SELGAMIS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

SELGAMIS 50 microgrammi/g crema

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un grammo di crema contiene: 50 microgrammi di trifarotene

Eccipiente con effetto noto

Un grammo di crema contiene 300 milligrammi di glicole propilenico (E 1520)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Crema

Crema bianca e omogenea

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Selgamis è indicato per il trattamento cutaneo dell’Acne Vulgaris del volto e/o del tronco in pazienti a partire dai 12 anni di età, quando siano presenti numerosi comedoni, papule e pustole.

4.2 posologia e modo di somministrazioneapplicare uno strato sottile di selgamis crema sulle aree interessate del volto e/o del tronco una volta al giorno, alla sera, su pelle pulita e asciutta.

Si raccomanda che il medico valuti il miglioramento progressivo del paziente dopo tre mesi di trattamento.

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Popolazioni speciali

Pazienti anziani

La sicurezza e l’efficacia di Selgamis non sono state stabilite nei pazienti geriatrici a partire dai 65 anni di età.

Pazienti con compromissione renale ed epatica

Selgamis non è stato studiato in pazienti con compromissione renale ed epatica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Selgamis non sono state stabilite nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Modo di somministrazione

Solo per uso cutaneo.

Quando si usa la pompa per la prima volta, attivarla premendo più volte (massimo 10 volte), fino a quando viene erogata una piccola quantità di medicinale. A questo punto la pompa è pronta per l’uso.

Applicare un sottile strato di Selgamis crema una volta al giorno alla sera sulle aree affette del volto (fronte, naso, mento e guancia destra e sinistra) e su tutte le aree affette del tronco, su pelle pulita e asciutta:

– una erogazione dovrebbe essere sufficiente per trattare il volto (fronte, guance, naso e mento);

– due erogazioni dovrebbero essere sufficienti per trattare la parte superiore del tronco (zone raggiungibili della parte superiore della schiena, spalle e torace). Un’ulteriore erogazione può essere utilizzata per la parte centrale e la parte bassa della schiena, se è presente l’acne.

I pazienti devono essere istruiti ad evitare il contatto con gli occhi, le palpebre, le labbra e le mucose e a lavarsi le mani dopo aver applicato il medicinale.

Si consiglia l'uso di una crema idratante quando necessario all'inizio del trattamento, lasciando un tempo sufficiente prima e dopo l'applicazione di Selgamis crema per consentire alla pelle di asciugarsi.

4.3 controindicazioni

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6) Donne che stanno pianificando una gravidanza. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Con l’uso di Selgamis crema si possono manifestare eritema, desquamazione, secchezza, dolore puntorio/bruciore (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre il rischio di tali reazioni, i pazienti devono essere istruiti ad utilizzare una crema idratante dall'inizio del trattamento e, nel caso, ridurre la frequenza di applicazione di Selgamis crema o sospenderne temporaneamente l'uso. Se nonostante l’adozione di tali misure persistono reazioni gravi, il trattamento può essere sospeso.

Il prodotto non deve essere applicato su tagli, abrasioni, pelle eczematosa o scottata dal sole.

Come con altri retinoidi, l'uso della „ceretta“ come metodo depilatorio dovrebbe essere evitato sulla pelle trattata con Selgamis.

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Se si verifica una reazione che suggerisce ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale, l'uso di Selgamis deve essere interrotto. Si deve usare cautela se cosmetici o farmaci per l'acne con effetti desquamativi, irritanti o essiccanti vengono usati in concomitanza con il medicinale, poiché possono produrre effetti irritanti additivi.

Selgamis non deve entrare in contatto con gli occhi, le palpebre, le labbra o le mucose. Se il prodotto entra in contatto con gli occhi, lavare immediatamente e abbondantemente con acqua tiepida.

Durante il trattamento si deve evitare un'eccessiva esposizione alla luce solare, comprese lampade solari o fototerapia. Si raccomanda l'uso di una crema solare ad ampio spettro resistente all'acqua, con un fattore di protezione solare (SPF) di 30 o superiore e di indumenti protettivi sulle aree trattate, quando non è possibile evitare l'esposizione.

