SILDENAFIL PENSA PHARMA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Sildenafil Pensa Pharma 25 mg compresse masticabili

Sildenafil Pensa Pharma 50 mg compresse masticabili

Sildenafil Pensa Pharma 100 mg compresse masticabili

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa masticabile di Sildenafil Pensa Pharma 25 mg contiene 25 mg di sildenafil formato in situ da 35,12 mg di sildenafil citrato.

Ogni compressa masticabile di Sildenafil Pensa Pharma 50 mg contiene 50 mg di sildenafil formato in situ da 70,24 mg di sildenafil citrato.

Ogni compressa masticabile di Sildenafil Pensa Pharma 100 mg contiene 100 mg di sildenafil formato in situ da 140,48 mg di sildenafil citrato.

Eccipienti con effetto noto:

Sildenafil Pensa Pharma 25 mg compresse masticabili contiene anche da 69,13 mg a 71,76 mg di lattosio monoidrato e 2,15 mg di aspartame.

Sildenafil Pensa Pharma 50 mg compresse masticabili contiene anche da 138,26 mg a

143,52 mg di lattosio monoidrato e 4,3 mg di aspartame.

Sildenafil Pensa Pharma 100 mg compresse masticabili contiene anche da 276,57 mg a 287,09 mg di lattosio monoidrato e 8,6 mg di aspartame.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa masticabile.

Le compresse da 25 mg sono bianche, triangolari, biconvesse e con impresso “25” su di un lato.

Le compresse da 50 mg sono bianche, triangolari, biconvesse e con impresso “50” su di un lato.

Le compresse da 100 mg sono bianche, triangolari, biconvesse e con impresso “100” su di un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Sildenafil Pensa Pharma è indicato negli uomini adulti con disfunzione erettile, ovvero con incapacità a raggiungere o mantenere un’erezione idonea per un’attività sessuale soddisfacente.

Documento reso disponibile da AIFA il 17/07/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Affinché Sildenafil Pensa Pharma possa essere efficace è necessaria la stimolazione sessuale.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Uso negli adulti

La dose raccomandata è di 50 mg al bisogno, da assumere circa un’ora prima dell’attività sessuale. In base all’efficacia e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata a 100 mg o ridotta a 25 mg. La dose massima raccomandata è di 100 mg. La frequenza massima di dosaggio raccomandata è di una volta al giorno. Se Sildenafil Pensa Pharma viene assunto insieme ai pasti, l’insorgenza dell’azione può essere ritardata rispetto all’assunzione a digiuno (vedere paragrafo 5.2).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non sono necessari aggiustamenti posologici (≥ 65 anni d’età).

Pazienti con compromissione renale

Le raccomandazioni posologiche descritte in ‘Uso negli adulti’ valgono anche per i pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina = 30 – 80 ml/min).

Poiché nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) la clearance del sildenafil è ridotta, in questi pazienti si deve prendere in considerazione una dose da 25 mg. In base all’efficacia e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata gradualmente a 50 mg e fino a 100 mg in base alla necessità.

Pazienti con compromissione epatica

Poiché nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (per es. cirrosi) la clearance del sildenafil è ridotta, in questi pazienti si deve prendere in considerazione una dose da 25 mg. In base all’efficacia e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata gradualmente a 50 mg e fino a 100 mg in base alla necessità.

Popolazione pediatrica

Sildenafil Pensa Pharma non è indicato nei soggetti di età inferiore a 18 anni.

Uso in pazienti che assumono altri medicinali

Con l’eccezione del ritonavir, per il quale la co-somministrazione con sildenafil è sconsigliata (vedere paragrafo 4.4), nei pazienti in cui viene somministrato un trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 deve essere considerata una dose iniziale di 25 mg (vedere paragrafo 4.5).

Al fine di minimizzare la possibilità di sviluppo di ipotensione posturale nei pazienti in trattamento con alfa bloccanti, prima di avviare il trattamento con sildenafil i pazienti devono essere stabilizzati con un trattamento a base di alfa-bloccanti. Inoltre si dovrà prendere in considerazione l’avvio del trattamento con sildenafil a una dose di 25 mg (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Modo di somministrazione

Per uso orale. Le compresse devono essere masticate e poi ingoiate.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Coerentemente con i suoi effetti accertati sulla via ossido di azoto/guanosin monofosfato ciclico (cGMP) (vedere paragrafo 5.1), è stato dimostrato che sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati, e pertanto la sua co-somministrazione con donatori di ossido di azoto (come il nitrito di amile) o nitrati in qualsiasi forma è controindicata.

