. La maggior parte di tali reazioni osservate negli studi clinici con marstacimab sono risultate transitorie e di gravità da lieve a moderata. Nessuna reazione nella sede di iniezione ha portato ad un aggiustamento della dose o alla sospensione del farmaco. Le reazioni nella sede di iniezione comprendono lividi nella sede di iniezione, eritema nella sede di iniezione, ematoma nella sede di iniezione, emorragia nella sede di iniezione, indurimento nella sede di iniezione, edema nella sede di iniezione, dolore nella sede di iniezione, prurito nella sede di iniezione e tumefazione nella sede di iniezione.

Eruzione cutanea

In totale, 6 pazienti (3,6%) trattati con marstacimab hanno riportato un’eruzione cutanea.

Un paziente affetto da emofilia B severa con inibitori e anamnesi di reazione allergica al fattore IX esogeno ha manifestato una severa eruzione cutanea con esordio a circa 9 mesi. Il paziente ha richiesto un ciclo prolungato di trattamento con corticosteroidi orali per la risoluzione dell’episodio e il trattamento con marstacimab è stato interrotto.

Popolazione pediatrica

La popolazione pediatrica studiata comprende un totale di 32 pazienti adolescenti (da 12 a < 18 anni di età). Il profilo di sicurezza di marstacimab è risultato complessivamente coerente tra adolescenti e adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

L’esperienza con il sovradosaggio di marstacimab è limitata.

Non si sono verificati eventi avversi gravi in un piccolo numero di pazienti adulti con peso ≥ 50 kg che sono stati esposti fino a 3 mesi a marstacimab a 450 mg somministrati per via sottocutanea settimanalmente durante studi di fase iniziale. Tuttavia, tale gruppo era costituito da pochi soggetti e

l’effetto di esposizioni elevate a più lungo termine non è noto. Ricevere dosi più elevate di quelle raccomandate può provocare ipercoagulabilità.

I pazienti che ricevono un sovradosaggio accidentale devono contattare immediatamente il proprio medico ed essere monitorati attentamente. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e/o ipercoagulabilità e di istituire immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.

Popolazione pediatrica

Non sono state studiate dosi superiori a 150 mg a settimana per adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con peso < 50 kg. Non è stato segnalato alcun caso di sovradosaggio nella popolazione pediatrica. I principi sopra descritti si applicano anche alla gestione del sovradosaggio nella popolazione pediatrica.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, altri emostatici sistemici, codice ATC: B02BX11

Meccanismo d’azione

Marstacimab è un anticorpo monoclonale umano IgG1 diretto contro il dominio Kunitz 2 (K2) dell’inibitore della via del fattore tissutale (TFPI), l’inibitore principale della via estrinseca della cascata coagulativa. TFPI inizialmente si lega e inibisce il sito attivo del fattore Xa tramite il suo secondo dominio inibitore di Kunitz (K2). L’azione di marstacimab nel neutralizzare l’attività inibitoria del TFPI può servire a migliorare la via estrinseca e bypassare i deficit nella via intrinseca della coagulazione aumentando il fattore Xa libero disponibile per incrementare la generazione di trombina e promuovere l’emostasi.

Effetti farmacodinamici

Coerentemente con il suo meccanismo anti-TFPI, la somministrazione di marstacimab ai pazienti emofilici con e senza inibitori provoca un aumento del TFPI totale e dei biomarcatori a valle della generazione di trombina come i frammenti 1+2 di protrombina, il picco di trombina e il D-dimero. Queste variazioni sono risultate reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Nello studio di fase 3 sono stati registrati aumenti sporadici o transitori di D-dimero e frammenti 1+2 di protrombina oltre i valori fisiologici senza rischi associati in termini di sicurezza.

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti negli effetti farmacodinamici tra i partecipanti affetti da emofilia con e senza inibitori, a seguito della somministrazione sottocutanea settimanale di marstacimab.

