ATORVASTATINA ARISTO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Atorvastatina Aristo 10 mg compresse rivestite con film

Atorvastatina Aristo 20 mg compresse rivestite con film

Atorvastatina Aristo 40 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato).

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato).

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato).

Eccipienti con effetto noto:

Ogni compressa rivestita con film contiene: 1,71 mg di lattosio (come lattosio monoidrato).

Ogni compressa rivestita con film contiene: 3,42 mg di lattosio (come lattosio monoidrato).

Ogni compressa rivestita con film contiene: 6,84 mg di lattosio (come lattosio monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

Compresse bianche, ovali, rivestite con film, con linea di incisione su entrambi i lati e impresso “10” su un lato. La linea di frattura serve solo a facilitare la rottura della compressa per facilitarne la deglutizione e non a dividerla in due parti uguali.

Compresse bianche, ovali, rivestite con film, con linea di incisione su entrambi i lati e impresso “20” su un lato. La compressa può essere divisa in due parti uguali.

Compresse bianche, rotonde, rivestite con film, con linea di incisione su un lato e impresso “40” sull’altro lato. La compressa può essere divisa in quattro parti uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ipercolestero­lemia

Atorvastatina Aristo è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, (C-totale), colesterolo LDL (C-LDL), apolipoproteina B e trigliceridi in adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia combinata (mista) (corrispondenti ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2019

Atorvastatina Aristo è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in adulti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere Atorvastatina Aristo e deve continuare la dieta durante il trattamento con Atorvastatina Aristo.

La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell'obiettivo della terapia e della risposta del paziente.

La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipemia mista

La maggioranza dei pazienti sono stati controllati con Atorvastatina Aristo 10 mg una volta al giorno. Entro due settimane si evidenzia una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica si ottiene di solito entro 4 settimane. Nel corso di terapia cronica la risposta viene mantenuta.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

I pazienti devono iniziare con Atorvastatina Aristo10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).

La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l’atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate.

Danno renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2019

Atorvastatina Aristo deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Atorvastatina Aristo è controindicato in pazienti con malattia del fegato in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Anziani

L'efficacia e la tollerabilità nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.

Popolazione pediatrica

Ipercolestero­lemia

L'uso pediatrico deve essere effettuato solo da medici esperti nel trattamento dell'iperlipidemia pediatrica e i pazienti devono essere controllati regolarmente per analizzarne i progressi.

Per i pazienti con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote di età pari o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata è di 10 mg di atorvastatina al giorno (vedere paragrafo 5.1). La dose può essere aumentata a 80 mg al giorno, secondo la risposta e la tollerabilità.

Le dosi devono essere personalizzate secondo l'obiettivo previsto dalla terapia. Gli aggiustamenti devono essere effettuati ad intervalli di 4 settimane o superiori. La titolazione della dose a 80 mg al giorno è supportata dai dati relativi allo studio negli adulti e dai limitati dati clinici relativi a studi effettuati su bambini con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia nei bambini con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote di età compresa tra i 6 e i 10 anni, derivanti da studi in aperto. L'atorvastatina non è indicata nel trattamento di pazienti di età inferiore a 10 anni. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può esser fatta nessuna raccomandazione su una posologia.

Per questa popolazione potrebbero essere più appropriate altre forme farmaceutiche ed altri dosaggi.

Modo di somministrazione

Atorvastatina Aristo è utilizzata per uso orale. Ogni dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

4.3 controindicazioni

Atorvastatina Aristo è controindicato nei seguenti casi:

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al Paragrafo 6.1

– Malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore

– Gravidanza, allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni per l’uso

Effetti sul fegato

Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2019 normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di Atorvastatina Aristo (vedere paragrafo 4.8).

Atorvastatina Aristo deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica.

Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL)

Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1)

Effetti sulla muscolatura scheletrica

L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale.

Molto raramente sono stati segnalati casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale persistente ed elevati livelli di creatin-chinasi nel sangue che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Prima del trattamento

L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche:

– Compromissione della funzionalità renale

– Ipotiroidismo

– Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

– Precedenti di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato

– Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche

– Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi

– Situazioni in cui si verificano aumenti nei livelli plasmatici, come le interazioni (vedere paragrafo 4.5) e in gruppi specifici di pazienti incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2)

In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico.

Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinfosfochi­nasi

La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore

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ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5–7 giorni successivi per confermare i risultati.

Durante il trattamento

– I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.

– Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.

– Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono ≤ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

– Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio.

– Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.

Trattamento concomitante con altri medicinali

Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori delle proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dall’acido fibrico, boceprevir, eritromicina, niacina ezetimibe, telaprevir o la combinazione di tipranavir/ri­tonavir. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).

Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Atorvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con le statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico.

Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o indolenzimento muscolare.

La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l'uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrazione di Atorvastatina Aristo e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico.

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Popolazione pediatrica

Nessun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale è stato osservato in uno studio di 3 anni basato sulla valutazione della maturazione e dello sviluppo globale, sulla valutazione dello Stadio di Tanner e sulla misurazione dell'altezza e del peso (vedere paragrafo 4.8).

Malattia polmonare interstiziale

Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati riportati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 –6.9 mmol/L, BMI>30kg/m 2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali.

Eccipienti

Atorvastatina Aristo contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali somministrati insieme ad atorvastatina

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato delle proteine di trasporto, ovvero il trasportatore epatico OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe anche aumentare con la somministrazione concomitante all’atorvastatina di altri medicinali che potrebbero indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrotico e l’ezetimibe (vedere paragrafo 4.4)

Inibitori del CYP3A4

I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinovir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e dosi massime più basse e si raccomanda un monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere Tabella 1).

Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentate le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazioni che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono

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noti per l’attività di inibizione del CYP34A e la cosommministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasporatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina, è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è tuttavia non nota e se la co-somministrazione non può essere evitata i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia.

Inibitori delle proteine di trasporto

Gli inibitori delle proteine di trasporto (es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). Gli effetti dell’inibizione dell’assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere tabella 1).

Gemfibrozil/de­rivati dell’acido fibrico

L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato.

Colestipolo

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (rapporto tra concentrazione di atorvastatina: 0,74) quando è stato somministrato colestipolo insieme ad atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) è ancora sconosciuto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione.

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Se è necessario il trattamento con acido fusidico per via sistemica, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche il paragrafo 4.4.

Colchicina

Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia quando atorvastatina è stata co-somministrata con colchicina e atorvastatina e colchicina devono essere prescritte insieme con molta cautela.

Effetti di atorvastatina su altri medicinali

Digossina

La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha leggermente aumentato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.

Contraccettivi orali

La somministrazione contemporanea di atorvastatina Aristo e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

Warfarin

In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulante clinicamente significantivi, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nel corso della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative al tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se le dosi di atrovastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o ad altre variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti.

Popolazione pediatrica

Gli studi sulle interazioni tra i farmaci sono stati eseguiti soltanto sugli adulti. L'entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. Per la popolazione pediatrica si deve tenere conto delle suddette interazioni per gli adulti e delle avvertenze riportate nel paragrafo 4.4.

Interazioni farmacologiche

Tabella 1: Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2019

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& Rappresenta il rapporto tra i trattamenti (medicinale co-somministrato con atorvastatina contro atorvastatina da sola).

# Vedere sezione 4.4 and 4.5 per evidenze cliniche.

Contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha diminuito i valori AUC del 20,4% per il metabolita ortoidrossido attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumentano l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC attivo (atorvastatina e metaboliti) e gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi di 1,3 volte.

* * Rapporto basato su un singolo campione preso 8–16 ore dopo la dose.

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza

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& Rappresenta il rapporto tra i trattamenti (medicinale co-somministrato con atorvastatina versus atorvastatina da sola).

* Co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato lievi oppure nessun effetto individuabile nella clearance di fenazione

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Pazienti in età fertile

Le donne in età fertile devono usare un metodo di contraccezione adeguato (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

Atorvastatina Aristo è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA riduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione dei medicinali ipolipemizzanti, durante la gravidanza, ha un piccolo impatto sul rischio a lungo termine associato all’ipercoles­terolemia primaria.