Questo prodotto contiene glicole propilenico (E1520) che può causare irritazione alla pelle.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto di Selgamis crema su altri medicinali

Uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco ha dimostrato che l'applicazione topica di trifarotene non ha influenzato le concentrazioni circolanti di contraccettivi ormonali (etinilestradiolo e levonorgestrel) somministrati per via orale.

Effetto di altri medicinali su Selgamis crema

Non sono stati condotti studi clinici di interazione farmaco-farmaco per valutare gli effetti di altri farmaci sui livelli sistemici di trifarotene (vedere paragrafo 5.2).

Non ci sono dati sul potenziale di interazione farmacodinamica del trifarotene. Si deve usare cautela se cosmetici o farmaci per l'acne con effetti desquamativi, irritanti o essiccanti vengono usati in concomitanza con il medicinale, poiché possono produrre effetti irritanti additivi (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

I retinoidi somministrati per via orale sono stati associati ad anomalie congenite. Se utilizzati in conformità con le informazioni prescritte, si ritiene generalmente che i retinoidi somministrati per via topica risultino in una bassa esposizione sistemica a causa del minimo assorbimento cutaneo. Tuttavia, potrebbero esserci singoli fattori (ad es. barriera cutanea danneggiata, uso eccessivo) che contribuiscono ad aumentare l'esposizione sistemica.

Gravidanza

Selgamis è controindicato (vedere paragrafo 4.3) durante la gravidanza o nelle donne che pianificano una gravidanza.

Studi condotti nell’animale con trifarotene per via orale hanno mostrato tossicità riproduttiva in caso di elevata esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3).

Se il prodotto viene usato in gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il trattamento deve essere sospeso.

Allattamento

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Non è noto se il trifarotene o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati farmacodinami­ci/tossicologi­ci disponibili negli animali hanno mostrato l'escrezione di trifarotene/me­taboliti nel latte (per i dettagli vedere paragrafo5.3).

Non si può escludere un rischio per il bambino che viene allattato. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere/as­tenersi dalla terapia con Selgamis, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Per evitare il rischio di ingestione e/o esposizione al contatto da parte di un bambino, le donne che allattano non devono applicare la crema a base di trifarotene sul torace o sull'area del seno.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità nell'uomo con Selgamis.

Non sono stati riscontrati effetti del trifarotene somministrato per via orale sulla fertilità nei ratti negli studi riproduttivi. Tuttavia, dopo somministrazione orale nei cani, sono stati osservati casi di degenerazione delle cellule germinali, vedere paragrafo 5.3

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Selgamis non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Reazioni cutanee locali come eritema, desquamazione, secchezza e dolore puntorio/bruciore sono state raccolte separatamente da altri eventi avversi come misura della tolleranza locale. Queste reazioni cutanee sul viso sono molto comuni e di intensità lieve, moderata e grave fino al 39%, 29,7% e 6,2% dei pazienti rispettivamente. Sul tronco, fino al 32,9%, 18,9%, 5,2% dei pazienti hanno manifestato reazioni lievi, moderate e gravi rispettivamente. La gravità massima si è verificata in genere alla settimana 1 per il volto e dalla settimana 2 alla 4 per il tronco, e si è ridotta con l'uso continuato del farmaco (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse riportate più comunemente, come descritto di seguito nella Tabella 1, sono l'irritazione in sede di applicazione, il prurito in sede di applicazione e la scottatura solare, verificatesi nell'1,2% – 6,5% dei pazienti trattati con Selgamis crema negli studi clinici.

Tabelle riassuntive delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate negli studi di fase 3 della durata di 12 settimane, controllati verso veicolo, in 1220 pazienti trattati con Selgamis crema (e per i quali la frequenza con Selgamis crema supera la frequenza con la crema veicolo) sono presentati nella Tabella 1.

Le reazioni avverse sono classificate secondo la Classificazione per Sistemi e Organi e frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), raro (≥ 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Selgamis è solo per uso cutaneo una volta al giorno.

Se il medicinale viene applicato in modo eccessivo, non si ottengono risultati più rapidi o migliori e possono verificarsi marcati arrossamenti, desquamazione o fastidio alla cute. In questo caso, interrompere l'uso e attendere fino a quando la pelle non sia guarita.