I farmaci per il trattamento della disfunzione erettile, compreso il sildenafil, non devono essere utilizzati nei soggetti per i quali l’attività sessuale è sconsigliata (per es. pazienti con gravi disturbi cardiovascolari, come angina instabile o grave insufficienza cardiaca).

Sildenafil Pensa Pharma è controindicato nei pazienti con perdita della vista da un occhio a causa di neuropatia ottica ischemica anteriore non arterica (NAION), indipendentemente dal fatto che tale episodio si sia presentato o meno in associazione a una precedente esposizione a inibitori della PDE5 (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza d’uso di sildenafil non è stata studiata nei seguenti sottogruppi di pazienti, e pertanto in essi l’uso del prodotto è controindicato: grave compromissione della funzionalità epatica, ipotensione (pressione arteriosa <90/50 mmHg), storia recente di ictus o infarto miocardico e disturbi ereditari degenerativi noti della retina come la retinite pigmentosa (una minoranza di questi pazienti presenta disturbi genetici delle fosfodiesterasi retiniche).

1.

Prima di prendere in considerazione il trattamento farmacologico, dovranno essere effettuati un’anamnesi e un esame obiettivo per diagnosticare la disfunzione erettile e determinare le possibili cause alla base della patologia.

Fattori di rischio cardiovascolare

Poiché esiste una percentuale di rischio cardiaco associata all’attività sessuale, prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile i medici dovranno esaminare le condizioni cardiovascolari dei propri pazienti. Sildenafil possiede proprietà vasodilatanti che determinano riduzioni lievi e transitorie della pressione arteriosa (vedere paragrafo 5.1). Prima di prescrivere sildenafil i medici devono considerare con attenzione se tali effetti vasodilatanti possono avere conseguenze negative sui pazienti affetti da determinate condizioni di base, in particolar modo in associazione all’attività sessuale. Tra i pazienti maggiormente sensibili agli effetti vasodilatanti troviamo quelli con ostruzione della gittata ventricolare sinistra (per es. stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva), o i pazienti affetti dalla rara sindrome da atrofia multisistemica, che si manifesta come grave compromissione del controllo autonomico della pressione arteriosa.

Documento reso disponibile da AIFA il 17/07/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Sildenafil Pensa Pharma potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati (vedere paragrafo 4.3).

Durante la fase di commercializzazione del prodotto, in associazione temporale all’uso di Sildenafil Pensa Pharma sono stati riferiti seri eventi cardiovascolari, inclusi infarto miocardico, angina instabile, morte cardiaca improvvisa, aritmia ventricolare, emorragia cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, ipertensione e ipotensione.

La maggior parte di questi pazienti, ma non tutti, presentava fattori di rischio cardiovascolare preesistenti. È stato riferito che molti eventi si sono verificati durante o subito dopo il rapporto sessuale, e alcuni subito dopo l’assunzione di Sildenafil Pensa Pharma senza alcuna attività sessuale. Non è possibile determinare se tali eventi siano direttamente correlati a questi o ad altri fattori.

Priapismo

I farmaci per il trattamento della disfunzione erettile, compreso sildenafil, devono essere usati con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (come angolazioni, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie), o nei pazienti che presentano patologie che possano predisporli al priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Nell’esperienza post-marketing con sildenafil, sono state segnalate erezioni prolungate e priapismo. In caso di erezione che persista per oltre 4 ore, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, si possono verificare danneggiamento al tessuto del pene e perdita permanente della funzione erettile.

Uso concomitante con altri inibitori della PDE5 o con altri trattamenti per la disfunzione erettile.

La sicurezza e l’efficacia dell’associazione di sildenafil con altri inibitori della PDE5, con altri trattamenti per l’ipertensione arteriosa polmonare (IAP) contenenti sildenafil (REVATIO), o con altri trattamenti della disfunzione erettile non sono state studiate. L’uso di queste combinazioni è pertanto sconsigliata.

Effetti sulla vista

Casi di disturbi della vista sono stati segnalati spontaneamente in associazione all’assunzione di sildenafil e altri inibitori delle PDE5 (vedere paragrafo 4.8). Casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arterica, una malattia rara, sono stati segnalati spontaneamente e in uno studio osservazionale in associazione all’uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere avvisati che in caso di qualsiasi improvviso difetto visivo devono interrompere l’assunzione di Sildenafil Pensa Pharma e consultare immediatamente il medico (vedere paragrafo 4.3).

