Waskyra 2-10 × 106 cellule/mL, dispersione per infusione – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Waskyra 2-10 × 10⁶ cellule/mL, dispersione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1 Descrizione generale

Waskyra (etuvetidigene autotemcel) è una popolazione arricchita di cellule CD34+ autologhe geneticamente modificate che contiene cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (haematopoietic stem and progenitor cells, HSPC) trasdotte ex vivo utilizzando un vettore lentivirale che codifica per il gene umano della sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS).

2.

2 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni sacca per infusione specifica per il paziente di Waskyra contiene etuvetidigene autotemcel a una concentrazione lotto-dipendente di una popolazione arricchita di cellule CD34⁺ autologhe geneticamente modificate.

Il medicinale è confezionato in una o più sacche per infusione contenenti complessivamente una dispersione per infusione di 2-10 × 10⁶ cellule/mL di una popolazione arricchita di cellule CD34⁺ vitali sospesa in una soluzione crioconservante.

Ogni sacca per infusione specifica per il paziente contiene da 10 a 20 mL di dispersione per infusione.

Le informazioni quantitative sul medicinale, comprese la concentrazione lotto-dipendente e il numero di sacche per infusione da somministrare, sono presentate nel foglio informativo del lotto (lot information sheet, LIS) che accompagna il medicinale per il trattamento.

Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene 3,5 mg di sodio per mL e 55 mg di dimetilsolfossido (DMSO) per mL (vedere paragrafo 4.4).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Dispersione per infusione.

Dispersione da limpida a leggermente torbida, da incolore a giallastra o rosa.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Waskyra è indicato per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 6 mesi affetti da sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) che presentano una mutazione del gene WAS e per i quali il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (haematopoietic stem cell, HSC) è appropriato e non è disponibile alcun donatore adeguato di cellule staminali ematopoietiche con antigene leucocitario umano (HLA) compatibile.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Waskyra deve essere somministrato in un centro di trattamento qualificato da un medico con esperienza nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) che abbia ricevuto una formazione specifica sulla somministrazione e sulla gestione di pazienti trattati con il medicinale.

Prima di avviare la mobilizzazione, l’aferesi e il condizionamento a intensità ridotta, deve essere confermato che il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSC) sia appropriato per il paziente.

I medici devono fare riferimento ai riassunti delle caratteristiche del prodotto dei medicinali utilizzati per il pretrattamento, la mobilizzazione del sangue periferico e il condizionamento per garantire al paziente le indicazioni appropriate.

Posologia

Waskyra è destinato esclusivamente all’uso autologo e deve essere somministrato una sola volta (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento consiste in una dose singola per infusione contenente una dispersione di cellule CD34⁺ vitali in una o più sacche per infusione.

La dose di Waskyra deve essere determinata in base al peso corporeo del paziente al momento dell’infusione.

La dose minima raccomandata è di 7 × 10⁶ cellule CD34⁺/kg di peso corporeo.

Il volume massimo di Waskyra da somministrare deve rimanere < 20 % del volume plasmatico stimato del paziente (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 6.6).

Vedere il foglio informativo del lotto (LIS) di accompagnamento per ulteriori informazioni relative alla dose.

Pretrattamento e condizionamento

Il medico curante deve confermare che la somministrazione della terapia genica HSPC autologa è clinicamente appropriata per il paziente prima di iniziare il trattamento con rituximab e il condizionamento (vedere paragrafo 4.4).

Il condizionamento non deve essere iniziato fino a quando il centro di trattamento autorizzato non avrà ricevuto e conservato il set completo di sacche per infusione che costituisce la dose di Waskyra e fino a quando non sarà confermata la disponibilità della raccolta di riserva.

Mobilizzazione del sangue periferico e aferesi

Le cellule CD34⁺ autologhe vengono isolate dal sangue periferico mobilizzato. Ciò avviene mediante una o più procedure di aferesi a seguito della mobilizzazione del sangue periferico.

Per ottenere cellule CD34⁺ per la produzione del medicinale e per la riserva autologa, i pazienti devono sottoporsi a mobilizzazione delle cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC) con il fattore di stimolazione delle colonie di granulociti (G-CSF) e con plerixafor, seguiti da leucaferesi.

Per la produzione del medicinale si raccomanda un obiettivo totale di raccolta di HSPC pari a 40 × 10⁶ cellule CD34⁺/kg. Inoltre, almeno 3 × 10⁶ cellule CD34⁺/kg devono essere raccolte come riserva autologa. Le cellule di riserva possono essere raccolte attraverso l’aferesi del sangue periferico mobilizzato o il prelievo di midollo osseo.

Pretrattamento con rituximab e regime di condizionamento a intensità ridotta

I medicinali raccomandati per il condizionamento sono busulfan e fludarabina.

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Prevenzione e gestione delle infezioni durante il pretrattamento

Per la prevenzione e la gestione delle infezioni deve essere preso in considerazione l’uso profilattico ed empirico di antinfettivi (antibatterici, antifungini, antivirali), in particolare durante il periodo neutropenico successivo al condizionamento (vedere paragrafo 4.4). Durante il ricovero devono essere impiegate misure di controllo delle infezioni e procedure di isolamento, secondo i protocolli clinici locali.

