Tigeciclina Teva 50 mg polvere per soluzione per infusione – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Tigeciclina Teva 50 mg polvere per soluzione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino contiene 50 mg di tigeciclina.

Dopo ricostituzione, 1ml contiene 10 mg di tigeciclina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere per soluzione per infusione (polvere per infusione).

Polvere o tavoletta liofilizzata di colore variabile tra arancio e rosso-arancio, privo di segni evidenti di contaminazione. Il pH della soluzione ricostituita è compreso tra 4,0 e 6,0, e l'osmolarità va da 240 a 320 mOsm/kg a seconda del solvente utilizzato per la ricostituzione.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Tigeciclina Teva è indicata negli adulti e nei bambini dagli otto anni di età per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):

• Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI), escluse le infezioni del piede diabetico (vedere paragrafo 4.4)
• Infezioni complicate intra-addominali (cIAI)

La tigeciclina deve essere utilizzata soltanto nei casi in cui gli antibiotici alternativi non siano adeguati (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Si tengano in considerazione le linee guida ufficiali circa l’appropriato utilizzo degli antibiotici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

La posologia raccomandata è una dose iniziale di 100 mg seguita da 50 mg ogni 12 ore per 5-14 giorni.

Bambini e adolescenti (da 8 a 17 anni di età)

Bambini di età da 8 a < 12 anni: 1,2 mg/kg di tigeciclina ogni 12 ore per via endovenosa, fino a una dose massima di 50 mg ogni 12 ore per 5-14 giorni.

Adolescenti di età da 12 a <18 anni: 50 mg di tigeciclina ogni 12 ore per 5-14 giorni.

La durata della terapia dipende dalla gravità, dal sito dell’infezione e dalla risposta clinica del paziente.

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario modificare il dosaggio in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child Pugh A e Child Pugh B).

In pazienti (inclusi quelli pediatrici) con compromissione epatica grave (Child Pugh C), la dose di tigeciclina deve essere ridotta del 50%. La dose per gli adulti, dopo una dose di carico di 100 mg, deve essere ridotta a 25 mg ogni 12 ore. I pazienti con compromissione epatica grave (Child Pugh C) devono essere trattati con cautela e monitorati per la risposta al trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio in pazienti con danno renale o nei pazienti emodializzati (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia della tigeciclina nei bambini con meno di 8 anni non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili. La tigeciclina non deve essere usata nei bambini di età inferiore a 8 anni a causa del cambiamento di colore dei denti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Modo di somministrazione:

La tigeciclina viene somministrata solo per infusione endovenosa, per un periodo dai 30 ai 60 minuti (vedere paragrafi 4.4 e 6.6). Nei pazienti pediatrici, la tigeciclina deve essere preferibilmente somministrata tramite infusione della durata di 60 minuti (vedere paragrafo 4.4).

Per istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del prodotto medicinale prima della somministrazione, si rimanda al paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

I pazienti ipersensibili agli antibiotici della classe delle tetracicline possono essere ipersensibili alla tigeciclina.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Negli studi clinici su infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (complicated skin and soft tissue infections, cSSTI), infezioni complicate intra-addominali (complicated intra-abdominal infections, cIAI), infezioni del piede diabetico, polmonite nosocomiale e negli studi su patogeni resistenti, è stato riscontrato un più alto tasso di decessi in pazienti trattati con tigeciclina rispetto ai trattamenti di confronto. Le ragioni di questo dato rimangono sconosciute, ma non può essere esclusa una causa di minore efficacia e sicurezza rispetto ai trattamenti di confronto utilizzati negli studi.

Superinfezione

In studi clinici nei pazienti con cIAI, la guarigione incompleta della ferita chirurgica è stata associata a superinfezione. Un paziente che presenta una guarigione incompleta deve essere monitorato per identificare la presenza di superinfezione (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti che sviluppano superinfezioni, in particolare polmonite nosocomiale, sembrano essere associati ad una prognosi più sfavorevole. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di superinfezioni. Se dopo l’inizio della terapia con tigeciclina viene identificato un focolaio di infezione non riconducibile a cSSTI o cIAI, si deve prendere in considerazione l’utilizzo di una terapia antibatterica alternativa con dimostrata efficacia nei confronti della specifica infezione rilevata.

Anafilassi

Anafilassi/reazioni anafilattoidi, potenzialmente pericolose per la vita, sono state riportate con tigeciclina (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

Insufficienza epatica

Casi di danno epatico con predominante carattere colestatico sono stati riportati in pazienti in trattamento con tigeciclina, inclusi alcuni casi di insufficienza epatica con esiti fatali. Sebbene nei pazienti in trattamento con tigeciclina possa verificarsi insufficienza epatica dovuta a co-morbidità latente o a trattamenti concomitanti, un possibile contributo della tigeciclina deve essere tenuto in considerazione (vedere paragrafo 4.8).

