Emblaveo 1,5 g/0,5 g polvere per concentrato per soluzione per infusione – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Emblaveo 1,5 g/0,5 g polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino contiene 1,5 g di aztreonam e avibactam sodico equivalente a 0,5 g di avibactam.

Dopo la ricostituzione, 1 mL di soluzione contiene 131,2 mg di aztreonam e 43,7 mg di avibactam (vedere paragrafo 6.6).

Eccipiente(i) con effetti noti:

Emblaveo contiene circa 44,6 mg di sodio per flaconcino.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato).

Liofilizzato da bianco a leggermente giallo.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Emblaveo è indicato nei pazienti adulti per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):

• Infezione intra-addominale complicata (cIAI).

• Polmonite acquisita in ospedale (HAP), inclusa la polmonite associata a ventilazione meccanica

  (VAP).

• Infezione complicata del tratto urinario (cUTI), inclusa pielonefrite.

Emblaveo è inoltre indicato per il trattamento di infezioni causate da microrganismi aerobi Gram-negativi in pazienti adulti con opzioni terapeutiche limitate (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Si raccomanda di utilizzare Emblaveo per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi aerobi Gram-negativi in pazienti adulti con opzioni terapeutiche limitate solo dopo aver consultato un medico con adeguata esperienza nella gestione delle malattie infettive.

Posologia

Dose negli adulti con stima della clearance della creatinina (CrCL) > 50 mL/min La Tabella 1 mostra la dose raccomandata per via endovenosa per i pazienti con clearance della creatinina (CrCL) > 50 mL/min. Una singola dose di carico è seguita da dosi di mantenimento a partire dall’intervallo di dosaggio successivo.

Tabella 1. Dose raccomandata per via endovenosa per tipo di infezione in pazienti adulti con

CrCLa > 50 mL/min

a Calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.

b Da utilizzare in combinazione con metronidazolo quando è noto o si sospetta che agenti patogeni anaerobici stiano contribuendo al processo infettivo.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve (stima della CrCL da > 50 a ≤ 80 mL/min).

La Tabella 2 mostra gli aggiustamenti della dose raccomandati per i pazienti con stima della clearance della creatinina ≤ 50 mL/min. Una singola dose di carico è seguita da dosi di mantenimento a partire dall’intervallo di dosaggio successivo.

Tabella 2. Dosi raccomandate per i pazienti con CrCL stimata ≤ 50 mL/min

a Calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.

b Le raccomandazioni della dose si basano su modelli e simulazioni farmacocinetiche. c Sia aztreonam che avibactam vengono eliminati con l’emodialisi. Nei giorni di emodialisi,

Emblaveo deve essere somministrato dopo il completamento della seduta emodialitica. d aztreonam-avibactam non deve essere utilizzato in pazienti con CrCl ≤ 15 mL/min salvo che non venga iniziata l’emodialisi o un’altra forma di terapia renale sostitutiva

Nei pazienti con compromissione renale si consiglia un attento monitoraggio della clearance della creatinina stimata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non sono disponibili dati sufficienti per formulare raccomandazioni sull’aggiustamento della dose per i pazienti sottoposti a terapia renale sostitutiva diversa dall’emodialisi (ad es. emofiltrazione veno-venosa continua o dialisi peritoneale).

I pazienti sottoposti a terapia renale sostitutiva continua (CRRT) necessitano di una dose più elevata rispetto ai pazienti in emodialisi. Per i pazienti sottoposti a terapia renale sostitutiva continua, la dose deve essere aggiustata in base alla clearance della CRRT (CLCRRT in mL/min).

