XERAVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Documento reso disponibile da AIFA il 27/05/2021

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Xerava 50 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 50 mg di eravaciclina.

Dopo la ricostituzione, ogni mL contiene 10 mg di eravaciclina.

Dopo ulteriore diluizione, 1 mL contiene 0,3 mg di eravaciclina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato).

Polvere compatta da giallo pallido a giallo scuro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Xerava è indicato per il trattamento di infezioni intra-addominali complicate (cIAI) negli adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Si devono considerare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il regime posologico raccomandato è 1 mg/kg di eravaciclina ogni 12 ore per una durata da 4 a

14 giorni.

Potenti induttori del CYP3A4

Nei pazienti trattati in concomitanza con potenti induttori del CYP3A4, il regime posologico raccomandato è 1,5 mg/kg di eravaciclina ogni 12 ore per una durata da 4 a 14 giorni (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Anziani (≥ 65 anni di età)

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale o sottoposti a emodialisi non è necessario alcun aggiustamento della dose. Eravaciclina può essere somministrata indipendentemente rispetto a quando viene effettuata l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

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Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Xerava nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Xerava non deve essere usato in bambini di età inferiore a 8 anni a causa dell’alterazione del colore dei denti (vedere paragrafi 4.4. e 4.6).

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

Xerava è somministrato esclusivamente mediante infusione endovenosa nell’arco di circa 1 ora (vedere paragrafo 4.4).

Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensi­bilità agli antibiotici della classe delle tetracicline.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Reazioni anafilattiche

Reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali sono possibili e sono state segnalate con altri antibiotici della classe delle tetracicline (vedere paragrafo 4.3). In caso di reazioni di ipersensibilità, il trattamento con eravaciclina deve essere immediatamente interrotto e devono essere istituite appropriate misure di emergenza.

Diarrea associata a Clostridioides difficile

Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, sono state segnalate colite da antibiotici e colite pseudomembranosa, le quali possono variare nel livello di gravità da lieve a potenzialmente letale. È importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo il trattamento con eravaciclina (vedere paragrafo 4.8). In tali circostanze, si deve prendere in considerazione l’interruzione di eravaciclina e il ricorso a misure di supporto insieme alla somministrazione di un trattamento specifico per Clostridioides difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi.

Reazioni nella sede di infusione

Eravaciclina è somministrata mediante infusione endovenosa, con un tempo di infusione di circa 1 ora al fine di ridurre al minimo il rischio di reazioni nella sede di infusione. Nelle sperimentazioni cliniche sono stati osservati eritema, dolore/dolora­bilità, flebite e tromboflebite nella sede di infusione con eravaciclina per via endovenosa (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni gravi, la somministrazione di eravaciclina deve essere interrotta fino a quando non sia stabilito un nuovo punto di accesso endovenoso. Ulteriori misure per ridurre l’insorgenza e la gravità delle reazioni in sede di infusione comprendono la riduzione della velocità e/o della concentrazione dell’infusione di eravaciclina.

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Microrganismi non suscettibili

L’uso prolungato può causare la proliferazione di microrganismi non suscettibili, compresi i funghi. Se durante la terapia si verifica una superinfezione, può essere necessario interrompere il trattamento. Devono essere adottate altre misure appropriate e deve essere preso in considerazione un trattamento antimicrobico alternativo in conformità alle linee guida terapeutiche esistenti.

Pancreatite

Con eravaciclina e altri antibiotici della classe delle tetracicline è stata segnalata pancreatite, che in alcuni casi era in forma severa (vedere paragrafo 4.8). In caso di sospetto di pancreatite, è necessario interrompere la somministrazione di eravaciclina.

Popolazione pediatrica

Xerava non deve essere usato durante lo sviluppo degli elementi dentali (nel 2° e 3° trimestre di gravidanza e nei bambini di età inferiore a 8 anni) in quanto può provocare un’alterazione permanente del colore dei denti (giallo-grigio-marrone) (vedere paragrafi 4.2. e 4.6).

Uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4

Si prevede che i medicinali che inducono il CYP3A4 aumentino la velocità e l’entità del metabolismo di eravaciclina. Gli induttori del CYP3A4 esercitano il loro effetto in maniera tempo-dipendente e possono impiegare almeno 2 settimane per raggiungere l’effetto massimo dopo la loro introduzione. Al contrario, in caso di interruzione, l’induzione del CYP3A4 può richiedere almeno 2 settimane per diminuire. Si prevede che la somministrazione concomitante di un potente induttore del CYP3A4 (come fenobarbitale, rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni) riduca l’effetto di eravaciclina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Pazienti affetti da compromissione epatica severa

Nei pazienti affetti da compromissione epatica severa (Child-Pugh di classe C) si potrebbe verificare un aumento dell’esposizione. Pertanto, tali pazienti devono essere monitorati per eventuali reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8), in particolare se sono obesi e/o sono anche trattati con potenti inibitori del CYP3A, nel qual caso l’esposizione può essere ulteriormente aumentata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). In questi casi, non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Limiti dei dati clinici

Nelle sperimentazioni cliniche sulle cIAI non vi erano pazienti immunocompromessi e la maggior parte dei pazienti (80%) aveva al basale punteggi APACHE II <10; il 5,4% dei pazienti presentava una batteriemia concomitante al basale; il 34% dei pazienti presentava un’appendicite complicata.

Infezioni delle vie urinarie

Le sperimentazioni cliniche hanno fallito nel dimostrare l’efficacia di Xerava nel trattamento delle infezioni complicate delle vie urinarie. Pertanto Xerava non è indicato per il trattamento delle infezioni complicate delle vie urinarie.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Potenziale influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica di eravaciclina

La somministrazione concomitante di rifampicina, un potente induttore del CYP 3A4/3A5, ha alterato la farmacocinetica di eravaciclina, diminuendo l’esposizione del 32% circa e aumentando la clearance approssimativamente del 54% circa. La dose di eravaciclina deve essere aumentata di circa il 50% (1,5 mg/kg EV q12h) quando somministrata in concomitanza con rifampicina o altri potenti induttori del

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CYP3A come fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La somministrazione concomitante di itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha alterato la farmacocinetica di eravaciclina, aumentando la Cmax di circa il 5% e l’AUC0–24 di circa il 23% e diminuendo la clearance. È improbabile che l’aumento dell’esposizione sia clinicamente significativo; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose quando eravaciclina viene somministrata in concomitanza con inibitori del CYP3A. Tuttavia, i pazienti trattati con potenti inibitori del CYP3A (ad esempio ritonavir, itraconazolo, claritromicina) che presentano una combinazione di fattori che possono aumentare l’esposizione, come grave compromissione epatica e/o obesità, devono essere monitorati per eventuali reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

In vitro, è stato dimostrato che eravaciclina è un substrato per i trasportatori P-gp, OATP1B1 e OATP1B3. Non è possibile escludere un’interazione tra farmaci in vivo e la somministrazione concomitante di eravaciclina e altri medicinali che inibiscono tali trasportatori (esempi di inibitori di OATP1B1/3: atazanavir, ciclosporina, lopinavir e saquinavir) può aumentare la concentrazione plasmatica di eravaciclina.