Antibiotici della classe delle tetracicline

Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili agli antibiotici della classe delle tetracicline. La tigeciclina può causare reazioni avverse simili agli antibiotici della classe delle tetracicline. Tali reazioni possono comprendere fotosensibilità, pseudotumor cerebri, pancreatite e un’azione anti-anabolica che porta a un aumento dell’azoto ureico (BUN), azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.8).

Pancreatite

Pancreatite acuta, che può essere grave, si è verificata (frequenza: non comune) in associazione al trattamento di tigeciclina (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di pancreatite acuta deve essere presa in considerazione in pazienti che assumono tigeciclina e sviluppano sintomi clinici, segni o anomalie di laboratorio correlabili a pancreatite acuta. La maggioranza dei casi riportati si sono sviluppati dopo almeno una settimana di trattamento. Sono stati riportati casi in pazienti senza fattori di rischio noti per la pancreatite. Generalmente i pazienti migliorano dopo aver sospeso la tigeciclina. La sospensione del trattamento con tigeciclina deve essere presa in considerazione nei casi in cui esista il sospetto di aver sviluppato pancreatite.

Coagulopatia

La tigeciclina può prolungare sia il tempo di protrombina (PT) che il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Inoltre, con l'uso di tigeciclina è stata segnalata ipofibrinogenemia. Pertanto, i parametri di coagulazione del sangue come PT o altri test anticoagulanti idonei, incluso il fibrinogeno ematico, devono essere monitorati prima di iniziare il trattamento con tigeciclina e regolarmente durante il trattamento. Si raccomanda particolare attenzione nei pazienti gravemente malati e nei pazienti che usano anche anticoagulanti (vedere paragrafo 4.5).

Patologie concomitanti

Vi è un’esperienza limitata sull’utilizzo della tigeciclina nel trattamento di infezioni in pazienti con gravi patologie concomitanti.

Negli studi clinici sulle cSST, il tipo d’infezione più comune nei pazienti trattati con la tigeciclina è stata la cellulite (58,6%), seguita da ascessi maggiori (24,9%). I pazienti con gravi patologie concomitanti, come quelli immunocompromessi, pazienti con infezioni da ulcere da decubito o pazienti con infezioni che richiedevano un trattamento superiore ai 14 giorni (ad esempio: fascite necrotizzante) non sono stati arruolati. È stato arruolato un numero limitato di pazienti con fattori di co-morbidità come diabete (25,8%), malattia vascolare periferica (10,4%), abuso di sostanze per via endovenosa (4,0%) e infezioni da HIV (1,2%). Esiste anche un’esperienza limitata nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (3,4%). Pertanto, si consiglia cautela quando si trattano questi pazienti. I risultati di un ampio studio condotto su pazienti con infezioni del piede diabetico, hanno mostrato che la tigeciclina era meno efficace del farmaco di riferimento, quindi la tigeciclina non è raccomandata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.1).

Negli studi clinici sulle cIAI, il tipo più comune d’infezione nei pazienti trattati con la tigeciclina è stata l’appendicite complicata (50,3%), seguita da altre diagnosi riportate meno comunemente, come le colecistiti complicate (9,6%), perforazione dell’intestino (9,6%), ascessi intra-addominali (8,7%), ulcere gastriche o duodenali perforate (8,3%), peritoniti (6,2%) e diverticoliti complicate (6,0%). Di questi pazienti, il 77,8% avevano peritonite chirurgicamente evidente. C’è stato un numero limitato di pazienti con patologie gravi concomitanti, come pazienti immunocompromessi, pazienti con un punteggio acute physiology and chronic health evaluation (APACHE II) >15 (3,3%) o con ascessi multipli intra-addominali rilevati chirurgicamente (11,4%). Esiste un’esperienza limitata nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (5,6%). Pertanto, si consiglia cautela quando si trattano questi pazienti.

Si deve tenere in considerazione l’utilizzo di una terapia antibatterica di associazione quando la tigeciclina viene somministrata in pazienti gravemente malati con infezioni intra addominali complicate (cIAI) secondarie a perforazione intestinale clinicamente evidente o pazienti con sepsi incipiente o con shock settico (vedere paragrafo 4.8).

L’effetto della colestasi sulla farmacocinetica della tigeciclina non è stato adeguatamente stabilito. L’escrezione biliare rappresenta circa il 50% dell’escrezione totale della tigeciclina. Pertanto, i pazienti affetti da colestasi devono essere monitorati attentamente.