Per tali ragioni, Atorvastatina Aristo non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che stanno provando a restare incinta o che sospettano di essere incinta. Il trattamento con Atorvastatina Aristo deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato valutato se la paziente è incinta (vedere paragrafo 4.3.)

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Allattamento

Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti sia escreta nel latte materno. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati le donne che assumono Atorvastatina Aristo non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

In studi condotti su animali l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di uomini e donne (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Atorvastatina Aristo altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

In studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo, su un database di 16.066 pazienti trattati (8755 con atorvastatina vs 7311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo.

Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di atorvastatina basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing.

Le frequenze stimate delle reazioni sono state classificate sulla base della seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni:

Comune: nasofaringite

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche.

Molto raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia.

Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia

Disturbi psichiatrici

Non comune: incubi, insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

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Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia Raro: neuropatia periferica.

Patologie dell’occhio:

Non comune: visione offuscata

Raro: disturbi della vista

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito

Molto raro: perdita dell’udito

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dolore faringolaringeo, epistassi

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea.

Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite

Patologie epatobiliari

Non comune: epatite

Raro: colestasi

Molto raro: insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia

Raro: edema angioneurotico, eruzioni bollose (inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle giunture, dolore alla schiena Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare

Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendinopatia complicata talvolta da rottura

Non noto: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere sezione 4.4.).

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia

Esami diagnostici

Comune: test della funzionalità epatica anormale, aumento della creatinfosfochinasi

Non comune: test delle urine positivo ai leucociti.

Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA

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riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Pazienti pediatrici di età compresa tra i 10 e i 17 anni trattati con atorvastatina avevano un profilo di eventi avversi generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi avversi più comuni osservati in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla valutazione della causalità, erano le infezioni.

In uno studio clinico di 3 anni basato sulla valutazione della maturazione e dello sviluppo globale, sulla valutazione dello Stadio di Tanner e sulla misurazione dell'altezza e del peso, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale. Il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti pediatrici era simile al profilo di sicurezza noto di atorvastatina nei pazienti adulti.

Il database sulla sicurezza clinica comprende i dati di sicurezza relativi a 520 pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con atorvastatina, di cui 7 pazienti di età inferiore a 6 anni, 121 pazienti di età compresa tra i 6 e i 9 anni e 392 di età compresa tra i 10 e i 17 anni.

In base ai dati disponibili, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono simili agli adulti.

I seguenti eventi avversi sono stati riportati con l’uso di alcune statine:

5.6 mmol/L, BMI >30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di Atorvastatina Aristo. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK. A causa dell'elevato legame dell’atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti che modificano i lipidi non associati, Inibitori della HMG-CoA riduttasi, codice ATC: C10AA05.

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L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.

L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a farmaci ipolipemizzanti.

In uno studio dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% –46%), colesterolo LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%) e trigliceridi (14% – 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono coerenti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

Riduzioni nel colesterolo totale, LDL-C, e apolipoproteine B hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovasculare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio per uso compassionevole multicentrico di 8 settimane con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti di cui 89 con ipercolesterolemia familiare omozigote. Di questi 89 pazienti, la riduzione media in percentuale nel colesterolo LDL è stato di circa il 20%. L’atorvastatina era atata somministrata a dosi fino a 80mg/giorno.

Aterosclerosi

Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi.

Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizza­zione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.

Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89

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mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). L’atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: –18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: –6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: –

22,0%, p<0,0001). L’atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).

I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.

I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.

L’effetto della riduzione lipidica sugli endpoints primari cardiovascolari non è stata investigata in questo studio. Quindi, la significatività clinica di questi risultati con riguardo alla prevenzione di eventi cardiovascolari primari e secondari non è nota.

Sindrome coronarica acuta

Nello studio MIRACL, l’atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell’endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: Placebo: 22,2%; Atorvastatina: 22,4%)

Il profilo di sicurezza dell’atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato nel braccio ipolipemizzante dello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo. I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT:HDL-C > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/al­buminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.

I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).

L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

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1Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni.

CDH= malattia coronaria; IM= infarto del miocardio

La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32–0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59–1,17), p= 0,287).

L’effetto dell’atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 – 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.