Efficacia e sicurezza clinica

Studi clinici in pazienti adulti e adolescenti affetti da emofilia A senza inibitori del FVIII o emofilia B senza inibitori del FIX

Pazienti (età ≥ 12 anni e ≥ 35 kg) con emofilia A senza inibitori ed emofilia B senza inibitori (Studio B7841005)

Lo studio cardine di fase 3 era uno studio multicentrico, unidirezionale, crossover, in aperto, che includeva una coorte senza inibitori di 116 maschi adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e ≥ 35 kg) affetti da emofilia A severa senza inibitori del FVIII o emofilia B severa senza inibitori del FIX che avevano precedentemente ricevuto un trattamento “al bisogno” (N = 33) o profilattico (N = 83) con FVIII o FIX. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con trattamento

precedente o attuale o anamnesi di malattia coronarica, trombosi venosa o arteriosa o malattia ischemica.

La popolazione della coorte senza inibitori era caratterizzata da un fenotipo emorragico severo. I tassi annualizzati di sanguinamento (ABR) medi sono stati pari a 39,86 e 7,90 in una Fase di Osservazione di 6 mesi rispettivamente per le coorti con somministrazione al bisogno (on-demand) e in terapia profilattica, prima del passaggio alla profilassi settimanale con marstacimab. Tutti i pazienti (100%) nella coorte con somministrazione al bisogno avevano una o più articolazioni bersaglio all’ingresso nello studio e il 36,4% aveva 3 o più articolazioni bersaglio all’ingresso nello studio. Nella coorte con profilassi di routine, il 55,4% dei pazienti aveva una o più articolazioni bersaglio all’ingresso nello studio e il 15,7% aveva 3 o più articolazioni bersaglio all’ingresso nello studio.

Dopo la Fase di Osservazione di 6 mesi in cui i pazienti hanno ricevuto una terapia sostitutiva a base di fattori profilattici al bisogno o di routine, i pazienti hanno ricevuto una dose di carico iniziale di 300 mg di marstacimab seguita da dosi di mantenimento di 150 mg di marstacimab una volta alla settimana per 12 mesi. L’aumento della dose a 300 mg di marstacimab una volta alla settimana era consentito dopo 6 mesi per i pazienti di peso ≥ 50 kg che presentavano 2 o più sanguinamenti intercorrenti. Quattordici pazienti (12,1%) su 116 che avevano ricevuto marstacimab per almeno 6 mesi sono stati sottoposti ad un aumento della dose di mantenimento.

L’età media nei gruppi di trattamento era di 32,4 anni (min 13, max 66); il 16,4% dei pazienti aveva un’età compresa tra 12 e < 18 anni e l’83,6% aveva un’età ≥ 18 anni; il 100% dei pazienti era di sesso maschile. In questa coorte senza inibitori il 48,3% dei pazienti era bianco, il 50,0% asiatico, lo 0,9% nero o afroamericano e per lo 0,9% non erano riportate informazioni sull’etnia; il 10,3% dei pazienti è stato identificato come ispanico o Latino-americano. Tutti i pazienti erano senza inibitori (78,4% emofilia A, 21,6% emofilia B).

L’obiettivo primario di efficacia dello studio era confrontare la profilassi con marstacimab durante laFase di Trattamento Attivo con la terapia profilattica di routine a base di fattori della coagulazione nella Fase di Osservazione, misurata dall’ABR dei sanguinamenti trattati. Altri obiettivi chiave di efficacia dello studio includevano la valutazione della profilassi con marstacimab rispetto alla terapia profilattica di routine basata sui fattori, misurata dall’incidenza di sanguinamenti spontanei, sanguinamenti articolari, sanguinamenti di articolazioni bersaglio e sanguinamenti totali, nonché la valutazione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) dei pazienti.

La Tabella 2 mostra i risultati di efficacia della profilassi con marstacimab rispetto alla terapia profilattica di routine a base di fattori della coagulazione. Marstacimab ha mostrato non inferiorità e superiorità statistica rispetto alla terapia profilattica di routine a base di fattori, misurate mediante l’ABR dei sanguinamenti trattati.

