Aksena – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Aksena 1 mg/g + 25 mg/g gel

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 g di gel contiene:

adapalene 1 mg (0.1% p/p) e benzoile perossido, idrato, equivalente a 25 mg (2.5% p/p) di benzoile perossido anidro

Eccipiente(i) con effetti noti

Glicole propilenico (E1520) 40 mg/g (4.00% p/p) e 3 mg/g (0.3% p/p) polisorbati.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Gel.

Gel omogeneo opaco da bianco a giallo molto pallido.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Questo medicinale è indicato per trattamento cutaneo dell’Acne vulgaris dove siano presenti comedoni, papule e pustole (vedere paragrafo 5.1).

Aksena è indicato in adulti, adolescenti e bambini di età superiore a 9 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il gel deve essere applicato a ricoprire completamente le aree affette da acne una volta al giorno, la sera, sulla pelle pulita e asciutta. Applicare un sottile strato di gel con la punta delle dita, evitando il contatto con occhi e labbra (vedere paragrafo 4.4).

Nel caso in cui si verifichi irritazione, al paziente deve essere consigliato di applicare idratanti non comedogenici, di usare il medicinale con minore frequenza (per es., a giorni alterni) o di interromperne temporaneamente o definitivamente l’uso.

La durata del trattamento deve essere stabilita dal medico in base alla condizione clinica. I primi segni di miglioramento clinico si osservano in genere dopo 1-4 settimane di trattamento.

La sicurezza e l’efficacia di adapalene/benzoile perossido non sono state valutate in bambini di età inferiore a 9 anni.

Modo di somministrazione

Solo per uso cutaneo.

I pazienti devono essere istruiti a lavarsi le mani dopo l'applicazione del medicinale.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Gravidanza (vedere paragrafo 4.6)
• Donne che stanno pianificando una gravidanza (vedere paragrafo 4.6)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Aksena non deve essere applicato sulla pelle erosa, lesa (tagli o abrasioni), o eczematosa o ustionata dal sole.

Evitare il contatto di Aksena con occhi, bocca, narici o mucose. Se il medicinale dovesse entrare accidentalmente negli occhi, sciacquare immediatamente con acqua tiepida.

Nel caso in cui si verifichi una reazione indicativa di sensibilità nei confronti di uno dei componenti della formulazione, l’uso di questo medicinale deve essere interrotto.

Evitare l’eccessiva esposizione alla luce solare o alle radiazioni UV.

Aksena non deve entrare in contatto con materiali colorati, ivi compresi capelli e tessuti tinti, in quanto può provocarne lo sbiancamento e la decolorazione.

Il prodotto contiene 40 mg di glicole propilenico (E1520) per grammo equivalente a 4.00% p/p, il quale può causare irritazione cutanea.

Questo medicinale contiene polisorbati che possono provocare reazioni allergiche.

Questo medicinale contiene fino a 2.5 mg di acido benzoico per g di gel, come prodotto di degradazione del benzoilperossido. L’acido benzoico può causare irritazione locale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

In base alla precedente esperienza con l’adapalene e il benzoile perossido, non sono note interazioni con altri farmaci che potrebbero essere usati per via cutanea e in concomitanza con il gel. Tuttavia, Aksena non deve essere usato in concomitanza con altri retinoidi, con il benzoile perossido o con farmaci aventi un meccanismo d’azione simile. I cosmetici con effetti desquamanti, irritanti o essiccanti devono essere usati con cautela, poiché, utilizzati in concomitanza a questo medicinale, possono produrre un effetto irritante aggiuntivo.

L’assorbimento dell’adapalene attraverso la cute umana è basso (vedere paragrafo 5.2) e, pertanto, è improbabile che si verifichi un’interazione con altri farmaci somministrati per via sistemica.

La penetrazione percutanea del benzoile perossido è bassa e il principio attivo viene interamente convertito ad acido benzoico ed eliminato rapidamente. Pertanto, è improbabile che l’acido benzoico interagisca con altri farmaci somministrati per via sistemica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

I retinoidi somministrati per via orale sono stati associati ad anomalie congenite. Quando utilizzati in base alla prescrizione, i retinoidi somministrati per via topica si presuppone generalmente che siano a bassa esposizione sistemica dovuta al minimo assorbimento attraverso il derma. Tuttavia, ci possono essere dei fattori individuali (ad esempio, barriera cutanea danneggiata, uso eccessivo) che contribuiscono ad un incremento dell’esposizione sistemica.

Gravidanza

Adapalene/benzoile perossido è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in gravidanza, o nelle donne che stanno pianificando una gravidanza.

Non esistono, o sono in quantità limitata, dati relativi all’uso dell’adapalene applicato localmente in donne in gravidanza.

Studi sull’animale che hanno utilizzato la via di somministrazione orale, hanno mostrato tossicità riproduttiva ad un’elevata esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3).

L’esperienza clinica con adapalene e benzoile perossido applicati localmente a donne in gravidanza è limitata.

Se il medicinale è usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante l’uso del medicinale, il trattamento deve essere interrotto.

Allattamento

Non sono stati condotti studi sull’escrezione di adapalene/benzoile perossido gel nel latte animale o umano dopo applicazione cutanea.

Non si prevedono effetti sul bambino allattato, poiché l'esposizione sistemica a questo medicinale della donna che allatta è trascurabile. Adapalene/benzoile perossido può essere usato durante l'allattamento.

