Pyrukynd 5, 20, 50, 100 mg – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Pyrukynd 5 mg compresse rivestite con film

Pyrukynd 20 mg compresse rivestite con film

Pyrukynd 50 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Pyrukynd 5 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di mitapivat (come solfato).

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 0,3 mg di lattosio (come monoidrato).

Pyrukynd 20 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di mitapivat (come solfato).

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 1,4 mg di lattosio (come monoidrato).

Pyrukynd 50 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di mitapivat (come solfato).

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 3,4 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Pyrukynd 5 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film tonde, di colore azzurro, di circa 5 mm di diametro, con “M5” stampato in inchiostro nero su un lato e lisce sull’altro.

Pyrukynd 20 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film tonde, di colore azzurro, di circa 8 mm di diametro, con “M20” stampato in inchiostro nero su un lato e lisce sull’altro.

Pyrukynd 50 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film oblunghe, di colore azzurro, di dimensioni di circa 16 mm × 6,8 mm, con “M50” stampato in inchiostro nero su un lato e lisce sull’altro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Pyrukynd è indicato per il trattamento del deficit di piruvato chinasi (deficit di PK) in pazienti adulti (vedere paragrafo 4.4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere avviato da un medico esperto nel trattamento delle malattie ematologiche.

Posologia

La dose iniziale raccomandata è di 5 mg, assunta per via orale due volte al giorno.

Per aumentare gradualmente i livelli di emoglobina (Hb) e massimizzare l’effetto, Pyrukynd deve essere titolato con dosi sequenziali di 5 mg due volte al giorno, 20 mg due volte al giorno e 50 mg due volte al giorno; gli incrementi di tali dosi sequenziali devono essere eseguiti ogni 4 settimane (vedere Tabella 1). Il livello di Hb e il fabbisogno trasfusionale devono essere valutati prima di passare al livello di dose successivo, poiché alcuni pazienti possono raggiungere e mantenere livelli di Hb normali con 5 mg due volte al giorno o 20 mg due volte al giorno. La dose massima raccomandata è di 50 mg due volte al giorno.

Pyrukynd è destinato al trattamento a lungo termine. Pyrukynd deve essere interrotto se un paziente non manifesta un miglioramento dell’anemia emolitica alla dose massima raccomandata, sulla base della totalità dei risultati di laboratorio e del suo stato clinico, a meno che la mancata risposta non sia dovuta ad altre cause (ad esempio, sanguinamento, intervento chirurgico o altre malattie concomitanti).

Tabella 1. Titolazione della dose e regime di mantenimento

Sospensione o interruzione

Per ridurre al minimo il rischio di emolisi acuta, deve essere evitata una brusca sospensione o l’interruzione improvvisa del trattamento con Pyrukynd. La dose deve essere progressivamente ridotta per interrompere in modo graduale il medicinale nell’arco di 1-2 settimane (vedere Tabella 2). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di emolisi acuta con il peggioramento dell’anemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Tabella 2. Regime di riduzione graduale della dose

N/A: non applicabile.

Dose saltata

In caso di dimenticanza di una dose di Pyrukynd e qualora non siano trascorse più di 4 ore dall’orario di assunzione previsto, la dose deve essere somministrata non appena possibile. In caso di dimenticanza di una dose di Pyrukynd e qualora siano trascorse più di 4 ore dall’orario di assunzione previsto, non deve essere somministrata una dose sostitutiva e il paziente deve attendere la dose successiva programmata. Dopodiché il paziente deve ritornare al regime di somministrazione normale.

Aggiustamenti della dose dovuti a eventi avversi

Qualora sia richiesta una diminuzione della dose per la gestione di eventi avversi e/o per la tollerabilità, la dose può essere ridotta al livello inferiore successivo, 20 mg due volte al giorno o 5 mg due volte al giorno.

Se un paziente deve interrompere definitivamente il medicinale a causa di un evento avverso, deve essere seguito il regime di riduzione graduale della dose (Tabella 2). Nelle situazioni in cui il rischio per il paziente dovuto all’evento avverso è superiore al rischio di emolisi acuta causata dalla sospensione improvvisa del medicinale, il trattamento può essere interrotto senza riduzione graduale della dose e il paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali segni di emolisi acuta con il peggioramento dell’anemia.

Popolazioni speciali

Anziani

Sono disponibili dati limitati nei pazienti anziani. Non sono raccomandate modifiche della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Compromissione epatica

La farmacocinetica di mitapivat è stata studiata in soggetti adulti con compromissione epatica moderata. Non sono raccomandate modifiche della dose in pazienti con compromissione epatica lieve

o moderata. Mitapivat non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave.

Compromissione renale

Sono disponibili dati limitati nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non sono raccomandate modifiche della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2).

Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione renale severa. Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Pyrukynd nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Sono stati condotti studi preclinici sugli animali giovani (vedere paragrafo 5.3).

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Pyrukynd può essere assunto con o senza cibo. Le compresse devono essere deglutite intere. Le compresse non devono essere divise, frantumate, masticate o sciolte poiché non sono attualmente disponibili dati a sostegno di altre modalità di somministrazione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Emolisi acuta

Emolisi acuta con successiva anemia è stata osservata dopo la brusca sospensione o l’interruzione improvvisa di Pyrukynd (vedere paragrafo 4.8). Deve essere evitata una brusca sospensione o l’interruzione improvvisa del trattamento con Pyrukynd; si raccomanda una riduzione graduale della dose anziché la cessazione improvvisa (vedere paragrafo 4.2). In caso di interruzione improvvisa del trattamento, i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di emolisi acuta e anemia che possono comprendere, tra gli altri segni e sintomi, itterizia, ittero della sclera e urine scure.

Efficacia nei vari tipi di mutazioni

I due studi clinici di fase 3 ACTIVATE e ACTIVATE-T hanno escluso i pazienti che erano omozigoti per la mutazione R479H o che avevano due mutazioni non-missense (senza la presenza di un’altra mutazione missense) nel gene PKLR. Negli studi clinici di fase 2 erano presenti 10 soggetti con due mutazioni non-missense (senza la presenza di un’altra mutazione missense) nel gene PKLR e 5 soggetti omozigoti per la mutazione R479H. I pazienti con queste mutazioni hanno una minore probabilità di rispondere al trattamento con Pyrukynd (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento deve essere interrotto definitivamente se non si osserva un beneficio clinico (vedere paragrafo 4.2).

Interazioni farmacologiche

Contraccettivi ormonali

Mitapivat può ridurre l’esposizione sistemica ai contraccettivi ormonali che sono substrati sensibili del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ad esempio, etinilestradiolo) (vedere paragrafo 4.5). Le donne in età fertile devono essere informate in merito all’uso di metodi contraccettivi supplementari o alternativi (vedere paragrafo 4.6).

Somministrazione concomitante di altri medicinali

La somministrazione concomitante di determinati medicinali con mitapivat può provocare un aumento del rischio di reazioni avverse o variazioni dell’efficacia di mitapivat, oppure variazioni dell’efficacia dei medicinali somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 4.5). Le potenziali interazioni farmacologiche devono essere considerate quando viene iniziato o interrotto il trattamento con mitapivat o con altri medicinali somministrati in concomitanza con mitapivat.

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Mitapivat è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 ed è un substrato della P-glicoproteina (P-gp). Mitapivat induce il CYP3A4 e può indurre inoltre CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e uridina difosfato glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1). Mitapivat può inibire il CYP3A4. Mitapivat può indurre e inibire la P-gp (vedere paragrafo 5.2).

Effetti di altri medicinali su mitapivat

Inibitori del CYP3A4

L’effetto di itraconazolo (un forte inibitore del CYP3A4) sulla farmacocinetica di una dose singola di mitapivat è stato valutato in uno studio di fase 1. Itraconazolo ha determinato un aumento dell’AUC_0-t, dell’AUC_∞ e della C_max di mitapivat rispettivamente di 4,7, 4,9 e 1,7 volte. L’aumento dell’esposizione plasmatica a mitapivat può aumentare il rischio di reazioni avverse. Deve essere evitato l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 e mitapivat (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui l’uso concomitante di un inibitore del CYP3A4 sia inevitabile, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un eventuale aumento del rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.2).

Induttori del CYP3A4

L’effetto di rifampicina (un forte induttore del CYP3A4) sulla farmacocinetica di una dose singola di mitapivat è stato valutato in uno studio di fase 1. Rifampicina ha determinato una riduzione dell’AUC_0-t, dell’AUC_∞ e della C_max di mitapivat rispettivamente del 91%, 91% e 77%. La diminuzione dell’esposizione plasmatica di mitapivat può ridurre l’efficacia di mitapivat. Deve essere evitato l’uso concomitante di induttori del CYP3A4 e mitapivat (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui l’uso concomitante di un induttore del CYP3A4 sia inevitabile, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un’eventuale riduzione dell’efficacia di mitapivat.

Agenti che riducono l’acidità gastrica

Mitapivat presenta una solubilità dipendente dal pH (vedere paragrafo 5.2), pertanto la somministrazione concomitante di agenti che riducono l’acidità gastrica (ad esempio, famotidina) può ridurre l’assorbimento di mitapivat (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di mitapivat con medicinali che aumentano il pH gastrico non è stato valutato in uno studio clinico di interazione farmacologica. Nel caso in cui l’uso concomitante di agenti che riducono l’acidità gastrica sia inevitabile, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un’eventuale riduzione dell’efficacia di mitapivat.

