Riassunto delle caratteristiche del prodotto - TOTYLEM
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
TOTYLEM 60 mg/0,4 mg, compressa rivestita con film
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ferro (come gluconato ferroso idrato) .......................................................................................60,000 mg
Acido folico (come acido folico idrato) ......................................................................................0,400 mg
Per una compressa rivestita con film.
Eccipiente con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene 158 mg di lattosio.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film
Compressa rosa perlato, rotonda, rivestita con film, di 12 mm di diametro e 7 mm di spessore.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Profilassi e trattamento della carenza di ferro con maggiore necessità di acido folico durante la gravidanza, il post-partum e l’allattamento.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
1 compressa al giorno (60 mg di ferro e 0,4 mg di acido folico).
Durata del trattamento
In caso di trattamento profilattico, le donne incinte dovranno essere sottoposte a trattamento per 6 mesi o, se 6 mesi di trattamento non si riescono a raggiungere durante la gravidanza, proseguire la profilassi durante il periodo post-partum (da 6 a 12 settimane dopo la nascita del bambino).
In caso di carenza di ferro, la durata di utilizzo deve essere abbastanza lunga da ripristinare i livelli di ferro (ferro sierico, recettore della transferrina nel siero e coefficiente di saturazione della transferrina).
I livelli di emoglobina e di ferritina nel siero devono essere controllati 8 settimane dopo l’inizio del trattamento. La necessità di eventuale monitoraggio successivo si lascia alla discrezione del medico. Nelle donne incinte questi test si devono ripetere almeno una volta nel corso del secondo trimestre.
Popolazione pediatrica
Il prodotto non è consigliato nei bambini, essendo indicato esclusivamente nelle donne in gravidanza, post-partum e allattamento.
Popolazione anziana
Il prodotto non è consigliato negli anziani, essendo indicato esclusivamente nelle donne in gravidanza, post-partum e allattamento.
Pazienti con insufficienza renale
Non è necessario regolare il dosaggio nei pazienti affetti da insufficienza renale (v. paragrafo 4.4). Tuttavia, in caso di grave insufficienza renale, il ferro deve essere somministrato per via endovenosa.
Pazienti con insufficienza epatica
Non è necessario regolare il dosaggio nei pazienti affetti da insufficienza epatica (v. paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Uso orale.
Le compresse non devono essere succhiate, masticate o tenute in bocca, ma ingerite intere con un bicchiere d’acqua (v. paragrafo 4.4). Le compresse devono essere assunte prima dei pasti o durante i pasti, in base alla tolleranza gastrointestinale, tenendo conto di possibili reazioni in combinazione con alcuni alimenti (v. paragrafo 4.5).
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Sovraccarico di ferro, come emosiderosi o emocromatosi, anemia normo- o ipersideremica come talassemia, anemia refrattaria, anemia aplastica.
Anemia non dovuta a carenza di ferro (come anemia emolitica, anemia megaloblastica da carenza di vitamina B12).
Trasfusioni di sangue ripetute o croniche.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
La somministrazione di ferro non ha effetti su concentrazioni di ferro nel sangue eccessivamente basse connesse a sindromi infiammatorie.
La somministrazione di ferro, per quanto possibile, deve essere combinata con il trattamento della causa.
Pazienti affetti da disturbi gastrointestinali già esistenti, come malattia infiammatoria cronica intestinale, stenosi intestinali, diverticoli, gastrite, ulcere gastriche e intestinali devono essere trattati con TOTYLEM con molta attenzione.
Il metabolismo dell’acido folico e il metabolismo della vitamina B12 sono profondamente legati per cui la carenza di una delle due vitamine porta ad anemia megaloblastica e/o manifestazioni neurologiche coincidenti. La somministrazione di acido folico in presenza di carenza di vitamina B12 non impedisce la comparsa di segnali clinici e può portare a ricaduta neurologica e, successivamente, ematologica. Pertanto occorre escludere la carenza di Vitamina B12 prima del trattamento con TOTYLEM.
In pazienti con carenza clinicamente rilevante di acido folico è richiesta una preparazione con quantità maggiori di acido folico.