Potenziale influenza di eravaciclina sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vitro , eravaciclina e i suoi metaboliti non sono inibitori o induttori di enzimi CYP o di proteine di trasporto (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, è improbabile che si verifichino interazioni con medicinali che sono substrati di tali enzimi o trasportatori.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di eravaciclina in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per l’uomo.

Come per altri antibiotici della classe delle tetracicline, eravaciclina può indurre difetti dentali permanenti (alterazione del colore e difetti dello smalto) e un ritardo nei processi di ossificazione nei feti esposti in utero durante il 2° e il 3° trimestre, a causa dell’accumulo nei tessuti con un elevato ricambio di calcio e della formazione di complessi di chelati di calcio (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Xerava non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con eravaciclina.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante l’assunzione di eravaciclina.

Allattamento

Non è noto se eravaciclina e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di eravaciclina e dei suoi metaboliti nel latte materno (vedere paragrafo 5.3).

L’uso prolungato di altre tetracicline durante l’allattamento può comportare un assorbimento significativo da parte del lattante allattato e non è raccomandato a causa del rischio di alterazione del colore dei denti e del ritardo nei processi di ossificazione del lattante.

Deve essere presa la decisione se continuare/in­terrompere l’allattamento o continuare/in­terrompere la terapia con Xerava tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

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Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di eravaciclina sulla fertilità umana. Eravaciclina ha influenzato l’accoppiamento e la fertilità dei ratti maschi a esposizioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Eravaciclina può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In seguito alla somministrazione di eravaciclina possono verificarsi capogiri (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nelle sperimentazioni cliniche, le reazioni avverse più comuni nei pazienti con cIAI trattati con eravaciclina (n=576) sono state nausea (3,0%), vomito, flebite nella sede di infusione (1,9% per ciascuna reazione), flebite (1,4%), trombosi nella sede di infusione (0,9%), diarrea (0,7%), eritema del vaso nella sede di infusione (0,5%), iperidrosi, tromboflebite, ipoestesia della sede di infusione e cefalea (0,3% per ciascuna reazione), che erano generalmente lievi o moderate.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse identificate con eravaciclina sono riportate nella tabella 1. Le reazioni avverse sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla relativa frequenza. Le categorie di frequenza sono derivate in base alle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (1/100, <1/10); non comune (1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1 Tabella delle reazioni avverse a eravaciclina nelle sperimentazioni cliniche

a. La tromboflebite include i termini preferiti: tromboflebite e trombosi nella sede di infusione

b. La flebite include i termini preferiti: flebite, flebite nella sede di infusione, flebite superficiale e flebite

nella sede di infusione

c. Le reazioni nella sede di infusione includono i termini preferiti: eritema nella sede di infusione, ipoestesia della sede di infusione, eritema del vaso nella sede di infusione e dolore del vaso nella sede di infusione

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni nella sede di infusione

Nei pazienti trattati con eravaciclina sono state segnalate reazioni nella sede di infusione da lievi a moderate, tra cui dolore o fastidio, eritema e tumefazione o infiammazione nella sede di infusione, nonché tromboflebite e/o flebite superficiali. Le reazioni nella sede di infusione possono essere attenuate riducendo la concentrazione o la velocità di infusione di eravaciclina.

Effetti della classe delle tetracicline

Le reazioni avverse alla classe delle tetracicline comprendono fotosensibilità, pseudotumor cerebri e azione antianabolica con un conseguente aumento dell'indice di azoto ureico (Blood Urea Nitrogen, BUN), azotemia, acidosi e iperfosfatemia.

Diarrea

Le reazioni avverse alla classe di antibiotici includono la colite pseudomembranosa e la proliferazione di organismi non suscettibili, compresi i funghi (vedere paragrafo 4.4). Nelle sperimentazioni cliniche diarrea correlata al trattamento si è verificata nello 0,7% dei pazienti; tutti i casi erano di severità lieve.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Negli studi in cui sono stati somministrati fino a 3 mg/kg di eravaciclina a volontari sani è stato osservato che dosi superiori a quella raccomandata comportano un tasso più elevato di nausea e vomito.

In caso di sospetto sovradosaggio, la somministrazione di Xerava deve essere interrotta e il paziente deve essere monitorato per eventuali reazioni avverse.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, tetracicline, codice ATC: J01AA13.

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione di eravaciclina comporta l’interruzione della sintesi proteica batterica mediante il legame con la subunità ribosomiale 30S; in tal modo viene impedita l’incorporazione di residui amminoacidici nelle catene peptidiche in allungamento.

Le sostituzioni in C-7 e C-9 di eravaciclina non sono presenti in nessuna tetraciclina naturale o semisintetica e lo schema di sostituzione conferisce attività microbiologiche incluso il mantenimento in vitro dell'attività contro ceppi Gram-positivi e Gram-negativi che esprimono uno o più meccanismi di resistenza specifici per le tetracicline (ad esempio, efflusso mediato da tet(A), tet(B) e tet(K), protezione ribosomiale codificata da tet(M) e tet(Q)). Eravaciclina non è un substrato per la pompa MepA dello Staphylococcus aureus che è stato descritto come un meccanismo di resistenza per tigeciclina. Inoltre, eravaciclina non è influenzata dagli enzimi che inattivano o modificano gli amminoglicosidi.

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Meccanismo di resistenza

La resistenza a eravaciclina è stata osservata nell'Enterococcus che presenta mutazioni in rpsJ. Non esiste una resistenza crociata basata sul bersaglio tra eravaciclina e altre classi di antibiotici quali chinoloni, penicilline, cefalosporine e carbapenemi.

