Tuzulby 20, 30, 40 mg – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Tuzulby 20 mg compresse masticabili a rilascio prolungato

Tuzulby 30 mg compresse masticabili a rilascio prolungato

Tuzulby 40 mg compresse masticabili a rilascio prolungato

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Tuzulby 20 mg compresse masticabili a rilascio prolungato

Ogni compressa contiene 20 mg di metilfenidato cloridrato equivalenti a 17,30 mg di metilfenidato.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 6,1 mg di aspartame (E 951).

Tuzulby 30 mg compresse masticabili a rilascio prolungato

Ogni compressa contiene 30 mg di metilfenidato cloridrato equivalenti a 25,95 mg di metilfenidato.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 9,15 mg di aspartame (E 951).

Tuzulby 40 mg compresse masticabili a rilascio prolungato

Ogni compressa contiene 40 mg di metilfenidato cloridrato equivalenti a 34,59 mg di metilfenidato.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 12,2 mg di aspartame (E 951).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa masticabile a rilascio prolungato.

Le compresse masticabili a rilascio prolungato di Tuzulby da 20 mg sono compresse rivestite a forma di capsula di 6,8 x 14,7 mm, punteggiate, di colore biancastro, con inciso "N2" "N2" su un lato e divise in due parti uguali sull'altro lato.

La compressa masticabile può essere divisa in dosi uguali.

Le compresse masticabili a rilascio prolungato di Tuzulby da 30 mg sono compresse rivestite a forma di capsula di 7,7 x 16,8 mm, punteggiate, di colore biancastro, con inciso "N3" "N3" su un lato e divise in due parti uguali sull'altro lato.

La compressa masticabile può essere divisa in dosi uguali.

Le compresse masticabili a rilascio prolungato di Tuzulby da 40 mg sono compresse rivestite a forma di capsula di 8,5 x 18,5 mm, punteggiate, di colore biancastro, con inciso "NP14" su un lato e lisce sull'altro lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Tuzulby è indicato come parte di un programma di trattamento completo del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) in bambini e adolescenti da 6 a 17 anni in cui le sole misure correttive si dimostrino insufficienti.

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di uno specialista in disturbi comportamentali infantili. La diagnosi deve essere effettuata secondo i criteri del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, Quarta Edizione (DSM-IV) o secondo le linee guida della Classificazione Internazionale delle Malattie, Decima Revisione (ICD-10) e deve basarsi su un'anamnesi completa e una valutazione del paziente. La diagnosi non può essere effettuata solo in base alla presenza di uno o più sintomi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di uno specialista in disturbi comportamentali dell'infanzia e/o dell'adolescenza.

Posologia

Le compresse masticabili a rilascio prolungato di Tuzulby sono costituite da un componente a rilascio immediato (30% della dose, che assicura un rapido inizio dell'azione) e da un componente a rilascio prolungato (70% della dose, studiato per mantenere i livelli plasmatici terapeutici per un periodo prolungato). Questo medicinale è studiato per fornire livelli plasmatici terapeutici per un periodo di circa 8 ore dopo la somministrazione (vedere anche paragrafo 5.2).

Titolazione della dose

All'inizio del trattamento con metilfenidato è necessaria un'attenta titolazione della dose. La titolazione della dose deve essere iniziata con la dose più bassa possibile.

Potrebbero essere disponibili altri medicinali contenenti metilfenidato a dosaggi diversi. Il passaggio da medicinali contenenti metilfenidato a rilascio immediato a Tuzulby compresse masticabili a rilascio prolungato, somministrato in dose singola, fornisce un'esposizione complessiva al metilfenidato comparabile a quella della stessa dose totale della formulazione a rilascio immediato somministrata due volte al giorno.

La dose raccomandata di Tuzulby deve essere pari alla dose giornaliera totale della formulazione contenente metilfenidato a rilascio immediato, senza superare la dose totale di 60 mg. Nella tabella sottostante sono forniti alcuni esempi.

Trattamento dei disordini ipercinetici/dell'ADHD nei bambini e negli adolescenti (a partire dai 6 anni fino a meno di 18 anni)

Per i pazienti di età da 6 anni fino a meno di 18 anni, la dose iniziale raccomandata è di 20 mg somministrati per via orale una volta al giorno al mattino. La dose può essere aumentata o diminuita settimanalmente con incrementi di 10 mg, 15 mg o 20 mg. Le dosi da 10 mg e 15 mg possono essere ottenute dividendo a metà rispettivamente le compresse da 20 mg e 30 mg. La dose deve essere personalizzata in base alle esigenze terapeutiche e alle risposte del paziente.

La dose massima giornaliera di metilfenidato è di 60 mg per il trattamento di bambini e adolescenti (a partire dai 6 anni fino a meno di 18 anni) affetti da ADHD.

Uso prolungato (oltre 12 mesi) nei bambini e negli adolescenti (a partire dai 6 anni fino a meno di 18 anni)

La sicurezza e l'efficacia dell'uso a lungo termine del metilfenidato non sono state valutate sistematicamente attraverso studi controllati. Il trattamento con metilfenidato non deve e non necessita di essere protratto a tempo indeterminato. Solitamente, il trattamento con metilfenidato viene interrotto durante o dopo la pubertà. Il medico che decide di usare il metilfenidato per un periodo prolungato (più di 12 mesi) nei bambini e negli adolescenti (a partire dai 6 anni fino a meno di 18 anni) affetti da ADHD deve rivalutare periodicamente l'utilità dell'uso prolungato del medicinale per il singolo paziente, con periodi di sospensione temporanea del medicinale per valutare il comportamento del paziente in assenza di terapia farmacologica. Si raccomanda di sospendere la terapia con metilfenidato almeno una volta all'anno per valutare le condizioni del bambino (preferibilmente durante le vacanze scolastiche). Il miglioramento può persistere anche quando la somministrazione del medicinale viene interrotta temporaneamente o definitivamente.