Per evitare un’esposizione da contatto del lattante, l’applicazione di questo gel sull’area toracica deve essere evitata durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità umana con adapalene/benzoile perossido gel.

Ad ogni modo, non sono stati riscontrati effetti dell’adapalene o del benzoile perossido sulla fertilità in studi di riproduttività nei ratti (vedere paragrafo 5.3)

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

4.8 Effetti indesiderati

Adapalene/benzoile perossido può causare le seguenti reazioni avverse nel sito di applicazione:

* Dati di sorveglianza post-marketing

**La maggior parte dei casi di “bruciore in sede di applicazione” riportati erano casi di bruciore superficiale, ma sono stati riportati casi di ustioni di secondo grado o severe.

Nel caso in cui si verifichi irritazione cutanea a seguito dell’applicazione di questo medicinale, l’intensità è generalmente lieve o moderata, con segni e sintomi di sensibilizzazione locale (eritema, secchezza, desquamazione, bruciore e dolore cutaneo (dolore pungente) che raggiungono il picco di intensità durante la prima settimana per poi scomparire spontaneamente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Aksena è solo per uso cutaneo e deve essere utilizzato una volta al giorno.

In caso di ingestione accidentale, devono essere prese appropriate misure per il trattamento dei sintomi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparazioni anti-acne per uso topico, retinoidi per il trattamento topico dell’acne, codice ATC: D10AD53

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici:

Aksena contiene due principi attivi che agiscono attraverso meccanismi di azione diversi ma complementari.

• Adapalene: L’adapalene è un derivato chimicamente stabile dell’acido naftoico con attività analoga a quella dei retinoidi. Studi sul profilo biochimico e farmacologico hanno dimostrato che l’adapalene è attivo sui meccanismi patologici dell’Acne vulgaris: è un potente modulatore della differenziazione e della cheratinizzazione cellulare e ha proprietà antinfiammatorie. Nel suo meccanismo d’azione, l’adapalene si lega a specifici recettori nucleari dell’acido retinoico. L’evidenza attuale suggerisce che l’adapalene per via topica normalizza la differenziazione delle cellule epiteliali follicolari determinando una ridotta formazione di microcomedoni. Nei modelli sperimentali in vitro, l’adapalene inibisce le risposte chemiotattiche (direzionali) e chemiocinetiche (casuali) dei leucociti polimorfonucleati umani e anche il metabolismo dell’acido arachidonico diretto ai mediatori dell’infiammazione. Studi in vitro hanno dimostrato l’inibizione dei fattori AP-1 e l’inibizione dell’espressione di recettori di tipo Toll- 2. Questo profilo suggerisce che la componente infiammatoria cellulo-mediata presente nell’acne venga ridotta dall’adapalene.

• Benzoile perossido: É stato dimostrato che il benzoile perossido possiede attività antibatterica, in particolare nei confronti di P. acnes, il microrganismo presente in quantità anormali nelle unità pilosebacee affette dall’acne. Il meccanismo d'azione del perossido di benzoile è stato spiegato dalla

  • sua attività altamente lipofila, che ne consente la penetrazione attraverso l'epidermide nelle membrane cellulari dei batteri e dei cheratinociti dell'unità pilosebacea. Il perossido di benzoile è riconosciuto come un agente antibatterico ad ampio spettro molto efficace nel trattamento dell'acne vulgaris. È stato dimostrato che esercita un effetto battericida generando radicali liberi che ossidano le proteine e altri componenti cellulari essenziali nella parete del batterio. La concentrazione minima inibitoria di perossido di benzoile è battericida e ha dimostrato efficacia su ceppi di C. acnes sensibili e resistenti agli antibiotici. Inoltre, il perossido di benzoile ha dimostrato attività esfolianti e cheratolitiche.

Efficacia clinica in pazienti di età pari o superiore a 12 anni.

La sicurezza e l’efficacia di adapalene/benzoile perossido applicato una volta al giorno per il trattamento dell’acne vulgaris è stata valutata in due studi clinici di progetto similare, multicentrici, controllati, della durata di 12 settimane che confrontavano adapalene/benzoile perossido ai suoi componenti attivi individuali, adapalene e benzoile perossido e al veicolo gel in pazienti affetti da acne. Per lo Studio 1 e per lo Studio 2 è stato arruolato un totale di 2185 pazienti. La distribuzione dei pazienti nei due studi era del 49% maschile e del 51% femminile, di 12 anni di età o più anziani (età media: 18,3 anni; range: 12 – 50 anni), presentanti, al basale, da 20 a 50 lesioni infiammatorie e da 30 a 100 lesioni non infiammatorie. I pazienti venivano trattati al viso ed in altre aree del corpo affette da acne una volta al giorno, la sera, come richiesto.

I criteri di efficacia erano:

• Tasso di successo, percentuale di pazienti i cui segni sono stati considerati “Scomparsi totalmente” e “Scomparsi quasi totalmente” alla Settimana 12 in base al Giudizio Globale dello Sperimentatore (IGA);
• Variazione e Variazione Percentuale dal basale alla Settimana 12 per quanto riguarda: Conta delle lesioni infiammatorie; Conta delle lesioni non infiammatorie; Conta delle lesioni totali

Nella Tabella 1 sono presentati i risultati dell’efficacia per ogni studio mentre in Tabella 2 i risultati combinati.