Altri meccanismi di resistenza batterica che potrebbero potenzialmente influenzare eravaciclina sono associati all'aumentato efflusso intrinseco, non specifico multifarmacore­sistente (MDR).

Breakpoint dei test di suscettibilità

I breakpoint della concentrazione minima inibente (MIC) stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per eravaciclina sono:

Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica

L’area sotto la curva della concentrazione plasmatica-tempo (AUC) divisa per la concentrazione minima inibente (MIC) di eravaciclina è risultata il miglior predittore di efficacia in vitro , utilizzando esposizioni allo stato stazionario per l’uomo in un chemostato e confermate in vivo in modelli animali di infezione.

Efficacia clinica contro patogeni specifici

L’efficacia è stata dimostrata in studi clinici contro i patogeni elencati per le cIAI che erano suscettibili a eravaciclina in vitro :

Attività antibatterica contro altri patogeni rilevanti

I dati in vitro indicano che il seguente patogeno non è suscettibile a eravaciclina:

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xerava per cIAI in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

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5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Eravaciclina è somministrata per via endovenosa e pertanto ha una biodisponibilità del 100%.

Nella tabella 2 sono riportati i parametri farmacocinetici medi di eravaciclina dopo infusioni endovenose singole e multiple (60 minuti) di 1 mg/kg somministrate ad adulti sani ogni 12 ore.

a Media (intervallo) presentati

b AUC del Giorno 1 = AUC 0–12 dopo la prima dose e AUC per il Giorno 10 = AUC0–12 allo stato stazionario

Distribuzione

Il legame in vitro di eravaciclina alle proteine plasmatiche umane aumenta all’aumentare delle concentrazioni, rispettivamente 79%, 86% e 90% (legata) a concentrazioni di 0,1, 1 e 10 µg/mL. Il volume di distribuzione medio (%CV) allo stato stazionario in volontari sani dopo 1 mg/kg ogni 12 ore è di circa 321 litri (6,35), superiore al volume totale di acqua corporea.

Biotrasformazione

Eravaciclina in forma immodificata è il principale componente correlato al medicinale nel plasma umano e nelle urine umane. Eravaciclina è metabolizzata principalmente dall'ossidazione mediata da CYP3A4 e da FMO dell’anello pirrolidinico in TP-6208 e mediante l’epimerizzazione chimica in C-4 in TP-498. Ulteriori metaboliti minori si formano per glucuronidazione, ossidazione e idrolisi.

TP-6208 e TP-498 non sono considerati farmacologicamente attivi.

Eravaciclina è un substrato per i trasportatori P-gp OATP1B1 e OATP1B3, ma non per BCRP.

Eliminazione

Eravaciclina viene escreta sia nelle urine sia nelle feci. La clearance renale e l’escrezione biliare e intestinale diretta rappresentano rispettivamente circa il 35% e il 48% della clearance corporea totale dopo somministrazione di una singola dose endovenosa di 60 mg di 14C-eravaciclina.

Linearità/Non linearità

La Cmax e l’AUC di eravaciclina negli adulti sani aumentano approssimativamente in maniera proporzionale all’aumento della dose. Dopo somministrazione endovenosa di 1 mg/kg ogni 12 ore si verifica un accumulo di circa il 45%.

Nell’intervallo di dosi multiple per via endovenosa di eravaciclina studiate clinicamente, i parametri farmacocinetici AUC e Cmax dimostrano linearità, ma con dosi crescenti l’aumento di AUC e Cmax è leggermente inferiore a quello proporzionale al dosaggio.

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Potenziali interazioni tra farmaci

Eravaciclina e i suoi metaboliti non sono inibitori di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 in vitro. Eravaciclina, TP-498 e TP-6208 non sono induttori di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

Eravaciclina, TP-498 e TP-6208 non sono inibitori dei trasportatori BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 o MATE2-K. I metaboliti TP-498 e TP-6208 non sono inibitori di P-gp in vitro.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

La media geometrica dei minimi quadrati della Cmax di eravaciclina è risultata aumentata dell’8,8% per i soggetti affetti da nefropatia in stadio terminale (ESRD) rispetto a soggetti sani, con IC al 90% (-19,4, 45,2). La media geometrica dei minimi quadrati dell’AUC 0-inf di eravaciclina è risultata ridotta del 4,0% per i soggetti affetti da ESRD rispetto ai soggetti sani, con un IC del 90% (-14,0, 12,3).

Compromissione epatica

La media geometrica della Cmax di eravaciclina è risultata aumentata rispettivamente del 13,9%, del 16,3% e del 19,7% per i soggetti affetti da compromissione epatica lieve (Child-Pugh di classe A), moderata (Child-Pugh di classe B) e severa (Child-Pugh di classe C) rispetto ai soggetti sani. La media geometrica dell’AUC 0-inf di eravaciclina è risultata aumentata rispettivamente del 22,9%, del 37,9% e del 110,3% per i soggetti affetti da compromissione epatica lieve, moderata e severa rispetto ai soggetti sani.

Sesso

In un’analisi farmacocinetica di popolazione di eravaciclina non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’AUC in base al sesso.

Anziani (≥ 65 anni)

In un’analisi farmacocinetica di popolazione di eravaciclina non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di eravaciclina in riferimento all’età.

Peso corporeo

In un’analisi farmacocinetica di popolazione è stato dimostrato che la distribuzione e l’escrezione di eravaciclina (clearance e volume) sono dipendenti dal peso corporeo. Tuttavia, la differenza risultante nell’esposizione a eravaciclina in termini di AUC non giustifica aggiustamenti della dose nell’intervallo di peso studiato. Non sono disponibili dati relativi a pazienti che pesano più di 137 kg. La potenziale influenza dell’obesità severa sull’esposizione a eravaciclina non è stata studiata.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicità a dosi ripetute su ratti, cani e scimmie, con eravaciclina sono stati osservati deplezione linfoide/atrofia dei linfonodi, della milza e del timo, diminuzione di eritrociti, reticolociti, leucociti e piastrine (cane e scimmia), in associazione con ipocellularità del midollo osseo ed effetti gastrointestinali avversi (cane e scimmia). Questi effetti riscontrati erano reversibili o parzialmente reversibili con periodi di recupero da 3 a 7 settimane.