Premedicazione

Si raccomanda di somministrare medicinali antiallergici, come clorfeniramina per via endovenosa, 15-30 minuti prima dell’infusione di Waskyra per ridurre la possibilità di una reazione allergica all’infusione.

Popolazioni speciali

Anziani

Waskyra non è stato studiato in pazienti di età superiore a 65 anni.

Pazienti sieropositivi al virus dell’immunodeficienza umana (HIV), al virus dell’epatite B (HBV) o al virus dell’epatite C (HCV)

Waskyra non è stato studiato in pazienti affetti da HIV-1, HIV-2, HBV attivo o HCV attivo. I pazienti devono essere sottoposti a screening per individuare HIV-1, HIV-2, HBV, HCV e qualsiasi altro agente infettivo conformemente alle linee guida locali prima della raccolta delle cellule per la produzione.

Pazienti con gravi disturbi ematologici

Waskyra non è stato studiato in pazienti con evidenze di mielodisplasia, alterazioni citogenetiche caratteristiche della sindrome mielodisplastica e della leucemia mieloide acuta, o altri gravi disturbi ematologici. In questi pazienti il trattamento con Waskyra non è raccomandato.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Waskyra nei pazienti di età < 6 mesi non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Waskyra è solo per infusione endovenosa.

Prima dell’infusione di Waskyra è necessario confermare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni uniche sul paziente riportate sulle etichette della sacca (o delle sacche) per infusione di Waskyra e sulla documentazione allegata. Quando è necessaria più di una sacca di Waskyra, deve essere infusa una sola sacca di medicinale alla volta. Verificare inoltre il numero totale di sacche per infusione da somministrare rispetto alle informazioni specifiche per il paziente riportate sul foglio informativo del lotto (LIS) (vedere paragrafo 4.4).

L’infusione di Waskyra sarà programmata in modo da consentire un periodo di sospensione di almeno 24 ore dall’ultima dose di busulfan.

I tempi di scongelamento ed infusione di Waskyra devono essere coordinati. L’ora di inizio dell’infusione deve essere confermata in anticipo e regolata sulla base dello scongelamento, in modo che Waskyra sia disponibile per l’infusione quando il paziente è pronto. Per mantenere la vitalità del prodotto, non appena lo scongelamento è completo, si raccomanda di somministrare Waskyra immediatamente. La somministrazione deve essere completata entro 2 ore dal momento dello scongelamento.

Somministrazione

Somministrare il prodotto come infusione endovenosa attraverso un catetere venoso centrale. Quando viene fornita più di una sacca di Waskyra, deve essere scongelata una sacca di medicinale alla volta. Ogni sacca deve essere infusa a una velocità di infusione non superiore a 5 mL/kg/h, nell’arco di circa 30 minuti. Il set di somministrazione consigliato consiste in un set per trasfusione di sangue dotato di un filtro da 200 μm.

I pazienti devono essere monitorati attentamente prima, durante e dopo l’infusione. I parametri vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca e saturazione di ossigeno) e la comparsa di eventuali sintomi devono essere monitorati ogni dieci minuti durante l’infusione e ogni ora, per 3 ore, dopo l’infusione (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti devono essere monitorati frequentemente mediante esame emocromocitometrico completo per almeno 6 settimane dopo l’infusione o fino al recupero dell’ematopoiesi e le infezioni devono essere gestite secondo le linee guida standard e il giudizio medico (vedere paragrafo 4.4).

Per le istruzioni dettagliate sulla preparazione, la somministrazione, le misure da adottare in caso di esposizione accidentale e lo smaltimento di Waskyra, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Precedente trattamento con terapia genica con cellule staminali ematopoietiche o con trapianto allogenico di HSC con evidenza di cellule residue provenienti dal donatore.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Devono essere applicati i requisiti di tracciabilità dei medicinali per terapie avanzate a base di cellule. Al fine di garantire la tracciabilità, il nome del prodotto, il numero di lotto e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni dalla data di scadenza del prodotto.

Uso autologo

Waskyra è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve, in alcun caso, essere somministrato ad altri pazienti. Waskyra non deve essere somministrato se le informazioni riportate sulle etichette del prodotto e sul foglio informativo del lotto (LIS) non corrispondono all’identità del paziente.

Reazioni avverse correlate all’età

Si consiglia di somministrare la terapia genica in giovane età. Il rischio di autoimmunità pre-terapia genica (genic therapy, GT) e il rischio di inversione incompleta dell’autoimmunità clinica dopo la terapia genica sono apparsi più elevati nella fascia di età > 5 anni. Inoltre, i pazienti di età maggiore possono dover essere sottoposti a uno screening accurato per individuare eventuali condizioni che possono comportare un rischio più elevato di reazioni avverse al condizionamento.