Colite pseudomembranosa è stata riferita con quasi tutti gli agenti antibatterici e la gravità può variare da lieve a rischiosa per la vita. È pertanto importante tenere in considerazione questa diagnosi in pazienti che presentano diarrea durante o in seguito alla somministrazione di qualunque agente antibatterico (vedasi paragrafo 4.8).

L’uso di tigeciclina può portare alla crescita eccessiva di organismi non sensibili, compresi i funghi. I pazienti devono essere monitorati con attenzione durante la terapia (vedere paragrafo 4.8).

I risultati di studi nei ratti trattati con la tigeciclina hanno evidenziato un cambiamento di colore delle ossa. La tigeciclina può essere associata ad un cambiamento permanente del colore dei denti nell’uomo, se utilizzata durante la dentizione (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

L’esperienza clinica sull’uso di tigeciclina per il trattamento delle infezioni nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ad 8 anni è molto limitata (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Di conseguenza, l’uso nei bambini deve essere limitato a quelle situazioni cliniche in cui non sia disponibile alcuna terapia antibatterica alternativa.

Nausea e vomito sono reazioni avverse molto comuni nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 4.8). Occorre prestare attenzione alla possibile disidratazione. Nei pazienti pediatrici, la tigeciclina deve essere preferibilmente somministrata per infusione della durata di 60 minuti.

Il dolore addominale è comunemente segnalato nei bambini come negli adulti. Il dolore addominale può essere indicativo di pancreatite. Se si sviluppa pancreatite, il trattamento con tigeciclina deve essere interrotto.

Prima di iniziare il trattamento con tigeciclina, e regolarmente durante il trattamento, occorre monitorare i test di funzionalità epatica, i parametri di coagulazione e di ematologia, i valori di amilasi e lipasi.

Tigeciclina Teva non deve essere utilizzata in bambini di età inferiore agli 8 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia in questo gruppo di età e perché la tigeciclina può essere associata al cambiamento permanente del colore dei denti (vedere paragrafo 4.8).

Eccipiente(i)

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti.

La somministrazione concomitante di tigeciclina e warfarin (25 mg in un’unica dose) in soggetti sani ha prodotto una diminuzione della clearance di R-warfarin e S-warfarin rispettivamente del 40% e del 23%, ed un aumento dell’AUC rispettivamente del 68% e del 29%. Il meccanismo di questa interazione non è ancora chiaro. I dati disponibili non indicano che questa interazione possa risultare in cambiamenti significativi sull’International Normalised Ratio (INR). Comunque, poiché la tigeciclina può prolungare sia il tempo di protrombina (PT) che il tempo di tromboplastina parzialmente attivata (aPTT), gli appropriati test di coagulazione dovranno essere attentamente monitorati quando la tigeciclina è co-somministrata con anticoagulanti (vedere paragrafo 4.4). Il warfarin non ha influenzato il profilo farmacocinetico della tigeciclina.

La tigeciclina non viene completamente metabolizzata. Pertanto, non si prevede che la clearance della tigeciclina sia influenzata da principi attivi che inibiscono o inducono l’attività delle isoforme del CYP450. In vitro, la tigeciclina non è né un inibitore competitivo né un inibitore irreversibile degli enzimi CYP450 (vedere paragrafo 5.2).

Ai dosaggi raccomandati la tigeciclina non ha influenzato il tasso, la quantità di assorbimento o la clearance della digossina (0,5 mg seguita da 0,25 mg al giorno) quando somministrata in adulti sani. La digossina non ha influenzato il profilo farmacocinetico della tigeciclina. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio quando la tigeciclina è somministrata con la digossina.

L'uso concomitante di antibiotici con contraccettivi orali può rendere meno efficaci i contraccettivi orali.

L'uso concomitante di tigeciclina e inibitori della calcineurina come tacrolimus o ciclosporina può portare ad un aumento delle concentrazioni sieriche minime degli inibitori della calcineurina. Pertanto, le concentrazioni sieriche dell'inibitore della calcineurina devono essere monitorate durante il trattamento con tigeciclina per evitare la tossicità del farmaco.

Sulla base di uno studio in vitro, la tigeciclina risulta essere un substrato della P-gp. La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (ad es. ketoconazolo o ciclosporina) o di induttori della P-gp (ad es. rifampicina) potrebbero influenzare la farmacocinetica della tigeciclina (vedere paragrafo 5.2).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati, o ve ne sono in numero limitato, sull’utilizzo della tigeciclina nelle donne in gravidanza. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non si conosce il potenziale rischio per gli esseri umani. Come noto per gli antibiotici della classe delle tetracicline, anche la tigeciclina può indurre difetti dentali permanenti (cambiamento di colore e difetti dello smalto) e un ritardo nei processi di ossificazione sia nei feti, esposti in utero durante l’ultima metà della gestazione, sia nei bambini al di sotto degli otto anni di età a causa dell’accumulo nei tessuti con un alto ricambio di calcio e della formazione di complessi di chelati di calcio (vedere paragrafo 4.4). La tigeciclina non deve essere usata durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario un trattamento con tigeciclina.