Uso concomitante con ritonavir

La somministrazione concomitante di sildenafil e ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Uso concomitante con alfa-bloccanti

Il sildenafil deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che assumono un alfa-bloccante, perché in alcuni pazienti sensibili la somministrazione associata può causare ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.5). Ciò si presenta con maggior probabilità entro 4 ore dall’assunzione di sildenafil. Al fine di minimizzare la possibilità di sviluppo di ipotensione posturale, prima di avviare il trattamento con sildenafil i pazienti dovranno essere emodinamicamente stabili con un trattamento a base di alfa-bloccanti. Si dovrà prendere in considerazione l’avvio del trattamento con sildenafil a una dose di 25 mg (vedere paragrafo 4.2). Inoltre, il medico deve informare il paziente su come comportarsi in caso di presentazione dei sintomi di ipotensione posturale.

Effetto sul sanguinamento

Gli studi con piastrine umane indicano che, in vitro , sildenafil potenzia l’effetto antiaggregante del nitroprussiato di sodio. Non sono disponibili informazioni relative alla sicurezza della somministrazione di sildenafil nei pazienti con disturbi emorragici o ulcera peptica attiva. Pertanto, sildenafil deve essere somministrato a questi pazienti solamente dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio–beneficio.

Donne

L’utilizzo di Sildenafil Pensa Pharma non è indicato nelle donne.

Avvertenze relative ad alcuni componenti del medicinale

Le compresse masticabili di Sildenafil Pensa Pharma contengono aspartame, una fonte di fenilalanina.

Può essere dannoso per le persone affette da fenilchetonuria.

Le compresse masticabili di Sildenafil Pensa Pharma contengono anche lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari d’intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

2.

Effetti di altri medicinali sul sildenafil

Studi in vitro

Il metabolismo di sildenafil è mediato principalmente dagli isoenzimi 3A4 (via principale) e 2C9 (via secondaria) del citocromo P450 (CYP). Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre la clearance del sildenafil e gli induttori di questi isoenzimi possono aumentare la clearance di sildenafil.

Studi in vivo

L’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati delle sperimentazioni cliniche indica una riduzione della clearance del sildenafil quando viene somministrato in associazione agli inibitori del CYP3A4 (per es. ketoconazolo, eritromicina, cimetidina). Sebbene in questi pazienti non sia stato rilevato un aumento di incidenza degli eventi avversi, quando sildenafil viene somministrato insieme agli inibitori del CYP3A4 si deve prendere in considerazione una dose iniziale da 25 mg.

Quando ritonavir, un inibitore delle proteasi dell’HIV ed inibitore altamente specifico del citocromo P450, è stato somministrato in associazione a sildenafil (100 mg in dose singola), allo stato stazionario (500 mg due volte al giorno) è stato rilevato un incremento del 300% (pari a 4 volte) della Cmax di sildenafil ed un incremento del 1.000% (pari a 11 volte) dell’AUC plasmatica di sildenafil. A 24 ore, i livelli plasmatici di sildenafil erano ancora circa 200 ng/ml, rispetto ai circa 5 ng/ml rilevati quando sildenafil è stato somministrato in monoterapia. Tale dato è coerente con i marcati effetti esplicati da ritonavir su una vasta gamma di substrati del citocromo P450. Sildenafil non ha alterato la farmacocinetica di ritonavir. Sulla base di questi risultati di farmacocinetica, la co-somministrazione di sildenafil e ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4.), ed in ogni caso la dose massima di sildenafil non deve mai superare i 25 mg nell’arco di 48 ore.

La co-somministrazione dell’inibitore delle proteasi dell’HIV saquinavir, un inibitore del CYP3A4, assieme a sildenafil (100 mg in dose singola) allo stato stazionario (1200 mg tre volte al giorno) ha causato un incremento del 140% della Cmax di sildenafil ed un incremento del 210% dell’AUC di sildenafil. Sildenafil non ha alterato la farmacocinetica di saquinavir (vedere paragrafo 4.2). È prevedibile che gli inibitori più potenti del CYP3A4, come il ketoconazolo e l’itraconazolo, possano avere degli effetti maggiori.

Quando una singola dose di sildenafil da 100 mg è stata somministrata insieme all’eritromicina, inibitore moderato del CYP3A4, allo stato stazionario (500 mg due volte al giorno per 5 giorni) è stato rilevato un incremento del 182% dell’esposizione sistemica a sildenafil (AUC). Nei volontari sani maschi non è stato riscontrato alcun effetto dell’azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) su AUC, Cmax, tmax, costante di eliminazione o emivita di sildenafil o del suo principale metabolita in circolo. La somministrazione concomitante di cimetidina (800 mg), un inibitore del citocromo P450 ed inibitore non specifico del CYP3A4, e sildenafil (50 mg) in volontari sani, ha causato un aumento del 56% delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil.