Medicinali per la mobilizzazione, rituximab e condizionamento

Prima di pianificare la raccolta delle cellule per la produzione, è necessario prendere in considerazione le avvertenze e le precauzioni relative ai medicinali usati per la mobilizzazione, per il condizionamento e al rituximab.

Complicanze del catetere venoso centrale (CVC)

Nelle sperimentazioni cliniche sono stati segnalati casi di infezioni e sanguinamento connessi all’uso di CVC (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere attentamente monitorati per individuare potenziali infezioni e complicanze correlate al catetere.

Ipersensibilità e reazioni correlate all’infusione

È noto che il dimetilsolfossido (DMSO), uno degli eccipienti di Waskyra, può provocare gravi reazioni di ipersensibilità, tra cui l’anafilassi. I pazienti devono essere monitorati attentamente durante e dopo l’infusione. I parametri vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca e saturazione dell’ossigeno) e la comparsa di eventuali sintomi devono essere monitorati prima dell’inizio dell’infusione, ogni dieci minuti circa durante l’infusione e ogni ora, per 3 ore, dopo l’infusione.

Prima dell’infusione deve essere garantito che il volume totale di DMSO somministrato rimanga < 1 % del volume plasmatico stimato del paziente. Il volume massimo di Waskyra da somministrare deve dunque rimanere < 20% del volume plasmatico stimato del paziente (vedere paragrafo 6.6).

Citopenia prolungata e mancato attecchimento

I pazienti possono presentare citopenie severe, compresa neutropenia severa, definita come conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 500/μL, per diverse settimane a seguito del condizionamento a intensità ridotta e dell’infusione di Waskyra. I pazienti devono essere monitorati frequentemente mediante esame emocromocitometrico completo per almeno 6 settimane dopo l’infusione o fino al recupero dell’ematopoiesi e le infezioni devono essere gestite secondo le linee guida standard e il giudizio medico. La trasfusione di supporto di eritrociti concentrati irradiati e piastrine deve essere somministrata secondo il giudizio medico e la pratica istituzionale.

Il mancato attecchimento è un rischio potenzialmente importante definito come il mancato raggiungimento di una conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 500 cellule/μL, associato all’assenza di evidenze di recupero del midollo osseo (ossia midollo ipocellulare), entro il giorno 60 dopo l’infusione di Waskyra. In caso di neutropenia persistente deve essere avviata la somministrazione di G-CSF per stimolare il recupero del midollo osseo o prima, sulla base del giudizio medico. Se persistono il mancato attecchimento e la neutropenia, nonostante l’uso del fattore stimolante le colonie di granulociti, si raccomanda la somministrazione di cellule staminali autologhe di riserva non trasdotte.

Trasmissione di un agente infettivo

Sebbene Waskyra sia testato per la sterilità e la presenza di micoplasmi, esiste un rischio di trasmissione di agenti infettivi. Gli operatori sanitari che somministrano Waskyra devono quindi monitorare i pazienti al fine di verificare l’insorgenza di segni e sintomi di infezioni dopo il trattamento e trattarli in modo appropriato, se necessario.

Test sierologici

Prima della mobilizzazione, tutti i pazienti devono essere sottoposti a test per HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV e micoplasmi al fine di garantire che il materiale cellulare di base possa essere accettato per la produzione di Waskyra.

Interferenza con i test per l’HIV

Data la presenza, sebbene limitata e circoscritta a brevi regioni, di omologia di sequenza tra il vettore lentivirale utilizzato per creare Waskyra e l’HIV, alcuni test dell’acido nucleico (NAT) dell’HIV possono dare un risultato falso positivo.

I pazienti a cui è stato somministrato Waskyra potrebbero quindi risultare positivi ai test tramite reazione a catena della polimerasi (polymerase chain reaction, PCR) per l’HIV, a causa dell’inserimento del provirus del vettore lentivirale, con conseguente falso positivo al test per l’HIV. Pertanto, i pazienti che hanno ricevuto Waskyra non devono essere sottoposti a screening per l’infezione da HIV mediante test basati sulla PCR.

Uso di antiretrovirali

I pazienti non devono assumere medicinali antiretrovirali da almeno un mese prima della mobilizzazione fino ad almeno 7 giorni dopo l’infusione di Waskyra (vedere paragrafo 4.5). Se un paziente necessita di un trattamento antiretrovirale dopo l’esposizione a HIV/HTLV, l’inizio del trattamento con Waskyra deve essere posticipato fino all’esecuzione di un Western blot per l’HIV/HTLV e di un esame della carica virale 6 mesi dopo l’esposizione.

Rischio di oncogenesi inserzionale

Esiste un rischio teorico di insorgenza di leucemia o linfoma dopo il trattamento con Waskyra. In caso di tumore maligno sospetto o confermato, è necessario contattare il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio per ricevere istruzioni dettagliate sulla raccolta dei campioni per l’analisi del sito di integrazione (integration‑site analysis, ISA) del vettore e i test di proliferazione clonale (vedere la checklist di valutazione della neoplasia maligna e i recapiti del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio negli strumenti di informazione/sicurezza).

Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule

I pazienti trattati con Waskyra non devono donare plasma, sangue, organi, tessuti e cellule per trapianti in futuro. Queste informazioni sono riportate nella Scheda Paziente (Patient Card) che deve essere consegnata al paziente dopo il trattamento.

Dopo la somministrazione di Waskyra

Dopo l’infusione, è necessario seguire le procedure standard per la gestione del paziente dopo il trapianto di HSPC.

La carica virale di citomegalovirus (CMV), virus di Epstein-Barr (EBV), virus dell’herpes simplex-6 (HSV6) e adenovirus sarà determinata settimanalmente mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) sul sangue periferico fino al giorno +90. In caso di risultato ripetutamente negativo, l’intervallo tra i test potrebbe essere prolungato dopo il giorno +90. Se il soggetto è positivo per il CMV, verrà somministrata una terapia preventiva con ganciclovir, valganciclovir o foscarnet, secondo gli standard locali.

In caso di aumento ripetuto della carica virale dell’EBV, sarà somministrata una terapia preventiva con rituximab se il soggetto è positivo all’EBV prima o dopo la terapia genica, secondo le norme locali.

Il livello sierico di immunoglobulina G deve essere mantenuto al di sopra di 5 g/L per prevenire potenziali infezioni associate a ipogammaglobinemia severa, derivante da carenza immunitaria correlata alla malattia, somministrazione di rituximab e condizionamento.

Tutti i prodotti ematici necessari dopo l’infusione di Waskyra devono essere irradiati.

Monitoraggio a lungo termine

I pazienti trattati con Waskyra devono essere arruolati in uno studio post-autorizzazione ed essere seguiti attivamente per un periodo massimo di 15 anni dopo l’infusione. I medici curanti devono programmare valutazioni cliniche annuali (tra cui ematologia, biochimica e monitoraggio della neoplasia) in conformità con lo studio di sicurezza post-autorizzazione concordato.

Strumenti di consulenza educativa/di sicurezza

Saranno forniti strumenti di consulenza educativa/di sicurezza agli operatori sanitari impegnati coinvolti nel trattamento con Waskyra dei pazienti affetti da WAS, ai pazienti e/o ai loro genitori/tutori, allo scopo di favorire un processo decisionale informato da parte degli operatori sanitari, dei pazienti e dei genitori/tutori sulla base dei benefici e dei rischi noti di Waskyra e di ridurre al minimo i rischi per i pazienti.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 3,5 mg di sodio per mL.

Negli adulti tale intervallo può essere compreso tra 35 e 560 mg di sodio per dose, a seconda del volume del medicinale. Ciò equivale al 2-28 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Il contenuto teorico di sodio del medicinale in una popolazione pediatrica può variare dal 2,3 al 56 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS per i bambini; tuttavia, tale percentuale può variare a seconda del peso, dell’età e del volume del medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Deve essere presa in considerazione l’interazione tra i medicinali usati per la mobilizzazione e il condizionamento mieloablativo.

I pazienti non devono assumere medicinali antiretrovirali da almeno un mese prima della mobilizzazione fino ad almeno 7 giorni dopo l’infusione di Waskyra (vedere paragrafo 4.4).

Vaccini vivi

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Waskyra non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per 6 settimane prima della somministrazione del medicinale condizionante per preparare il trattamento con Waskyra, né dopo il trattamento, fino al completamento della ricostituzione immunitaria dopo il trattamento con Waskyra.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati relativi all’uso di Waskyra in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva e di sviluppo negli animali con etuvetidigene autotemcel.

Un test di gravidanza negativo sul siero deve essere confermato prima dell’inizio di ciascun ciclo di mobilizzazione e riconfermato prima del condizionamento mieloablativo.

Le donne in età fertile e gli uomini in grado di procreare devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace dall’inizio della mobilizzazione fino ad almeno 6 mesi dopo la somministrazione del condizionamento mieloablativo. Fare riferimento anche al riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali usati per la mobilizzazione, il pretrattamento e il condizionamento mieloablativo.

Allattamento

Non è noto se Waskyra sia escreto nel latte materno o trasferito al bambino allattato con latte materno. Non ci sono dati disponibili.

L’allattamento deve essere interrotto durante il condizionamento e la somministrazione di Waskyra a causa dei potenziali rischi associati al condizionamento.

La decisione di allattare con latte materno dopo il trattamento con Waskyra deve essere discussa con il medico curante, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino rispetto a possibili eventi avversi dovuti a Waskyra o alla patologia di base.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di Waskyra sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati in studi sugli animali. Sono disponibili dati sul rischio di infertilità dovuto al condizionamento mieloablativo. Si consiglia pertanto di prendere in considerazione opzioni di conservazione della fertilità, come la crioconservazione dello sperma o degli ovuli prima del trattamento, se possibile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Waskyra non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Deve essere considerato l’effetto degli agenti di mobilizzazione e di condizionamento mieloablativo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il trattamento con Waskyra è preceduto da interventi medici, in particolare la raccolta di cellule staminali ematopoietiche attraverso la mobilizzazione del sangue periferico con G-CSF e plerixafor seguita da aferesi, pretrattamento con rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20) e condizionamento a intensità ridotta, che comportano dei rischi. Nel valutare la sicurezza di un trattamento con Waskyra, oltre ai rischi legati alla terapia genica occorre considerare anche il profilo di sicurezza e le informazioni sul prodotto dei medicinali utilizzati per la mobilizzazione nel sangue periferico, il pretrattamento e il condizionamento a intensità ridotta.