I pazienti con disturbi nella deglutizione possono essere a rischio di ulcerazioni faringee, lesioni esofagee.
L’aspirazione di compresse di ferro può causare necrosi della mucosa bronchiale, che può determinare tosse, emottisi, broncostenosi e/o infezioni polmonari (anche se l'aspirazione è avvenuta giorni o mesi prima che tali sintomi si manifestino). I pazienti con difficoltà nella deglutizione devono essere trattati con compresse di ferro solo dopo un’attenta valutazione del rischio di aspirazione del singolo paziente. Devono essere prese in considerazione formule alternative. In caso di sospetta aspirazione i pazienti devono consultare un medico (v. paragrafo 4.8).
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, pertanto è essenzialmente “privo di sodio”.
Dato il rischio di colorazione dei denti e ulcerazioni della bocca, della gola e dell’esofago, le compresse non devono essere succhiate, masticate o tenute in bocca, ma ingerite intere con un abbondante bicchiere d’acqua.
Questo medicinale può modificare la colorazione delle feci (nero) senza conseguenze cliniche.
In base ai dati pubblicati nella letteratura, la mucosa dello stomaco e del tratto gastrointestinale di pazienti a cui siano stati somministrati trattamenti a base di ferro può essere colorata, cosa che può interferire in caso di chirurgia gastrointestinale (v. paragrafo 4.8).
I pazienti con disfunzioni epatiche, comprese epatopatia alcolica, steatosi epatica ed epatite virale, devono essere trattati con TOTYLEM con attenzione.
Un paziente con insufficienza renale può presentare un aumento della richiesta di ferro. I pazienti con insufficienza renale grave o cronica che richieda eritropoietina devono essere trattati con cautela e il ferro deve essere somministrato per via endovenosa, dal momento che il ferro somministrato per via orale viene assorbito con difficoltà negli individui uremici (v. paragrafo 4.2).
L’assunzione contemporanea di grandi quantità di tè o caffè inibisce l’assorbimento del ferro (v. paragrafo 4.5).
L’assunzione elevata accidentale può determinare intossicazioni gravi, soprattutto nei bambini piccoli (v. paragrafo 4.9).
I pazienti con problemi genetici gravi di intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali su TOTYLEM
Combinazioni sconsigliate
Ferro (sali di) (per iniezione)
Lipotimia o shock dovuto al rapido rilascio di ferro dalla sua forma complessa e alla saturazione di transferrina.
Combinazioni che richiedono precauzioni per l’uso
Calcio
Ridotto assorbimento gastrointestinale di sali di ferro.
I sali di ferro devono essere assunti tra un pasto e l’altro e non con il calcio.
Colestiramina
Ridotto assorbimento gastrointestinale di sali di ferro.
I sali di ferro devono essere assunti entro 1 - 2 ore prima o 4 ore dopo l’ingestione di colestiramina.
Antiacidi (incl. sali di magnesio, alluminio e calcio), inibitori di pompa protonica e adsorbenti
Ridotto assorbimento gastrointestinale di sali di ferro.
La somministrazione di sali di ferro, antiacidi e adsorbenti deve essere distanziata di più di 2 ore (se possibile).
Trientina
Ridotto assorbimento gastrointestinale di sali di ferro.
La somministrazione di sali di ferro e trientina deve essere distanziata (possibilmente di più di 2 ore).
Prodotti alimentari
Acidi fitici (cereali integrali), verdure, polifenoli (tè, caffé, vino rosso), calcio (latte, prodotti caseari) e alcune proteine (uova) ostacolano in modo significativo l’assorbimento di ferro.
La somministrazione di sali di ferro deve essere distanziata da tali alimenti di più di 2 ore (se possibile).
Combinazioni da prendere in considerazione
Antagonisti dell'acido folico
Gli antagonisti dell'acido folico, come metotressato o sulfasalazina, possono ridurre l'effetto dell’acido folico, date le loro proprietà di antagonisti.
Cloramfenicolo
La somministrazione contemporanea di cloramfenicolo e di acido folico può alterare la risposta ematopoietica all’acido folico.