Tabella 2. Confronto dell’ABR tra la profilassi con Hympavzi e quella precedente di routine a base di fattori in pazienti ≥ 12 anni senza inibitori del fattore VIII o del fattore IX

• Il protocollo specificava che il criterio di non inferiorità (limite superiore dell’IC al 95% per la differenza)

  era 2,5 per i sanguinamenti trattati, i sanguinamenti spontanei, i sanguinamenti articolari; 1,2 per i sanguinamenti di articolazioni bersaglio; 2,9 per i sanguinamenti totali. Se il criterio di non inferiorità veniva soddisfatto, la superiorità veniva successivamente testata e stabilita se l’intervallo di confidenza escludeva lo zero.

• Il valore p è per il test di superiorità.
• La media, la differenza e gli intervalli di confidenza (IC) stimati per l’ABR provengono dal modello di regressione binomiale negativo.

• Definizioni di sanguinamento adattate in base ai criteri della International Society on Thrombosis and

  Haemostasis (ISTH).

• Sanguinamenti trattati = sanguinamenti trattati con FVIII o FIX
• Sanguinamenti totali = sanguinamenti trattati e non trattati con FVIII o FIX

• ABR = tasso di sanguinamento annualizzato; IC = intervallo di confidenza; FO = Fase di Osservazione;

  FTA = Fase di Trattamento Attivo; PR = profilassi di routine

Analisi ad interim dello Studio B7841007 (coorte senza inibitori)

Nell’OLE dello studio cardine di fase 3, 107 pazienti hanno ricevuto marstacimab alle dosi stabilite durante la partecipazione allo Studio B7841005 (ovvero 150 mg o 300 mg per via sottocutanea una volta a settimana) per un massimo di ulteriori 43 mesi (media 31 mesi) in cui marstacimab ha dimostrato di mantenere l’efficacia a lungo termine.

Sono state condotte analisi descrittive per valutare la profilassi con marstacimab nel tempo. La media basata sul modello e altri riepiloghi descrittivi per l’ABR dei sanguinamenti trattati sono mostrati nella Tabella 3.

Tabella 3. ABR con profilassi con Hympavzi nel tempo in pazienti di età ≥ 12 anni senza inibitori del fattore VIII o del fattore IX

*I pazienti hanno ricevuto marstacimab per un massimo di ulteriori 43 mesi (in media 31 mesi) durante lo Studio B7841007.

Anno 1: dal Giorno 1 al Giorno 365; Anno 2: dal Giorno 366 al Giorno 730; Anno ≥ 3: dal Giorno 731 alla data cut-off di 43 mesi.

• La media e gli intervalli di confidenza (IC) stimati per l’ABR provengono dal modello di regressione binomiale negativo.
• La mediana e l’intervallo interquartile (IQR), dal 25^o percentile al 75^o percentile, per l’ABR derivano dalla sintesi descrittiva.

• ABR = tasso di sanguinamento annualizzato; IC = intervallo di confidenza; IQR = intervallo interquartile;

  N = numero di pazienti che hanno contribuito con dati per le analisi in ciascun intervallo di tempo

Studi clinici in pazienti adulti e adolescenti affetti da emofilia A con inibitori del FVIII o emofilia B con inibitori del FIX

Pazienti (età ≥ 12 anni e ≥ 35 kg) con emofilia A con inibitori ed emofilia B con inibitori (Studio B7841005)

Lo studio cardine di fase 3 era uno studio multicentrico, crossover, unidirezionale, in aperto, che ha incluso una coorte con inibitori di 51 maschi adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e ≥ 35 kg) affetti da emofilia A severa con inibitori del FVIII o emofilia B severa con inibitori del FIX che avevano precedentemente ricevuto un trattamento al bisogno (N = 48) o profilattico (N = 3) con agenti bypassanti (rFVIIa o aPCC). Tutti i pazienti presentavano un’anamnesi documentata di inibitori. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con trattamento precedente o in corso per o con anamnesi di malattia coronarica, trombosi venosa o arteriosa o malattia ischemica.