Reazioni avverse sono state attribuite al regime di condizionamento

pretrattamento (compresa mobilizzazione/leucaferesi) e alle condizioni del sito di somministrazione (infezione correlata al dispositivo, emorragia del sito di inserimento del catetere segnalata molto comunemente).

Tabella delle reazioni avverse

La sicurezza di Waskyra è stata valutata in 28 pazienti affetti da WAS. La durata mediana del follow-up è stata di 5,67 anni (intervallo: 0,37-13,26 anni).

Data la ridotta popolazione di pazienti, le reazioni avverse riportate nella tabella sottostante non forniscono una panoramica completa sulla natura e sulla frequenza di tali eventi.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le frequenze sono

definite come: molto comune (≥1/10) e comune (≥1/100, <1/10).

Tabella 1 Reazioni avverse attribuite alla mobilizzazione/aferesi e al pretrattamento (G-CSF ± plerixafor, rituximab)

Tabella 2. Reazioni avverse attribuite al regime di condizionamento a intensità ridotta (busulfan e fludarabina)

Le condizioni del sito di somministrazione più comunemente segnalate sono state: infezioni correlate al dispositivo ed emorragia del sito di inserimento del catetere.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici relativi al sovradosaggio di Waskyra.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: non ancora assegnata, codice ATC: non ancora assegnato

Meccanismo d’azione

Etuvetidigene autotemcel è una terapia genica ex vivo a base di cellule staminali e progenitrici ematopoietiche CD34⁺ autologhe geneticamente modificate. Le cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC) CD34⁺ autologhe sono arricchite dal sangue periferico mobilizzato del paziente e trasdotte con un vettore lentivirale (lentiviral vector, LVV), che inserisce una o più copie dell’acido deossiribonucleico complementare (cDNA) della sindrome Wiskott-Aldrich (WAS) umana nel genoma della cellula, rendendo le cellule geneticamente modificate in grado di esprimere la proteina WAS funzionale. Dopo la somministrazione, le cellule geneticamente modificate attecchiscono e ripopolano il comparto ematopoietico. Queste cellule geneticamente modificate contenenti la proteina WAS (WAS protein, WASP) corretta si differenziano e producono progenitori linfoidi e mieloidi biologicamente attivi la cui progenie esprime la proteina WAS.

Efficacia clinica

L’efficacia di Waskyra è stata valutata in un programma di sviluppo clinico che comprende dati di un totale di 27 soggetti trattati in una sperimentazione clinica con una formulazione fresca (n = 8), una sperimentazione clinica con una formulazione crioconservata (n = 10) e pazienti trattati con la formulazione fresca nell’ambito di un programma di uso compassionevole (compassionate use program, CUP) ed esenzioni ospedaliere (Hospital Exemptions, HE), collettivamente denominati programma di accesso esteso (Expanded Access Program, EAP) (HE, n = 3 e CUP, n = 6).

Studio OTL-103-4

La principale evidenza di efficacia proviene da questa sperimentazione clinica, in cui 10 pazienti sono stati trattati con etuvetidigene autotemcel. Tutti i 10 partecipanti hanno completato almeno 2 anni di follow-up e otto di essi hanno completato 3 anni di follow-up. Sei partecipanti hanno completato la visita di follow-up a 5 anni.

I pazienti erano ritenuti idonei se presentavano una diagnosi di WAS definita da mutazione genetica e almeno uno dei seguenti criteri: a) mutazione WAS severa, b) espressione assente della proteina della sindrome di Wiskott-Aldrich (WASP), c) punteggio clinico severo (punteggio clinico di Zhu ≥ 3) e nessun donatore con antigene leucocitario umano compatibile disponibile per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

La mutazione genetica WAS è stata classificata come severa in tutti i partecipanti tranne uno, per il quale la gravità non era nota. Tutti i partecipanti avevano precedenti di eventi emorragici, infezioni ricorrenti e disturbi cutanei.

Sono stati esclusi dagli studi i pazienti affetti da disfunzione d’organo, infezione attiva severa non reattiva al trattamento o altra malattia o condizione clinica severa, neoplasia maligna (ad eccezione del carcinoma cutaneo locale) o anamnesi documentata di sindrome tumorale ereditaria, mielodisplasia, alterazioni citogenetiche caratteristiche di sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta, o altri gravi disturbi ematologici.

Sono stati esclusi dagli studi i pazienti che erano stati precedentemente sottoposti a HSCT allogenico, con evidenza di cellule residue provenienti dal donatore o di precedente terapia genica, nonché i pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) documentata (positività all’RNA dell’HIV e/o agli anticorpi anti-p24).