In entrambi gli studi adapalene/benzoile perossido ha dimostrato di essere più efficace se comparato ai suoi monadi ed al veicolo gel. Complessivamente, il beneficio netto (principio attivo meno veicolo) ottenuto con adapalene/benzoile perossido è risultato superiore alla somma dei benefici netti ottenuti dai componenti individuali, a indicare un potenziamento delle attività terapeutiche di queste sostanze quando utilizzate in combinazione a dosaggi fissi. Un primo effetto curativo di adapalene/benzoile perossido verso le lesioni infiammatorie è stato osservato coerentemente sia nello Studio 1 che nello Studio 2 alla prima settimana di trattamento. Le lesioni non infiammatorie (comedoni aperti e chiusi) rispondevano sensibilmente al trattamento tra la prima e la quarta settimana. Il beneficio sui noduli acneici non è stato comprovato.

Tabella 1: Efficacia clinica di adapalene/benzoile perossido in due sperimentazioni comparative

Tabella 2 Efficacia clinica di adapalene/benzoile perossido in sperimentazioni comparative combinate

Efficacia clinica di adapalene/benzoile perossido in bambini da 9 a 11 anni di età

Durante uno studio clinico pediatrico, 285 bambini con acne volgare, di età compresa tra 9 ed 11 anni (53% dei soggetti avevano 11 anni di età, 33% avevano 10 anni e 14% avevano 9 anni) con un punteggio di 3 (moderato) sulla scala IGA ed un minimo di 20 ma non più di 100 lesioni totali (non infiammatorie e/o infiammatorie) sul viso (incluso il naso) al basale, sono stati trattati una volta al giorno per 12 settimane.

Lo studio ha concluso che i profili di efficacia e di sicurezza di adapalene/benzoile perossido Gel nel trattamento dell’acne al viso, in questo specifico gruppo con età più giovane, sono coerenti con i risultati di altri studi pivotal condotti in soggetti con acne volgare di età pari o superiore a 12 anni che mostravano un’efficacia significativa con una tollerabilità accettabile.

Un effetto del trattamento precoce e prolungato di adapalene/benzoile perossido Gel comparato a Veicolo Gel è stato regolarmente osservato per tutte le lesioni (infiammatorie, non-infiammatorie e totali) alla Settimana 1 e proseguendo fino alla Settimana 12.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di adapalene/benzoile perossido gel sono sovrapponibili al profilo farmacocinetico di Adapalene 0.1% gel da solo.

In uno studio clinico di farmacocinetica di 30 giorni, condotto su pazienti con acne trattati con il gel a combinazione fissa o con una formulazione corrispondente di adapalene allo 0.1% secondo un regime di somministrazione intensificato (applicazione di 2 g di gel al giorno), l’adapalene non è risultato quantificabile nella maggior parte dei campioni plasmatici (limite di quantificazione, 0.1 ng/ml). Bassi livelli di adapalene (C_max tra 0.1 e 0.2 ng/ml) sono stati rilevati in due campioni ematici di pazienti trattati con adapalene/benzoile perossido e in tre campioni di pazienti trattati con adapalene 0.1% gel. La più alta AUC _0-24h di adapalene determinata nel gruppo di combinazione a dosi fisse è stata di 1,99 ng.h/ml.

Questi risultati sono comparabili a quelli ottenuti in precedenti studi clinici di farmacocinetica su diverse formulazioni di adapalene allo 0.1%, ove l’esposizione sistemica all’adapalene è risultata notevolmente bassa.

La penetrazione percutanea del benzoile perossido è bassa; quando applicato sulla cute, viene interamente convertito ad acido benzoico ed eliminato rapidamente.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, fototossicità o potenziale cancerogeno.

Studi di tossicità riproduttiva con adapalene per via orale e cutanea sono stati condotti nel ratto e nel coniglio. É stato dimostrato un effetto teratogeno ad alte esposizioni sistemiche (dosi orali a partire da 25 mg/kg/giorno). Ad esposizioni più basse (dose per via cutanea di 6 mg/kg/die), sono stati osservati cambiamenti nel numero di costole o vertebre.

Studi sugli animali sono stati effettuati con adapalene/benzoile perossido, ivi compresi studi di tolleranza locale e studi di tossicità cutanea a dosi ripetute su ratto, cane e maialini della durata massima di 13 settimane, e hanno dimostrato irritazione locale e potenziale sensibilizzazione, come previsto per una combinazione contenente benzoile perossido. Nell’animale, l’esposizione sistemica all’adapalene dopo applicazione cutanea ripetuta della combinazione fissa è molto bassa, in linea con i dati clinici farmacocinetici. A livello cutaneo il benzoile perossido viene rapidamente e interamente convertito ad acido benzoico nella pelle, e dopo l’assorbimento viene eliminato con le urine, con limitata esposizione sistemica.

La tossicità riproduttiva dell'adapalene per la fertilità è stata testata con somministrazione orale nei ratti.

Non sono stati riscontrati effetti avversi sulla capacità riproduttiva e sulla fertilità, sulla sopravvivenza dei cuccioli (F1), sulla crescita e sviluppo fino allo svezzamento e successiva capacità riproduttiva a seguito del trattamento con adapalene somministrato per via orale a dosi fino a 20 mg/kg/die.