Compromissione epatica

Non sono richiesti aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Emblaveo nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

Emblaveo deve essere somministrato mediante infusione endovenosa nell’arco di 3 ore.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Grave ipersensibilità (ad es. reazione anafilattica, reazione cutanea severa) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (ad es. penicilline, cefalosporine o carbapenemi).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Reazioni da ipersensibilità

Prima di iniziare il trattamento, è necessario stabilire se il paziente ha un’anamnesi positiva per reazioni da ipersensibilità ad aztreonam o ad altri medicinali beta-lattamici. Emblaveo è controindicato nei pazienti con un’anamnesi positiva per reazioni severe da ipersensibilità a qualsiasi antibiotico beta-lattamico (vedere paragrafo 4.3) Inoltre, deve essere prestata attenzione quando si somministra aztreonam/avibactam a pazienti con una anamnesi positiva per qualsiasi altro tipo di reazione da ipersensibilità ad altri medicinali beta-lattamici. In caso di reazioni da ipersensibilità severe, Emblaveo deve sere interrotto immediatamente ed è necessario mettere in atto adeguate misure di emergenza.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale, si raccomanda un attento monitoraggio durante il trattamento con Emblaveo. Aztreonam e avibactam vengono eliminati prevalentemente attraverso i reni, pertanto la dose deve essere ridotta in base al grado di compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Sono stati segnalati alcuni casi di sequele neurologiche con aztreonam (ad es. encefalopatia, confusione, epilessia, alterazione della coscienza, disturbi del movimento) in pazienti con compromissione renale e in associazione con sovradosaggio di beta-lattamici (vedere paragrafo 4.9).

Il trattamento concomitante con prodotti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi) può influenzare negativamente la funzionalità renale. La CrCL deve essere monitorata nei pazienti con funzionalità renale alterata e la dose di Emblaveo deve essere aggiustata di conseguenza (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Con Emblaveo è stato osservato un aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con compromissione epatica si raccomanda un attento monitoraggio durante il trattamento con Emblaveo.

Limitazioni dei dati clinici

L’uso di aztreonam-avibactam per trattare pazienti con cIAI, HAP inclusa VAP e cUTI inclusa pielonefrite si basa sull’esperienza con aztreonam in monoterapia, su analisi

farmacocinetiche-farmacodinamiche di aztreonam-avibactam e su dati limitati provenienti da uno studio clinico randomizzato condotto su 422 adulti con cIAI o HAP/VAP.

L’uso di aztreonam-avibactam per trattare le infezioni causate da microrganismi aerobi Gram-negativi, in pazienti con opzioni terapeutiche limitate, si basa sull’analisi farmacocinetica/farmacodinamica per aztreonam-avibactam e su dati limitati provenienti da uno studio clinico randomizzato condotto su 422 adulti con cIAI o HAP/VAP (di cui 17 pazienti con organismi resistenti ai carbapenemi [resistenti al meropenem] trattati con Emblaveo) e da uno studio clinico randomizzato condotto su 15 adulti (di cui 12 pazienti trattati con Emblaveo) con infezioni severe dovute a batteri Gram-negativi producenti metallo-β-lattamasi (MBL) (vedere paragrafo 5.1).

Spettro di attività di aztreonam-avibactam

Aztreonam ha poca o nessuna attività contro la maggior parte degli Acinetobacter spp., dei microrganismi Gram-positivi e anaerobi, (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Medicinali antibatterici supplementari devono essere utilizzati quando è noto o si sospetta che questi patogeni contribuiscano al processo infettivo.

Lo spettro di inibizione di avibactam comprende molti degli enzimi che inattivano aztreonam, comprese le β-lattamasi di classe A e le β-lattamasi di classe C secondo il sistema di classificazione di Ambler. Avibactam non inibisce gli enzimi di classe B (metallo-β-lattamasi) e non è in grado di inibire molti enzimi di classe D. Aztreonam è generalmente stabile all’idrolisi da parte degli enzimi di classe B (vedere paragrafo 5.1).