Risultati

Endpoint primario

Gli endpoint primari erano il tasso annualizzato di infezioni severe da 6 a 18 mesi dopo la GT rispetto a 1 anno prima della GT e il tasso annualizzato di episodi emorragici moderati e severi fino a 1 anno dopo la GT rispetto a 1 anno prima della GT. Il tasso di eventi è stato stimato come numero di eventi per anni-persona di osservazione.

Infezioni severe: il tasso annualizzato di infezioni severe è sceso da 2,40 per anno-persona di osservazione (person-year of observation, PYO) nei 12 mesi precedenti l’infusione di Waskyra a 0,20 per PYO nei 6-18 mesi successivi a Waskyra. Tutte le infezioni severe erano di grado 3 secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Episodi emorragici moderati e severi: il tasso annualizzato combinato di eventi emorragici moderati e severi è diminuito da 0,90 eventi per PYO nei 12 mesi precedenti l’infusione di Waskyra a 0,30 eventi per PYO nei primi 12 mesi successivi a Waskyra. In un paziente è stato segnalato un evento emorragico severo (diarrea emorragica) nel periodo > 3 anni.

Principali endpoint secondari di efficacia:

Sopravvivenza globale tutti i 10 partecipanti erano vivi, con una durata mediana di follow-up di 5,02 anni (intervallo 2,32-5,43 anni).

Tasso annualizzato di infezioni severe e di episodi emorragici moderati e severi a 2 e 3 anni dopo il trattamento

Il tasso annualizzato di infezioni severe è diminuito da 2,40 per anno-persona di osservazione (PYO) nei 12 mesi precedenti l’infusione a 0,10 per PYO negli 1-2 anni successivi all’infusione e a 0 nei 2-3 anni successivi a Waskyra.

Il tasso annualizzato combinato di eventi emorragici moderati e severi è diminuito da 0,90 eventi per PYO nei 12 mesi precedenti l’infusione a 0,20 eventi per PYO negli 1-2 anni successivi a Waskyra e a 0 eventi per PYO nei 2-3 anni successivi a Waskyra.

Analisi integrata di tutti i pazienti trattati

È stata effettuata un’analisi integrata dei dati delle due sperimentazioni cliniche (TIGET-WAS e OTL-103-4) e dei pazienti trattati nell’EAP al fine di valutare l’efficacia clinica complessiva di Waskyra. La popolazione per questa analisi comprende tutti i 27 partecipanti arruolati e trattati con Waskyra.

Caratteristiche dei pazienti

Nella popolazione totale per l’analisi integrata, l’età dei soggetti al momento della GT era compresa tra 1,0 anni e 35,1 anni. Diciotto partecipanti avevano un’età < 5 anni e nove ≥ 5 anni, di cui due adulti, entrambi arruolati nell’EAP. L’intervallo di età era di 1,1-12,4 anni nello studio TIGET-WAS, di 1-9 anni in OTL-103-4 e di 1,4-35,1 anni nell’EAP.

La mutazione genetica WAS è stata classificata come severa in 22 partecipanti e di gravità sconosciuta negli altri cinque partecipanti. Ventisei partecipanti presentavano caratteristiche cliniche severe di WAS con un punteggio Zhu ≥ 3,0 al basale e un partecipante con caratteristiche cliniche più lievi (punteggio Zhu di 2,0) è stato identificato come portatore di una mutazione WAS severa.

Somministrazione di Waskyra

Le dosi somministrate erano comprese tra 7,0 e 31,0 x 10⁶ cellule CD34+/kg. La dose mediana nello studio TIGET-WAS era inferiore rispetto allo studio OTL-103-4 e all’EAP. In 5 partecipanti di TIGET-WAS la fonte cellulare del farmaco usato per la GT è stata ottenuta da prelievo di midollo osseo. Il sangue periferico mobilizzato, che ha generato un numero maggiore di cellule, è stato la fonte di cellule CD34+ nei restanti pazienti di TIGET-WAS e della sperimentazione OTL-103-4 e dell’EAP.

Risultati

Endpoint primari

Gli endpoint primari per l’analisi integrata erano la sopravvivenza complessiva, il tasso di infezioni severe e il tasso di eventi emorragici moderati e severi.

Sopravvivenza globale: nel complesso, la durata del follow-up in tutti i 26 partecipanti sopravvissuti era compresa tra 2,31 e 13,26 anni. In seguito al trattamento con Waskyra è stato osservato un tasso di sopravvivenza globale del 96 % (IC al 95 %: 82-99 %). Un partecipante adulto trattato nell’EAP è morto a causa di un evento avverso grave fatale non correlato a Waskyra.

Infezioni severe: il tasso annualizzato di infezioni severe è sceso da 2,00 eventi per anno-persona di osservazione (PYO) nei 12 mesi precedenti l’infusione di Waskyra a 0,12 nei 2-3 anni successivi a Waskyra.