Il succo di pompelmo è un debole inibitore del CYP3A4 del metabolismo della parete intestinale, e pertanto può causare modesti aumenti dei livelli plasmatici di sildenafil.

La somministrazione di singole dosi di antiacido (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non ha influito sulla biodisponibilità di sildenafil.

Sebbene non siano stati condotti specifici studi di interazione con tutti i prodotti medicinali, l'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica di sildenafil in seguito alla somministrazione concomitante con gli inibitori del CYP2C9 (per es. tolbutamide, warfarin, fenitoina), gli inibitori del CYP2D6 (per es. inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici), i diuretici tiazidici e simili, i diuretici dell’ansa e i diuretici risparmiatori di potassio, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, i calcioantago­nisti, gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici o gli induttori del metabolismo del CYP450 (es. rifampicina e barbiturici). In uno studio condotto su volontari sani maschi, la co-somministrazione dell’antagonista dell’endotelina, bosentan (un induttore del CYP3A4 [moderato], del CYP2C9 e forse del CYP2C19) allo steady state (125 mg due volte al giorno) e di sildenafil allo steady state (80 mg tre volte al giorno) ha prodotto una diminuzione del 62,6% e del 55,4% dell’AUC e della Cmax di sildenafil rispettivamente. Pertanto, la somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A4, come la rifampicina, può causare diminuzioni più ampie delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil.

Nicorandil è un ibrido attivatore dei canali del potassio/nitrato. A causa del suo

componente nitrato può determinare interazioni serie con sildenafil.

Effetti di sildenafil su altri medicinali

Studi in vitro

Sildenafil è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 > 150 µM). Date le concentrazioni plasmatiche di picco di circa 1 µM alle dosi raccomandate, è improbabile che Sildenafil Pensa Pharma possa alterare la clearance dei substrati di questi isoenzimi.

Non ci sono dati sulle interazioni tra sildenafil e gli inibitori non specifici delle fosfodiesterasi, come teofillina o dipiridamolo.

Studi in vivo

Coerentemente con i suoi effetti noti sulla via ossido di azoto/cGMP (vedere paragrafo 5.1), è stato dimostrato che sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati, e pertanto la sua co-somministrazione con donatori di ossido di azoto o nitrati in qualsiasi forma è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

La somministrazione concomitante di sildenafil a pazienti in terapia con alfa-bloccanti può causare in alcuni pazienti sensibili ipotensione sintomatica. Ciò si presenta con maggior probabilità entro 4 ore dall’assunzione di sildenafil (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). In tre specifici studi di interazione farmaco-farmaco, l’alfa-bloccante doxazosina (4 mg e 8 mg) è stata somministrata in associazione a sildenafil (25 mg, 50 mg o 100 mg) a pazienti con iperplasia prostatica benigna (BPH) stabilizzati con doxazosina.

In queste popolazioni di studio sono state osservate riduzioni medie aggiuntive di pressione arteriosa supina rispettivamente di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg, e riduzioni medie aggiuntive di pressione arteriosa ortostatica rispettivamente di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg. Con la somministrazione associata di sildenafil e doxazosina in pazienti stabilizzati con doxazosina sono stari riferiti casi sporadici di pazienti con ipotensione posturale sintomatica. Tali casi comprendevano capogiri e stato confusionale, ma non svenimento.

La somministrazione associata di sildenafil (50 mg) e tolbutamide (250 mg) o warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati dal CYP2C9, non ha mostrato interazioni significative.

Sildenafil (50 mg) non ha potenziato l’aumento nel tempo di sanguinamento causato dall’acido acetilsalicilico (150 mg).

In volontari sani con livelli ematici massimi medi di alcool di 80 mg/dl, Sildenafil (50 mg) non ha potenziato gli effetti ipotensivi dell’alcool.

L'analisi dei dati relativi alle seguenti classi di farmaci antipertensivi: diuretici, beta-bloccanti, ACE inibitori, antagonisti dell’angiotensina II, farmaci antipertensivi (vasodilatatori e ad azione centrale), bloccanti neuroadrenergici, calcio-antagonisti e bloccanti degli alfa-adrenorecettori, non ha mostrato alcuna differenza nel profilo degli effetti indesiderati tra i pazienti che hanno assunto sildenafil e quelli trattati con placebo. Nel corso di uno studio specifico di interazione, in cui sildenafil (100 mg) è stato somministrato in associazione ad amlodipina in pazienti ipertesi, la riduzione aggiuntiva sulla pressione sistolica in posizione supina è stata di 8 mmHg. La corrispondente riduzione aggiuntiva sulla pressione diastolica in posizione supina è stata di 7 mmHg. Tali riduzioni pressorie aggiuntive sono di entità simile a quelle riscontrate quando sildenafil è stato somministrato in monoterapia nei volontari sani (vedere paragrafo 5.1).