I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

L’effetto dell’atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

1Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

IMA = infarto acuto del miocardio, CHD = coronaropatia, CABG = intervento di by-pass aortocoronarico, IM= infarto miocardico, PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea

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Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di LDL-C. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).

Ictus ricorrente

Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels ), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di cardiopatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dL (3.4 mmol/L). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dL (1.9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3.3 mmol/L) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4.9 anni.

Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0.85; 95% IC, 0.72–1.00; p=0.05 o 0.84; 95% IC, 0.71–0.99; p=0.03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le casue è stata del 9.1% (216/2365) per atorvastatina rispetto all’8.9% (211/2366) del placebo.

Un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9.2% versus 274/2366, 11.6%, p=0.01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2.3% versus 33/2366, 1.4%, p=0.02) rispetto a placebo.

La mortalità da tutte le cause è stata del 15.6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10.4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10.9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9.1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.

Popolazione pediatrica

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici tra i 6 e i 17 anni di età

È stato condotto uno studio in aperto di 8 settimane su bambini e adolescenti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote confermata geneticamente e con valore basale di colesterolo LDL ≥ 4 mmol/l, per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica, la sicurezza e la tollerabilità dell'atorvastatina. È stato arruolato un totale di 39 bambini e adolescenti di età compresa tra i 6 e i 17 anni. La coorte A comprendeva 15 bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni allo stadio 1 di Tanner. La coorte B comprendeva 24 bambini di età compresa tra i 10 e i 17 anni e in stadio di Tanner ≥ 2.

Nella coorte A la dose iniziale di atorvastatina è stata di una compressa masticabile da 5 mg al giorno, mentre nella coorte B era di una compressa da 10 mg al giorno. È stato consentito di raddoppiare la dose se un soggetto non aveva raggiunto il livello target di colesterolo LDL < 3,35 mmol/l alla quarta settimana e se l'atorvastatina era ben tollerata.

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I valori medi di colesterolo LDL, colesterolo totale, colesterolo VLDL ed apolipoproteina B si sono ridotti entro la seconda settimana in tutti i soggetti. Nei soggetti nei quali era stata raddoppiata la dose, sono state rilevate ulteriori riduzioni già dopo due settimane, in corrispondenza della prima valutazione dopo l'aumento della dose. La percentuale media di riduzione dei parametri lipidici è stata analoga tra le due coorti, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti alla dose iniziale o l’abbiano raddoppiata. In media, durante l'ottava settimana, il cambiamento percentuale rispetto ai valori basali è stato del 40% per il colesterolo LDL e del 30% per il colesterolo totale, in tutte le esposizioni.

In un secondo studio in aperto, a braccio singolo, sono stati arruolati 271 maschi e femmine affetti da HeFE di età compresa tra i 6 e 15 anni, e trattati con atorvastatina fino a tre anni. L’inclusione nello studio richiedeva HeFE confermata e un livello basale di LDL-C ≥ 4 mmol/L (circa 152 mg/dL). Lo studio comprendeva 139 bambini allo stadio di sviluppo di Tanner 1 (in genere di età compresa tra 6 e 10 anni). La dose di atorvastatina (una volta al giorno) all’inizio era di 5 mg (compressa masticabile) nei bambini di età inferiore a 10 anni. I bambini di età pari o superiore a 10 anni hanno iniziato con una dose di 10 mg (una volta al giorno). Tutti i bambini potevano ricevere una titolazione a dosi più elevate per raggiungere un obiettivo di LDL-C <3,35 mmol/L. La dose media ponderata per i bambini di età compresa tra 6 e 9 anni era di 19,6 mg e la dose media ponderata per i bambini di età pari o superiore a 10 anni era di 23,9 mg.

Il valore medio basale (+/- DS) della linea di base LDL-C era 6,12 (1,26) mmol/L, che era approssimativamente 233 (48) mg/dL. Vedere la tabella 3 di seguito per i risultati finali.