Diarrea associata a Clostridioides difficile

Durante il trattamento con aztreonam sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridioides (C.) difficile (CDAD) e colite pseudomembranosa, di gravità da lieve a pericolosa per la vita. Questa diagnosi deve essere considerata nei pazienti che manifestano la comparsa di diarrea durante o dopo la somministrazione di Emblaveo (vedere paragrafo 4.8). Deve essere considerata l’interruzione della terapia con Emblaveo e la somministrazione di un trattamento specifico per C. difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi.

Microrganismi non sensibili

L’uso di Emblaveo può provocare una crescita eccessiva di organismi non sensibili, che può richiedere l’interruzione del trattamento o altre misure appropriate.

Prolungamento del tempo di protrombina/aumento dell’attività degli anticoagulanti orali

Nei pazienti trattati con aztreonam è stato segnalato un prolungamento del tempo di protrombina (vedere paragrafo 4.8). Deve essere effettuato un adeguato monitoraggio quando vengono prescritti in concomitanza gli anticoagulanti orali la cui dose potrebbe necessitare di un aggiustamento per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione.

Interferenza con i test sierologici

Durante il trattamento con aztreonam può svilupparsi una positività al test di Coombs diretto o indiretto (test dell’antiglobulina diretto o indiretto) (vedere paragrafo 4.8).

Sodio

Questo medicinale contiene circa 44,6 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 2,2% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Emblaveo può essere diluito con soluzioni contenenti sodio (vedere paragrafo 6.6) e questo deve essere tenuto in considerazione in relazione al contenuto totale di sodio, proveniente da tutte le fonti, che verrà somministrato al paziente.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

In vitro, aztreonam e avibactam sono substrati dei trasportatori di anioni organici OAT1 e OAT3 che possono contribuire all’assorbimento attivo dal compartimento ematico e, quindi, all’escrezione renale. Probenecid (un potente inibitore dell’OAT) inibisce l’assorbimento di avibactam dal 56% al 70% in vitro e, pertanto, ha il potenziale di alterare l’eliminazione di avibactam quando co-somministrato. Poiché non è stato condotto uno studio clinico di interazione tra aztreonam-avibactam e probenecid, non è raccomandata la co-somministrazione con probenecid.

Aztreonam non viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450. In vitro, avibactam non ha mostrato alcuna inibizione significativa degli enzimi del citocromo P450 né induzione del citocromo P450 ai livelli di esposizione clinicamente rilevanti. In vitro avibactam non inibisce i principali trasportatori renali o epatici ai livelli di esposizione clinicamente rilevanti; pertanto, il potenziale di interazione tra farmaci attraverso questi meccanismi è considerato basso.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di aztreonam o avibactam in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali con aztreonam non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Gli studi sugli animali con avibactam hanno mostrato una tossicità riproduttiva senza evidenza di effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3).

Aztreonam/avibactam deve essere usato durante la gravidanza solo quando chiaramente indicato e solo se il beneficio per la madre supera il rischio per il bambino.

Allattamento

Aztreonam viene escreto nel latte umano in concentrazioni inferiori all’1% rispetto a quelle misurate simultaneamente nel siero materno. Non è noto se avibactam sia escreto nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso.

Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con aztreonam/avibactam tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati circa gli effetti di aztreonam/avibactam sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali con aztreonam o avibactam non indicano effetti dannosi relativamente alla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Possono verificarsi effetti indesiderati (ad es. capogiri) che possono alterare lievemente la capacità di guidare o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse da farmaci (ADR) più comuni nei pazienti trattati con aztreonam/avibactam (ATM-AVI) sono state anemia (6,9%), diarrea (6,2%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (6,2%) e di aspartato aminotransferasi (AST) (5,2%).

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti ADR sono state segnalate con aztreonam in monoterapia e/o individuate durante gli studi clinici di fase 2 e fase 3 con Emblaveo (N = 305).