Allattamento

Non è noto se la tigeciclina/i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. I dati disponibili relativi agli animali hanno mostrato l’escrezione di tigeciclina/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Occorre quindi decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con tigeciclina, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli effetti della tigeciclina sulla fertilità nell’uomo non sono stati studiati. Gli studi preclinici condotti con la tigeciclina sui ratti non hanno evidenziato effetti dannosi sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva. Nelle femmine dei ratti non ci sono stati effetti correlati sulle ovaie o sul ciclo mestruale ad esposizioni fino 4.7 volte la dose giornaliera umana in base all’AUC (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Si possono verificare capogiri e questo può avere un effetto sulla guida e sull’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il numero totale di pazienti con cSSTI e cIAI trattati con tigeciclina in studi clinici di fase 3 e 4 è stato di 2.393.

Negli studi clinici, le reazioni avverse più comuni correlate al farmaco in studio sono state nausea (21%) e vomito (13%) reversibili, che di solito si sono verificati in fase precoce (giorni 1-2 del trattamento) e sono stati generalmente di intensità da lieve a moderata.

Le reazioni avverse riportate con tigeciclina, incluse quelle ottenute dagli studi clinici e dall’esperienza post marketing, sono elencate qui di seguito.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Effetti di classe degli antibiotici

Colite pseudomembranosa la cui intensità può variare da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.4).

Crescita eccessiva di organismi non-sensibili, inclusi funghi (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di classe delle tetracicline

Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili agli antibiotici della classe delle tetracicline. Le reazioni avverse di classe delle tetracicline possono includere fotosensibilità, pseudotumor cerebrali, pancreatite e azioni anti-anaboliche che portano ad un aumento nella BUN, azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.4) o eruzione fissa da farmaci.

La tigeciclina può essere associata a cambiamento permanente di colore dei denti se usata durante la dentizione (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici di fase 3 e 4 in pazienti con cSSTI e cIAI, le reazioni avverse gravi correlate alle infezioni sono insorte più frequentemente nei soggetti trattati con la tigeciclina (7,1%) rispetto ai soggetti trattati con farmaci di confronto (5,3%). Sono state osservate differenze significative nella sepsi/shock settico nei pazienti trattati con la tigeciclina (2,2%) rispetto ai pazienti di confronto (1,1%).

Anormalità dei valori di aspartato aminotransferasi (AST) ed alanina aminotransferasi (ALT) nei pazienti trattati con tigeciclina, sono state riportate più frequentemente nel periodo post-terapia rispetto ai pazienti trattati con il farmaco di confronto, nei quali questi eventi si sono verificati più spesso durante la terapia.

In tutti gli studi di fase 3 e 4 (cSSTI e cIAI), si è verificato il decesso nel 2,4% (54/2216) dei pazienti che avevano ricevuto la tigeciclina e nell’1,7% (37/2206) dei pazienti che avevano ricevuto farmaci di confronto.

Popolazione pediatrica

Dati di sicurezza molto limitati sono disponibili da due studi di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2). In questi studi con tigeciclina non è stato osservato nessun nuovo o inaspettato problema di sicurezza.

In uno studio di farmacocinetica a dose singola ascendente, in aperto, è stata indagata la sicurezza di tigeciclina in 25 bambini di età dagli 8 ai 16 anni che erano recentemente guariti da infezioni. Il profilo delle reazioni avverse in questi 25 soggetti è stato in genere conforme a quello degli adulti.

La sicurezza di tigeciclina è stata anche indagata in uno studio di farmacocinetica multi-dose ascendente, in aperto, in 58 bambini dagli 8 agli 11 anni di età con cSSTI (n=15), cIAI (n=24) o polmonite acquisita in comunità (n=19). Il profilo delle reazioni avverse di tigeciclina in questi 58 soggetti era in genere conforme a quello degli adulti, con l’eccezione di nausea (48,3%), vomito (46,6%) e aumento della lipasi sierica (6,9%) che sono stati osservati con maggiori frequenze nei bambini rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche riguardo al trattamento del sovradosaggio. La somministrazione endovenosa di una dose singola di 300 mg di tigeciclina nell’arco di 60 minuti, in volontari sani, ha prodotto un’aumentata incidenza di nausea e vomito. La tigeciclina non viene rimossa in maniera significativa tramite emodialisi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Classificazione farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, tetracicline, codice ATC: J01AA12.