I dati non dimostravano l’ effetto del medicinale su ognuno dei parametri di crescita e sviluppo (cioè altezza, peso, BMI, stadio di Tanner, valutazione del Ricercatore sulla Maturazione e sullo Sviluppo globali) in soggetti pediatrici e adolescenti con HeFH trattati con atorvastatina durante lo studio di 3 anni. Non è stato osservato alcun effetto del medicinale valutato dallo sperimentatore, indicato in altezza, peso, indice di massa corporea per età o per genere dalla chiamata.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici tra i 10 e i 17 anni di età

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze in fase post-menarca tra i 10 e i 17 anni do età (età media: 14,1 anni) affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o da grave ipercolesterolemia sono stati randomizzati per il trattamento con atorvastatina (n=140) o con il placebo (n=47) per 26 settimane; in seguito a tutti è stata somministrata atorvastatina per 26 settimane. La dose di atorvastatina (una volta al giorno) è stata di 10 mg per le prime 4 settimane, poi aumentata a 20 mg se il livello di colesterolo LDL diventava > 3,36 mmol/l. L'atorvastatina ha ridotto in modo significativo i livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e apolipoproteina B durante la fase in doppio cieco

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di 26 settimane. Il valore medio di colesterolo LDL raggiunto è stato di 3,38 mmol/l (intervallo: 1,81–6,26 mmol/l) nel gruppo trattato con atorvastatina, rispetto ai 5,91 mmol/l (intervallo: 3,93–9,96 mmol/l) nel gruppo trattato con placebo durante le 26 settimane della fase in doppio cieco.

Un ulteriore studio pediatrico ha paragonato il trattamento con atorvastatina a quello con colestipolo in pazienti tra i 10 e i 18 anni di età affetti da ipercolesterolemia ed ha dimostrato che l'atorvastatina (N=25) ha causato una riduzione significativa del colesterolo LDL rispetto al colestipolo (N=31), in corrispondenza della settimana 26 (p < 0,05).

Uno studio per uso compassionevole su pazienti affetti da ipercolesterolemia grave (inclusa ipercolesterolemia omozigote) ha coinvolto 46 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, la cui dose veniva aggiustata a seconda della risposta (alcuni soggetti hanno assunto 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio ha avuto una durata di 3 anni: il colesterolo LDL si è ridotto del 36%.

Non è stata stabilita l'efficacia a lungo termine della terapia a base di atorvastatina assunta nell'infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta.

L'Agenzia europea per i medicinali ha esonerato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini di età compresa fra 0 e meno di 6 anni nel trattamento dell'ipercoles­terolemia eterozigote e nei bambini di età compresa fra 0 e meno di 18 anni nel trattamento dell’ipercoles­terolemia familiare omozigote, dell'ipercoles­terolemia combinata (mista), dell’ipercoles­terolemia primaria e nella prevenzione di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1 – 2 ore. L'entità dell'assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% – 99% di quella della soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell'attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 l. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più.

Biotrasformazione

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro l'inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti orto- e paraidrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibente circolante a carico della HMG-CoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Eliminazione

L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell'uomo, il tempo medio di

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dimezzamento per l’eliminazione dell’atorvastatina è di circa 14 ore. Il tempo di dimezzamento dell'attività inibente la HMG-CoA riduttasi è approssimativamente di 20 – 30 ore per effetto dei metaboliti attivi.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell'anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.

Popolazione pediatrica

In uno studio in aperto della durata di 8 settimane, i pazienti pediatrici (6–17 anni) allo stadio 1 (N=15) e agli stadi ≥ 2 (N=24) di Tanner affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote e con valore basale di colesterolo LDL ≥ 4 mmol/l sono stati trattati rispettivamente con 5 o 10 mg di atorvastatina in compresse masticabili o con 10 o 20 mg di atorvastatina in compresse rivestite una volta al giorno. Il peso corporeo è stata l'unica covariante rilevante nel modello farmacocinetico della popolazione trattata con atorvastatina. La clearance orale apparente dell'atorvastatina nei soggetti pediatrici è apparsa simile a quella negli adulti, proporzionandola allometricamente al peso corporeo. È stata rilevata una riduzione costante del colesterolo LDL e del colesterolo totale nelle esposizioni a atorvastatina e o-idrossiatorvas­tatina.

Sesso di appartenenza

Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Danno renale

L'insufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Compromissione epatica

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).