Sildenafil (100 mg) non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario degli inibitori delle proteasi dell’HIV saquinavir e ritonavir, che sono entrambi substrati del CYP3A4.

In volontari sani maschi, sildenafil allo steady state (80 mg tre volte al giorno) ha causato un aumento del 49.8% dell’AUC di bosentan e un aumento del 42% della Cmax di bosentan (125 mg due volte al giorno).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

L’utilizzo di Sildenafil Pensa Pharma non è indicato nelle donne.

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull’uso del medicinale in gravidanza o durante l’allattamento.

Negli studi di riproduzione condotti su ratti e conigli non sono stati riscontrati eventi avversi rilevanti a seguito di somministrazione orale di sildenafil.

Non è stato osservato alcun effetto sulla motilità o sulla morfologia dello sperma in seguito alla somministrazione di singole dosi orali di sildenafil da 100 mg in volontari sani (vedere paragrafo 5.1).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Poiché nel corso delle sperimentazioni cliniche con sildenafil sono stati segnalati episodi di capogiri e disturbi della vista, prima di guidare o usare macchinari i pazienti devono essere consapevoli delle proprie reazioni a Sildenafil Pensa Pharma.

4.8 effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Sildenafil Pensa Pharma si basa su 9570 pazienti in 74 studi clinici in doppio cieco controllati con placebo. Le reazioni avverse riferite con maggior frequenza negli studi clinici tra i pazienti trattati con sildenafil sono state cefalea, vampate di calore, dispepsia, congestione nasale, capogiri, nausea, vampate di calore, disturbi visivi, cianopsia e visione offuscata.

Le reazioni avverse raccolte durante la fase di commercializzazione del prodotto coprono un periodo stimato > 10 anni. Poiché non tutte le reazioni avverse vengono riferite al Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio e incluse nella banca dati di sicurezza, la frequenza di tali reazioni non può essere determinata con sicurezza.

Elenco in formato tabulare delle reazioni avverse

Nella tabella che segue tutte le reazioni avverse importanti dal punto di vista medico, che si sono verificate durante gli studi clinici con incidenza maggiore rispetto al placebo sono elencate per classificazione per sistemi e organi e frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

Viene inoltre inclusa come non nota la frequenza delle reazioni avverse importanti dal punto di vista medico riferite durante la fase di commercializzazione del prodotto.

Entro ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni Disturbi del sistema immunitario Patologie del sistema nervoso

Rinite

Ipersensibilità

Cefalea Capogiri

Sonnolenza, ipoestesia

Alterata percezione dei colori**, Disturbi visivi, visione

offuscata

Disturbi della lacrimazione*** ,dolore agli occhi, fotofobia, fotopsia, iperemia oculare, luminosità nella visione, congiuntivite

Accidenti cerebrovascolari, attacco ischemico transitorio, convulsioni,* convulsion ricorrenti,* sincope

Neuropatia ottica Ischemica anteriore non-arteritica(NAION), * occlusione vascolare della retina,* emorragia retinica, retinopatia arteriosclerotica, patologia retinica, glaucoma, difetti del campo visivo, diplopia, acuità visiva ridotta, miopia, astenopia, mosche volanti, patologia dell'iride, midriasi, visione con alone, edema oculare, gonfiore agli occhi, patologie

Tabella 1: Reazioni avverse importanti dal punto di vista medico riferite con un’incidenza maggiore rispetto al placebo negli studi clinici controllati e reazioni avverse importanti dal punto di vista medico riferite durante la commercializzazione del prodotto

Documento reso disponibile da AIFA il 17/07/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

dell'occhio,

iperemia congiuntivale, irritazione oculare, sensibilità oculare anormale, edema delle palpebre, alterazione del colore della sclera

Patologie Vertigini, Tinnito Sordità

dell'orecchio e del labirinto

Patologie cardiache Tachicardia, Morte cardiaca improvvisa,

Palpitazioni infarto del miocardio, aritmia ventricolare, fibrillazione atriale, angina instabile

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condizioni

relative alla sede di somministrazione

sensazione di calore

Esami diagnostici

Aumento della frequenza cardiaca

Riportato solo durante la sorveglianza post-marketing.

* * Distorsioni della visione dei colori: Cloropsia, Cromatopsia, Cianopsia, Eritropsia e Xantopsia

* ** Patologie della lacrimazione: Occhio secco, disturbi della lacrimazione e aumento della lacrimazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Questo permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: .