Dopo la fase di osservazione di 6 mesi, i pazienti hanno ricevuto una dose di carico iniziale di 300 mg di marstacimab seguita da dosi di mantenimento di 150 mg di marstacimab una volta alla settimana per 12 mesi. Nei pazienti di peso ≥ 50 kg che avessero manifestato due o più sanguinamenti intercorrenti, dopo 6 mesi era consentito un aumento della dose di marstacimab fino a 300 mg una volta alla settimana. Quattro (7,8%) dei 51 pazienti che avevano ricevuto marstacimab per almeno 6 mesi sono stati sottoposti a un aumento della dose di mantenimento.

L’obiettivo primario di efficacia dello studio era confrontare la profilassi con marstacimab durante la fase di Trattamento Attivo rispetto alla terapia a base di agente bypassante al bisogno nella Fase di Osservazione, misurata tramite ABR dei sanguinamenti trattati. Altri obiettivi chiave dello studio in termini di efficacia includevano la valutazione della profilassi con marstacimab rispetto alla terapia a base di agenti bypassanti al bisogno, misurata in base all’incidenza di sanguinamenti spontanei, sanguinamenti articolari, sanguinamenti di articolazioni bersaglio e sanguinamenti totali, nonché la valutazione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) dei pazienti.

Tra i 51 pazienti trattati con marstacimab (78,4% con emofilia A; 21,6% con emofilia B), l’età media era di 27,7 anni (min 12, max 75); il 25,5% dei pazienti aveva un’età compresa tra 12 e < 18 anni; il 74,5% aveva ≥ 18 anni e il 100% dei pazienti era di sesso maschile. In questa coorte di pazienti con

inibitori, il 29,4% era bianco, il 54,9% asiatico, il 15,7% nero o afroamericano e il 2,0% dei pazienti si è identificato come ispanico o latinoamericano.

Dei 51 pazienti trattati, 48 avevano precedentemente ricevuto agenti bypassanti al bisogno prima di passare al trattamento con marstacimab e i dati di questi 48 pazienti sono stati utilizzati per l’analisi primaria di efficacia. Questa popolazione era caratterizzata da un fenotipo di sanguinamento severo. Nella fase di osservazione, prima del passaggio alla profilassi settimanale con marstacimab, l’ABR medio per i sanguinamenti trattati era di 19,78. Dei 48 pazienti, il 70,8% presentava una o più articolazioni bersaglio all’inizio dello studio e il 25,0% presentava 3 o più articolazioni bersaglio all’inizio dello studio.

La Tabella 4 mostra i risultati di efficacia della profilassi con marstacimab rispetto alla terapia a base di agente bypassante al bisogno. La profilassi con marstacimab ha dimostrato una superiorità rispetto alla terapia a base di agenti bypassanti al bisogno in termini di incidenza di sanguinamenti trattati, sanguinamenti spontanei, sanguinamenti articolari, sanguinamenti totali e sanguinamenti di articolazioni bersaglio.

Tabella 4. Confronto tra ABR con profilassi con Hympavzi e terapia a base di agente bypassante al bisogno in pazienti ≥ 12 anni con inibitori del fattore VIII o del fattore IX

• Valore p a due code per l’ipotesi nulla che il rapporto sia = 0,5.
• La media, il rapporto e gli intervalli di confidenza (IC) stimati per l’ABR provengono dal modello di regressione binomiale negativo.
• Definizioni di sanguinamento adattate in base ai criteri ISTH.
• Sanguinamenti trattati = sanguinamenti trattati con agente bypassante
• Sanguinamenti totali = sanguinamenti trattati e non trattati con agente bypassante
• ABR = tasso di sanguinamento annualizzato; IC = intervallo di confidenza; AB = al bisogno; FO = fase di osservazione; FTO = fase di trattamento attivo