Le ADR elencate nella tabella seguente sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) e alle categorie di frequenza, definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100, < 1/10),

non comune (≥ 1/1 000, < 1/100),

raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (<1/10 000)

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3. Frequenza delle reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi

Tabella 3. Frequenza delle reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi

Tabella 3. Frequenza delle reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi

Tabella 3. Frequenza delle reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi

Sindrome di Kounis

E’ stata riportata la sindrome coronarica acuta associata a una reazione allergica (sindrome di Kounis). con altri antibiotici beta-lattamici

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio può causare encefalopatia, confusione, epilessia, alterazione della coscienza e disturbi del movimento, in particolare nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Se necessario, aztreonam e avibactam possono essere parzialmente rimossi mediante emodialisi.

Durante una sessione di emodialisi di 4 ore, vengono rimossi il 38% della dose di aztreonam e il 55% della dose di avibactam.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, altri antibatterici beta-lattamici, monobattami, codice ATC: J01DF51

Meccanismo d’azione

Aztreonam inibisce la sintesi del peptidoglicano della parete cellulare batterica ()in seguito al legame con proteine leganti la penicillina (PBP), con conseguente lisi e morte delle cellule batteriche. Aztreonam è generalmente stabile all’idrolisi da parte degli enzimi di classe B (metallo-β-lattamasi).

Avibactam è un inibitore non β-lattamico della β-lattamasi che agisce formando un addotto covalente con l’enzima stabile all’idrolisi. Avibactam inibisce sia le β-lattamasi di classe A sia quelle di classe C di Ambler e alcuni enzimi di classe D, comprese le β-lattamasi a spettro esteso (ESBL), Klebsiella pneumoniae carbapenemasi (KPC) e OXA-48 carbapenemasi, ed enzimi AmpC. Avibactam non inibisce gli enzimi di classe B e non è in grado di inibire molti enzimi di classe D. Resistenza

I meccanismi di resistenza batterica che potrebbero potenzialmente influenzare aztreonam-avibactam includono enzimi β-lattamasi refrattari all’inibizione da parte di avibactam e in grado di idrolizzare aztreonam, PBP mutanti o acquisite, ridotta permeabilità della membrana esterna a entrambi i composti ed efflusso attivo di entrambi i composti.

Attività antibatterica in combinazione con altri agenti antibatterici

Non sono stati dimostrati sinergie né antagonismi in studi di combinazione di farmaci in vitro con aztreonam-avibactam e amikacina, ciprofloxacina, colistina, daptomicina, gentamicina, levofloxacina, linezolid, metronidazolo, tigeciclina, tobramicina e vancomicina.

Breakpoint dei test di sensibilità

I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di sensibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per aztreonam/avibactam e sono elencati al seguente indirizzo:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

È stato dimostrato che l’attività antimicrobica di aztreonam contro patogeni specifici mostra la correlazione migliore con la percentuale di tempo in cui la concentrazione del farmaco libero è al di sopra della concentrazione minima inibitoria di aztreonam-avibactam nell’intervallo di dose (%fT > MIC di aztreonam-avibactam). Per avibactam, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico (PK-PD) è la percentuale di tempo in cui la concentrazione del farmaco libero è al di sopra di una concentrazione soglia nell’intervallo di dose (%fT > C_T).

Attività antibatterica contro agenti patogeni specifici

Studi in vitro suggeriscono che i seguenti patogeni sarebbero sensibili ad aztreonam-avibactam in assenza di meccanismi di resistenza acquisita:

Organismi aerobi Gram-negativi

• Complesso Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Escherichia coli
• Complesso Enterobacter cloacae
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri
• Providencia stuartii
• Raoultella ornithinolytica
• Serratia spp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens
• Stenotrophomonas maltophilia

Studi in vitro indicano che le seguenti specie non sono sensibili ad aztreonam-avibactam: • Acinetobacter spp.