5-fluorouracile e altre fluoropirimidine orali
Gli effetti citostatici e indesiderati del 5-fluorouracile e delle altre fluoropirimidine orali possono essere potenziati dalla somministrazione contemporanea di elevate dosi di acido folico.
Effetti di TOTYLEM sugli altri medicinali
Combinazioni che richiedono precauzioni per l’uso
Bifosfonati (via orale)
Ridotto assorbimento gastrointestinale di bifosfonati.
La somministrazione di sali di ferro deve essere distanziata da quella di bifosfonati (di almeno 30 minuti, fino a più di 2 ore, se possibile, in base al bifosfonato).
Tetraciclina (via orale)
Ridotto assorbimento gastrointestinale degli antibiotici cicline (formazione di complessi).
La somministrazione di sali di ferro e antibiotici cicline deve essere distanziata di più di 2 ore (se possibile).
Entacapone
Ridotto assorbimento gastrointestinale di entacapone e ferro dovuto a chelazione del ferro da parte dell'entacapone.
La somministrazione di sali di ferro ed entacapone deve essere distanziata di più di 2 ore (se possibile).
Fluorochinoloni, ormoni tiroidei, carbidopa, levodopa, metildopa, penicillamina, stronzio, zinco
Ridotto assorbimento gastrointestinale di queste sostanze.
La somministrazione di sali di ferro e di queste sostanze deve essere distanziata di più di 2 ore (se possibile).
Inibitori dell’integrasi dell’HIV
Ridotto assorbimento gastrointestinale degli inibitori dell’integrasi dell’HIV in caso di uso contemporaneo in condizioni di digiuno.
I sali di ferro devono essere assunti con inibitori dell’integrasi dell’HIV o separatamente (a più di 2 ore di distanza se possibile) o insieme al cibo.
Fenobarbital, primidone, fenitoina, fosfenitoina, carbamazepina, feneturide
Le concentrazioni nel plasma di questi anticonvulsivanti sono ridotte da un aumento nel loro metabolismo di cui il folato è uno dei co-fattori.
Il monitoraggio clinico, il controllo delle concentrazioni nel plasma dei medicinali antiepilettici e la regolazione del dosaggio, se del caso, sono richiesti durante la somministrazione di acido folico e dopo la sua interruzione.
Combinazioni da prendere in considerazione
Acido acetoidrossamico
Ridotto assorbimento gastrointestinale dei due prodotti medicinali per chelazione del ferro.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Un ampio numero di dati in donne in gravidanza (più di 1 000 gravidanze esposte) indica l’assenza di malformazioni e/o tossicità fetale/neonatale. TOTYLEM può essere usato durante la gravidanza, se clinicamente necessario.
Allattamento
Ferro e acido folico sono escreti nel latte materno, ma alle dosi terapeutiche di TOTYLEM si ritiene che non vi siano effetti sui neonati/lattanti. TOTYLEM può essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
Non vi sono dati sufficienti relativi agli effetti del gluconato di ferro e dell’acido folico sulla fertilità.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi su TOTYLEM per valutare gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Si prevede che TOTYLEM non alteri o alteri in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono elencati ai sensi della classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA e sono riportati sotto come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
| Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA | Comune | Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità, reazione anafilattica | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Stenosi bronchiale, necrosi del polmone (vedere paragrafo 4.4) | |
Patologie gastrointestinali | Stipsi, diarrea, distensione dell’addome, dolore addominale, nausea, bruciore di stomaco, vomito, feci nere (colore abituale). | Denti macchiati*, irritazione gastrointestinale, gastrite, pseudomelanosi intestinale**, ulcerazione della bocca, ulcerazione della faringe***, traumatismo esofageo. |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea, prurito, orticaria, angioedema, dermatite allergica. |
* Macchie marroni o nere sui denti possono scomparire dopo l’interruzione del trattamento.
** In base ai dati pubblicati nella letteratura, la mucosa dello stomaco e del tratto gastrointestinale di pazienti a cui siano stati somministrati trattamenti a base di ferro può essere colorata, cosa che può interferire in caso di chirurgia gastrointestinale.