Analisi ad interim dello Studio B7841007 (coorte con inibitori)

Nell’OLE dello studio cardine di fase 3, 47 pazienti hanno ricevuto marstacimab alle dosi stabilite durante la partecipazione allo Studio B7841005 (ovvero 150 mg o 300 mg per via sottocutanea una volta a settimana) per un massimo di ulteriori 41 mesi (media 19 mesi) in cui marstacimab ha dimostrato di mantenere l’efficacia a lungo termine.

Sono state condotte analisi descrittive per valutare la profilassi con marstacimab nel tempo. La media basata sul modello e altri riepiloghi descrittivi per l’ABR dei sanguinamenti trattati sono mostrati nella Tabella 5.

Tabella 5. ABR con profilassi con Hympavzi nel tempo in pazienti ≥ 12 anni con inibitori del fattore VIII o del fattore IX

*Durante lo studio B7841007, i pazienti hanno ricevuto marstacimab per un periodo massimo di ulteriori 41 mesi (in media 19 mesi).

Anno 1: dal Giorno 1 al Giorno 365; Anno 2: dal Giorno 366 al Giorno 730; Anno ≥ 3: dal Giorno 731 alla data cut-off di 41 mesi.

• La media e gli intervalli di confidenza (IC) stimati per l’ABR provengono dal modello di regressione binomiale negativo.
• La mediana e l’intervallo interquartile (IQR), dal 25^o al 75^o percentile, per l’ABR derivano dalla sintesi descrittiva.

• ABR = tasso di sanguinamento annualizzato; IC = intervallo di confidenza; IQR = intervallo interquartile;

  N = numero di pazienti che hanno contribuito con dati per le analisi in ciascun intervallo di tempo

Immunogenicità

A seguito di almeno 1 anno di somministrazione settimanale sottocutanea di marstacimab in pazienti emofilici con e senza inibitori negli studi aggregati B7841005/B7841007, 39 dei 167 pazienti (23,4%) trattati con marstacimab valutabili per gli anticorpi anti-farmaco (ADA) hanno sviluppato ADA. L’incidenza è stata del 25,2% (34/135) negli adulti, 15,6% (5/32) negli adolescenti, 23,5% (12/51) nei pazienti con inibitori e 23,3% (27/116) nei pazienti senza inibitori. Gli ADA sono risultati transitori nel 67% (26/39) e persistenti nel 31% (12/39) dei pazienti positivi agli ADA. I titoli ADA si sono risolti in 38/39 pazienti (97%) entro la fine dello studio. Anticorpi neutralizzanti (NAb) si sono sviluppati in 8/167 pazienti trattati con marstacimab valutabili per ADA (4,8%; 6/116 pazienti senza inibitori e 2/51 pazienti con inibitori) durante lo studio. I NAb erano transitori nella maggior parte (87,5%) dei pazienti e nessun paziente era Nab-positivo alla fine dello studio. Sebbene siano state riportate concentrazioni medie di marstacimab leggermente inferiori (circa il 10%-36% in meno) nei pazienti positivi agli ADA rispetto a quelli negativi, le concentrazioni si sono ampiamente sovrapposte tra i due gruppi e non è stato identificato alcun effetto clinicamente significativo degli ADA, inclusi i NAb, sulla sicurezza o sull’efficacia di marstacimab nel corso dei 12 mesi di trattamento. Nel complesso, il profilo di sicurezza di marstacimab è risultato simile tra i pazienti con ADA (inclusi NAb) e quelli senza.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Hympavzi in uno o più sottogruppi di popolazione pediatrica per il trattamento dell’emofilia A congenita e dell’emofilia B congenita.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di marstacimab è stata determinata tramite analisi non compartimentale in partecipanti sani e pazienti affetti da emofilia A e B con e senza inibitori, nonché utilizzando un’analisi farmacocinetica di popolazione su un database composto da 287 partecipanti (224 pazienti emofilici con e senza inibitori e 63 partecipanti sani) che hanno ricevuto una volta alla settimana dosi per via sottocutanea (da 30 mg a 450 mg) o per via endovenosa (da 150 mg a 440 mg) di marstacimab.