Dopo 13 settimane di somministrazione, nei ratti e nelle scimmie è stata osservata un’alterazione del colore delle ossa (in assenza di riscontri istologici) che non è stata completamente reversibile con periodi di recupero fino a 7 settimane.

In studi su ratti e cani, la somministrazione per via endovenosa di dosi elevate di eravaciclina è stata associata a risposte cutanee (tra cui orticaria, graffi, tumefazione e/o eritema della cute).

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Negli studi sulla fertilità in ratti maschi, eravaciclina somministrata a dosi pari a circa 5 volte l’esposizione clinica (sulla base dell’AUC) ha dato luogo a un numero significativamente ridotto di gravidanze. Questi effetti sono stati reversibili dopo un periodo di recupero di 70 giorni (10 settimane), equivalente a un ciclo spermatogenico nel ratto. Gli effetti a carico degli organi riproduttivi maschili sono stati osservati anche nei ratti, negli studi di tossicità a dosi ripetute per 14 giorni o 13 settimane a esposizioni superiori a 10 o 5 volte l’esposizione clinica sulla base dell’AUC. Le osservazioni includevano degenerazione dei tubuli seminiferi, oligospermia e detriti cellulari negli epididimi, ritenzione di spermatidi nei tubuli seminiferi, aumento della ritenzione delle teste degli spermatidi nelle cellule di Sertoli, vacuolizzazione delle cellule di Sertoli e diminuzione delle conte spermatiche. Non sono stati osservati effetti avversi sull’accoppiamento o sulla fertilità di ratti femmina.

Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale, non sono stati osservati effetti avversi nei ratti a esposizioni comparabili all’esposizione clinica o nei conigli a esposizioni 1,9 volte superiori rispetto all’esposizione clinica (sulla base dell’AUC) rispettivamente nei ratti e nei conigli. Dosi più di 2 o 4 volte superiori all’esposizione clinica (sulla base dell’AUC) sono state associate a tossicità materna (osservazioni cliniche e riduzione dell’aumento di peso corporeo e del consumo di cibo), a ridotto peso corporeo fetale, a ritardi nell’ossificazione scheletrica in entrambe le specie e a casi di aborto nel coniglio.

Gli studi sugli animali indicano che eravaciclina attraversa la placenta e viene rilevata nel plasma fetale. Eravaciclina (con i suoi metaboliti) viene escreta nel latte di ratti durante l'allattamento.

Eravaciclina non è risultata genotossica. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con eravaciclina.

Studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che Xerava può rappresentare un rischio per il compartimento acquatico.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

Sodio idrossido (per la regolazione del pH)

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

3 anni

Dopo la ricostituzione nel flaconcino, la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 1 ora a 25 °C.

Dopo la diluizione, la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 72 ore a 2 °C–8 °C e per 12 ore a 25 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione in

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uso prima dell’uso, che normalmente non dovrebbero superare le 72 ore a 2 °C–8 °C, a meno che il metodo di ricostituzione/di­luizione non sia avvenuto in condizioni di asepsi controllate e validate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C–8 °C). Tenere il flaconcino nella scatola per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro di tipo I da 10 mL con tappo in gomma clorobutilica e capsula di chiusura in alluminio.

Confezioni: 1 flaconcino e confezioni multiple contenenti 12 (12 confezioni da 1) flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni generali

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso.

Durante la preparazione della soluzione per infusione deve essere adottata una tecnica asettica.

Istruzioni per la ricostituzione

Il contenuto del numero necessario di flaconcini deve essere ricostituito con 5 mL di acqua per preparazioni iniettabili e fatto roteare delicatamente fino a completa dissoluzione della polvere. Evitare di scuotere o muovere rapidamente il flaconcino poiché ciò potrebbe causare la formazione di schiuma.

Xerava ricostituito deve presentarsi come una soluzione limpida, da giallo chiaro ad arancio. La soluzione non deve essere utilizzata se contiene particelle oppure se è torbida.

Preparazione della soluzione per infusione

Per la somministrazione, la soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita usando una soluzione per infusione endovenosa di 9 mg/mL (0,9 %) di sodio cloruro. Il volume calcolato della soluzione ricostituita deve essere aggiunto alla sacca per infusione a una concentrazione target di 0,3 mg/mL, in un intervallo compreso tra 0,2 e 0,6 mg/mL. Vedere gli esempi di calcolo nella tabella 3.

Capovolgere delicatamente la sacca per miscelare la soluzione.

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Tabella 3 Esempi di calcolo per pesi compresi tra 40 kg e 200 kg

1 La dose esatta deve essere calcolata in base al peso dello specifico paziente.

Per i pazienti che pesano ≥ 40 kg – 49 kg :

Calcolare il volume necessario della soluzione ricostituita in base al peso del paziente e iniettarlo in una sacca per infusione da 100 mL.

Per i pazienti che pesano 50 kg – 100 kg :

Calcolare il volume necessario della soluzione ricostituita in base al peso del paziente e iniettarlo in una sacca per infusione da 250 mL.

Per i pazienti che pesano >100 kg :

Calcolare il volume necessario della soluzione ricostituita in base al peso del paziente e iniettarlo in una sacca per infusione da 500 mL.

Infusione

La soluzione pronta all’uso deve essere ispezionata visivamente per rilevare la presenza di particolato prima della somministrazione.

Le soluzioni ricostituite e diluite contenenti particelle visibili o di aspetto torbido devono essere scartate.

Dopo la diluizione, Xerava è somministrato per via endovenosa nell’arco di circa 1 ora.

La soluzione ricostituita e diluita deve essere somministrata esclusivamente sotto forma di infusione endovenosa. Non deve essere somministrata sotto forma di bolo endovenoso.

Se viene utilizzato lo stesso deflussore per l’infusione sequenziale di diversi medicinali, occorre lavare il deflussore prima e dopo l’infusione con una soluzione per infusione endovenosa di 9 mg/mL (0,9 %) di sodio cloruro.

Smaltimento

Questo medicinale può rappresentare un rischio per l’ambiente (vedere paragrafo 5.3).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

PAION Deutschland GmbH

Heussstraße 25

52078 Aachen

Germania

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8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/18/1312/001

EU/1/18/1312/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 settembre 2018

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali:

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Xerava 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 100 mg di eravaciclina.

Dopo la ricostituzione, ogni mL contiene 20 mg di eravaciclina.