*** I pazienti con disturbi nella deglutizione possono essere a rischio di necrosi bronchiale, in caso di instradamento errato.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
4.9 Sovradosaggio
Sono stati riportati casi di sovradosaggio da sali di ferro, soprattutto nei bambini piccoli, per ingestione accidentale. L’ingestione di una dose orale di 20 mg di ferro elementare/kg di peso corporeo o superiore può portare a sintomi da intossicazione. L’ingestione di più di 60 mg/kg può determinare tossicità grave. L’equivalente di 200-250 mg di ferro elementare/kg è considerato potenzialmente letale.
Un avvelenamento acuto da ferro si può sviluppare in cinque fasi:
- Nella prima fase (0,5 - 6 ore) il paziente mostra principalmente sintomi gastrointestinali compresi dolore addominale, vomito, diarrea, ematemesi ed ematochezia. I pazienti con avvelenamento solo di grado da lieve a moderato di solito non vanno oltre questa prima fase.
- La seconda fase (6 - 24 ore), che non si manifesta sempre, rappresenta un’apparente fase di recupero, dal momento che i sintomi gastrointestinali del paziente possono scomparire, nonostante le quantità tossiche di ferro assorbite.
- La terza fase (6 - 72 ore) è caratterizzata dalla ricomparsa di sintomi gastrointestinali, shock e acidosi metabolica. In questa fase si osservano anche coagulopatia indotta dal ferro, disfunzione epatica, cardomiopatia e disfunzione renale.
- La quarta fase (12 - 96 ore) è caratterizzata da un aumento dei livelli di aminotransferasi e dalla possibile conseguente insufficienza epatica.
- La quinta fase (2 - 8 settimane) presenta le conseguenze della guarigione della mucosa gastrointestinale lesa, comprese la cicatrizzazione e l’ostruzione dell’intestino pilorico o prossimale.
Il passaggio da una fase all’altra può essere molto rapido e non tutti i pazienti attraversano tutte le fasi.
Deve essere somministrato il prima possibile un trattamento consistente in lavanda gastrica con soluzione di bicarbonato di sodio all’1%. A seconda delle concentrazioni di ferro sierico può essere raccomandato l’uso di una agente chelante, il più specifico dei quali è la deferoxamina.
Si è scoperto che la somministrazione di dosi eccessive di acido folico dà origine a disturbi mentali, gastrointestinali e del sonno. La dose di acido folico contenuta in TOTYLEM è molto bassa e, pertanto, il rischio di tossicità associato a sovradosaggio è molto basso.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: PREPARAZIONI ANTIANEMICHE, Codice ATC: B03AD05.
CON RIFERIMENTO AL FERRO:
Il ferro è un nutriente minerale essenziale che gioca un ruolo chiave in molte funzioni fisiologiche, come trasporto dell’ossigeno, produzione di trifosfato, sintesi del DNA e trasporto di elettroni.
Meccanismo d’azione
Il ferro è l’atomo centrale dei gruppi eme contenuti nell’emoglobina ed è anche essenziale per l’eritropoiesi.
CON RIFERIMENTO ALL’ACIDO FOLICO:
Meccanismo d’azione
L’acido folico (folato) agisce come co-enzima nel trasferimento di atomi di carbonio nella biosintesi di nucleotidi di purina e deossitimidina monofosfato, essenziali per la sintesi di DNA e RNA. In generale, la crescita e la moltiplicazione delle cellule richiedono quantità significative di acido folico (folato): tessuti del sistema nervoso ed eritrociti.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
CON RIFERIMENTO AL FERRO:
Assorbimento
L’assorbimento di ferro è un processo attivo che si verifica principalmente nel duodeno e nel digiuno prossimale. L’assorbimento aumenta quando le riserve di ferro diminuiscono.
L’assorbimento di ferro può essere influenzato dall’assunzione contemporanea di alcuni alimenti, bevande o dalla somministrazione contemporanea di determinati medicinali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Distribuzione
Nel corpo umano il ferro è accumulato principalmente nel midollo osseo (eritroblasti) e negli eritrociti. Il ferro viene accumulato in un complesso come la ferritina nel fegato, nella milza e nel midollo osseo. Nel flusso sanguigno, il ferro viene trasportato dalla transferrina, prevalentemente al midollo osseo dove viene incorporato nell’emoglobina.