Uno studio di tossicità riproduttiva e dello sviluppo, condotto su ratti a cui sono state somministrate oralmente dosi di perossido di benzoile fino a 1000 mg / kg / die (5 ml / kg) ha mostrato che il perossido di benzoile non induce teratogenicità o effetti sulla funzione riproduttiva con dosi fino a 500 mg/kg/die.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicole propilenico (E1520) Glicerolo

Sepineo P600 (Copolimero di acrilammide e sodio acrilildimetiltaurato (1:1), isoesadecano, polisorbato 80, sorbitano oleato)

Poloxamer 124

Disodio edetato

Sodio docusato

Acqua purificata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

24 mesi

3 mesi dopo prima apertura

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Tubo in plastica HDPE/LLDPE bianca con testa in HDPE bianco, dotato di un sigillo peel-off in alluminio e chiuso con un tappo a vite in polipropilene bianco.

Un tubo da 30 g

Un tubo da 45 g

Un tubo da 60 g

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Leman SKL SRL

Largo Augusto 8

20122 Milano (MI)

ITÁLIA

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

051770016 - "1 MG/G + 25 MG/G GEL" 1 TUBO IN HDPE/LLDPE DA 30 G

051770028 - "1 MG/G + 25 MG/G GEL" 1 TUBO IN HDPE/LLDPE DA 45 G

051770030 - "1 MG/G + 25 MG/G GEL" 1 TUBO IN HDPE/LLDPE DA 60 G

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}

Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

<{MM/AAAA}>

<{GG/MM/AAAA}>

<{GG mese AAAA}>

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Aksena 3 mg/g + 25 mg/g gel

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 g di gel contiene:

adapalene 3 mg (0.3% p/p)

benzoile perossido, idrato, equivalente a 25 mg (2.5%p/p) di benzoile perossido anidro

Eccipiente(i) con effetti noti:

Glicole propilenico (E1520) 40 mg/g (4.00%) e 3 mg/g (0.3% p/p) polisorbati.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Gel.

Gel omogeneo opaco da bianco a giallo molto pallido.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Questo medicinale è indicato per trattamento cutaneo dell’Acne vulgaris dove siano presenti comedoni, papule e pustole (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).

Aksena è indicato in adulti e adolescenti di età superiore a 12 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il gel deve essere applicato una volta al giorno la sera, a ricoprire interamente le aree del viso e del tronco affette da acne, sulla pelle pulita e asciutta.

La durata del trattamento deve essere stabilita dal medico in base alla condizione clinica generale e alla risposta terapeutica al trattamento. I primi segni di miglioramento clinico si osservano in genere dopo 1- 4 settimane di trattamento. Se non si osservano miglioramenti dopo 4-8 settimane, è opportuno riconsiderare il beneficio di un trattamento prolungato.

E’ disponibile un dosaggio più basso di questo gel (Aksena 1 mg/g + 25 mg/g gel) e questa concentrazione deve essere presa in considerazione nei pazienti con acne vulgaris moderata (vedere paragrafo 5.1).

Nei soggetti trattati con Aksena 3 mg/g + 25 mg/g gel è stato osservato un maggiore beneficio clinico, rispetto alla terapia di riferimento (Aksena 1 mg/g + 25 mg/g gel), quando l’intero viso è affetto da numerose papulo-pustole. I medici possono scegliere tra le due concentrazioni sulla base delle condizioni cliniche del paziente e del grado di severità

Popolazioni speciali

Anziani

La sicurezza e l’efficacia di Adapalene/benzoile perossido gel in pazienti geriatrici dai 65 anni in poi non sono state ancora stabilite.

Insufficienza renale ed epatica

Questo medicinale non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale ed epatica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di questo medicinale non sono state valutate nei bambini di età inferiore a 12 anni.

Modo di somministrazione

Solo per uso cutaneo.

Applicare un sottile strato di questo gel sulle aree affette del viso e/o del tronco una volta al giorno dopo averle lavate. Usare una quantità di prodotto della grandezza di un pisello per ciascuna area del viso (ad esempio per la fronte, mento, ciascuna delle due guance), evitando gli occhi e le labbra (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti devono essere istruiti sul lavarsi le mani dopo aver applicato il prodotto medicinale.

Si possono applicare prodotti cosmetici dopo che il prodotto si è asciugato.

Nel caso in cui si verifichi irritazione, si può consigliare al paziente di applicare idratanti non comedogenici al bisogno, di usare il medicinale con minore frequenza (per es. a giorni alterni) o di interromperne temporaneamente o definitivamente l’uso.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Gravidanza (vedere paragrafo 4.6)
• Donne che stanno pianificando una gravidanza (vedere paragrafo 4.6)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Aksena non deve essere applicato sulla pelle erosa, lesa (tagli o abrasioni), o eczematosa o ustionata dal sole.

Evitare il contatto di Aksena con occhi, bocca, narici o membrane mucose. Se il medicinale dovesse entrare accidentalmente negli occhi, sciacquare immediatamente con acqua tiepida.

Nel caso in cui si verifichi una reazione indicante sensibilizzazione nei confronti di uno dei componenti della formulazione, l’uso del prodotto deve essere interrotto.

Evitare l’eccessiva esposizione alla luce solare o alle radiazioni UV.

Aksena non deve entrare in contatto con materiali colorati, ivi compresi capelli e tessuti tinti, in quanto può provocarne lo sbiancamento e la decolorazione.