Polimorfismo SLOC1B1

L’assorbimento epatico di tutti gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, coinvolgono il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 c’è il rischio di aumento nell’esposizione di atorvastatina che può condurre a un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene codificato OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato all’esposizione di atorvastatina più alta di 2,4 volte (AUC) rispetto a individui senza la variante genotipo (c.521TT). Un assorbimento geneticamente insufficiente di atorvastatina è anche possible in questi pazienti. Non sono note le possibili conseguente sull’efficacia.

5.3 dati preclinici di sicurezza

L’atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutagenico e clastogenico in una batteria di 4 tests in vitro ed in un saggio in vivo. L’atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma alte dosi nei topi (risultanti in 611 volte la AUC0–24h raggiunta nell’uomo alle dosi raccomandate più alte) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.

Da studi sperimentali negli animali, è emerso che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possano avere effetti sullo sviluppo embrionale o sul feto. Nei ratti, conigli e cani, l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2019

non si è dimostrato teratogenico, tuttavia con dosi ritenute tossiche per le madri è stata osservata una tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo di progenie del ratto è stata ritardata e la sopravvivenza post-natale ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti c’è evidenza di trasmissione placentale. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metabolliti siano escreti nel latte.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo :

Carbonato di sodio anidro

Cellulosa microcristallina

Sodio amido glicolato (tipo A)

Povidone (K 25)

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento :

Metil idrossipropil cellulosa

Macrogol 4000

Biossido di titanio

Lattosio monoidrato

6.2 incompatibilità

Non previste.

6.3 periodo di validità

Blister (Alluminio/allu­minio) : 2 anni

Flacone in HDPE : 2 anni.

Periodo di validità dopo la prima apertura del contenitore: 6 mesi.

Condizioni di conservazione dopo la prima apertura del contenitore: Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Blister (Alluminio/allu­minio): Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Flacone in HDPE: Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister (Alluminio/allu­minio):

Dimensione delle confezioni: 10, 15, 20, 28, 30, 50, 90, 100 compresse rivestite con film

Flacone in HDPE con tappo con essiccante

Dimensione delle confezioni: 100 compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2019

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione nessuna precauzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aristo Pharma GmbH, Wallenroder Strasse 8–10, D-13435 Berlino, Germania (DE)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

040399014 – „10 mg compresse rivestite con film“ 10 compresse in blister al/al 040399026 – „10 mg compresse rivestite con film“ 15 compresse in blister al/al 040399038 – „10 mg compresse rivestite con film“ 20 compresse in blister al/al 040399040 – „10 mg compresse rivestite con film“ 28 compresse in blister al/al 040399053 – „10 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister al/al 040399065 – „10 mg compresse rivestite con film“ 50 compresse in blister al/al 040399077 – „10 mg compresse rivestite con film“ 90 compresse in blister al/al 040399089 – „10 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in blister al/al 040399091 – „10 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in flacone hdpe 040399103 – „20 mg compresse rivestite con film“ 10 compresse in blister al/al 040399115 – „20 mg compresse rivestite con film“ 15 compresse in blister al/al 040399127 – „20 mg compresse rivestite con film“ 20 compresse in blister al/al 040399139 – „20 mg compresse rivestite con film“ 28 compresse in blister al/al 040399141 – „20 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister al/al 040399154 – „20 mg compresse rivestite con film“ 50 compresse in blister al/al 040399166 – „20 mg compresse rivestite con film“ 90 compresse in blister al/al 040399178 – „20 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in blister al/al 040399180 – „20 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in flacone hdpe 040399192 – „40 mg compresse rivestite con film“ 10 compresse in blister al/al 040399204 – „40 mg compresse rivestite con film“ 15 compresse in blister al/al 040399216 – „40 mg compresse rivestite con film“ 20 compresse in blister al/al 040399228 – „40 mg compresse rivestite con film“ 28 compresse in blister al/al 040399230 – „40 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister al/al 040399242 – „40 mg compresse rivestite con film“ 50 compresse in blister al/al 040399255 – „40 mg compresse rivestite con film“ 90 compresse in blister al/al 040399267– „40 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in blister al/al 040399279 – „40 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in flacone hdpe