Riduzione della dose e interruzione del trattamento

Il trattamento deve essere interrotto se i sintomi non migliorano dopo un adeguato aggiustamento della dose nell'arco di un mese. Se si verifica un peggioramento paradosso dei sintomi o altre reazioni avverse gravi, il dosaggio deve essere ridotto o interrotto.

Popolazioni speciali

Adulti

Il metilfenidato non è indicato per l'uso in adulti affetti da ADHD. La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in questa fascia d'età.

Anziani

Il metilfenidato non deve essere utilizzato negli anziani. La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in questa fascia d'età.

Compromissione epatica

Il metilfenidato non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Si raccomanda cautela in questi pazienti.

Compromissione renale

Il metilfenidato non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Si raccomanda cautela in questi pazienti.

Popolazione pediatrica

Il metilfenidato non deve essere utilizzato in bambini di età inferiore a 6 anni. La sicurezza e l'efficacia di metilfenidato per i pazienti di questa fascia d'età non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

Tuzulby è per uso orale.

Tuzulby deve essere somministrato per via orale una volta al giorno al mattino con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

Tuzulby deve essere masticato e non ingoiato intero o frantumato.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
• Glaucoma
• Feocromocitoma
• Durante il trattamento con inibitori delle monoamino ossidasi (MAO), o entro un minimo di 14 giorni dalla sospensione di tali medicinali, a causa del rischio di crisi ipertensive (vedere paragrafo 4.5)
• Ipertiroidismo o tireotossicosi
• Diagnosi o storia di depressione di grado severo, anoressia nervosa/disturbi anoressici, tendenze suicide, sintomi psicotici, disturbi dell'umore severi, mania, schizofrenia o disturbi di personalità psicopatica/borderline
• Diagnosi o storia di disturbo bipolare (affettivo) ed episodico (tipo 1) di grado severo (non ben controllato)
• Disturbi cardiovascolari preesistenti tra cui ipertensione severa, insufficienza cardiaca, malattia occlusiva arteriosa, angina, cardiopatia congenita emodinamicamente significativa, cardiomiopatie, infarto miocardico, aritmie potenzialmente pericolose per la vita e canalopatie (disturbi causati dalla disfunzione dei canali ionici) (vedere paragrafo 4.4)

• Disturbi cerebrovascolari preesistenti, aneurisma cerebrale, anomalie vascolari tra cui vasculite

  o ictus o fattori di rischio noti per disturbi cerebrovascolari

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

La decisione di utilizzare il medicinale deve basarsi su una valutazione molto approfondita della gravità e della cronicità dei sintomi del bambino/adolescente in relazione all’età.

Screening pre-trattamento

Prima di prescrivere il medicinale, è necessario effettuare una valutazione iniziale dello stato cardiovascolare del paziente, inclusa pressione arteriosa e frequenza cardiaca. Una storia medica completa deve indicare i medicinali assunti in concomitanza, nonché la comorbilità di disturbi o sintomi medici e psichiatrici, sia pregressi che in atto, la storia familiare di morte cardiaca improvvisa

o inspiegata o di aritmia maligna ed un'accurata registrazione, su un grafico della crescita, della statura e del peso del paziente prima del trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Uso prolungato (oltre 12 mesi) nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza e l'efficacia dell'uso a lungo termine del metilfenidato non sono state valutate sistematicamente attraverso studi controllati. Il trattamento con metilfenidato non deve e non necessita di essere protratto a tempo indeterminato. Solitamente, il trattamento con metilfenidato viene interrotto durante o dopo la pubertà. I pazienti sottoposti a terapia a lungo termine (vale a dire oltre 12 mesi) devono essere sottoposti a un attento monitoraggio continuo secondo le indicazioni di cui ai paragrafi 4.2 e 4.4 per quanto riguarda lo stato cardiovascolare, la crescita, l'appetito, l'insorgenza ex novo o il peggioramento di disturbi psichiatrici preesistenti. I disturbi psichiatrici da monitorare sono riportati di seguito e includono (ma non sono limitati a) tic motori o verbali, comportamento aggressivo o ostile, agitazione, ansia, depressione, psicosi, mania, deliri, irritabilità, mancanza di spontaneità, ritiro e ostinazione eccessiva.

Il medico che decide di usare il metilfenidato per un periodo prolungato (oltre 12 mesi) nei bambini e negli adolescenti affetti da ADHD deve rivalutare periodicamente l'utilità dell'uso prolungato del medicinale per il singolo paziente, con periodi di sospensione temporanea del medicinale per valutare il comportamento del paziente in assenza di terapia farmacologica. Si raccomanda di sospendere la terapia con metilfenidato almeno una volta all'anno per valutare le condizioni del bambino/adolescente (preferibilmente durante le vacanze scolastiche). Il miglioramento può persistere anche quando la somministrazione del medicinale viene interrotta temporaneamente o definitivamente.

Stato cardiovascolare

I pazienti per i quali si sta considerando una terapia a base di stimolanti devono essere sottoposti ad un'attenta anamnesi (inclusa la storia familiare relativa a casi di morte improvvisa o di morte inspiegata o di aritmia maligna) e a un esame obiettivo per valutare la presenza di una malattia cardiaca e devono essere sottoposti a un’ulteriore valutazione specialistica cardiologica se i risultati iniziali suggeriscono tale anamnesi o malattia. I pazienti che, durante il trattamento con metilfenidato, sviluppano sintomi quali palpitazioni, dolore toracico dopo sforzo, sincope inspiegata, dispnea o altri sintomi tali da suggerire una malattia cardiaca devono essere sottoposti a un'immediata valutazione specialistica cardiologica.