Eventi emorragici moderati e severi: il tasso annualizzato combinato di eventi emorragici moderati e severi è diminuito da 2,00 eventi per anno-persona di osservazione (PYO) nei 12 mesi precedenti la GT a 0,16 eventi per PYO nei 2-3 anni successivi a Waskyra.

Tabella 3. Analisi integrata: tasso annualizzato di infezioni severe e tasso di eventi emorragici moderati/severi

Endpoint secondari

L’attecchimento durevole e stabile di cellule corrette geneticamente è stato osservato a partire da 1 mese dopo la somministrazione singola di Waskyra e durante tutto il follow-up post-trattamento, in tutti i partecipanti valutati (n = 26), con un periodo di follow-up compreso tra 2 e 9 anni dopo la terapia genica (GT). Tutti i partecipanti hanno mostrato un marcato aumento dell’espressione della WASP nelle piastrine e nei linfociti, nonché un aumento della conta piastrinica e un miglioramento della funzionalità delle cellule T.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Waskyra è un medicinale per terapia genica costituito da cellule autologhe geneticamente modificate ex vivo. La natura di Waskyra è tale che gli studi convenzionali sulla farmacocinetica, l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione non sono applicabili.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

A causa della natura di Waskyra, una valutazione tossicologica standard non era applicabile e non sono stati condotti studi convenzionali di mutagenicità, cancerogenicità e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

La farmacologia, la tossicologia e la genotossicità di Waskyra sono state valutate in vitro e in vivo. A causa della struttura del vettore lentivirale (LVV) WAS e del ricorso alla co-espressione di altre proteine interagenti, la proteina WAS non è iperespressa, neanche a numeri di copie del vettore (vector copy numbers, VCN) elevati. Pertanto, non è stata osservata alcuna tossicità dovuta a iperespressione proteica.

Sono stati condotti studi di tossicità in vivo in due diversi modelli di topo knock-out WAS sottoposti a trapianto con cellule Lin- trasdotte con LVV WAS. Questi studi hanno dimostrato attecchimento, differenziazione e diffusione normali ai tessuti linfoidi senza segni clinici avversi, mortalità e assenza di cambiamenti patologici legati all’integrazione di LVV WAS. In nessuno dei due modelli si sono verificate tossicità o aumenti della cancerogenesi.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Dimetilsolfossido

Sodio cloruro

Soluzione di albumina umana

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

6 mesi.

Una volta scongelato: al massimo 2 ore a temperatura ambiente (20 °C - 25 ºC). Per i prodotti formulati a 2 × 10⁶ cellule/mL, il tempo massimo a temperatura ambiente deve essere di 45 minuti.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Le sacche per infusione di Waskyra devono essere conservate in vapori di azoto liquido (< -130 °C) e devono rimanere congelate fino al momento in cui il paziente è pronto per il trattamento, in modo da garantire la disponibilità di cellule vitali per la somministrazione al paziente.

Conservare la/e sacca/sacche per infusione in cassette metalliche. Non aprire l’involucro prima dello scongelamento. Non congelare nuovamente dopo lo scongelamento.

Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Sacca/sacche per infusione da 50 mL di etilene vinil acetato (EVA) con due attacchi del perforatore disponibili, confezionata/e in un involucro in EVA e posta/e all’interno di una cassetta metallica.

Waskyra viene spedito dall’impianto di produzione alla struttura di stoccaggio del centro di trattamento in un criocontenitore, che può contenere più cassette metalliche destinate a un singolo paziente.

Ogni cassetta metallica contiene una sacca per infusione di Waskyra.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Waskyra deve essere trasportato all’interno della struttura in contenitori chiusi, infrangibili e a prova di perdita.

• Questo medicinale contiene cellule di sangue umano geneticamente modificate. Gli operatori sanitari che manipolano Waskyra devono prendere le opportune precauzioni (indossare guanti, indumenti protettivi e protezione per gli occhi) per evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive.
• Waskyra deve rimanere sempre a una temperatura < -130 °C, fino a quando il contenuto della sacca non viene scongelato per l’infusione.

Definizione della dose da somministrare

• Il volume dell’infusione deve essere valutato attentamente in relazione all’età e al peso del paziente. Quando la dose di Waskyra da somministrare è contenuta in più di una sacca, prima dell’infusione è necessario verificare che il volume del medicinale da somministrare sia compatibile con il limite raccomandato di DMSO, ovvero il volume totale di DMSO somministrato deve essere < 1 % del volume plasmatico stimato del paziente. Pertanto, il volume massimo di Waskyra da somministrare deve rimanere < 20 % del volume plasmatico stimato del paziente (vedere paragrafo 4.4).

Preparazione per l’infusione

• A un paziente possono essere destinate più sacche per infusione. Ogni sacca per infusione è fornita all’interno di un involucro, contenuto in una cassetta metallica.
• Ciascuna sacca per infusione dotata di involucro deve essere conservata all’interno della propria cassetta metallica in vapori di azoto liquido a < -130 °C finché non si è pronti per lo scongelamento e l’infusione.
• Verificare che siano presenti tutte le sacche per infusione e che nessuna sacca per infusione abbia superato la data di scadenza.