Dopo ulteriore diluizione, 1 mL contiene 0,6 mg di eravaciclina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato).

Polvere compatta da giallo pallido a giallo scuro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Xerava è indicato per il trattamento di infezioni intra-addominali complicate (cIAI) negli adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Si devono considerare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il regime posologico raccomandato è 1 mg/kg di eravaciclina ogni 12 ore per una durata da 4 a

14 giorni.

Potenti induttori del CYP3A4

Nei pazienti trattati in concomitanza con potenti induttori del CYP3A4, il regime posologico raccomandato è 1,5 mg/kg di eravaciclina ogni 12 ore per una durata da 4 a 14 giorni (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Anziani (≥ 65 anni di età)

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale o sottoposti a emodialisi non è necessario alcun aggiustamento della dose. Eravaciclina può essere somministrata indipendentemente rispetto a quando viene effettuata l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

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Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Xerava nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Xerava non deve essere usato in bambini di età inferiore a 8 anni a causa dell’alterazione del colore dei denti (vedere paragrafi 4.4. e 4.6).

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

Xerava è somministrato esclusivamente mediante infusione endovenosa nell’arco di circa 1 ora (vedere paragrafo 4.4).

Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensi­bilità agli antibiotici della classe delle tetracicline.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Reazioni anafilattiche

Reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali sono possibili e sono state segnalate con altri antibiotici della classe delle tetracicline (vedere paragrafo 4.3). In caso di reazioni di ipersensibilità, il trattamento con eravaciclina deve essere immediatamente interrotto e devono essere istituite appropriate misure di emergenza.

Diarrea associata a Clostridioides difficile

Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, sono state segnalate colite da antibiotici e colite pseudomembranosa, le quali possono variare nel livello di gravità da lieve a potenzialmente letale. È importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo il trattamento con eravaciclina (vedere paragrafo 4.8). In tali circostanze, si deve prendere in considerazione l’interruzione di eravaciclina e il ricorso a misure di supporto insieme alla somministrazione di un trattamento specifico per Clostridioides difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi.

Reazioni nella sede di infusione

Eravaciclina è somministrata mediante infusione endovenosa, con un tempo di infusione di circa 1 ora al fine di ridurre al minimo il rischio di reazioni nella sede di infusione. Nelle sperimentazioni cliniche sono stati osservati eritema, dolore/dolora­bilità, flebite e tromboflebite nella sede di infusione con eravaciclina per via endovenosa (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni gravi, la somministrazione di eravaciclina deve essere interrotta fino a quando non sia stabilito un nuovo punto di accesso endovenoso. Ulteriori misure per ridurre l’insorgenza e la gravità delle reazioni in sede di infusione comprendono la riduzione della velocità e/o della concentrazione dell’infusione di eravaciclina.

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Microrganismi non suscettibili

L’uso prolungato può causare la proliferazione di microrganismi non suscettibili, compresi i funghi. Se durante la terapia si verifica una superinfezione, può essere necessario interrompere il trattamento. Devono essere adottate altre misure appropriate e deve essere preso in considerazione un trattamento antimicrobico alternativo in conformità alle linee guida terapeutiche esistenti.

Pancreatite

Con eravaciclina e altri antibiotici della classe delle tetracicline è stata segnalata pancreatite, che in alcuni casi era in forma severa (vedere paragrafo 4.8). In caso di sospetto di pancreatite, è necessario interrompere la somministrazione di eravaciclina.

Popolazione pediatrica

Xerava non deve essere usato durante lo sviluppo degli elementi dentali (nel 2° e 3° trimestre di gravidanza e nei bambini di età inferiore a 8 anni) in quanto può provocare un’alterazione permanente del colore dei denti (giallo-grigio-marrone) (vedere paragrafi 4.2. e 4.6).

Uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4

Si prevede che i medicinali che inducono il CYP3A4 aumentino la velocità e l’entità del metabolismo di eravaciclina. Gli induttori del CYP3A4 esercitano il loro effetto in maniera tempo-dipendente e possono impiegare almeno 2 settimane per raggiungere l’effetto massimo dopo la loro introduzione. Al contrario, in caso di interruzione, l’induzione del CYP3A4 può richiedere almeno 2 settimane per diminuire. Si prevede che la somministrazione concomitante di un potente induttore del CYP3A4 (come fenobarbitale, rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni) riduca l’effetto di eravaciclina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Pazienti affetti da compromissione epatica severa

Nei pazienti affetti da compromissione epatica severa (Child-Pugh di classe C) si potrebbe verificare un aumento dell’esposizione. Pertanto, tali pazienti devono essere monitorati per eventuali reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8), in particolare se sono obesi e/o sono anche trattati con potenti inibitori del CYP3A, nel qual caso l’esposizione può essere ulteriormente aumentata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). In questi casi, non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Limiti dei dati clinici

Nelle sperimentazioni cliniche sulle cIAI non vi erano pazienti immunocompromessi e la maggior parte dei pazienti (80%) aveva al basale punteggi APACHE II <10; il 5,4% dei pazienti presentava una batteriemia concomitante al basale; il 34% dei pazienti presentava un’appendicite complicata.

Infezioni delle vie urinarie

Le sperimentazioni cliniche hanno fallito nel dimostrare l’efficacia di Xerava nel trattamento delle infezioni complicate delle vie urinarie. Pertanto Xerava non è indicato per il trattamento delle infezioni complicate delle vie urinarie.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Potenziale influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica di eravaciclina

La somministrazione concomitante di rifampicina, un potente induttore del CYP 3A4/3A5, ha alterato la farmacocinetica di eravaciclina, diminuendo l’esposizione del 32% circa e aumentando la clearance approssimativamente del 54% circa. La dose di eravaciclina deve essere aumentata di circa il 50% (1,5 mg/kg EV q12h) quando somministrata in concomitanza con rifampicina o altri potenti induttori del

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CYP3A come fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La somministrazione concomitante di itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha alterato la farmacocinetica di eravaciclina, aumentando la Cmax di circa il 5% e l’AUC0–24 di circa il 23% e diminuendo la clearance. È improbabile che l’aumento dell’esposizione sia clinicamente significativo; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose quando eravaciclina viene somministrata in concomitanza con inibitori del CYP3A. Tuttavia, i pazienti trattati con potenti inibitori del CYP3A (ad esempio ritonavir, itraconazolo, claritromicina) che presentano una combinazione di fattori che possono aumentare l’esposizione, come grave compromissione epatica e/o obesità, devono essere monitorati per eventuali reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

In vitro, è stato dimostrato che eravaciclina è un substrato per i trasportatori P-gp, OATP1B1 e OATP1B3. Non è possibile escludere un’interazione tra farmaci in vivo e la somministrazione concomitante di eravaciclina e altri medicinali che inibiscono tali trasportatori (esempi di inibitori di OATP1B1/3: atazanavir, ciclosporina, lopinavir e saquinavir) può aumentare la concentrazione plasmatica di eravaciclina.