Marstacimab ha mostrato una farmacocinetica non lineare con l’esposizione sistemica a marstacimab, misurata mediante AUC e C_max, aumentando in misura maggiore rispetto alla dose-proporzionalità. Questo comportamento farmacocinetico non lineare è causato dalla disposizione del farmaco mediata dal target (TMDD) e dall’eliminazione non lineare concentrazione-dipendente di marstacimab che si verifica quando marstacimab si lega al TFPI endoteliale.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell’esposizione a marstacimab tra i partecipanti affetti da emofilia con e senza inibitori.

Il rapporto medio di accumulo allo stato stazionario per marstacimab è stato di circa 4-5, rispetto all’esposizione alla prima dose dopo la somministrazione sottocutanea settimanale di 150 mg e 300 mg. Si prevede che le concentrazioni di marstacimab allo stato stazionario vengano raggiunte entro circa 60 giorni, ovvero entro l’8^a o la 9^a dose sottocutanea quando somministrato una volta alla settimana. Per marstacimab 150 mg somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana, stime di popolazione di C_max,ss, C_min,ss e C_avg,ss medie per adulti e adolescenti sono riportate nella Tabella 6.

Tabella 6. Concentrazioni plasmatiche di marstacimab allo stato stazionario in pazienti affetti da emofilia A e B con e senza inibitori dopo somministrazione per via sottocutanea una volta alla settimana di marstacimab 150 mg (con una dose di carico di 300 mg per via sottocutanea)

• I dati sono presentati come media aritmetica (%CV).
• C_min,ss = concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario; C_max,ss = concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario; C_avg,ss = concentrazione plasmatica media allo stato stazionario

Assorbimento

A seguito di somministrazioni sottocutanee multiple di marstacimab a pazienti emofilici, il T_max mediano variava da 23 a 59 ore. La biodisponibilità di marstacimab dopo la somministrazione sottocutanea è stata stimata pari a circa il 71% mediante il modello farmacocinetico di popolazione. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella biodisponibilità di marstacimab tra braccio, coscia e addome.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario di marstacimab nei pazienti emofilici è stato di 6,0 L sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione. Questa limitata distribuzione extravascolare suggerisce che marstacimab sia limitato allo spazio intravascolare.

Biotrasformazione

Non sono stati condotti studi sul metabolismo con marstacimab. Analogamente ad altre proteine terapeutiche con pesi molecolari superiori al cut-off di filtrazione glomerulare, si prevede che marstacimab subisca catabolismo proteolitico e clearance mediata dai recettori. Inoltre, sulla base della

TMDD, si prevede che marstacimab venga eliminato anche mediante clearance mediata dal bersaglio come formazione del complesso marstacimab/TFPI.

Eliminazione

Non sono stati condotti studi sull’escrezione con marstacimab. In base al peso molecolare, si prevede che marstacimab subisca una degradazione catabolica e non è previsto che venga eliminato a livello renale. Marstacimab viene eliminato attraverso meccanismi lineari e non lineari. A seguito di dosi sottocutanee multiple e sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance lineare di marstacimab è stata di circa 0,017 L/ora. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, si prevede che il 90% di marstacimab venga eliminato entro circa 1 mese dall’ultima dose (il tempo mediano per l’eliminazione del 50% del farmaco è di circa 7-11 giorni).