Biotrasformazione
Il ferro è uno ione metallico, non metabolizzato dal fegato.
Eliminazione
L’escrezione media di ferro in soggetti sani è stimata intorno a 1 mg/giorno.
I principali mezzi di eliminazione sono il tratto gastrointestinale (propagazione di enterociti, degradazione dell’eme da extravasazione di eritrociti), il tratto urogenitale e la pelle.
CON RIFERIMENTO ALL’ACIDO FOLICO:
Assorbimento
L’acido folico (folato) viene assorbito rapidamente nel tratto gastrointestinale, principalmente nella parte prossimale dell’intestino tenue.
Distribuzione
Il folato è distribuito in tutto il corpo. Il principale sito di accumulo per il folato è il fegato. Il folato viene escreto nel latte materno.
Biotrasformazione
Il folato è trasformato in una forma metabolica attiva, 5-metil-tetraidrofolato (5MTHF), nel plasma e nel fegato. I metaboliti del folato sono sottoposti alla circolazione enteroepatica.
Eliminazione
I metaboliti del folato sono eliminati nelle urine e il folato in eccesso viene escreto senza essere modificato nelle urine.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
I diversi studi sulla genotossicità (test del micronucleo, test dell'aberrazione cromosomica) hanno dimostrato che l'acido folico non ha specifici effetti genotossici.
Le conclusioni generali degli studi sulla genotossicità eseguiti sui sali di ferro hanno dimostrato che questi sali possono essere citotossici e possono indurre apoptosi nelle cellule proliferative a concentrazioni elevate (test Ames), ma non hanno specifici effetti genotossici (test del micronucleo).
In base ai diversi studi sulla cancerogenicità condotti su topi e ratti, non è stato valutato potenziale cancerogeno per i sali di ferro.
Il folato ha un duplice effetto sul cancro: le evidenze cliniche mostrano che un’assunzione abbondante di alimenti ricchi di folato garantisce protezione contro lo sviluppo di cancro colorettale e forse anche contro altri tumori comuni; alcune osservazioni di studi condotti sugli animali inoltre dimostrano che un’assunzione troppo abbondante di folato tra chi cova punti focali di neoplasia già esistenti, potrebbe invece produrre una paradossale promozione dello sviluppo tumorale: questi effetti sono stati osservati solo con esposizioni considerate sufficientemente eccessive rispetto all’esposizione massima per gli esseri umani ed hanno quindi scarsa rilevanza rispetto all’uso clinico.
Infine, non è disponibile un numero sufficiente di dati sugli animali rispetto agli effetti sulla riproduzione dei principi attivi gluconato di ferro e acido folico. I sali solubili di ferro sono stati indicati come non tossici per la riproduzione (NOAEL 500 mg/kg/giorno per il sale dicloruro), non tossici per la madre e non tossici per gli embrioni o teratogeni a dosi fino a 200 mg/kg/giorno per il sale solfato (NOAEL, 500 mg/kg/giorno per il sale dicloruro).
L’acido folico è stato ben tollerato in una dose venti volte superiore al livello considerato adeguato per femmine di ratto gravide (2 mg di acido folico/kg dieta) e corrispondenti a una dose circa 40 volte superiore alla dose terapeutica nell’essere umano.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa:
Acido ascorbico
Ipromellosa
Croscarmellosa sodica
Stearato di magnesio
Lattosio monoidrato
Amido di mais
Rivestimento:
Ipromellosa
Acido stearico
Cellulosa microcristallina
Biossido di titanio (E171)
Acido carminico (E120)
Silicato di potassio e alluminio
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
36 mesi.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
30 compresse in confezione blister (PVC/PE/PVDC/Alluminio).
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
LABORATOIRE INNOTECH INTERNATIONAL
22 AVENUE ARISTIDE BRIAND
94110 ARCUEIL
FRANCIA
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
048024018 - "60 MG/0,4 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 23 Gennaio 2024
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
10 Gennaio 2025
11. DOSIMETRIA
Non pertinente
12. ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE DI RADIOFARMACI
Non pertinente
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Italiana del Farmaco (https://www.aifa.gov.it/)