Meccanismo d’azione

La tigeciclina, un antibiotico appartenente alla classe delle glicilcicline, inibisce la traduzione delle proteine nei batteri legandosi alla subunità ribosomiale 30S e bloccando l'entrata delle molecole dell'amino-acil tRNA nel sito A del ribosoma. Questo previene l'incorporazione dei residui amminoacidici durante l’allungamento delle catene peptidiche.

In generale, la tigeciclina è considerata batteriostatica. Ad una concentrazione pari a 4 volte quella minima inibente (MIC) è stata osservata con tigeciclina una riduzione di 2-log nella conta delle colonie per Enterococcus spp., Staphylococcus aureus ed Escherichia coli.

Meccanismo di resistenza

La tigeciclina è in grado di superare i due principali meccanismi di resistenza alle tetracicline, la protezione ribosomiale e l’efflusso. Si è manifestata resistenza crociata tra tigeciclina e isolati resistenti a minociclina appartenenti alle Enterobacteralesdovuta alle pompe di efflusso Multi Drug Resistance (MDR). Non c’è resistenza crociata a livello bersaglio tra tigeciclina e la maggior parte delle classi di antibiotici.

La tigeciclina è vulnerabile alle pompe di efflusso MDR codificate cromosomicamente di Proteeae e di Pseudomonas aeruginosa. I patogeni della famiglia Proteeae (Proteus spp., Providencia spp., e Morganella spp.) sono generalmente meno sensibili alla tigeciclina rispetto ad altri membri delle Enterobacterales. Una diminuita sensibilità in entrambi i gruppi è stata attribuita alla sovraespressione della pompa di efflusso multi-farmaco non specifica AcrAB. Una diminuita sensibilità all'Acinetobacter baumannii è stata attribuita alla sovraespressione della pompa di efflusso AdeABC.

Attività antibatterica in combinazione con altri agenti antibatterici

Negli studi in vitro, è stato osservato raramente un antagonismo tra la tigeciclina ed altre classi di antibiotici comunemente utilizzate.

Punto di rottura dei test di sensibilità

I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibitoria) per i test di sensibilità sono stati stabiliti dal Comitato Europeo per i Test di Sensibilità Antimicrobica (EUCAST) per tigeciclina e sono qui elencati: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Per i batteri anaerobi vi è evidenza clinica di efficacia nelle infezioni polimicrobiche intra-addominali, ma non vi è correlazione fra i valori della MIC, i dati di farmacocinetica e di farmacodinamica e il risultato clinico. Pertanto, non è stato assegnato alcun breakpoint per la sensibilità. Si deve notare che le distribuzioni delle MIC per gli organismi del genere Bacteroides e Clostridium sono ampie e possono includere valori superiori a 2 mg/L di tigeciclina.

Vi è un'esperienza limitata sull'efficacia clinica della tigeciclina contro gli enterococchi. Comunque, negli studi clinici le infezioni polimicrobiche intra-addominali hanno dimostrato di rispondere al trattamento con tigeciclina.

Informazioni dettagliate e aggiornate sugli EUCAST Breakpoints sono disponibili al seguente sito web: https://www.eucast.org/clinical_breakpoints/.

Sensibilità

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per le specie selezionate, ed è auspicabile avere informazioni locali sulla resistenza, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Quando necessario, si deve richiedere il parere di un esperto, nei casi in cui la prevalenza locale di resistenza sia tale da rendere dubbia l’utilità della sostanza attiva in almeno alcuni tipi di infezione.

* denota le specie per le quali è stato valutato che l'attività negli studi clinici è stata dimostrata in maniera soddisfacente.

† vedere paragrafo 5.1 relativo ai Breakpoints.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio approfondito sul QTc, randomizzato, controllato con placebo e con trattamento attivo, a quattro bracci, crossover, su 46 soggetti sani, non è stato individuato alcun effetto significativo di un’unica dose endovena di tigeciclina 50 mg o 200 mg sull’intervallo QTc.

Popolazione pediatrica

In uno studio a dose multipla ascendente, in aperto, 39 bambini di età compresa tra 8 e 11 anni con cIAI o cSSTI hanno ricevuto tigeciclina (0,75, 1 o 1,25 mg/kg). Tutti i pazienti hanno ricevuto tigeciclina endovena per almeno 3 giorni consecutivi fino a un massimo di 14 giorni consecutivi, con l’opzione di passare ad un antibiotico orale al giorno 4 o in data successiva.

La guarigione clinica è stata valutata tra 10 e 21 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose del trattamento. Il riassunto della risposta clinica nei risultati della popolazione intent-to-treat modificata (mITT) è mostrato nella tabella sotto riportata.