L'analisi dei dati ricavati dagli studi clinici su bambini ed adolescenti affetti da ADHD trattati con metilfenidato ha dimostrato che, rispetto ai controlli, i pazienti trattati con metilfenidato possono comunemente presentare variazioni della pressione arteriosa sistolica e diastolica di oltre 10 mmHg. Le conseguenze cliniche a breve ed a lungo termine di questi effetti sul sistema cardiovascolare nei bambini e negli adolescenti non sono note, ma non si può escludere la possibilità di complicazioni cliniche in conseguenza degli effetti emersi dai dati relativi agli studi clinici. Si raccomanda pertanto cautela nel trattamento di pazienti con condizioni cliniche di base tali da poter essere compromesse da aumenti della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca. Vedere paragrafo 4.3 per le condizioni in cui il trattamento con metilfenidato è controindicato.

Lo stato cardiovascolare deve essere attentamente monitorato. La pressione arteriosa e il polso devono essere registrati su un grafico percentile a ogni aggiustamento della dose e in seguito almeno ogni 6 mesi.

Morte improvvisa e anomalie cardiache strutturali preesistenti o altre patologie cardiache gravi È stata riportata morte improvvisa in bambini, alcuni dei quali con anomalie cardiache strutturali o con altri problemi cardiaci gravi, in associazione all'uso di stimolanti del sistema nervoso centrale (SNC) alle dosi normali utilizzate nei bambini e negli adolescenti. Sebbene alcuni problemi cardiaci gravi possano da soli comportare un incremento del rischio di morte improvvisa, i medicinali stimolanti non sono raccomandati in bambini o adolescenti con note anomalie cardiache strutturali, cardiomiopatia, gravi anomalie del ritmo cardiaco o altri problemi cardiaci gravi che possano esporli a un’aumentata vulnerabilità verso gli effetti simpaticomimetici di un medicinale stimolante.

Uso inappropriato ed eventi cardiovascolari

L’uso inappropriato di stimolanti del sistema nervoso centrale può essere associato a morte improvvisa e ad altre reazioni avverse cardiovascolari gravi.

Disturbi cerebrovascolari

Vedere paragrafo 4.3 per le condizioni cerebrovascolari per cui il trattamento con metilfenidato è controindicato. I pazienti con fattori di rischio aggiuntivi (quali storia di malattia cardiovascolare, assunzione concomitante di medicinali che provocano un aumento della pressione arteriosa) devono essere controllati a ogni visita dopo aver iniziato il trattamento con metilfenidato per verificare l’insorgenza di segni e sintomi neurologici.

La vasculite cerebrale sembra essere una reazione idiosincratica molto rara all'esposizione al metilfenidato. Esiste una lieve evidenza che sia possibile identificare i pazienti a maggior rischio e che l'esordio iniziale dei sintomi possa costituire la prima indicazione di un problema clinico sottostante. Una diagnosi precoce, basata su un elevato indice di sospetto, può consentire la pronta sospensione del metilfenidato e l'inizio tempestivo del trattamento. Tale diagnosi deve pertanto essere presa in considerazione per qualsiasi paziente che sviluppi nuovi sintomi neurologici compatibili con ischemia cerebrale durante la terapia con metilfenidato. Questi sintomi possono includere cefalea intensa, intorpidimento, debolezza, paralisi e compromissione della coordinazione, della vista, della parola, del linguaggio o della memoria.

Disturbi psichiatrici

La comorbilità di disturbi psichiatrici nell'ADHD è comune e deve essere tenuta in considerazione quando si prescrivono prodotti stimolanti. In caso di comparsa di sintomi psichiatrici o di esacerbazione di disturbi psichiatrici preesistenti, il metilfenidato non deve essere somministrato a meno che i benefici non superino i rischi per il paziente.

Lo sviluppo di nuovi disturbi psichiatrici o il peggioramento di quelli preesistenti deve essere monitorato a ogni aggiustamento della dose, poi almeno ogni 6 mesi e a ogni visita; potrebbe essere opportuno interrompere il trattamento.

Esacerbazione di sintomi psicotici o maniacali preesistenti

Nei pazienti psicotici, la somministrazione di metilfenidato può esacerbare i sintomi dei disturbi comportamentali e del pensiero.

Insorgenza di nuovi sintomi psicotici o maniacali

L'insorgenza, durante il trattamento, di sintomi psicotici (allucinazioni visive, tattili e uditive e deliri)

o manie in bambini e adolescenti in assenza di un'anamnesi di psicosi o manie può essere provocata dal metilfenidato alle dosi abituali (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano sintomi maniacali o psicotici, deve essere considerato un possibile ruolo causale del metilfenidato e potrebbe essere opportuno interrompere il trattamento.

Comportamento aggressivo o ostile

L'insorgenza o il peggioramento dell'aggressività o dell'ostilità possono essere causati dal trattamento con stimolanti. I pazienti trattati con metilfenidato devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza o il peggioramento di comportamenti aggressivi o ostilità all'inizio del trattamento, a ogni aggiustamento della dose e successivamente almeno ogni 6 mesi e a ogni visita. I medici devono valutare la necessità di un aggiustamento del regime posologico nei pazienti che manifestano alterazioni del comportamento, tenendo presente che potrebbe essere appropriato un aumento o una riduzione della dose.

Tendenza suicida

I pazienti che manifestano idea o comportamento suicida durante il trattamento per ADHD devono essere immediatamente valutati dal loro medico. Devono essere presi in considerazione sia l'esacerbazione di una condizione psichiatrica sottostante, sia un possibile ruolo causale del trattamento con metilfenidato. Può essere necessario iniziare un adeguato trattamento della condizione psichiatrica esistente e prendere in considerazione una possibile interruzione del trattamento con metilfenidato.