Potenziale influenza di eravaciclina sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vitro , eravaciclina e i suoi metaboliti non sono inibitori o induttori di enzimi CYP o di proteine di trasporto (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, è improbabile che si verifichino interazioni con medicinali che sono substrati di tali enzimi o trasportatori.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di eravaciclina in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per l’uomo.

Come per altri antibiotici della classe delle tetracicline, eravaciclina può indurre difetti dentali permanenti (alterazione del colore e difetti dello smalto) e un ritardo nei processi di ossificazione nei feti esposti in utero durante il 2° e il 3° trimestre, a causa dell’accumulo nei tessuti con un elevato ricambio di calcio e della formazione di complessi di chelati di calcio (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Xerava non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con eravaciclina.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante l’assunzione di eravaciclina.

Allattamento

Non è noto se eravaciclina e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di eravaciclina e dei suoi metaboliti nel latte materno (vedere paragrafo 5.3).

L’uso prolungato di altre tetracicline durante l’allattamento può comportare un assorbimento significativo da parte del lattante allattato e non è raccomandato a causa del rischio di alterazione del colore dei denti e del ritardo nei processi di ossificazione del lattante.

Deve essere presa la decisione se continuare/in­terrompere l’allattamento o continuare/in­terrompere la terapia con Xerava tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

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Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di eravaciclina sulla fertilità umana. Eravaciclina ha influenzato l’accoppiamento e la fertilità dei ratti maschi a esposizioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Eravaciclina può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In seguito alla somministrazione di eravaciclina possono verificarsi capogiri (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nelle sperimentazioni cliniche, le reazioni avverse più comuni nei pazienti con cIAI trattati con eravaciclina (n=576) sono state nausea (3,0%), vomito, flebite nella sede di infusione (1,9% per ciascuna reazione), flebite (1,4%), trombosi nella sede di infusione (0,9%), diarrea (0,7%), eritema del vaso nella sede di infusione (0,5%), iperidrosi, tromboflebite, ipoestesia della sede di infusione e cefalea (0,3% per ciascuna reazione), che erano generalmente lievi o moderate.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse identificate con eravaciclina sono riportate nella tabella 1. Le reazioni avverse sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla relativa frequenza. Le categorie di frequenza sono derivate in base alle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (1/100, <1/10); non comune (1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1 Tabella delle reazioni avverse a eravaciclina nelle sperimentazioni cliniche

a. La tromboflebite include i termini preferiti: tromboflebite e trombosi nella sede di infusione

b. La flebite include i termini preferiti: flebite, flebite nella sede di infusione, flebite superficiale e flebite

nella sede di infusione

c. Le reazioni nella sede di infusione includono i termini preferiti: eritema nella sede di infusione, ipoestesia della sede di infusione, eritema del vaso nella sede di infusione e dolore del vaso nella sede di infusione

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni nella sede di infusione

Nei pazienti trattati con eravaciclina sono state segnalate reazioni nella sede di infusione da lievi a moderate, tra cui dolore o fastidio, eritema e tumefazione o infiammazione nella sede di infusione, nonché tromboflebite e/o flebite superficiali. Le reazioni nella sede di infusione possono essere attenuate riducendo la concentrazione o la velocità di infusione di eravaciclina.

Effetti della classe delle tetracicline

Le reazioni avverse alla classe delle tetracicline comprendono fotosensibilità, pseudotumor cerebri e azione antianabolica con un conseguente aumento dell'indice di azoto ureico (Blood Urea Nitrogen, BUN), azotemia, acidosi e iperfosfatemia.

Diarrea

Le reazioni avverse alla classe di antibiotici includono la colite pseudomembranosa e la proliferazione di organismi non suscettibili, compresi i funghi (vedere paragrafo 4.4). Nelle sperimentazioni cliniche diarrea correlata al trattamento si è verificata nello 0,7% dei pazienti; tutti i casi erano di severità lieve.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Negli studi in cui sono stati somministrati fino a 3 mg/kg di eravaciclina a volontari sani è stato osservato che dosi superiori a quella raccomandata comportano un tasso più elevato di nausea e vomito.

In caso di sospetto sovradosaggio, la somministrazione di Xerava deve essere interrotta e il paziente deve essere monitorato per eventuali reazioni avverse.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, tetracicline, codice ATC: J01AA13.

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione di eravaciclina comporta l’interruzione della sintesi proteica batterica mediante il legame con la subunità ribosomiale 30S; in tal modo viene impedita l’incorporazione di residui amminoacidici nelle catene peptidiche in allungamento.

Le sostituzioni in C-7 e C-9 di eravaciclina non sono presenti in nessuna tetraciclina naturale o semisintetica e lo schema di sostituzione conferisce attività microbiologiche incluso il mantenimento in vitro dell'attività contro ceppi Gram-positivi e Gram-negativi che esprimono uno o più meccanismi di resistenza specifici per le tetracicline (ad esempio, efflusso mediato da tet(A), tet(B) e tet(K), protezione ribosomiale codificata da tet(M) e tet(Q)). Eravaciclina non è un substrato per la pompa MepA dello Staphylococcus aureus che è stato descritto come un meccanismo di resistenza per tigeciclina. Inoltre, eravaciclina non è influenzata dagli enzimi che inattivano o modificano gli amminoglicosidi.

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Meccanismo di resistenza

La resistenza a eravaciclina è stata osservata nell'Enterococcus che presenta mutazioni in rpsJ. Non esiste una resistenza crociata basata sul bersaglio tra eravaciclina e altre classi di antibiotici quali chinoloni, penicilline, cefalosporine e carbapenemi.

Altri meccanismi di resistenza batterica che potrebbero potenzialmente influenzare eravaciclina sono associati all'aumentato efflusso intrinseco, non specifico multifarmacore­sistente (MDR).