I dati di efficacia mostrati sopra devono essere considerati con cautela in quanto in questo studio erano consentiti antibiotici concomitanti. Inoltre, occorre prendere in considerazione anche il ridotto numero di pazienti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La tigeciclina è somministrata per via endovenosa e quindi ha il 100% di biodisponibilità.

Distribuzione

In vitro, il legame di tigeciclina alle proteine plasmatiche varia da circa il 71% all’89% alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 0,1 a 1,0 µg/ml). Studi di farmacocinetica negli animali e negli umani hanno dimostrato che tigeciclina si distribuisce rapidamente nei tessuti.

Nei ratti riceventi dosi singole o multiple di ¹⁴C -tigeciclina, la radioattività era ben distribuita nella maggior parte dei tessuti, con l’esposizione totale più elevata osservata nel midollo osseo, nelle ghiandole salivari, nella tiroide, nella milza e nei reni. Negli umani, il volume di distribuzione della tigeciclina allo steady state variava dai 500 ai 700 L (da 7 a 9 L/kg), stando ad indicare che tigeciclina è distribuita in maniera estensiva oltre il volume del plasma e si concentra nei tessuti.

Non vi sono dati disponibili riguardo la possibilità che tigeciclina possa attraversare la barriera ematoencefalica negli umani.

Negli studi di farmacologia clinica in cui è stato usato il regime di dosaggio terapeutico di 100 mg seguito da 50 mg ogni 12 ore, la C_max sierica di tigeciclina allo steady state è stata di 866±233 ng/ml per un’infusione di 30 minuti e di 634±97 ng/ml per un’infusione di 60 minuti. L’AUC_0-12h allo steady state è stata di 2349± 850 ng*h/ml.

Biotrasformazione

In media, si stima che meno del 20% di tigeciclina viene metabolizzata prima dell’escrezione. In volontari sani maschi che avevano assunto ¹⁴C-tigeciclina, la tigeciclina non modificata è stata la principale sostanza marcata con ¹⁴C riscontrata nelle urine e nelle feci, dove erano comunque presenti anche un glucuronide, un metabolita N-acetile e un epimero di tigeciclina.

Studi in vitro su microsomi epatici umani indicano che la tigeciclina non inibisce il metabolismo mediato da una qualsiasi delle 6 isoforme del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 per inibizione competitiva. La tigeciclina, inoltre, non ha mostrato NADPH-dipendenza nell’inibizione di CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A, il che suggerisce l’assenza di una inibizione a livello del meccanismo di questi enzimi CYP.

Eliminazione

Il recupero della radioattività totale nelle feci e nelle urine in seguito alla somministrazione di ¹⁴C-tigeciclina indica che il 59% della dose è eliminata tramite escrezione biliare/fecale, ed il 33% è escreto nelle urine.

In generale, la via primaria di eliminazione per tigeciclina è l’escrezione biliare di tigeciclina immodificata.

La glucoronizzazione e l’escrezione urinaria di tigeciclina immodificata sono vie di eliminazione secondarie.

La clearance totale di tigeciclina è di 24 L/h dopo infusione endovenosa. La clearance renale è approssimativamente il 13% della clearance totale. La tigeciclina mostra un’eliminazione poliesponenziale dal siero con un tempo di emivita terminale medio di eliminazione, dopo dosi multiple, di 42 ore benché esista una alta variabilità interindividuale.

Studi in vitro con cellule Caco-2 dimostrano che tigeciclina non inibisce il flusso di digossina, suggerendo che tigeciclina non sia un inibitore della P-gp. Questa informazione in vitro è coerente con la mancanza di effetto di tigeciclina sulla clearance della digossina osservata nello studio di interazione farmacologica in vivo descritto sopra (vedere paragrafo 4.5).

Sulla base di uno studio in vitro su una linea cellulare che sovraesprime la P-gp, la tigeciclina risulta essere un substrato della P-gp. Il potenziale contributo del trasporto mediato da P-gp sulla disponibilità in vivo di tigeciclina non è noto. La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (ad es. ketoconazolo o ciclosporina) o di induttori della P-gp (ad es. rifampicina) potrebbero influenzare la farmacocinetica della tigeciclina.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Il profilo farmacocinetico di tigeciclina dopo dose singola non è risultato modificato in pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica. Tuttavia, la clearance sistemica di tigeciclina è risultata ridotta del 25% e del 55 % ed il tempo di emivita di tigeciclina è risultato prolungato del 23% e del 43% in pazienti con compromissione della funzionalità epatica rispettivamente moderata o grave (Child Pugh B e C), (vedere paragrafo 4.2).