L’efficacia e la sicurezza di Adapalene/benzoile perossido gel in pazienti con acne nodulare grave o nodulocistica profonda non è stata valutata. Poiché i pazienti con acne nodulare/nodulocistica grave presentano un maggior rischio di cicatrici permanenti dovute alle lesioni acneiche, l’uso del gel in questi pazienti non è raccomandato a causa del rischio di risposta terapeutica insufficiente.

Questo medicinale contiene 40 mg di glicole propilenico (E1520) per grammo di gel equivalente al 4.00% p/p, il quale può causare irritazione cutanea.

Questo medicinale contiene polisorbati che possono provocare reazioni allergiche.

Questo medicinale contiene 2.5 mg di acido benzoico per grammo di gel, come prodotto di degradazione del benzoilperossido. L’acido benzoico può causare irritazione locale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

In base alla precedente esperienza con l’adapalene e il benzoile perossido, non sono note interazioni con altri farmaci che potrebbero essere usati per via cutanea e in concomitanza con il gel. Tuttavia, non deve essere usato in concomitanza con altri retinoidi, con il benzoile perossido o con farmaci aventi un meccanismo d’azione simile. I cosmetici con effetto desquamante, irritante o disidratante devono essere usati con cautela, poiché possono produrre un effetto irritante aggiuntivo con il medicinale.

L’assorbimento dell’adapalene attraverso la cute umana è basso (vedere paragrafo 5.2) e, pertanto, è improbabile che si verifichi un’interazione con altri farmaci somministrati per via sistemica.

La penetrazione percutanea del benzoile perossido è bassa e il principio attivo viene interamente convertito ad acido benzoico ed eliminato rapidamente. Pertanto, è improbabile che l’acido benzoico interagisca con altri farmaci somministrati per via sistemica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

I retinoidi somministrati per via orale sono stati associati ad anomalie congenite. Quando utilizzati in base alla prescrizione, i retinoidi somministrati per via topica si presuppone generalmente che siano a bassa esposizione sistemica dovuta al minimo assorbimento attraverso il derma. Tuttavia, ci possono essere dei fattori individuali (ad esempio, barriera cutanea danneggiata, uso eccessivo) che contribuiscono ad un incremento dell’esposizione sistemica.

Gravidanza

Adapalene/benzoile perossido è controindicato in gravidanza, o nelle donne che stanno pianificando una gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Non esistono, o sono in quantità limitata, dati relativi all’uso dell’adapalene applicato localmente in donne in gravidanza.

Studi sull’animale che hanno utilizzato la via di somministrazione orale, hanno mostrato tossicità riproduttiva ad un’elevata esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3).

L’esperienza clinica con adapalene e benzoile perossido applicati localmente a donne in gravidanza è limitata.

Se il medicinale è usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante l’uso del medicinale, il trattamento deve essere interrotto.

Allattamento

Non sono stati condotti studi sull’escrezione di adapalene e benzoile perossido gel nel latte animale o umano dopo applicazione cutanea. Dati di farmacocinetica disponibili nei ratti hanno mostrato l'escrezione di adapalene nel latte dopo somministrazione orale o endovenosa di adapalene.

Non può essere escluso un rischio per il lattante.

Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dal trattamento, ponderando il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Per evitare un’esposizione da contatto del lattante, l’applicazione di gel sull’area toracica deve essere evitata durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità umana con adapalene/benzoile perossido gel.

Ad ogni modo, non sono stati riscontrati effetti dell’adapalene o del benzoile perossido sulla fertilità in studi di riproduttività nei ratti (vedere paragrafo 5.3)

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Aksena non ha effetti, o sono trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Ci si può aspettare che circa il 10% dei pazienti sperimenti reazioni avverse cutanee.

Reazioni avverse correlate e tipicamente associate all’uso di Adapalene/benzoile perossido gel includono reazioni al sito di applicazione da lievi a moderate, come l'irritazione della cute, principalmente caratterizzate da desquamazione, secchezza, eritema e bruciore/dolore pungente. Si raccomanda di usare una crema idratante, ridurre temporaneamente la frequenza di applicazione a giorni alterni, o interrompere temporaneamente il suo utilizzo fino a quando la somministrazione giornaliera può essere ripresa.

Queste reazioni di solito si verificano all'inizio del trattamento, e tendono a diminuire gradualmente nel tempo.

Tabella riepilogativa delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono classificate secondo la Classificazione per Sistemi e Organi e frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) e sono stati riportati durante lo studio clinico controllato di fase 3 con Adapalene/benzoile perossido gel confrontato con il veicolo (vedere Tabella 1).

Tabella 1: Reazioni avverse

* Dati di sorveglianza post-marketing dal lancio a livello globale di Adapalene/benzoile perossido 0.1%/2.5% gel, su una popolazione di dimensione non nota.

**La maggior parte dei casi di “bruciore in sede di applicazione” riportati erano casi di bruciore superficiale, ma sono stati riportati casi di ustioni di secondo grado o severe.

Eventi avversi cutanei sono stati più frequenti con adapalene/benzoile perossido 3 mg/g + 25 mg/g gel rispetto ad una concentrazione inferiore (adapalene 0.1%/benzoil perossido 2.5%), confrontato con il veicolo. Nello studio clinico pivotal (vedere paragrafo 5.1), il 9.2% dei soggetti, nella popolazione complessiva trattata con adapalene/benzoile perossido 3 mg/g + 25 mg/g gel, ha manifestato eventi avversi cutanei e il 3.7% nella popolazione trattata con adapalene/benzoile perossido gel rispetto al gruppo trattato con il veicolo (2.9 %).