4.9 sovradosaggio

Negli studi condotti sui volontari con dosi singole fino a 800 mg, le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate con dosi più basse, ma la percentuale di incidenza e la gravità degli eventi è aumentata. La somministrazione di dosi da 200 mg non ha determinato un aumento di efficacia, ma l’incidenza delle reazioni avverse (cefalea, vampate di calore, capogiri, dispepsia, congestione nasale, disturbi della vista) è aumentata.

In caso di sovradosaggio dovranno essere adottate le necessarie misure standard di supporto. L’emodialisi non accelera la clearance renale perché sildenafil è altamente legato alle proteine plasmatiche e non viene eliminato nelle urine.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: urologici; Farmaci impiegati per la disfunzione erettile. Codice ATC: G04B E03.

Meccanismo d’azione

Sildenafil è una terapia orale per la disfunzione erettile. In condizioni normali, ovvero in presenza di una stimolazione sessuale, sildenafil ripristina una funzione erettile compromessa mediante un aumento del flusso ematico al pene.

Il meccanismo fisiologico responsabile dell’erezione del pene implica il rilascio di ossido di azoto (NO) nel corpo cavernoso durante la stimolazione sessuale. L’ossido di azoto a sua volta attiva l’enzima guanil-ciclasi che provoca un aumento dei livelli di

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

guanosin monofosfato ciclico (cGMP), producendo il rilassamento della muscolatura liscia nel corpo cavernoso e consentendo quindi l’afflusso di sangue.

Sildenafil è un potente inibitore selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 cGMP-specifica (PDE5) nel corpo cavernoso, dove la PDE5 è responsabile della degradazione di cGMP. Sildenafil agisce perifericamente sulle erezioni. Sildenafil non ha un effetto rilassante diretto sul corpo cavernoso isolato umano, ma aumenta in modo efficace l'effetto rilassante dell'ossido di azoto (NO) su questo tessuto. Quando la via NO/cGMP viene attivata, come avviene con la stimolazione sessuale, l’inibizione della PDE5 da parte di sildenafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Pertanto è necessaria la stimolazione sessuale affinché sildenafil possa produrre i suoi benefici effetti farmacologici previsti.

Effetti farmacodinamici

Gli studi in vitro hanno dimostrato che sildenafil ha un’attività selettiva per la PDE5, la quale è coinvolta nel processo di erezione. Il suo effetto è superiore per la PDE5 rispetto alle altre fosfodiesterasi note. Ha una selettività 10 volte superiore alla PDE6, coinvolta nella fototrasduzione della retina. Alle massime dosi raccomandate, ha una selettività 80 volte superiore alla PDE1 e oltre 700 volte alla PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. In particolare, la selettività di sildenafil per la PDE5 è 4.000 volte superiore a quella per la PDE3, l’isoenzima della fosfodiesterasi cAMP specifico coinvolto nel controllo della contrattilità cardiaca.

Efficacia e sicurezza clinica

Sono stati condotti due studi clinici per valutare appositamente l’intervallo di tempo successivo all’assunzione del farmaco entro il quale sildenafil può produrre un’erezione in risposta allo stimolo sessuale. In uno studio condotto con pletismografia peniena (RigiScan) in pazienti a stomaco vuoto, il tempo medio di insorgenza nei soggetti in trattamento con sildenafil che hanno avuto erezioni con una rigidità del 60% (sufficiente per un rapporto sessuale) è stato di 25 minuti (range 12–37 minuti). In un altro studio con RigiScan, ancora a distanza di 4–5 ore dalla somministrazione sildenafil ha prodotto un’erezione in risposta allo stimolo sessuale.

Sildenafil causa riduzioni lievi e transitorie della pressione arteriosa che, nella maggior parte dei casi, non si traducono in effetti clinici. La media delle massime riduzioni sulla pressione sistolica in posizione supina dopo somministrazione orale di 100 mg di sildenafil è stata di 8,4 mmHg. La corrispondente variazione della pressione diastolica in posizione supina è stata di 5,5 mmHg. Tali riduzioni pressorie rientrano negli effetti vasodilatatori di sildenafil, probabilmente dovuti ai maggiori livelli di cGMP nella muscolatura vascolare liscia. La somministrazione di dosi singole orali di sildenafil fino a 100 mg in volontari sani non ha prodotto effetti clinicamente rilevanti sull'ECG.