Tic

Il metilfenidato è associato all'insorgenza o all'esacerbazione di tic motori e verbali. È stato segnalato anche un peggioramento della sindrome di Tourette. Prima di somministrare il metilfenidato è necessario valutare la storia familiare ed effettuare una valutazione clinica dei tic o della sindrome di Tourette nei bambini. Durante il trattamento con metilfenidato, i pazienti devono essere monitorati regolarmente per rilevare l'insorgenza o il peggioramento di tic. Il monitoraggio deve essere effettuato a ogni aggiustamento della dose e poi almeno ogni 6 mesi o a ogni visita.

Ansia, agitazione o tensione

Il metilfenidato è associato al peggioramento di ansia, agitazione o tensione preesistenti. L'uso del metilfenidato deve essere preceduto da una valutazione clinica dell'ansia, dell'agitazione o della tensione e i pazienti devono essere monitorati regolarmente per rilevare l'insorgenza o il peggioramento di tali sintomi durante il trattamento, a ogni aggiustamento della dose e successivamente almeno ogni 6 mesi o a ogni visita.

Disturbo bipolare

Deve essere prestata particolare cautela nell'uso del metilfenidato per il trattamento dell'ADHD in pazienti con disturbo bipolare concomitante (incluso il disturbo bipolare tipo I non trattato o altre forme di disturbo bipolare) per il timore di una possibile precipitazione di un episodio maniacale/misto in questi pazienti. Prima di iniziare il trattamento con metilfenidato, i pazienti con sintomi depressivi concomitanti devono essere adeguatamente controllati per determinare se siano a rischio di disturbo bipolare; tale screening deve includere un'anamnesi psichiatrica dettagliata, comprensiva della storia familiare relativa a casi di suicidio, disturbo bipolare e depressione. In questi pazienti è essenziale un attento monitoraggio continuo (vedere sopra "Disturbi psichiatrici" e paragrafo 4.2). I pazienti devono essere monitorati per eventuali sintomi a ogni aggiustamento della dose, poi almeno ogni 6 mesi e a ogni visita.

Crescita

Con l'uso prolungato di metilfenidato nei bambini sono stati segnalati un aumento di peso moderatamente ridotto e un ritardo della crescita (vedere paragrafo 4.8).

Gli effetti del metilfenidato sull'altezza e sul peso finali sono attualmente sconosciuti e sono in fase di studio.

La crescita deve essere monitorata durante il trattamento con metilfenidato: altezza, peso e appetito devono essere registrati almeno ogni 6 mesi con la compilazione di un grafico della crescita. Nei pazienti che non crescono o non aumentano di altezza o di peso come previsto potrebbe essere necessario interrompere il trattamento.

Convulsioni

Il metilfenidato deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da epilessia. Il metilfenidato può abbassare la soglia delle crisi nei pazienti con una storia di crisi epilettiche, in pazienti con precedenti anomalie dell'EEG in assenza di convulsioni e raramente in pazienti senza una storia di convulsioni e nessuna anomalia dell'EEG. Se la frequenza delle crisi aumenta o si verificano nuove crisi, il trattamento con metilfenidato deve essere interrotto.

Abuso, uso improprio e diversione

I pazienti devono essere attentamente monitorati per il rischio di diversione, uso improprio e abuso del metilfenidato.

Il metilfenidato deve essere usato con cautela nei pazienti con nota dipendenza da droghe o alcol a causa di un possibile rischio di abuso, uso improprio o diversione.

L'abuso cronico di metilfenidato può portare a una marcata tolleranza e dipendenza psicologica, con vari gradi di comportamento anomalo. Possono verificarsi episodi psicotici veri e propri, soprattutto in caso di abuso per via parenterale.

Quando si decide un percorso terapeutico per l'ADHD, devono essere tenuti in considerazione l'età del paziente, la presenza di fattori di rischio per il disturbo da uso di sostanze (come il disturbo oppositivo-provocatorio o di condotta e il disturbo bipolare) e l'abuso di sostanze pregresso o attuale. Si raccomanda cautela nel caso dei pazienti emotivamente instabili, come quelli con una storia di dipendenza da droghe o alcol, perché potrebbero aumentare il dosaggio del medicinale di propria iniziativa.

Per alcuni pazienti ad alto rischio di abuso di sostanze, il metilfenidato o altri stimolanti potrebbero non essere adatti e deve essere preso in considerazione un trattamento a base di medicinali non-stimolanti.

Ritiro

È necessaria un'attenta supervisione quando il trattamento viene interrotto poiché si possono smascherare stati di depressione e un'iperattività cronica. Per alcuni pazienti potrebbe essere necessario un follow-up a lungo termine.

È necessaria un'attenta supervisione quando il trattamento viene interrotto dopo un abuso del medicinale poiché si può verificare una depressione severa.

Scelta della formulazione del metilfenidato

La scelta della formulazione del prodotto contenente metilfenidato dovrà essere effettuata dallo specialista curante in base al singolo paziente e dipenderà dalla durata dell'effetto desiderata.

Ricerca di sostanze d'abuso

Questo prodotto contiene metilfenidato, che può dare luogo a falsi positivi nei test di laboratorio per le amfetamine, in particolare con i test di screening immunoenzimatici.

Insufficienza renale o epatica

Non vi è esperienza sull'uso del metilfenidato in pazienti con insufficienza renale o epatica.

Effetti ematologici

La sicurezza a lungo termine del trattamento con metilfenidato non è completamente nota. In caso di leucopenia, trombocitopenia, anemia o altre alterazioni, comprese quelle indicative di gravi patologie renali o epatiche, deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento.