Popolazioni speciali

Peso corporeo, fascia di età, etnia e tipo di emofilia

Sebbene il peso costituisse una covariata importante per descrivere la farmacocinetica di marstacimab, non è richiesta alcuna modifica del dosaggio in base al peso nei pazienti con peso ≥ 35 kg. Le esposizioni a marstacimab (media geometrica dell’AUC, della C_max e C_min allo stato stazionario) sono risultate da 2,6 a 3,2 volte superiori negli adolescenti rispetto ai pazienti adulti affetti da emofilia; tuttavia, il peso corporeo spiega la maggior parte di queste differenze nelle esposizioni. Queste differenze nella PK non si sono tradotte in una differenza clinicamente rilevante nei livelli a valle del marcatore farmacodinamico del picco di trombina tra i 2 gruppi.

L’impatto del tipo di emofilia sulla farmacocinetica di marstacimab non è risultato clinicamente rilevante nella popolazione di pazienti.

lineare

i

Gli studi clinici su marstacimab non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se vi siano differenze nell’esposizione rispetto ai pazienti più giovani.

Compromissione renale

La clearance renale non è considerata importante per l’eliminazione dei mAb a causa delle loro grandi dimensioni e della filtrazione inefficiente attraverso il glomerulo. Non sono stati condotti studi clinici per valutare l’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di marstacimab.

Tutti i pazienti affetti da emofilia A e B nell’analisi farmacocinetica di popolazione avevano una funzione renale normale (N = 198; eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m²) o compromissione renale lieve (N = 25; eGFR da 60 a 89 mL/min/1,73 m²). Una compromissione renale lieve non ha influenzato la farmacocinetica di marstacimab. Non ci sono dati disponibili sull’uso di marstacimab in pazienti con compromissione renale moderata o severa.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi clinici per valutare l’effetto della compromissione epatica sulla PK di marstacimab, poiché generalmente non è considerato clinicamente rilevante per i mAb.

Tutti i pazienti affetti da emofilia A e B negli studi clinici avevano una funzione epatica normale (N = 204; bilirubina totale e AST ≤ ULN) o compromissione epatica lieve (N = 20; bilirubina totale > 1 volta a ≤ 1,5 volte l’ULN). Una compromissione epatica lieve non ha influenzato la farmacocinetica di marstacimab. Non ci sono dati disponibili sull’uso di marstacimab in pazienti con compromissione epatica moderata o severa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo basati sulla tossicità per dosi ripetute, inclusi gli endpoint di farmacologia di sicurezza, e tolleranza locale. Nei ratti, dopo iniezione sottocutanea, sono state osservate infiltrazione cellulare mista reversibile, emorragia e necrosi nelle sedi di iniezione. Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale di cancerogenicità, mutagenicità o effetti sullo sviluppo embrio-fetale.

Compromissione della fertilità

Marstacimab non ha influenzato la fertilità o lo sviluppo embrionale iniziale quando somministrato come dose ripetuta a ratti maschi a dosi fino a 1 000 mg/kg/dose e con un margine di esposizione pari a 212 volte l’esposizione AUC con una dose clinica settimanale di 300 mg somministrata per via sottocutanea.

Interazione tra farmaci

La somministrazione concomitante di marstacimab (50 mg/kg) con rFVIIa in ratti emostaticamente normali è stata ben tollerata a una dose di 0,8 mg/kg di rFVIIa, ma a una dose più elevata di rFVIIa (3 mg/kg) è stata associata a un aumento dell’incidenza e/o della severità di trombi/emboli acuti nei polmoni e in sede di iniezione. La somministrazione concomitante di marstacimab (30 mg/kg) con aPCC (10-100 U/kg/die) in ratti con emostasi normale ha determinato complessi trombina-antitrombina medi e volume piastrinico medio più elevati rispetto a quelli osservati con aPCC in monoterapia.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Disodio edetato

L-istidina

L-istidina monocloridrato

Polisorbato 80 (E433)

Saccarosio

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare. Conservare la siringa preriempita o la penna preriempita nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Hympavzi 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni astuccio in cartone contiene una siringa preriempita monodose (vetro di tipo I) con un tappo dello stantuffo (elastomero clorobutilico) e un ago in acciaio inossidabile da 27 Gauge, ago fisso da ½ pollice con protezione dell’ago (elastomero termoplastico).