In caso di ingestione accidentale, devono essere prese misure sintomatiche appropriate. L'ingestione cronica del farmaco può portare agli stessi effetti indesiderati associati ad un'eccessiva assunzione orale di vitamina A.

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterape­utica: retinoidi per uso topico nell’acne, codice ATC: D10AD06

Meccanismo di azione

Selgamis crema contiene 50 microgrammi (mcg/g) (p/p) di trifarotene, che è un derivato chimicamente stabile dell'acido terfenilico con attività simile a quella dei retinoidi. È un potente RARγ agonista ( agonista del recettore γ dell'acido retinoico), caratterizzato dalla sua elevata

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specificità per questo recettore rispetto ai recettori RARα e RARβ (rispettivamente 50 e 8 volte, senza attività nei confronti del recettore X per i retinoidi (RXR)). Inoltre, il trifarotene modula i geni bersaglio dei retinoidi (differenziazione e processi infiammatori) nei cheratinociti immortalizzati e nell'epidermide ricostruita.

Effetti farmacodinamici

Il trifarotene ha dimostrato, nel modello Rhino-topo, una marcata attività comedolitica con la riduzione della conta dei comedoni e un marcato aumento dello spessore dell'epidermide. In questo modello, il trifarotene ha prodotto lo stesso effetto comedolitico di altri retinoidi noti, con una dose circa 10 volte inferiore.

Il trifarotene ha anche mostrato attività antinfiammatorie e depigmentanti

Efficacia clinica e sicurezza

Selgamis crema applicata una volta al giorno la sera è stata valutata per 12 settimane in 2 studi randomizzati, multicentrici, a gruppi paralleli, in doppio cieco, veicolo-controllati con disegno identico. Sono stati condotti su un totale di 2420 pazienti di età pari o superiore a 9 anni, con acne vulgaris moderata del volto e del tronco.

La gravità dell'acne è stata valutata utilizzando la scala a 5 punti Investigator’s Glo­bal Assessment (IGA) per il volto e Physician’s Global Assessment (PGA) per il tronco, con acne vulgaris moderata definita come punteggio di Grado 3 moderato (vedere tabella 2).Tabella 2 Investigator’s Glo­bal Assessment e Physician’s Global Assessment

In entrambi gli studi pivotal c’erano tre endpoint co-primari di efficacia identici 1) il tasso di successo basato sull'esito di IGA e PGA (percentuale di soggetti con esito “normale” e “quasi normale” e con una variazione di almeno 2 gradi rispetto al basale) e variazione assoluta e percentuale rispetto al basale nella conta delle lesioni 2) infiammatorie e 3) non infiammatorie alla settimana 12.

Complessivamente l'87% dei soggetti era di razza caucasica e il 55% era di sesso femminile. Trentaquattro (1,4%) soggetti avevano da 9 a 11 anni, 1128 (47%) soggetti da 12 a 17 anni e 1258 (52%) avevano 18 anni e più. Tutti i pazienti presentavano acne vulgaris moderata sul volto e 99% sul tronco. Al basale i soggetti presentavano tra 7 e 200 (in media 36) lesioni infiammatorie sul volto e tra 0 e 220 (in media 38) sul tronco. Inoltre, i soggetti presentavano da 21 a 305 (in media 52) lesioni non infiammatorie sul viso e da 0 a 260 (in media 46) sul tronco.

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Il tasso di successo IGA e PGA, la media assoluta, e la riduzione percentuale della conta delle lesioni dell'acne rispetto al basale dopo 12 settimane di trattamento sono presentate nelle seguenti tabelle:

Tabella 3 Miglioramento dell'acne del volto nell’Investiga­tor’s Global Assessment e variazione della conta delle lesioni alla settimana 12 (Intent-to-Treat; Imputazione Multipla)

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Tabella 4 Miglioramento dell'acne del tronco nel Physician’s Global Assessment e variazione della conta delle lesioni alla settimana 12 (Intent-to-Treat sul tronco, Imputazione Multipla)

Popolazione pediatrica

Fascia d'età da 9 a 11 anni : negli studi di fase 3 sono stati inclusi solo 34 bambini di questa fascia d'età – 19 dei quali nello studio 18251 e 15 nello studio 18252. In questa fascia di età, il numero di pazienti era basso e l'efficacia non ha potuto essere dimostrata.