Controllo prima dello scongelamento

• Non rimuovere la cassetta metallica dalla conservazione criogenica né scongelare Waskyra fino a quando il paziente non è pronto per l’infusione. I tempi di scongelamento di ciascuna sacca per infusione contenente Waskyra e dell’infusione stessa devono essere coordinati. Confermare in anticipo l’orario di infusione e regolare il tempo di inizio dello scongelamento in modo che il trattamento sia disponibile per l’infusione quando il paziente è pronto.
• Aprire la cassetta metallica e ispezionare l’involucro e la sacca per infusione per verificarne l’integrità prima dello scongelamento. In caso di compromissione di una sacca per infusione, seguire le linee guida locali per la gestione dei rifiuti di materiale di origine umana e contattare immediatamente il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
• Prima di scongelare Waskyra è necessario verificare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni uniche sul paziente riportate sulle etichette dell’imballaggio e sul foglio informativo del lotto (LIS). Waskyra è destinato esclusivamente all’uso autologo. Non scongelare o somministrare Waskyra se le informazioni riportate sull’etichetta specifica per il paziente sulla sacca per infusione non corrispondono al paziente previsto. Verificare inoltre il numero totale di sacche per infusione da somministrare rispetto alle informazioni specifiche per il paziente contenute nel foglio informativo del lotto (LIS).

Scongelamento

• Dopo l’accurata rimozione dalla cassetta metallica, scongelare la sacca per infusione nel suo involucro sigillato a 37 °C in un dispositivo per lo scongelamento controllato, fino a quando non si veda più ghiaccio nella sacca per infusione.
• Una volta completato lo scongelamento, la sacca deve essere rimossa immediatamente dal dispositivo per lo scongelamento. Per mantenere la vitalità del prodotto, non appena lo scongelamento è completo, si raccomanda di somministrare Waskyra immediatamente. La somministrazione deve essere terminata entro 2 ore dal momento dello scongelamento.
• L’involucro deve essere aperto con cautela per rimuovere la sacca per infusione, che deve essere tenuta a temperatura ambiente (20 °C - 25 °C) fino al momento dell’infusione. Massaggiare delicatamente la sacca per infusione per risospendere le cellule. Il contenuto della sacca per infusione deve essere ispezionato per verificare che non vi siano residui di aggregati cellulari visibili. Piccoli grumi di materiale cellulare devono essere dispersi con una leggera miscelazione manuale. Non agitare la sacca.
• La sacca per infusione non deve essere lavata, centrifugata, campionata e/o risospesa in nuovi mezzi prima dell’infusione.
• Waskyra non deve essere irradiato poiché l’irradiazione potrebbe portare all’inattivazione del prodotto.
• Se viene fornita più di una sacca per infusione per la dose di trattamento del paziente, la sacca successiva deve essere scongelata solo dopo che il contenuto della sacca precedente è stato completamente infuso.

Somministrazione

• Waskyra deve essere somministrato come infusione endovenosa tramite un catetere venoso centrale, secondo le procedure standard del centro di somministrazione per i prodotti di terapia cellulare.
• Il set di somministrazione consigliato consiste in un set per trasfusione di sangue dotato di un filtro da 200 µm.
• Ogni sacca deve essere infusa per effetto della gravità entro 2 ore dallo scongelamento, comprese eventuali interruzioni durante l’infusione, per mantenere la massima vitalità del prodotto.
• La velocità massima di infusione è di 5 ml/kg/h e il contenuto di ogni sacca deve essere infuso nell’arco di circa 30 minuti.
• Quando è necessaria più di una sacca di Waskyra, deve essere scongelata una sacca di medicinale alla volta.
• I pazienti non precedentemente esposti a DMSO devono essere sottoposti ad attento monitoraggio. I segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca e saturazione di ossigeno) e la comparsa di eventuali sintomi devono essere monitorati fino a 3 ore dopo l’infusione.
• Al termine dell’infusione, lavare tutto il Waskyra rimasto nella sacca per infusione ed eventuali tubi associati con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) per garantire che venga infuso al paziente il maggior numero possibile di cellule. Il volume dell’infusione deve essere valutato attentamente in relazione all’età e al peso del paziente.

Precauzioni che devono essere prese per lo smaltimento del medicinale

• Il medicinale non utilizzato e tutti i materiali che sono stati a contatto con Waskyra (rifiuti solidi e liquidi) devono essere manipolati e smaltiti come rifiuti potenzialmente infettivi in conformità alle linee guida locali sulla manipolazione di materiale di origine umana.

Esposizione accidentale

• In caso di esposizione accidentale, seguire le linee guida locali sulla manipolazione di materiale di origine umana. Le superfici di lavoro e i materiali che sono stati potenzialmente a contatto con Waskyra devono essere decontaminati con un disinfettante appropriato.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Fondazione Telethon ETS

Via Varese 16/B

00185 Roma

Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/25/1996/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.