Priapismo

Sono state segnalate erezioni prolungate e dolorose in associazione con i prodotti a base di metilfenidato, principalmente in associazione con una modifica del regime di trattamento con metilfenidato. I pazienti che sviluppano erezioni anormalmente prolungate o frequenti e dolorose devono consultare immediatamente un medico.

Eccipienti con effetti noti

Aspartame (E 951)

Tuzulby 20 mg compresse masticabili a rilascio prolungato contiene 6,1 mg di aspartame (E 951) in ogni compressa.

Tuzulby 30 mg compresse masticabili a rilascio prolungato contiene 9,15 mg di aspartame (E 951) in ogni compressa.

Tuzulby 40 mg compresse masticabili a rilascio prolungato contiene 12,2 mg di aspartame (E 951) in ogni compressa.

L'aspartame è una fonte di fenilalanina. Può essere dannoso se è affetto da fenilchetonuria, una rara malattia genetica che causa l’accumulo di fenilalanina perché l'organismo non riesce a eliminarla correttamente.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa masticabile a rilascio prolungato, cioè è essenzialmente "senza sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazione farmacocinetica

Non è noto come il metilfenidato possa influire sulle concentrazioni plasmatiche di altri medicinali somministrati contemporaneamente. Si raccomanda pertanto cautela nell'associare il metilfenidato ad altri medicinali, in particolare quelli con una finestra terapeutica ristretta.

Il metilfenidato non viene metabolizzato dal citocromo P450 in misura clinicamente rilevante. Non si prevede che gli induttori o gli inibitori del citocromo P450 abbiano alcun impatto rilevante sulla farmacocinetica del metilfenidato. Al contrario, gli enantiomeri d- e l- del metilfenidato non inibiscono in modo rilevante il citocromo P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A.

Tuttavia, ci sono segnalazioni che indicano che il metilfenidato può inibire il metabolismo degli anticoagulanti cumarinici, degli anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital, fenitoina, primidone) e di alcuni antidepressivi (antidepressivi triciclici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina). Quando si inizia e si interrompe il trattamento con metilfenidato, potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei medicinali già assunti e stabilirne le concentrazioni plasmatiche (o, per la cumarina, i tempi di coagulazione).

Interazioni farmacodinamiche

Medicinali antipertensivi

Il metilfenidato può ridurre l'efficacia dei medicinali usati per trattare l'ipertensione.

Uso con medicinali che alzano la pressione arteriosa

Si consiglia cautela nei pazienti trattati con metilfenidato in concomitanza con altri medicinali che possono anch'essi aumentare la pressione arteriosa (vedere anche i paragrafi sulle condizioni cardiovascolari e cerebrovascolari nel paragrafo 4.4).

A causa di possibili crisi ipertensive, il metilfenidato è controindicato nei pazienti in trattamento (contemporaneamente o nelle due settimane precedenti) con inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3).

Uso con alcol

L'alcol può esacerbare le reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale causate dai medicinali psicoattivi, tra cui il metilfenidato. È consigliabile quindi che i pazienti si astengano dall'assunzione di alcol durante il trattamento.

Uso con anestetici alogenati

Esiste il rischio di un improvviso aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca durante gli interventi chirurgici. Se è previsto che il paziente venga sottoposto a un intervento chirurgico, il trattamento con metilfenidato non deve essere somministrato il giorno dell'intervento.

Uso con α₂ agonisti ad azione centrale (ad es. clonidina)

Sono state segnalate reazioni avverse gravi, tra cui morte improvvisa, in caso di uso concomitante di clonidina. La sicurezza dell'uso del metilfenidato in combinazione con la clonidina o altri alfa-2 agonisti ad azione centrale non è stata valutata sistematicamente.

Uso con medicinali dopaminergici

Si raccomanda cautela nella somministrazione del metilfenidato contemporaneamente a medicinali dopaminergici, compresi gli antipsicotici. Poiché un'azione predominante del metilfenidato consiste nell'innalzare i livelli extracellulari della dopamina, il metilfenidato può essere associato a interazioni farmacodinamiche se somministrato in associazione con gli agonisti dopaminergici diretti e indiretti (inclusi DOPA e antidepressivi triciclici) o con gli antagonisti dopaminergici, inclusi gli antipsicotici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati di uno studio di coorte su un totale di circa 3400 gravidanze esposte nel primo trimestre non suggeriscono un aumento del rischio complessivo di difetti alla nascita. Si è riscontrato un piccolo aumento dell'incidenza di malformazioni cardiache (rischio relativo aggiustato complessivo, 1,3; IC al 95%, 1,0-1,6) corrispondente a 3 neonati in più con malformazioni cardiache congenite ogni 1000 donne che avevano ricevuto metilfenidato durante il primo trimestre di gravidanza, rispetto alle gravidanze non esposte. Sono stati segnalati con segnalazioni spontanee casi di tossicità cardiorespiratoria neonatale, in particolare tachicardia fetale e sofferenza respiratoria.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).

Il metilfenidato non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non si stabilisca clinicamente che posticipare il trattamento costituisce un rischio maggiore per la gravidanza stessa.

Allattamento

Il metilfenidato è stato rilevato nel latte di donne trattate con metilfenidato.

È stato segnalato il caso di un neonato che ha presentato una diminuzione non specificata del peso durante il periodo di esposizione, ma ha recuperato e ripreso ad aumentare di peso dopo l'interruzione del trattamento con metilfenidato da parte della madre.

Non può essere escluso un rischio per il neonato/lattante.

Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con metilfenidato, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti del metilfenidato sulla fertilità umana. Il metilfenidato non ha compromesso la fertilità nei topi maschi o femmine. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Il metilfenidato altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare capogiri, sonnolenza e disturbi visivi, tra cui difficoltà nell’accomodazione visiva, diplopia e visione offuscata. I pazienti devono essere avvisati di queste reazioni avverse e, qualora presenti, di evitare di svolgere attività potenzialmente pericolose quali guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

In generale, le reazioni avverse più comuni associate al trattamento con metilfenidato segnalate con una frequenza molto comune sono appetito ridotto, insonnia, nervosismo, mal di testa, cefalea e bocca secca.

Tabella delle reazioni avverse

Nella tabella 1 sono riportate tutte le reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici e nell'esperienza post-marketing con il metilfenidato, nonché quelle segnalate con altre formulazioni di metilfenidato cloridrato. Nei casi in cui le frequenze delle reazioni avverse osservate con metilfenidato e con altre formulazioni a base di metilfenidato risultavano differenti, è stata utilizzata la frequenza maggiore dei database della sicurezza.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi ed organi e alla categoria di frequenza MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, < 1/1000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1. Reazioni avverse

^* Vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego"

^** Reazioni avverse osservate in studi clinici condotti su pazienti adulti, segnalate con una frequenza maggiore rispetto a bambini e adolescenti.

^*** Le segnalazioni erano scarsamente documentate e nella maggior parte dei casi i pazienti assumevano anche altri medicinali, quindi il ruolo del metilfenidato non è chiaro. ^**** Questi effetti indesiderati si verificano solitamente all'inizio del trattamento e possono essere alleviati dall'assunzione concomitante di cibo.

^***** Sono stati descritti casi di abuso e dipendenza più frequentemente con le formulazioni a rilascio immediato.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sono stati segnalati anche casi molto rari di morte improvvisa in bambini, alcuni dei quali con anomalie cardiache strutturali o con altri gravi problemi cardiaci, in associazione all'uso di stimolanti del SNC alle dosi normali utilizzate nei bambini. Lo stato cardiovascolare deve essere attentamente valutato e monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Nel trattamento di pazienti con sovradosaggio, è necessario tenere conto del rilascio ritardato di metilfenidato da formulazioni con durata d'azione prolungata.

Segni e sintomi

Il sovradosaggio acuto, dovuto principalmente a iperstimolazione del sistema nervoso centrale e simpatico, può provocare vomito, agitazione, tremori, iperreflessia, contrazioni muscolari, convulsioni (che possono essere seguite da coma), euforia, confusione, allucinazioni, delirium, sudorazione, rossore, cefalea, iperpiressia, tachicardia, palpitazioni, aritmie cardiache, ipertensione, midriasi, secchezza delle membrane mucose e rabdomiolisi.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da metilfenidato. Il trattamento consiste nel fornire misure di supporto appropriate.

Il paziente deve essere protetto dall'autolesionismo e dagli stimoli esterni che potrebbero aggravare l'iperstimolazione già presente. Se i segni e i sintomi non sono troppo severi e il paziente è cosciente, lo stomaco può essere svuotato mediante induzione del vomito o lavanda gastrica. Prima di eseguire la lavanda gastrica, controllare l'agitazione e le convulsioni, se presenti, e proteggere le vie aeree. Altre misure per la disintossicazione gastrointestinale includono la somministrazione di carbone attivo e di un purgante. In caso di intossicazione severa, prima di effettuare la lavanda gastrica deve essere somministrata una dose accuratamente titolata di una benzodiazepina.

È necessario adottare trattamenti intensivi per mantenere la circolazione e la respirazione adeguate; potrebbero essere necessarie procedure di raffreddamento esterno per ridurre l'iperpiressia.

Non è stata dimostrata l'efficacia della dialisi peritoneale o dell'emodialisi extracorporea in caso di sovradosaggio di metilfenidato.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: psicoanalettici, psicostimolanti, sostanze impiegate per il trattamento dell’ADHD e farmaci nootropici, codice ATC: N06BA04.

Meccanismo d'azione

Il metilfenidato è uno stimolante del SNC (psicostimolante) con effetti più pronunciati sulle attività centrali che su quelle motorie. Il metilfenidato esiste in quattro stereoisomeri, di cui la forma treo è la configurazione farmacodinamicamente attiva. L'isomero D è farmacologicamente più attivo dell'isomero L.

Il meccanismo d'azione negli esseri umani non è del tutto compreso; tuttavia, si ritiene che l'effetto sia dovuto all'inibizione della ricaptazione della dopamina nello striato senza innescare un rilascio di dopamina. In particolare, il metilfenidato si lega ai trasportatori della dopamina (DAT) e della noradrenalina (NET), che sono solitamente responsabili della ricaptazione di questi neurotrasmettitori dalla fessura sinaptica. Blocca questi trasportatori, provocando un aumento dei livelli sinaptici di dopamina (DA) e noradrenalina (NE) e un aumento della DA extracellulare nello striato, nel nucleo accumbens e nella corteccia prefrontale. Sia i sottotipi 1 (D1) e 2 (D2) del recettore della DA, sia il recettore μ-oppioide sono importanti per gli effetti gratificanti e terapeutici del metilfenidato. Tuttavia, il meccanismo attraverso il quale il metilfenidato produce gli effetti cognitivi e comportamentali non è stato ancora chiaramente stabilito.

L'effetto stimolante centrale si esprime, tra l'altro, nell'aumento della capacità di concentrazione, della prontezza di azione e di decisione, dell'attività psicofisica e nella soppressione della stanchezza e dell'affaticamento fisico. L'effetto simpaticomimetico indiretto del metilfenidato nell'uomo può portare anche a un aumento della pressione arteriosa, a un'accelerazione della frequenza del polso e a una riduzione del tono dei muscoli bronchiali. Di solito questi effetti non sono molto pronunciati. Il metilfenidato può ridurre l'appetito e, a dosi elevate, provocare un aumento della temperatura corporea. A dosi elevate o dopo un uso prolungato possono anche manifestarsi stereotipie comportamentali.