Fascia di età da 12 a 17 anni : negli studi di fase 3 sono stati inclusi in totale 1128 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con acne vulgaris moderata: 573 bambini nello studio 18251 e 555 nello studio 18252.

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Il tasso di successo IGA e PGA, la media assoluta e la riduzione percentuale nella conta delle lesioni dell'acne rispetto al basale dopo 12 settimane di trattamento sono presentate nelle seguenti tabelle:

Tabella 5 Miglioramento dell'acne del volto nell’Investiga­tor’s Global Assessment e variazione nella conta delle lesioni alla settimana 12 nella fascia di età compresa tra 12 e 17 anni (popolazione Intent-to-Treat; Imputazione Multipla).

Tabella 6 Miglioramento dell'acne del tronco nel Physician’s Global Assessment e variazione nella conta delle lesioni alla settimana 12 nella fascia di età compresa tra 12 e 17 anni (popolazione Intent-to-Treat; Imputazione Multipla).

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Nello Studio 3 , uno studio in aperto di un anno per la valutazione della sicurezza su 453 pazienti, di età pari o superiore a 9 anni, con acne vulgaris moderata del volto e tronco, Selgamis crema ha dimostrato un miglioramento clinicamente significativo con un aumento del tasso di successo IGA e PGA:

– dal 26,6% alla visita della settimana 12 al 65,1% alla visita della settimana 52 per il volto e

– dal 38,6% alla visita della settimana 12 al 66,9% alla visita della settimana 52 per il tronco, rispettivamente.

Il tasso di successo IGA e PGA valutato dallo stesso soggetto è aumentato dal 22,0% alla settimana 12 al 54,9% alla settimana 52.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L'assorbimento del trifarotene da Selgamis crema è stato valutato in soggetti adulti e pediatrici (1017 anni) con acne vulgaris. I soggetti sono stati trattati una volta al giorno per 30 giorni con 2 grammi/die di Selgamis applicati su volto, spalle, petto e parte superiore della schiena.

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Nel complesso, i livelli di esposizione sistemica erano bassi e simili tra gli adulti e la popolazione pediatrica.

Dopo 4 settimane di trattamento, sette dei diciannove soggetti adulti (37%) presentavano livelli plasmatici di trifarotene quantificabili. La Cmax variava da valori al di sotto del limite di quantificazione (LOQ <5 pg/ml) a 10 pg/ml e l'AUC 0–24h variava da 75 a 104 pg.ora/ml.

Tre dei diciassette soggetti pediatrici (18%) presentavano un'esposizione sistemica quantificabile. La Cmax variava da valori al di sotto del limite di quantificazione (LOQ <5 pg/mL) a 9 pg/mL e l'AUC 0–24h variava da 89 a 106 pg.ora/mL.

Condizioni di stato stazionario sono state raggiunte sia in soggetti adulti che pediatrici dopo 2 settimane di somministrazione topica. Non si prevede accumulo di farmaco con l’uso a lungo termine.

Distribuzione

Il trifarotene penetra nella pelle con una distribuzione esponenziale dallo strato corneo all'epidermide e al derma.

Uno studio in vitro ha dimostrato che il trifarotene è legato per più del 99,9% alle proteine plasmatiche. Non è stato osservato alcun legame significativo del trifarotene con gli eritrociti

.

Biotrasformazione

Studi in vitro su microsomi epatici umani ed enzimi ricombinanti del CYP450 hanno dimostrato che il trifarotene viene metabolizzato principalmente da CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 e, in misura minore, da CYP2B6.

Potenziale di interazione farmacocinetica

Studi in vitro mostrano che Selgamis crema alle concentrazioni sistemiche raggiunte dopo la somministrazione topica non ha inibito gli isoenzimi del CYP450 quali, CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 e non ha indotto gli isoenzimi CYP1A2, 2B6 o 3A4.

Studi in vitro hanno dimostrato che Selgamis crema, alle concentrazioni sistemiche raggiunte dopo la somministrazione topica, non ha inibito né i trasportatori di assorbimento MATE, OATP, OAT o OCT né i trasportatori di efflusso BCRP, PgP, BSEP o MPR.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Nota: il calcolo dei multipli animali dell'esposizione sistemica nell'uomo sono stati basati sui confronti dell’Area Sotto la Curva (AUC) per una dose topica nell’uomo di 2 g di Selgamis crema, applicata una volta al giorno.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi orali ripetute, genotossicità o potenziale cancerogeno.