Danno renale

Il profilo farmacocinetico di tigeciclina dopo dose singola non è risultato modificato in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min, n=6). Nella grave compromissione della funzionalità renale, l’AUC è stata del 30% più alta che in soggetti con una funzione renale normale (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze complessive nelle farmacocinetiche di soggetti anziani sani rispetto a soggetti più giovani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di tigeciclina è stata esaminata in due studi. Il primo studio ha arruolato bambini con età tra 8 e 16 anni (n=24) che hanno ricevuto dosi singole di tigeciclina (0,5, 1 o 2 mg/kg fino a una dose massima rispettivamente di 50 mg, 100 mg e 150 mg) con somministrazione endovenosa per oltre 30 minuti. Il secondo studio è stato condotto su bambini di età tra 8 e 11 anni (n=42) che hanno ricevuto dosi multiple di tigeciclina (0,75, 1 o 1,25 mg/kg fino a una dose massima di 50 mg) ogni 12 ore con somministrazione endovenosa per oltre 30 minuti. In questi studi la dose di carico non è stata somministrata. I parametri farmacocinetici sono riassunti nella tabella sotto riportata.

Il target AUC_0-12h negli adulti dopo la dose di carico raccomandata di 100 mg e 50 mg ogni 12 ore, era approssimativamente di 2500 ng*h/mL.

L’analisi farmacocinetica della popolazione di entrambi gli studi ha identificato il peso corporeo come covariata della clearance di tigeciclina in bambini di almeno 8 anni di età. Un regime posologico di 1,2 mg/kg di tigeciclina ogni 12 ore (fino a una dose massima di 50 mg ogni 12 ore) per i bambini dagli 8 a <12 anni di età e di 50 mg ogni 12 ore per gli adolescenti dai 12 a <18 anni di età probabilmente comporterebbe esposizioni comparabili a quelle osservate negli adulti trattati con il regime posologico approvato.

Valori di C_max superiori rispetto ai pazienti adulti sono stati osservati in diversi bambini in questi studi. Di conseguenza, occorre prestare attenzione alla velocità di infusione di tigeciclina nei bambini e negli adolescenti.

Sesso di appartenenza

Non vi sono state differenze clinicamente rilevanti nella clearance della tigeciclina tra uomini e donne. L’AUC è stata stimata essere maggiore del 20% nelle donne rispetto agli uomini.

Etnia

Non vi sono state differenze nella clearance della tigeciclina basate sull’etnia.

Peso

La clearance normalizzata in relazione al peso e l’AUC non sono state sostanzialmente diverse tra pazienti con pesi corporei differenti, compresi i pazienti con un peso > 125 kg. L’AUC è stato del 24% più basso in pazienti con un peso > 125 kg. Non vi sono dati disponibili per i pazienti con un peso uguale o maggiore di 140 kg.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità a dose ripetuta su ratti e cani, sono stati osservati deplezione linfoidea/atrofia dei nodi linfatici, della milza e del timo, diminuzione degli eritrociti, reticolociti, leucociti e piastrine, in associazione a ipocellularità del midollo osseo, ed eventi avversi renali e gastrointestinali con la tigeciclina ad esposizioni 8 volte e 10 volte la dose giornaliera umana basata sull’AUC in ratti e in cani, rispettivamente.

Queste alterazioni si sono mostrate reversibili dopo due settimane di trattamento.

Un cambiamento non reversibile del colore delle ossa è stato osservato nei ratti dopo due settimane di trattamento.

I risultati di studi sugli animali indicano che la tigeciclina attraversa la placenta e si ritrova nei tessuti fetali. In studi di tossicità riproduttiva, con la tigeciclina è stato osservato un peso fetale diminuito nei ratti e nei conigli (con associati ritardi di ossificazione). La tigeciclina non è risultata teratogenica nei ratti o nei conigli. La tigeciclina non ha evidenziato nei ratti effetti sulla fertilità e sull’accoppiamento dopo la somministrazione fino 4.7 volte la dose giornaliera umana basata sulla AUC. Nelle femmine dei ratti non ci sono stati effetti correlati sulle ovaie o sul ciclo mestruale dopo la somministrazione fino 4.7 volte la dose giornaliera umana basata sull’AUC.

I risultati di studi sugli animali in cui è stata utilizzata la tigeciclina marcata con ¹⁴C indicano che la tigeciclina è escreta rapidamente attraverso il latte dei ratti allattanti. In linea con la limitata biodisponibilità orale della tigeciclina, vi è poca o nessuna esposizione sistematica alla tigeciclina nei cuccioli che vengono allattati come risultato dell’esposizione tramite il latte materno.