In aggiunta a quanto sopra riportato, sono state segnalate altre reazioni avverse ad adapalene 0.1%/Benzoile perossido 2-5%, la combinazione fissa di adapalene e benzoile perossido precedentemente approvata.

• Altre reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici con adapalene/Benzoile perossido gel sono: dermatite irritativa da contatto (comune) ed eritema solare (non comune).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Aksena deve essere utilizzato una volta al giorno. L’uso eccessivo di gel potrebbe causare grave irritazione. Se dovesse verificarsi tale evento, interrompere l’uso del prodotto fino al totale recupero della cute.

In caso di ingestione accidentale, devono essere prese appropriate misure per il trattamento dei sintomi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparazioni anti-acne per uso topico, retinoidi per il trattamento topico dell’acne, codice ATC: D10AD53

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici:

Aksena contiene due principi attivi che agiscono attraverso meccanismi di azione diversi ma complementari.

• Adapalene: L’adapalene è un derivato chimicamente stabile dell’acido naftoico con attività analoga a quella dei retinoidi. Studi sul profilo biochimico e farmacologico hanno dimostrato che l’adapalene è attivo sui meccanismi patologici dell’Acne vulgaris: è un potente modulatore della differenziazione e della cheratinizzazione cellulare e ha proprietà antinfiammatorie. Nel suo meccanismo d’azione, l’adapalene si lega a specifici recettori nucleari dell’acido retinoico. L’evidenza attuale suggerisce che l’adapalene per via topica normalizza la differenziazione delle cellule epiteliali follicolari determinando una ridotta formazione di microcomedoni. Nei modelli sperimentali in vitro, l’adapalene inibisce le risposte chemiotattiche (direzionali) e chemiocinetiche (casuali) dei leucociti polimorfonucleati umani e anche il metabolismo dell’acido arachidonico diretto ai mediatori dell’infiammazione. Studi in vitro hanno dimostrato l’inibizione dei fattori AP-1 e l’inibizione dell’espressione di recettori di tipo Toll- 2. Questo profilo suggerisce che la componente infiammatoria cellulo-mediata presente nell’acne venga ridotta dall’adapalene.
• Benzoile perossido: É stato dimostrato che il benzoile perossido possiede attività antibatterica, in particolare nei confronti di Cutibacterium acnes, presente in quantità anormali nell’unità pilosebacea affetta dall’acne. Il meccanismo d’azione del benzoile perossido è spiegato dalla sua alta attività lipofilica che ne permette la penetrazione attraverso l’epidermide all’interno delle membrane cellulari dei batteri e dei cheratinociti che si trovano all’interno dell’unità pilosebacea. Il benzoile perossido è riconosciuto come agente antibatterico ad ampio spettro molto efficace nel trattamento dell’acne vulgaris. È stato dimostrato che esercita l’effetto battericida generando radicali liberi che ossidano le proteine e altri componenti cellulari essenziali della parete della cellula batterica. La concentrazione minima inibitoria di benzoile perossido è battericida ed ha dimostrato la sua efficacia su ceppi di C. acnes sensibili e resistenti all’antibiotico. Inoltre, il benzoile perossido ha dimostrato di possedere attività esfoliante e cheratolitica.

Efficacia clinica e sicurezza

La sicurezza e l’efficacia di adapalene/benzoile perossido gel applicato una volta al giorno per il trattamento dell’Acne vulgaris è stata valutata in uno studio clinico controllato, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco della durata di 12 settimane, che comparava adapalene/benzoile perossido 3 mg/g + 25 mg/g gel al veicolo in 503 pazienti affetti da acne. In questo studio, 217 pazienti sono stati trattati con adapalene/benzoile perossido 0.3%/2.5% gel, 217 pazienti con adapalene 0.1%/benzoile perossido 2.5% gel e 69 pazienti con il veicolo.

I criteri di efficacia erano:

• Tasso di successo, definito come la percentuale di pazienti classificati con “Pelle normale” e “Pelle quasi normale” alla Settimana 12, con almeno 2 punti di miglioramento in base alla scala di valutazione Investigator’s Global Assessment (IGA). Un punteggio IGA di “Pelle normale” corrisponde a pelle senza lesioni infiammatorie o non-infiammatorie. Un punteggio IGA di “Pelle quasi normale” corrisponde alla presenza di pochi comedoni sparsi e poche papule di piccole dimensioni.
• Variazione media assoluta rispetto al basale alla settimana 12 nella conta di entrambe le lesioni infiammatorie e non-infiammatorie.

Al basale, il 50% dei pazienti arruolati presentava un’acne la cui severità è stata giudicata “moderata” (IGA=3) e il 50% come “grave” (IGA=4). Nella popolazione globale considerata nello studio erano consentiti fino a due noduli. Per la conta delle lesioni, i soggetti hanno una media di 98 lesioni totali (range: 51-226), di cui il numero medio di lesioni infiammatorie era di 38 (range: 20-99) e il numero medio di lesioni non-infiammatorie era di 60 (range: 30-149). L’età dei pazienti variava da 12 a 57 anni (età media: 19.6 anni), con 273 pazienti (54.3%) con età compresa tra 12 e 17 anni. Sono stati arruolati un numero simile di maschi (47,7%) e di femmine (52.3%).