Modellazione e simulazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD)

Sono stati sviluppati modelli PK di popolazione per il metilfenidato per le formulazioni a rilascio prolungato e immediato. È stata dimostrata una similarità tra i trattamenti a rilascio prolungato per quanto riguarda il risultato farmacodinamico.

La modellazione e la simulazione hanno valutato l'impatto delle differenze nella forma del profilo farmacocinetico tra le formulazioni a rilascio prolungato e quelle a rilascio immediato sull'efficacia, rappresentata come punteggio SKAMP nella popolazione target di bambini con ADHD. I risultati dell'analisi hanno supportato la dichiarata non inferiorità clinica nell'intervallo di tempo di 12 ore successivo alla somministrazione delle formulazioni a rilascio prolungato proposte rispetto alla formulazione a rilascio immediato.

Studi di efficacia clinica e sicurezza

L'efficacia del metilfenidato cloridrato è stata valutata in uno studio multicentrico, a dose ottimizzata, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto su 90 soggetti pediatrici in una classe laboratorio. I soggetti idonei erano maschi o femmine, di età da 6 a 12 anni, con una diagnosi di ADHD combinato o da disattenzione e che necessitavano di un trattamento farmacologico per la loro condizione. La diagnosi è stata effettuata utilizzando la Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (K-SADS), la Clinical Global Impression of Severity (CGI-S; punteggio ≥3) e la Attention Deficit Hyperactivity Disorder Rating Scale (ADHD-RS; ≥90^° percentile nella sottoscala iperattività-impulsività, nella sottoscala disattenzione o nel punteggio totale). Lo studio è iniziato con un periodo di ottimizzazione della dose in aperto di 6 settimane con una dose iniziale di metilfenidato cloridrato di 20 mg. Ai pazienti è stato chiesto di masticare ogni compressa una volta al giorno al mattino. La dose poteva essere aumentata settimanalmente con incrementi da 10 a 20 mg fino al raggiungimento di una dose ottimale o della dose massima di 60 mg/die. Ottantasei (86) dei 90 soggetti arruolati sono quindi entrati in un periodo di trattamento randomizzato, in doppio cieco a gruppi paralleli, della durata di una settimana, con la dose ottimizzata individualmente di metilfenidato cloridrato o placebo. Al termine del periodo di trattamento in doppio cieco, i valutatori e gli insegnanti delle classi laboratorio hanno valutato l'attenzione e il comportamento dei soggetti durante tutto il giorno, utilizzando la scala di valutazione Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn e Pelham (SKAMP). Il punteggio SKAMP-Combined, misurato a 0,75, 2, 4, 8, 10, 12 e 13 ore post-dose durante la giornata della classe laboratorio alla fine del periodo di trattamento in doppio cieco, è stato utilizzato per valutare i parametri di efficacia primaria e secondaria principali. L'endpoint primario di efficacia era la media degli effetti del trattamento in tutti i punti temporali specificati sopra durante la giornata in aula. I parametri di efficacia secondaria principali erano l'insorgenza e la durata dell'effetto clinico.

In totale sono stati valutati 85 soggetti, con un'età media (deviazione standard, SD) di 9,6 (1,69) anni, sia maschi che femmine, di etnia ispanico/latina o non ispanico/latina, il 27,1% con ADHD da disattenzione e il 72,9% con ADHD combinato, tutti con un ADHD-RS ≥90^° percentile al basale. In totale, 39 (43,3%) soggetti avevano assunto medicinali in precedenza. I medicinali più comuni usati in precedenza erano simpaticomimetici ad azione centrale (37,8%). Il metilfenidato cloridrato si è rivelato superiore al placebo in maniera statisticamente significativa per quanto riguarda l'endpoint primario. Il metilfenidato cloridrato ha mostrato miglioramenti rispetto al placebo anche 0,75, 2, 4 e 8 ore dopo la somministrazione. L'inizio dell'efficacia del metilfenidato cloridrato è stato determinato 2 ore dopo la somministrazione e l'efficacia è stata mantenuta fino al punto temporale di 8 ore. I punteggi della sottoscala SKAMP erano paralleli al punteggio SKAMP-Combined. I risultati di maggior rilievo delle variabili di efficacia primaria e secondarie principali ottenuti dallo studio sono presentati nella tabella seguente (tabella 2).

Tabella 2. Risultati delle variabili di efficacia primaria e secondaria principali

LS: minimi quadrati; PERMP: Permanent Product Measure of Performance; SE: errore standard; SKAMP: scala di valutazione di Swanson, Kotin, Agler, M-Flynn e Pelham.

Sia i punteggi Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S) che Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I) sono migliorati durante il periodo di ottimizzazione della dose in aperto. Al termine della fase in aperto, tutti i soggetti sono stati considerati molto migliorati o migliorati moltissimo secondo la CGI-I. Sono stati osservati miglioramenti anche secondo la scala di valutazione (RS) dell'ADHD durante il periodo di ottimizzazione della dose in aperto e la maggior parte dei soggetti è stata considerata rispondente secondo la ADHD-RS. Le scale di valutazione psicopatologica completa (CPRS) hanno mostrato una diminuzione dei punteggi tra il basale e la Visita 8.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Il principio attivo metilfenidato cloridrato viene assorbito rapidamente e quasi completamente dalle compresse a rilascio immediato. In ragione dell'ampio metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta è stata del 22±8% per l'enantiomero d- e del 5±3% per l'enantiomero l-. Le concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) di circa 11 ng/ml vengono raggiunte, in media, 1-2 ore dopo la somministrazione di 0,30 mg/kg. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la C_max sono proporzionali alla dose.