Negli studi sulla tossicità cutanea a dose ripetuta nei minipig fino a 9 mesi, l'esposizione sistemica al trifarotene è stata molto bassa, generalmente al di sotto del limite di quantificazione. Non ci sono stati effetti sistemici e l'unico rilievo degno di nota è stata l'irritazione cutanea reversibile in sede di applicazione.

Negli studi sulla riproduzione animale, la somministrazione orale di trifarotene in ratti e conigli in gravidanza durante l'organogenesi è stata teratogena ed embriotossica ad esposizioni (AUC) che sono state da 1614 a 18245 volte e da 800 a 4622 volte quelle osservate nell'uomo alla massima dose raccomandata nell'uomo (MRHD) di 2 g.

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Il trifarotene non è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli ad esposizioni sistemiche corrispondenti rispettivamente a 534 e 98 volte quelle osservate nell'uomo.

Il trifarotene non ha avuto effetti sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti, fino alle dosi orali più elevate testate che corrispondevano a esposizioni sistemiche (AUC) da 595 a 1877 volte più elevate di quelle osservate nell'uomo.

Il trifarotene non ha mostrato effetti avversi sulla fertilità nei ratti dopo somministrazione orale con esposizioni di circa 1754 (maschi) e 1877 (femmine) volte la dose di 2 g nell'uomo. Tuttavia, dopo somministrazione orale nei cani, la Germ cell degeneration con cellule germinali picnotiche/apop­totiche è risultata evidente dalla dose minima testata di 0,2 mg/kg/die, corrispondente a un'esposizione sistemica 1170 volte superiore a quella osservata nell'uomo. Tutti gli animali con questo risultato, hanno anche mostrato ipospermatogenesi e detriti negli epididimi. I rilievi non si sono completamente risolti dopo 8 settimane, suggerendo un effetto esteso e forse cronico. Poiché questi effetti sono stati notati anche alla dose più bassa testata, la rilevanza dei risultati per le dosi più basse non è nota.

Uno studio orale su ratti ha mostrato che il trifarotene e/o i relativi metaboliti sono escreti nel latte materno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Allantoina

Simulgel 600 PHA (copolimero di acrilamide e sodio acriloildimetil­taurato, isoesadecano, polisorbato 80, sorbitano oleato)

Ciclometicone

Etanolo

Fenossietanolo

Glicole propilenico (E1520)

Trigliceridi a catena media

Acqua purificata

6.2 incompatibilità

Non applicabile

6.3 periodo di validità

2 anni

Dopo la prima apertura: utilizzare entro 6 mesi

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Tubo 5 g.

Tubi bianchi laminati in polietilene a bassa densità (LDPE) / alluminio (Al) / polietilene ad alta densità (HDPE) con una testa in polietilene ad alta densità (HDPE) bianca e una chiusura in polipropilene (PP) bianca.

Flacone 15g; 30g; 75g.

Contenitore multidose con pompa a tenuta d’aria:

Flacone a tenuta d’aria bianco in polipropilene (PP) / polietilene ad alta densità (HDPE) chiuso con una pompa in polipropilene bianco (PP) e un tappo bianco in polipropilene (PP).

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Confezioni: 1 tubo da 5 g; 1 flacone da 15, 30 o 75 g.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali..

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 047209010 – „50 MICROGRAMMI/G CREMA“ 1 TUBO IN LDPE/AL/HDPE DA 5 MG

047209022 – „50 MICROGRAMMI/G CREMA“ 1 CONTENITORE MULTIDOSE IN PP CON

POMPA A TENUTA D'ARIA DA 15 G

047209034 – „50 MICROGRAMMI/G CREMA“ 1 CONTENITORE MULTIDOSE IN PP CON

POMPA A TENUTA D'ARIA DA 30 G

047209046 – „50 MICROGRAMMI/G CREMA“ 1 CONTENITORE MULTIDOSE IN PP CON

POMPA A TENUTA D'ARIA DA 75 G