In uno studio sugli effetti emodinamici di una singole dose orale di sildenafil 100 mg condotto su 14 pazienti con grave coronaropatia (CAD) (stenosi di almeno un’arteria coronarica > 70%), i valori della pressione sistolica e diastolica media a riposo sono diminuiti rispettivamente del 7% e del 6% rispetto al basale. La pressione polmonare sistolica media è diminuita del 9%. Sildenafil non ha alterato la gittata cardiaca e non ha compromesso la circolazione ematica attraverso le arterie coronariche stenotiche.

Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato 144 pazienti con

disfunzione erettile e angina stabile cronica sottoposti a test da sforzo, che assumevano regolarmente medicinali antianginosi (ad eccezione dei nitrati). I risultati non hanno evidenziato differenze clinicamente rilevanti tra sildenafil e placebo per quanto riguarda il tempo intercorso per limitare l’angina.

In alcuni soggetti, con l'ausilio del test di Farnsworth-Munsell 100 HUE, a distanza di un'ora dalla somministrazione di una dose da 100 mg sono state rilevate alterazioni lievi e transitorie della percezione cromatica (blu/verde), senza effetti evidenti a distanza di 2 ore dalla somministrazione. Si suppone che il meccanismo alla base di questa alterazione nella percezione dei colori sia correlato alla inibizione della PDE6, che è coinvolta nella fototrasduzione a cascata nella retina. Sildenafil non altera l'acutezza visiva o la sensibilità al contrasto. In uno studio controllato con placebo condotto su un esiguo numero di pazienti (n=9) con degenerazione maculare documentata in fase iniziale correlata all’età, l’uso di sildenafil (singola dose da 100 mg) non ha evidenziato alterazioni clinicamente significative ai test della vista (acutezza visiva, reticolo di Amsler, capacità di percepire i colori con simulazione delle luci del semaforo, perimetria di Humprey e fotostress).

Non è stato osservato alcun effetto sulla motilità o sulla morfologia dello sperma in seguito alla somministrazione di singole dosi orali di sildenafil da 100 mg in volontari sani (vedere paragrafo 4.6).

Ulteriori informazioni sperimentazioni sugli studi clinici

Negli studi clinici sildenafil è stato somministrato a oltre 8000 pazienti di età compresa tra 19 e 87 anni. Sono stati inclusi i seguenti gruppi di pazienti: anziani (19,9%), pazienti con ipertensione (30,9%), diabete mellito (20,3%), cardiopatia ischemica (5,8%), iperlipidemia (19,8%), lesione del midollo spinale (0,6%), depressione (5,2%), resezione prostatica transuretrale (3,7%), prostatectomia radicale (3,3%). I seguenti gruppi di pazienti non sono stati significativamente rappresentati o sono stati esclusi dagli studi clinici: pazienti sottoposti a chirurgia pelvica, pazienti post-radioterapia, pazienti con grave compromissione della funzionalità renale o epatica e pazienti con determinate patologie cardiovascolari (vedere paragrafo 4.3).

Negli studi clinici con dosi fisse, la percentuale dei pazienti che ha riferito un miglioramento è stata del 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg), rispetto al 25% riferito con il placebo. Nelle sperimentazioni cliniche controllate, la percentuale di interruzione dovuta a sildenafil è stata bassa e simile a quella riportata con il placebo. In tutte le sperimentazioni la percentuale di pazienti che ha riferito un miglioramento con sildenafil è stata la seguente: disfunzione erettile psicogena (84%), disfunzione erettile mista (77%), disfunzione erettile organica (68%), anziani (67%), diabete mellito (59%), cardiopatia ischemica (69%), ipertensione (68%), TURP (61%), prostatectomia radicale (43%), lesioni del midollo spinale (83%), depressione (75%). La sicurezza e l’efficacia di sildenafil si è mantenuta negli studi a lungo termine.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi per il trattamento della disfunzione erettile con sildenafil in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica. Vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull'uso pediatrico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Sildenafil viene assorbito rapidamente. Le concentrazioni plasmatiche massime osservate vengono raggiunte entro 30–120 minuti (media 60 minuti) dalla somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità media assoluta dopo somministrazione orale è del 41% (intervallo 25–63%). Dopo somministrazione orale di sildenafil, quando il farmaco viene impiegato nell’intervallo posologico raccomandato (25–100 mg), l’AUC e la Cmax aumentano in proporzione alla dose.

Quando sildenafil viene assunto insieme al cibo, la velocità di assorbimento si riduce con un ritardo medio nel tmax di 60 minuti ed una riduzione media della Cmax del 29%.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di sildenafil allo stato stazionario (Vd), ovvero la distribuzione nei tessuti, è pari a 105 l. In seguito all’uso di una singola dose orale da 100 mg, la concentrazione plasmatica massima media di sildenafil è di circa 440 ng/ml (CV 40%). Poiché sildenafil (ed il suo principale metabolita in circolo N-desmetil) è legato alle proteine plasmatiche per il 96%, questo determina una concentrazione plasmatica massima media del sildenafil libero pari a 18 ng/ml (38 nM). Il legame proteico è indipendente dalle concentrazioni totali del farmaco.