Dopo una singola dose orale di 40 mg di metilfenidato cloridrato a digiuno, il metilfenidato ha raggiunto la concentrazione massima (C_max) nel plasma in un tempo mediano di 5 ore dopo la somministrazione. La C_max e l'esposizione (area sotto la curva, AUC) del metilfenidato erano approssimativamente 12 ng/ml e 112 ng×h/ml, rispettivamente.

Dopo una singola dose orale di 40 mg a stomaco pieno, il metilfenidato cloridrato ha mostrato valori di C_max e AUC di circa 15 ng/ml e 133 ng×h/ml, rispettivamente. In soggetti sani, sia l'AUC che la C_max erano inoltre proporzionali alla dose nell'intervallo da 20 a 40 mg dopo somministrazione di una singola dose di compresse masticabili a rilascio prolungato assunta a stomaco pieno.

Esiste una notevole variabilità inter- e intra-individuale della concentrazione plasmatica.

Effetto del cibo

Un pasto ricco di grassi non ha avuto alcun effetto sul tempo di raggiungimento della concentrazione di picco e ha aumentato la C_max e l'esposizione sistemica (AUC_0-∞) del metilfenidato di circa il 20% e il 4%, rispettivamente, dopo la somministrazione di una dose singola di 40 mg di metilfenidato cloridrato.

Distribuzione

Nel sangue, il metilfenidato e i suoi metaboliti si distribuiscono tra il plasma (57%) e gli eritrociti (43%). Il legame del metilfenidato e dei suoi metaboliti alle proteine plasmatiche è basso e si aggira sul 10-33%. Il volume di distribuzione è 2,65±1,11 L/kg per d-metilfenidato e 1,80±0,91 L/kg per l-metilfenidato.

Biotrasformazione

Il metilfenidato viene metabolizzato rapidamente e quasi completamente dalla carbossilesterasi CES1A1. Viene scomposto principalmente in acido ritalinico. I livelli plasmatici di picco di acido ritalinico vengono raggiunti circa 2 ore dopo la somministrazione di una formulazione a rilascio immediato e sono da 30 a 50 volte superiori a quelli del metilfenidato. L'emivita dell'acido ritalinico è circa il doppio di quella del metilfenidato e la clearance sistemica è pari a 0,17 L/h/kg. Ciò consente l'accumulo nei pazienti con insufficienza renale. Poiché l'acido ritalinico ha poca o nessuna attività farmacodinamica, questo gioca un ruolo secondario a livello terapeutico. Sono rilevabili solo piccole quantità di metaboliti idrossilati (ad es. idrossimetilfenidato e acido idrossiritalinico). L'attività terapeutica sembra essere limitata principalmente al metilfenidato.

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche di metilfenidato diminuiscono in modo monofasico dopo la somministrazione orale di metilfenidato cloridrato. L'emivita media di eliminazione terminale plasmatica del metilfenidato è stata di circa 5 ore nei volontari sani dopo la somministrazione di una dose singola da 40 mg. Solo piccole quantità (<1%) di metilfenidato immodificato compaiono nelle urine. La maggior parte della dose viene escreta nelle urine come acido ritalinico (60-86%), presumibilmente indipendente dal pH.

Non sembrano esserci differenze nella farmacocinetica del metilfenidato tra bambini con disordini ipercinetici/ADHD e soggetti adulti sani. I dati sull'eliminazione da pazienti con funzionalità renale normale suggeriscono che l'eliminazione renale del metilfenidato non metabolizzato è difficilmente influenzata dalla funzionalità renale compromessa. L'escrezione renale del principale metabolita acido ritalinico può essere ridotta.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Cancerogenicità

Negli studi sulla cancerogenicità condotti su ratti e topi nel corso della vita, è stato osservato un aumento del numero di tumori epatici maligni solo nei topi maschi. Il significato di questo risultato per gli esseri umani non è noto.

Il metilfenidato non ha influenzato le prestazioni riproduttive o la fertilità a bassi multipli della dose clinica.

Sviluppo embrionale/fetale in gravidanza

Il metilfenidato non è considerato teratogeno nei ratti e nei conigli. Nei ratti è stata osservata tossicità fetale (ovvero perdita totale della cucciolata) e tossicità materna a dosi tossiche per la madre.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio polistirene sulfonato

Povidone (E 1201)

Triacetina (E 1518)

Acetato di polivinile

Sodio laurilsolfato

Mannitolo (E 421)

Gomma di xantano (E 415)

Crospovidone (E 1202)

Cellulosa microcristallina (E 460)

Gomma di guar (E 412)

Aspartame (E 951)

Acido citrico

Aroma di ciliegia

Talco (E 553b)

Silice colloidale idrata

Magnesio stearato

Alcol polivinilico

Macrogol

Polisorbato 80 (E 433)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Tenere il flacone ben chiuso per proteggerlo dall'umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione: 30 compresse masticabili a rilascio prolungato in un flacone in HDPE da 60 mL con tappo a prova di bambino (PP) e contenitore con essiccante da 2 g.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L.

Avda. Barcelona 69

08970 Sant Joan Despí - Barcellona

Spagna

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/24/1907/001 (20 mg x 30 compresse masticabili a rilascio prolungato) EU/1/24/1907/002 (30 mg x 30 compresse masticabili a rilascio prolungato) EU/1/24/1907/003 (40 mg x 30 compresse masticabili a rilascio prolungato)

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L.

Avda. Barcelona 69

08970 Sant Joan Despí - Barcellona

Spagna

Neuraxpharm Arzneimittel GmbH

Elisabeth-Selbert-Straße 23

40764 Langenfeld

Germania

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell'Agenzia europea per i medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).