• Organismi aerobi Gram-positivi
• Organismi anaerobi

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Emblaveo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle infezioni causate da batteri aerobi Gram-negativi in pazienti con opzioni terapeutiche limitate (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Introduzione generale

La media geometrica (CV%) della concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario di aztreonam e avibactam (C_max,ss) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo nelle 24 ore (AUC_24,ss) nei pazienti degli studi di Fase 3 con funzionalità renale normale (n = 127) dopo infusioni multiple di 3 ore di 1,5 g di aztreonam/0,5 g di avibactam somministrate ogni 6 ore erano 54,2 mg/L (40,8) e 11,0 mg/L (44,9), rispettivamente, e 833 mg*h/L (45,8) e 161 mg*h/L (47,5), rispettivamente. I parametri farmacocinetici di aztreonam e avibactam dopo la somministrazione di dosi singole e multiple di aztreonam-avibactam in combinazione erano simili a quelli determinati quando aztreonam

o avibactam venivano somministrati in monoterapia.

Distribuzione

Il legame di avibactam e aztreonam con le proteine umane è indipendente dalla concentrazione ed è basso, rispettivamente circa l’8% e il 38%. I volumi di distribuzione allo stato stazionario di aztreonam e avibactam erano comparabili, circa 20 L e 24 L, rispettivamente, in pazienti con infezioni intra-addominali complicate dopo dosi multiple di 1,5 g/0,5 g di aztreonam-avibactam ogni 6 ore infusi nell’arco di 3 ore.

Aztreonam attraversa la placenta e viene escreto nel latte materno.

La penetrazione di aztreonam nel fluido di rivestimento dell’epitelio (ELF) polmonare non è stata studiata clinicamente; nei pazienti intubati è stato riportato un rapporto medio tra la concentrazione nelle secrezioni bronchiali e la concentrazione nel siero compreso tra il 21% e il 60% da 2 a 8 ore dopo una singola dose endovenosa di aztreonam da 2 g.

Avibactam penetra nell’ELF bronchiale umano con concentrazioni pari a circa il 30% di quelle plasmatiche e un profilo concentrazione-tempo simile tra ELF e plasma. Avibactam penetra nel tessuto sottocutaneo nella sede di infezioni cutanee, con concentrazioni tissutali approssimativamente uguali alle concentrazioni di farmaco libero nel plasma.

La penetrazione di aztreonam nella barriera ematoencefalica intatta è limitata, con conseguenti bassi livelli di aztreonam nel liquido cerebrospinale (CSF) in assenza di infiammazione; tuttavia, quando le meningi sono infiammate le concentrazioni nel CSF aumentano.

Biotrasformazione

Aztreonam non viene ampiamente metabolizzato. Il metabolita principale è inattivo e si forma a seguito dell’apertura dell’anello beta-lattamico dovuta all’idrolisi. I dati relativi al recupero indicano che circa il 10% della dose viene escreto sotto forma di questo metabolita. Non è stato osservato alcun metabolismo di avibactam nelle preparazioni di fegato umano (microsomi ed epatociti). Avibactam in forma immodificata è risultato il principale componente correlato al farmaco nel plasma e nelle urine umani dopo la somministrazione di [¹⁴C]-avibactam.

Eliminazione

Le emivite terminali (t_½) sia di aztreonam sia di avibactam sono circa 2-3 ore dopo la somministrazione endovenosa.

Aztreonam viene escreto nelle urine mediante secrezione tubulare attiva e filtrazione glomerulare. Circa il 75%-80% della dose endovenosa o intramuscolare è stato recuperato nelle urine. I componenti della radioattività urinaria erano aztreonam immodificato (circa il 65% recuperato entro 8 ore), il prodotto inattivo dell’idrolisi dell’anello β-lattamico di aztreonam (circa il 7%) e metaboliti sconosciuti (circa il 3%). Circa il 12% di aztreonam viene escreto nelle feci.