Non sono stati eseguiti studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale carcinogenico della tigeciclina, ma studi a breve termine di genotossicità della tigeciclina sono risultati negativi.

Negli studi su animali la somministrazione di tigeciclina per bolo endovenoso è stata associata ad una risposta istaminica. Questi effetti sono stati osservati per esposizioni di 14 volte e 3 volte la dose giornaliera umana basata sull’AUC in ratti e in cani, rispettivamente.

Non è stata osservata evidenza di fotosensibilità nei ratti in seguito alla somministrazione di tigeciclina.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

L-arginina

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

Sodio idrossido (per la regolazione del pH)

6.2 Incompatibilità

I seguenti principi attivi non devono essere somministrati contemporaneamente a tigeciclina attraverso lo stesso deflussore a Y: amfotericina B, complesso lipidico di amfotericina B, diazepam, esomeprazolo, omeprazolo e soluzioni endovenose che potrebbero causare un incremento del pH al di sopra di 7.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli menzionati al paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per la Tigeciclina Teva miscelata con sodio cloruro allo 0,9% per via iniettabile o destrosio al 5%. Il prodotto può essere conservato in frigorifero a temperatura compresa tra 2ºC e 8ºC fino ad un massimo di 48 ore, con successivo immediato trasferimento della soluzione ricostituita nella sacca per infusione endovenosa.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente.

Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni in uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 5 ml in vetro trasparente di Tipo I chiuso con tappo in gomma bromobutilica grigia e sigillo in alluminio con capsula di chiusura a strappo di plastica arancione. La Tigeciclina Teva è distribuita in confezioni da 10 flaconcini o da 1 flaconcino. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Speciali precauzioni per lo smaltimento e la manipolazione

La polvere liofilizzata deve essere ricostituita con 5,3 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile, di destrosio 50 mg/ml (5%) soluzione iniettabile o di Ringer lattato soluzione iniettabile al fine di ottenere una concentrazione di tigeciclina pari a 10 mg/ml.

Il flaconcino deve essere agitato lentamente sino a quando il prodotto non è disciolto. In seguito, 5 ml della soluzione ricostituita devono essere immediatamente prelevati dal flaconcino ed aggiunti ad una sacca per infusione endovenosa da 100 ml o in un altro contenitore idoneo per l’infusione (es. una bottiglia di vetro).

Per una dose da 100 mg, ricostituire utilizzando due flaconcini in una sacca per infusione endovenosa da 100 ml o in altro contenitore idoneo per l’infusione (es. una bottiglia di vetro).

Nota: Il flaconcino contiene un eccesso di prodotto pari al 6%. Pertanto, 5 ml della soluzione ricostituita sono equivalenti a 50 mg del principio attivo.

La soluzione ricostituita deve essere di colore dal giallo all’arancio; se così non fosse, la soluzione deve essere eliminata. Prima della somministrazione i prodotti parenterali devono essere ispezionati visivamente per la presenza di materiale corpuscolare e alterazione del colore (es. verde o nero).

La tigeciclina può essere somministrata per via endovenosa attraverso una linea dedicata o attraverso un deflussore a Y. Se la stessa linea endovenosa è utilizzata per infusioni sequenziali di diversi principi attivi, la linea deve essere lavata prima e dopo l’infusione di tigeciclina, o con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile o con destrosio 50 mg/ml (5%) soluzione iniettabile. L’iniezione attraverso questa linea comune deve essere eseguita con una soluzione per infusione compatibile con la tigeciclina e con l’eventuale altro farmaco (vedere paragrafo 6.2).

Questo farmaco è solo per somministrazione singola; qualsiasi medicinale o materiale di scarto non utilizzati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Le soluzioni endovenose compatibili comprendono: sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile, destrosio 50 mg/ml (5%) soluzione iniettabile e Ringer Lattato soluzione iniettabile.

Quando somministrata tramite un deflussore a Y, la compatibilità della tigeciclina diluita in sodio cloruro 0,9% soluzione iniettabile è stata dimostrata per i seguenti farmaci o diluenti: amikacina, dobutamina, dopamina cloridrato, gentamicina, aloperidolo, Ringer Lattato, lidocaina cloridrato, metoclopramide, morfina, noradrenalina, piperacillina/tazobactam (formulazione con EDTA), potassio cloruro, propofol, ranitidina cloridrato, teofillina e tobramicina.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Teva Italia S.r.l. - Piazzale Luigi Cadorna, 4 - 20123 Milano

8. NUMERI DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

045205010 - "50 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO

045205022 - "50 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 10 FLACONCINI IN VETRO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 26/04/2018

Data del rinnovo più recente: 22/06/2022

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Luglio 2026