In questo studio pivotal, il 55.2% dei pazienti con acne grave ha avuto l'acne del tronco. I pazienti hanno trattato il viso e altre zone affette da acne del tronco una volta al giorno alla sera, come richiesto.

Sono state condotte analisi statistiche per confrontare ed interpretare i risultati dello studio per fasi:

• adapalene/benzoile perossido 0.3%/2.5% gel confrontato con il veicolo nella popolazione complessiva di pazienti con acne moderata e grave (IGA=3 e IGA=4).
• adapalene/benzoile perossido 0.3%/2.5% gel confrontato con il veicolo nella sottopopolazione di pazienti con acne grave (IGA=4).

I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 2 per le popolazioni con acne moderata e grave combinate tra loro.

Tabella 2: Efficacia Clinica nella popolazione complessiva: pazienti con acne vulgaris moderata e grave alla settimana 12 (combinazione di IGA = 3 e 4, MI, ITT population)

MI= Multiple Imputation; ITT= Intent-to-treat

1. a) Questo studio non è stato disegnato per confrontare formalmente l'efficacia di adapalene/benzoile perossido 0.3%/2.5% con il dosaggio più basso adapalene 0.1%/benzoile perossido 2.5%, né per confrontare il dosaggio più basso adapalene 0.1%/benzoile perossido di 2.5% con il veicolo.
2. b) p<0,001 rispetto al veicolo

I risultati dell’analisi di efficacia primaria sulla popolazione con acne grave sono mostrati nella Tabella 3.

Tabella 3: Efficacia clinica in pazienti con acne grave (IGA = 4, MI, ITT population)

MI= Multiple Imputation; ITT= Intent-to-treat

1. a) p=0,029 rispetto al veicolo
2. b) p<0,001 rispetto al veicolo

Adapalene/benzoile perossido 1 mg/g + 25 mg/g gel è stato incluso in questo studio clinico come terapia di riferimento. Nei soggetti classificati con grado "moderato" (punteggio IGA 3), adapalene/benzoile perossido 3 mg/g + 25 mg/g gel non ha mostrato alcun vantaggio in termini di efficacia rispetto alla terapia di riferimento. Nell'analisi nei soggetti classificati come "grave" (punteggio IGA 4), adapalene/benzoile perossido 3 mg/g + 25 mg/g gel ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto al veicolo con una differenza di trattamento del 20.1% (31.9% vs 11.8%; 95% CI: [6.0% , 34.2%)], p = 0.029), al contrario della terapia di riferimento (differenza di trattamento vs veicolo del 8.8%).

L’effetto di adapalene/benzoile perossido 3 mg/g + 25 mg/g gel sulle cicatrici da acne è stato oggetto di investigazione nello studio OSCAR. Si tratta di uno studio multicentrico, randomizzato, in cieco per l’investigatore, controllato verso veicolo basato su un confronto intraindividuale (emivolto destro verso emivolto sinistro) che ha arruolato sia soggetti di sesso maschile che femminile di età compresa tra 16 e 35 anni (n= 67) con acne vulgaris del viso di gravità da moderata a severa, con un numero medio di 40 lesioni acneiche (18 lesioni infiammatorie, 22 lesioni non infiammatorie) su ciascun emivolto. La gravità dell’acne era globalmente moderata nella maggior parte dei soggetti (93%). Entrambi gli emivolti erano ben bilanciati relativamente alla presenza di lesioni acneiche, la gravità delle cicatrici da acne era di 12 cicatrici su ciascun emivolto, la maggior parte erano cicatrici di circa 2-4 millimetri.

La maggior parte dei soggetti aveva globalmente cicatrici di grado lieve (63%) e circa il 30 % dei soggetti aveva una gravità moderata.

In questo studio sono stati inclusi soggetti di sesso maschile e femminile, di età compresa tra 16 e 35 anni e con pelle di fototipo da I a IV secondo la scala di Fitzpatrick.

La maggior parte dei soggetti arruolati erano di sesso femminile (65.7%), e la maggior parte dei soggetti sono stati classificati come prevalentemente bianchi per quel che concerne la razza (86.6%) e il resto come Asiatici (13.4%), l’etnia non è stata registrata. I fototipi di pelle più frequenti erano il tipo II (47.6%) e III (34,3%) e il resto erano IV (13.4%) e I (4.5%).

Tutti i soggetti eleggibili sono stati randomizzati per ricevere adapalene/benzoile perossido 3 mg/g + 25 mg/g su un emivolto ed il veicolo sull’altro emivolto, una volta al giorno la sera, per 24 settimane. L’endpoint primario di efficacia era la conta delle cicatrici atrofiche su ciascun emivolto a 24 settimane.

L’analisi dell’endpoint primario ha dimostrato che la terapia farmacologica riduce il numero totale di cicatrici da acne (vedere tabella 4)

Tabella 4

Adapalene/benzoile perossido 3 mg/g + 25 mg/g gel in primis ha ridotto le cicatrici di dimensione di circa 2-4 mm (media per adapalene/benzoile perossido 3 mg/g + 25 mg/g gel 9,0 ± 5,4; media per veicolo 12.1 ± 7.0; differenza media tra trattamento e veicolo -3,1 ± 4,1), mentre è risultata minore la riduzione delle cicatrici di dimensione > 4mm (media per adapalene/benzoile perossido 3 mg/g + 25 mg/g gel 0.6 ± 0.8; media per veicolo 1.2 ± 1.9; differenza media tra trattamento e veicolo -0.6 ± 1.5).