Avibactam viene escreto immodificato nelle urine con una clearance renale di circa 158 mL/min, suggerendo una secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. La percentuale di farmaco immodificato escreto nelle urine era indipendente dalla dose somministrata e rappresentava dall’83,8% al 100% della dose di avibactam allo stato stazionario. Meno dello 0,25% di avibactam viene escreto nelle feci.

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica sia di aztreonam sia di avibactam è approssimativamente lineare nell’intervallo di dosi studiato (da 1 500 mg a 2 000 mg di aztreonam; da 375 mg a 600 mg di avibactam). Non è stato osservato alcun accumulo apprezzabile di aztreonam o avibactam a seguito di infusioni endovenose multiple di 1 500 mg/500 mg di aztreonam-avibactam somministrate ogni 6 ore per un massimo di 11 giorni in adulti sani con funzionalità renale normale.

Popolazioni specifiche

Compromissione renale

L’eliminazione di aztreonam e avibactam è ridotta nei pazienti con compromissione renale. Gli incrementi medi dell’AUC di avibactam sono, rispettivamente, 2,6 volte, 3,8 volte, 7 volte e 19,5 volte nei soggetti con compromissione renale lieve (qui definita come CrCL da 50 a 79 mL/min), moderata (qui definita come CrCL da 30 a 49 mL/min), grave (CrCL < 30 mL/min, che non richiede dialisi) e malattia renale allo stadio terminale, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (qui definita come CrCL > 80 mL/min). È necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con CrCL stimata ≤ 50 mL/min, vedere paragrafo 4.2.

Compromissione epatica

La farmacocinetica di avibactam in pazienti con qualsiasi grado di compromissione epatica non è stata studiata. Poiché aztreonam e avibactam non sembrano subire un metabolismo epatico significativo, non si prevede che la clearance sistemica di uno dei principi attivi venga alterata in modo significativo dalla compromissione epatica.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Negli anziani l’emivita media di eliminazione sia di aztreonam sia di avibactam è aumentata e la clearance plasmatica è diminuita, in linea con la riduzione correlata all’età della clearance renale di aztreonam e avibactam.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di aztreonam-avibactam non è stata valutata nei pazienti pediatrici.

Genere, etnia e peso corporeo

La farmacocinetica di aztreonam-avibactam non è influenzata in modo significativo dal genere o dall’etnia. In un’analisi farmacocinetica di popolazione di aztreonam-avibactam, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione in pazienti adulti con indice di massa corporea (IMC) ≥ 30 kg/m² rispetto ai pazienti adulti con IMC < 30 kg/m².

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Aztreonam

I dati preclinici di aztreonam non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o tossicità della riproduzione. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con aztreonam per via endovenosa.

Avibactam

I dati preclinici di avibactam non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute o genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con avibactam.

Tossicità della combinazione aztreonam e avibactam

Uno studio tossicologico di combinazione di 28 giorni condotto sui ratti ha indicato che avibactam non ha alterato il profilo di sicurezza di aztreonam quando somministrato in combinazione.

Tossicità riproduttiva

Gli studi sugli animali con aztreonam non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità, sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale.

In coniglie gravide trattate con avibactam a dosi di 300 e 1 000 mg/kg/die, è stato evidenziato un peso fetale medio inferiore e un ritardo dell’ossificazione, correlati alla dose, potenzialmente associati alla tossicità materna. I livelli di esposizione plasmatica al NOAEL materno e fetale (100 mg/kg/die) indicano margini di sicurezza da moderati a bassi.

Nel ratto non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo embriofetale o sulla fertilità. Dopo la somministrazione di avibactam durante la gravidanza e l’allattamento nel ratto, non è stato osservato alcun effetto sulla sopravvivenza, sulla crescita o sullo sviluppo della prole, tuttavia, è stato rilevato un aumento dell’incidenza della dilatazione della pelvi renale e degli ureteri in meno del 10% dei piccoli di ratto a esposizioni materne maggiori o uguali a circa 2,8 volte le esposizioni terapeutiche nell’uomo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Arginina

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Polvere secca

30 mesi.