Ciascuna siringa preriempita contiene 1 mL di soluzione iniettabile.

Hympavzi 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Hympavzi 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita è disponibile in un astuccio contenente 1 penna preriempita monodose e in astucci multipli contenenti 4 (4 confezioni da 1) penne preriempite monodose.

La siringa all’interno della penna è realizzata in vetro di tipo I con tappo dello stantuffo (elastomero clorobutilico) e un ago in acciaio inossidabile da 27 Gauge, ago fisso da ½ pollice con protezione dell’ago (elastomero termoplastico).

Ciascuna penna preriempita contiene 1 mL di soluzione iniettabile.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Questo medicinale è esclusivamente monouso.

Non agitare.

Per un’iniezione più confortevole, lasciare che il medicinale si riscaldi fino alla temperatura ambiente nell’astuccio in cartone protetto dalla luce diretta del sole per circa 15-30 minuti.

Ispezionare visivamente la soluzione prima dell’uso. Hympavzi è una soluzione limpida e da incolore a giallo chiaro. Non utilizzare se il medicinale è torbido, giallo scuro o contiene scaglie o particelle.

Istruzioni complete per la preparazione e la somministrazione del medicinale sono fornite nel foglio illustrativo e nelle “Istruzioni per l’uso”.

Hympavzi non contiene conservanti; pertanto, le quantità non utilizzate devono essere smaltite.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Hympavzi 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

EU/1/24/1874/001

Hympavzi 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

EU/1/24/1874/002 1 penna preriempita

EU/1/24/1874/003 4 penne preriempite

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 18 novembre 2024

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E

PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE

RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico

Wyeth BioPharma

Division of Wyeth Pharmaceuticals LLC

One Burtt Road

Andover, MA 01810

Stati Uniti

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Pfizer Manufacturing Belgium NV

Rijksweg 12

2870 Puurs-Sint-Amands

Belgio

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).
• Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio

Prima del lancio di Hympavzi in ciascuno Stato membro, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (MAH) deve concordare con l’autorità nazionale competente il contenuto e il formato della scheda del paziente, compresi i mezzi di comunicazione e le modalità di distribuzione.

• La scheda del paziente ha lo scopo di informare i pazienti sull’uso sicuro di marstacimab e sui rischi importanti associati al farmaco. La scheda del paziente deve essere condivisa con gli operatori sanitari (HCP) del paziente per informarli che il paziente è in trattamento con marstacimab e del rischio di eventi tromboembolici.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve garantire che in ciascuno Stato membro in cui Hympavzi è commercializzato, tutti gli operatori sanitari e i pazienti/i caregiver che si prevede prescrivano, utilizzino o supervisionino la somministrazione di Hympavzi abbiano accesso alla/ricevano la scheda del paziente. La scheda del paziente sarà tradotta nella lingua locale per garantire la comprensione da parte operatori sanitari e pazienti delle misure di mitigazione proposte:

La scheda del paziente:

• Ha lo scopo di informare i pazienti sull’uso sicuro di marstacimab e sui rischi importanti associati al farmaco.
• Il paziente deve mostrare la scheda al medico o all’infermiere ogni volta che ha un appuntamento o si reca al pronto soccorso per ricevere assistenza.
• Ha lo scopo di informare gli operatori sanitari che il paziente è in cura con marstacimab.
• Ricorda ai pazienti il rischio di tromboembolia durante il trattamento con marstacimab.
• Ricorda al paziente quando e come rivolgersi a un medico qualora manifestasse qualsiasi sintomo indicativo di un evento tromboembolico.
• Ricorda ai pazienti quando e come segnalare segni e sintomi rilevanti di tromboembolia.
• Riporta i recapiti del medico che ha prescritto marstacimab al paziente e i contatti di emergenza.