La figura 1 dimostra la variazione percentuale delle cicatrici atrofiche totali per visita per emivolto trattato con gel e con veicolo rispettivamente.

Figura 1

* p-value nominale, non aggiustato per test multipli

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

È stato condotto uno studio di farmacocinetica con adapalene/benzoile perossido 3 mg/g + 25 mg/g gel su 26 pazienti adulti e adolescenti (dai 12 ai 33 anni di età) affetti da Acne vulgaris grave. I soggetti sono stati trattati con un’applicazione giornaliera su tutte le aree potenzialmente affette per un periodo di 4 settimane con circa 2.3 grammi/giorno (range: 1.6-3.1 grammi/giorno) di adapalene/benzoile perossido 0.3%/2.5% gel applicato come uno strato sottile su viso, spalle, parte superiore del torace e della schiena. Dopo 4 settimane di trattamento, 16 pazienti (62%) avevano una concentrazione plasmatica quantificabile di adapalene al di sopra del limite di quantificazione (LOQ di 0.1 ng/mL), con una C_max media di 0.16 ± 0.08 ng/mL e una media AUC_0-24h di 2.49 ± 1.21 ng.h/mL. I soggetti maggiormente esposti all’adapalene avevano valori di C_max e AUC_0-24h rispettivamente di 0.35 ng/mL and 6.41 ng.h/mL.

Studi di farmacocinetica condotti con entrambi adapalene/benzoile perossido gel (1 mg/g + 25 mg/g and 3 mg/g + 25 mg/g) hanno evidenziato che l’assorbimento transdermico dell’adapalene non influenza il benzoile perossido.

La penetrazione percutanea del benzoile perossido è bassa; non appena applicato sulla pelle, viene convertito in acido benzoico che viene eliminato rapidamente.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, fototossicità o potenziale cancerogeno.

Studi di tossicità riproduttiva con adapalene per via orale e cutanea sono stati condotti nel ratto e nel coniglio. É stato dimostrato un effetto teratogeno ad alte esposizioni sistemiche (dosi orali a partire da 25 mg/kg/giorno). Sono stati osservati cambiamenti nel numero di costole o vertebre ad esposizioni più basse (dose per via cutanea di 6 mg/kg/die).

Studi sugli animali sono stati effettuati con adapalene/benzoile perossido, ivi compresi studi di tolleranza locale e studi di tossicità cutanea a dosi ripetute su ratto, cane e maialini della durata massima di 13 settimane, e hanno dimostrato irritazione locale e potenziale sensibilizzazione, come previsto per una combinazione contenente benzoile perossido. Nell’animale, l’esposizione sistemica all’adapalene dopo applicazione cutanea ripetuta della combinazione fissa è molto bassa, in linea con i dati clinici farmacocinetici. A livello cutaneo il benzoile perossido viene rapidamente e interamente convertito ad acido benzoico nella pelle, e dopo l’assorbimento viene eliminato con le urine, con limitata esposizione sistemica.

La tossicità riproduttiva dell'adapalene per la fertilità è stata testata con somministrazione orale nei ratti.

Non sono stati riscontrati effetti avversi sulla capacità riproduttiva e sulla fertilità, sulla sopravvivenza dei cuccioli (F1), sulla crescita e sviluppo fino allo svezzamento e successiva capacità riproduttiva a seguito del trattamento con adapalene somministrato per via orale a dosi fino a 20 mg/kg/die.

Uno studio di tossicità riproduttiva e dello sviluppo, condotto su ratti a cui sono state somministrate oralmente dosi di perossido di benzoile fino a 1000 mg / kg / die (5 ml / kg) ha mostrato che il perossido di benzoile non induce teratogenicità o effetti sulla funzione riproduttiva con dosi fino a 500 mg/kg/die.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicole propilenico (E1520) Glicerolo

Sepineo P600 (Copolimero di acrilammide e sodio acrilildimetiltaurato (1:1), isoesadecano, polisorbato 80, sorbitano oleato)

Poloxamer 124

Disodio edetato

Sodio docusato

Acqua purificata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

24 mesi

Dopo la prima apertura: 3 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Tubo in plastica HDPE/LLDPE bianca con testa in HDPE bianco, dotato di un sigillo peel-off in alluminio e chiuso con un tappo a vite in polipropilene bianco.

Un tubo da 15 g

Un tubo da 30 g

Un tubo da 45 g

Un tubo da 60 g

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Leman SKL SRL

Largo Augusto 8

20122 Milano (MI)

ITÁLIA

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

051770042 - "3 MG/G + 25 MG/G GEL" 1 TUBO IN HDPE/LLDPE DA 15 G

051770055 - "3 MG/G + 25 MG/G GEL" 1 TUBO IN HDPE/LLDPE DA 30 G

051770067 - "3 MG/G + 25 MG/G GEL" 1 TUBO IN HDPE/LLDPE DA 45 G

051770079 - "3 MG/G + 25 MG/G GEL" 1 TUBO IN HDPE/LLDPE DA 60 G

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}

<Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}>

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

{MM/AAAA}