Dopo la ricostituzione

Il flaconcino ricostituito deve essere utilizzato entro 30 minuti per la preparazione della sacca per infusione o della soluzione madre per la somministrazione della dose appropriata di ATM-AVI per l’infusione endovenosa.

Dopo la diluizione

Sacche per infusione

Se la soluzione endovenosa è preparata con una soluzione iniettabile di sodio cloruro (0,9%) o una soluzione di Ringer lattato, la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2 °C-8 °C seguita da un massimo di 12 ore ad una temperatura massima di 30 °C.

Se la soluzione endovenosa viene preparata con una soluzione iniettabile di glucosio (5%), la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2 °C-8 °C seguita da un massimo di 6 ore fino a 30 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare quelli sopra indicati.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro da 30 mL (Tipo I) chiuso con tappo in gomma (clorobutile) e sigillo in alluminio con cappuccio rimovibile.

Il medicinale è fornito in confezioni da 10 flaconcini.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La polvere deve essere ricostituita con acqua sterile per preparazioni iniettabili e il concentrato risultante deve essere diluito immediatamente prima dell’uso. La soluzione ricostituita è una soluzione limpida, da incolore a gialla ed è priva di particelle visibili.

Per la preparazione e la somministrazione della soluzione devono essere utilizzate tecniche asettiche standard. Le dosi devono essere preparate in una sacca per infusione di dimensioni adeguate.

I medicinali parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle prima della somministrazione.

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso.

L’intervallo di tempo totale tra l’inizio della ricostituzione e il completamento della preparazione dell’infusione endovenosa non deve superare 30 minuti.

Emblaveo (aztreonam/avibactam) è un prodotto combinato; ogni flaconcino contiene 1,5 g di aztreonam e 0,5 g di avibactam in un rapporto fisso 3:1.

Istruzioni per la preparazione delle dosi per adulti in una SACCA PER INFUSIONE:

NOTA: la seguente procedura descrive i passaggi per preparare una soluzione per infusione con una concentrazione finale di 1,5-40 mg/mL di aztreonam e 0,50-13,3 mg/mL di avibactam. Tutti i calcoli devono essere completati prima di iniziare questi passaggi.

1. 2.

   Preparare la soluzione finale per l’infusione (la concentrazione finale deve essere 1,5-40 mg/mL di aztreonam e 0,50-13,3 mg/mL di avibactam):

   Sacca per infusione: diluire ulteriormente la soluzione ricostituita trasferendo un volume opportunamente calcolato della soluzione ricostituita in una sacca per infusione contenente una delle seguenti soluzioni: soluzione iniettabile di sodio cloruro (0,9%), soluzione iniettabile di glucosio (5%) o soluzione di Ringer lattato.

Fare riferimento alla Tabella 4 di seguito.

Tabella 4. Preparazione di Emblaveo per dosi per adulti in una SACCA PER INFUSIONE

a Diluire alla concentrazione finale di aztreonam di 1,5-40 mg/mL (concentrazione finale di avibactam di 0,50-13,3 mg/mL) per la stabilità in uso fino a 24 ore a 2 °C- 8 °C, seguita da un massimo di 12 ore fino a 30 °C per sacche per infusione contenenti soluzione iniettabile di sodio cloruro (0,9%) o soluzione di Ringer lattato.

b Diluire alla concentrazione finale di aztreonam di 1,5-40 mg/mL (concentrazione finale di avibactam di 0,50-13,3 mg/mL) per la stabilità in uso fino a 24 ore a 2 °C-8 °C, seguita da un massimo di 6 ore fino a 30 °C per sacche per infusione contenenti soluzione iniettabile di glucosio (5%).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/24/1808/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 22 aprile 2024

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Pfizer Service Company BV

Hermeslaan 11

1932 Zaventem

Belgio

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).