Breakpoint dei test di suscettibilità

I breakpoint della concentrazione minima inibente (MIC) stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per eravaciclina sono:

Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica

L’area sotto la curva della concentrazione plasmatica-tempo (AUC) divisa per la concentrazione minima inibente (MIC) di eravaciclina è risultata il miglior predittore di efficacia in vitro , utilizzando esposizioni allo stato stazionario per l’uomo in un chemostato e confermate in vivo in modelli animali di infezione.

Efficacia clinica contro patogeni specifici

L’efficacia è stata dimostrata in studi clinici contro i patogeni elencati per le cIAI che erano suscettibili a eravaciclina in vitro :

Attività antibatterica contro altri patogeni rilevanti

I dati in vitro indicano che il seguente patogeno non è suscettibile a eravaciclina:

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xerava per cIAI in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

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5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Eravaciclina è somministrata per via endovenosa e pertanto ha una biodisponibilità del 100%.

Nella tabella 2 sono riportati i parametri farmacocinetici medi di eravaciclina dopo infusioni endovenose singole e multiple (60 minuti) di 1 mg/kg somministrate ad adulti sani ogni 12 ore.

a Media (intervallo) presentati

b AUC del Giorno 1 = AUC 0–12 dopo la prima dose e AUC per il Giorno 10 = AUC0–12 allo stato stazionario

Distribuzione

Il legame in vitro di eravaciclina alle proteine plasmatiche umane aumenta all’aumentare delle concentrazioni, rispettivamente 79%, 86% e 90% (legata) a concentrazioni di 0,1, 1 e 10 µg/mL. Il volume di distribuzione medio (%CV) allo stato stazionario in volontari sani dopo 1 mg/kg ogni 12 ore è di circa 321 litri (6,35), superiore al volume totale di acqua corporea.

Biotrasformazione

Eravaciclina in forma immodificata è il principale componente correlato al medicinale nel plasma umano e nelle urine umane. Eravaciclina è metabolizzata principalmente dall'ossidazione mediata da CYP3A4 e da FMO dell’anello pirrolidinico in TP-6208 e mediante l’epimerizzazione chimica in C-4 in TP-498. Ulteriori metaboliti minori si formano per glucuronidazione, ossidazione e idrolisi.

TP-6208 e TP-498 non sono considerati farmacologicamente attivi.

Eravaciclina è un substrato per i trasportatori P-gp OATP1B1 e OATP1B3, ma non per BCRP.

Eliminazione

Eravaciclina viene escreta sia nelle urine sia nelle feci. La clearance renale e l’escrezione biliare e intestinale diretta rappresentano rispettivamente circa il 35% e il 48% della clearance corporea totale dopo somministrazione di una singola dose endovenosa di 60 mg di 14C-eravaciclina.

Linearità/Non linearità

La Cmax e l’AUC di eravaciclina negli adulti sani aumentano approssimativamente in maniera proporzionale all’aumento della dose. Dopo somministrazione endovenosa di 1 mg/kg ogni 12 ore si verifica un accumulo di circa il 45%.

Nell’intervallo di dosi multiple per via endovenosa di eravaciclina studiate clinicamente, i parametri farmacocinetici AUC e Cmax dimostrano linearità, ma con dosi crescenti l’aumento di AUC e Cmax è leggermente inferiore a quello proporzionale al dosaggio.

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Potenziali interazioni tra farmaci

Eravaciclina e i suoi metaboliti non sono inibitori di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 in vitro. Eravaciclina, TP-498 e TP-6208 non sono induttori di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

Eravaciclina, TP-498 e TP-6208 non sono inibitori dei trasportatori BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 o MATE2-K. I metaboliti TP-498 e TP-6208 non sono inibitori di P-gp in vitro.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

La media geometrica dei minimi quadrati della Cmax di eravaciclina è risultata aumentata dell’8,8% per i soggetti affetti da nefropatia in stadio terminale (ESRD) rispetto a soggetti sani, con IC al 90% (-19,4, 45,2). La media geometrica dei minimi quadrati dell’AUC 0-inf di eravaciclina è risultata ridotta del 4,0% per i soggetti affetti da ESRD rispetto ai soggetti sani, con un IC del 90% (-14,0, 12,3).

Compromissione epatica

La media geometrica della Cmax di eravaciclina è risultata aumentata rispettivamente del 13,9%, del 16,3% e del 19,7% per i soggetti affetti da compromissione epatica lieve (Child-Pugh di classe A), moderata (Child-Pugh di classe B) e severa (Child-Pugh di classe C) rispetto ai soggetti sani. La media geometrica dell’AUC 0-inf di eravaciclina è risultata aumentata rispettivamente del 22,9%, del 37,9% e del 110,3% per i soggetti affetti da compromissione epatica lieve, moderata e severa rispetto ai soggetti sani.

Sesso

In un’analisi farmacocinetica di popolazione di eravaciclina non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’AUC in base al sesso.

Anziani (≥ 65 anni)

In un’analisi farmacocinetica di popolazione di eravaciclina non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di eravaciclina in riferimento all’età.

Peso corporeo

In un’analisi farmacocinetica di popolazione è stato dimostrato che la distribuzione e l’escrezione di eravaciclina (clearance e volume) sono dipendenti dal peso corporeo. Tuttavia, la differenza risultante nell’esposizione a eravaciclina in termini di AUC non giustifica aggiustamenti della dose nell’intervallo di peso studiato. Non sono disponibili dati relativi a pazienti che pesano più di 137 kg. La potenziale influenza dell’obesità severa sull’esposizione a eravaciclina non è stata studiata.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicità a dosi ripetute su ratti, cani e scimmie, con eravaciclina sono stati osservati deplezione linfoide/atrofia dei linfonodi, della milza e del timo, diminuzione di eritrociti, reticolociti, leucociti e piastrine (cane e scimmia), in associazione con ipocellularità del midollo osseo ed effetti gastrointestinali avversi (cane e scimmia). Questi effetti riscontrati erano reversibili o parzialmente reversibili con periodi di recupero da 3 a 7 settimane.

Dopo 13 settimane di somministrazione, nei ratti e nelle scimmie è stata osservata un’alterazione del colore delle ossa (in assenza di riscontri istologici) che non è stata completamente reversibile con periodi di recupero fino a 7 settimane.