Nei volontari sani in cui è stato somministrato sildenafil (dose singola da 100 mg), nell’eiaculato ottenuto 90 minuti dopo la somministrazione sono state rilevate quantità inferiori allo 0,0002% (media 188 ng) della dose somministrata.

Biotrasformazione

Sildenafil viene metabolizzato principalmente dagli isoenzimi microsomiali epatici CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Il metabolita circolante principale deriva dalla N-demetilazione del sildenafil. Questo metabolita ha un profilo di selettività per la fosfodiesterasi simile a quello di sildenafil ed una potenza in vitro per la PDE5 pari a circa il 50% di quella del farmaco immodificato. Le concentrazioni plasmatiche di questo metabolita sono circa il 40% di quelle osservate per sildenafil. Il metabolita N-desmetil viene ulteriormente metabolizzato, con un’emivita terminale di circa 4 ore.

Eliminazione

La clearance corporea totale del sildenafil è di 41 l/h, e l’emivita terminale è di 3–5 ore. Dopo somministrazione orale o endovenosa, sildenafil viene escreto sotto forma di metaboliti, principalmente nelle feci (circa l’80% della dose orale somministrata) ed in misura minore nelle urine (circa il 13% della dose orale somministrata).

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Anziano

Nei volontari sani anziani (65 anni e oltre) è stata osservata una riduzione nella clearance di sildenafil, con concentrazioni plasmatiche di sildenafil e del metabolita attivo N-desmetil di circa il 90% superiori a quelle rilevate nei volontari sani più

giovani (18–45 anni). A causa delle differenze età–correlate nel legame con le proteine plasmatiche, il corrispondente incremento nelle concentrazioni plasmatiche del sildenafil libero è stato del 40% circa.

Insufficienza renale

Nei volontari con compromissione da lieve a moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina = 30– 80 ml/min) non sono state rilevate alterazioni nella farmacocinetica del sildenafil dopo somministrazione di una singola dose orale da 50 mg. L’AUC e la Cmax medie del metabolita N–desmetil sono aumentate rispettivamente del 126% e del 73%, rispetto ai volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione renale. Tuttavia, a causa dell’elevata variabilità intersoggetto, queste differenze non sono risultate statisticamente significative. Nei volontari con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) è stata osservata una riduzione della clearance di sildenafil, con conseguenti incrementi medi dell’AUC (100%) e della Cmax (88%) rispetto ai volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione renale. Inoltre, l’AUC e la Cmax del metabolita N-desmetil sono aumentate significativamente, rispettivamente del 79% e 200%.

Insufficienza epatica

Nei volontari con cirrosi epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) è stata osservata una riduzione della clearance del sildenafil, con un conseguente aumento dell’AUC (84%) e della Cmax (47%), rispetto a volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione epatica. La farmacocinetica di sildenafil nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non è stata studiata.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano particolari rischi per l'uomo, sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione e dello sviluppo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1

Polacrilin di potassio, magnesio stearato, silice colloidale anidra, aspartame, croscarmellosa sodica, sapore di menta piperita, lattosio monoidrato e povidone K-30.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blisters di alluminio PVC/PCTFE-AL in astucci da 4, 8 e 12 compresse masticabili.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Non sono richiesti requisiti particolari per lo smaltimento.

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pensa Pharma S.p.A.

Via Ippolito Rosellini, 12

20124 Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

AIC n. 041063013 – „25 MG COMPRESSE MASTICABILI“ 4 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE-AL

AIC n. 041063025 – „25 MG COMPRESSE MASTICABILI“ 8 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE-AL

AIC n. 041063037 – „25 MG COMPRESSE MASTICABILI“ 12 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE-AL

AIC n. 041063049 – „50 MG COMPRESSE MASTICABILI“ 4 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE-AL

AIC n. 041063052 – „50 MG COMPRESSE MASTICABILI“ 8 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE-AL

AIC n. 041063064 – „50 MG COMPRESSE MASTICABILI“ 12 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE-AL

AIC n. 041063076 – „100 MG COMPRESSE MASTICABILI“ 4 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE-AL

AIC n. 041063088 – „100 MG COMPRESSE MASTICABILI“ 8 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE-AL

AIC n. 041063090 – „100 MG COMPRESSE MASTICABILI“ 12 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE-AL

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO

30.04.2013