In studi su ratti e cani, la somministrazione per via endovenosa di dosi elevate di eravaciclina è stata associata a risposte cutanee (tra cui orticaria, graffi, tumefazione e/o eritema della cute).

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Negli studi sulla fertilità in ratti maschi, eravaciclina somministrata a dosi pari a circa 5 volte l’esposizione clinica (sulla base dell’AUC) ha dato luogo a un numero significativamente ridotto di gravidanze. Questi effetti sono stati reversibili dopo un periodo di recupero di 70 giorni (10 settimane), equivalente a un ciclo spermatogenico nel ratto. Gli effetti a carico degli organi riproduttivi maschili sono stati osservati anche nei ratti, negli studi di tossicità a dosi ripetute per 14 giorni o 13 settimane a esposizioni superiori a 10 o 5 volte l’esposizione clinica sulla base dell’AUC. Le osservazioni includevano degenerazione dei tubuli seminiferi, oligospermia e detriti cellulari negli epididimi, ritenzione di spermatidi nei tubuli seminiferi, aumento della ritenzione delle teste degli spermatidi nelle cellule di Sertoli, vacuolizzazione delle cellule di Sertoli e diminuzione delle conte spermatiche. Non sono stati osservati effetti avversi sull’accoppiamento o sulla fertilità di ratti femmina.

Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale, non sono stati osservati effetti avversi nei ratti a esposizioni comparabili all’esposizione clinica o nei conigli a esposizioni 1,9 volte superiori rispetto all’esposizione clinica (sulla base dell’AUC) rispettivamente nei ratti e nei conigli. Dosi più di 2 o 4 volte superiori all’esposizione clinica (sulla base dell’AUC) sono state associate a tossicità materna (osservazioni cliniche e riduzione dell’aumento di peso corporeo e del consumo di cibo), a ridotto peso corporeo fetale, a ritardi nell’ossificazione scheletrica in entrambe le specie e a casi di aborto nel coniglio.

Gli studi sugli animali indicano che eravaciclina attraversa la placenta e viene rilevata nel plasma fetale. Eravaciclina (con i suoi metaboliti) viene escreta nel latte di ratti durante l'allattamento.

Eravaciclina non è risultata genotossica. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con eravaciclina.

Studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che Xerava può rappresentare un rischio per il compartimento acquatico.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

Sodio idrossido (per la regolazione del pH)

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

3 anni

Dopo la ricostituzione nel flaconcino, la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 1 ora a 25 °C.

Dopo la diluizione, la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 72 ore a 2 °C–8 °C e per 12 ore a 25 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione in

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uso prima dell’uso, che normalmente non dovrebbero superare le 72 ore a 2 °C–8 °C, a meno che il metodo di ricostituzione/di­luizione non sia avvenuto in condizioni di asepsi controllate e validate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C–8 °C). Tenere il flaconcino nella scatola per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro di tipo I da 10 mL con tappo in gomma butilica e capsula di chiusura in alluminio.

Confezioni: 1 flaconcino e confezioni multiple contenenti 12 (12 confezioni da 1) flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni generali

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso.

Durante la preparazione della soluzione per infusione deve essere adottata una tecnica asettica.

Istruzioni per la ricostituzione

Il contenuto del numero necessario di flaconcini deve essere ricostituito con 5 mL di acqua per preparazioni iniettabili o con 5 mL di soluzione iniettabile di 9 mg/mL (0,9%) di sodio cloruro e fatto roteare delicatamente fino a completa dissoluzione della polvere. Evitare di scuotere o muovere rapidamente il flaconcino poiché ciò potrebbe causare la formazione di schiuma.

Xerava ricostituito deve presentarsi come una soluzione limpida, da giallo chiaro ad arancio. La soluzione non deve essere utilizzata se contiene particelle oppure se è torbida.

Preparazione della soluzione per infusione

Per la somministrazione, la soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita usando una soluzione per infusione endovenosa di 9 mg/mL (0,9 %) di sodio cloruro. Il volume calcolato della soluzione ricostituita deve essere aggiunto alla sacca per infusione a una concentrazione target di 0,3 mg/mL, in un intervallo compreso tra 0,2 e 0,6 mg/mL. Vedere gli esempi di calcolo nella tabella 3.

Capovolgere delicatamente la sacca per miscelare la soluzione.

Tabella 3 Esempi di calcolo per pesi compresi tra 40 kg e 200 kg

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Documento reso disponibile da AIFA il 27/05/2021

1 La dose esatta deve essere calcolata in base al peso dello specifico paziente.

Per i pazienti che pesano ≥ 40 kg – 49 kg :

Calcolare il volume necessario della soluzione ricostituita in base al peso del paziente e iniettarlo in una sacca per infusione da 100 mL.

Per i pazienti che pesano 50 kg – 100 kg :

Calcolare il volume necessario della soluzione ricostituita in base al peso del paziente e iniettarlo in una sacca per infusione da 250 mL.

Per i pazienti che pesano >100 kg :

Calcolare il volume necessario della soluzione ricostituita in base al peso del paziente e iniettarlo in una sacca per infusione da 500 mL.

Infusione

La soluzione pronta all’uso deve essere ispezionata visivamente per rilevare la presenza di particolato prima della somministrazione.

Le soluzioni ricostituite e diluite contenenti particelle visibili o di aspetto torbido devono essere scartate.

Dopo la diluizione, Xerava è somministrato per via endovenosa nell’arco di circa 1 ora.

La soluzione ricostituita e diluita deve essere somministrata esclusivamente sotto forma di infusione endovenosa. Non deve essere somministrata sotto forma di bolo endovenoso.

Se viene utilizzato lo stesso deflussore per l’infusione sequenziale di diversi medicinali, occorre lavare il deflussore prima e dopo l’infusione con una soluzione per infusione endovenosa di 9 mg/mL (0,9 %) di sodio cloruro.

Smaltimento

Questo medicinale può rappresentare un rischio per l’ambiente (vedere paragrafo 5.3).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

PAION Deutschland GmbH

Heussstraße 25

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/18/1312/003

EU/1/18/1312/004

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 settembre 2018

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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Documento reso disponibile da AIFA il 27/05/2021

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali:

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Documento reso disponibile da AIFA il 27/05/2021

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Documento reso disponibile da AIFA il 27/05/2021

Nome e indirizzo del(i) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Patheon Italia S.p.A.

2° Trav. SX Via Morolense, 5

03013

Ferentino

Italia