Effetto di mitapivat su altri medicinali

Substrati del CYP3A4

L’effetto di mitapivat (100 mg due volte al giorno) sulla farmacocinetica di una singola dose di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A4) è stato valutato in uno studio di Fase 1. Mitapivat allo stato stazionario ha ridotto le AUC di midazolam (AUC_0-t, AUC_∞) e la C_max rispettivamente del 53% e del 37%. Durante il trattamento con mitapivat devono essere prese in considerazione terapie alternative che non siano substrati sensibili del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la somministrazione concomitante di mitapivat con substrati sensibili del CYP3A4 sia inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati, in particolare per i substrati con un indice terapeutico ristretto (ad esempio, alfentanil, carbamazepina, ciclosporina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus).

Contraccettivi ormonali

Mitapivat può alterare l’esposizione sistemica ai contraccettivi ormonali che sono substrati sensibili del CYP3A4 (ad esempio, etinilestradiolo) (vedere paragrafo 4.4) e può influire sulla loro efficacia (vedere paragrafo 4.6).

Substrati di UGT1A1, CYP2B6 e CYP2C

Sulla base dei dati in vitro, mitapivat può indurre UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 (vedere paragrafo 5.2) e può ridurre l’esposizione sistemica ai substrati di questi enzimi (ad esempio, irinotecan [UGT1A1], bupropione [CYP2B6], omeprazolo [CYP2C19], repaglinide [CYP2C8], warfarin [CYP2C9]). L’uso concomitante di mitapivat con substrati di questo enzima non è stato valutato in uno studio clinico di interazione farmacologica. Durante il trattamento con mitapivat devono essere prese in considerazione terapie alternative che non siano substrati di UGT1A1 o substrati sensibili del CYP2B6 o del CYP2C (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la somministrazione concomitante sia inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare un’eventuale perdita dell’effetto terapeutico dei substrati di tali enzimi, in particolare per quelli con un indice terapeutico ristretto (ad esempio, irinotecan [UGT1A1], ciclofosfamide [CYP2B6], acido valproico [CYP2C19], paclitaxel [CYP2C8], warfarin, fenitoina [CYP2C9]).

Substrati della P-gp

Sulla base dei dati in vitro, mitapivat può indurre e inibire la P-gp (vedere paragrafo 5.2) e può alterare l’esposizione sistemica ai substrati (ad esempio, dabigatran etexilato) di questo trasportatore. L’uso concomitante di mitapivat con substrati della P-gp non è stato valutato in uno studio clinico di interazione farmacologica. Durante il trattamento con mitapivat devono essere prese in considerazione terapie alternative che non siano substrati della P-gp (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la somministrazione concomitante di mitapivat con substrati della P-gp sia inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati, in particolare per i substrati con un indice terapeutico ristretto (ad esempio, colchicina, digossina).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Pyrukynd.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Pyrukynd e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose. Mitapivat può ridurre l’esposizione sistemica ai contraccettivi ormonali che sono substrati sensibili del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Devono essere prese in considerazione misure contraccettive supplementari o alternative.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di mitapivat in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Pyrukynd non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se mitapivat/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia con Pyrukynd tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’uomo riguardo all’effetto di mitapivat sulla fertilità. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti reversibili sugli organi riproduttivi di maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3). Durante il trattamento con mitapivat, può esserci un impatto sulla capacità di concepire delle donne e degli uomini.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pyrukynd altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari nel caso in cui si manifesti insonnia durante il trattamento con Pyrukynd (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione della sicurezza di Pyrukynd si basa sull’esperienza derivata da uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, di pazienti adulti con deficit di PK che non erano sottoposti a trasfusioni regolari (ACTIVATE) e da uno studio clinico a braccio singolo di pazienti adulti con deficit di PK che erano sottoposti a trasfusioni regolari (ACTIVATE-T).

La reazione avversa più comune in entrambi gli studi è stata l’insonnia (19,4%), mentre le anomalie di laboratorio più comunemente osservate sono state estrone diminuito (maschi) (43,5%) ed estradiolo diminuito (maschi) (8,7%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse associate a Pyrukynd identificate negli studi clinici di pazienti con deficit di PK sono riportate nella tabella seguente.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3. Reazioni avverse

Descrizione di reazioni avverse selezionate

In uno studio di fase 2, due dei 52 pazienti (3,8%) hanno manifestato emolisi a seguito della sospensione improvvisa di Pyrukynd, incluso 1 evento avverso grave di emolisi acuta. In entrambi i pazienti che hanno ricevuto una dose di iniziale di Pyrukynd di 300 mg due volte al giorno, è stato osservato un aumento rapido ed elevato dell’Hb durante le prime 3 settimane di trattamento. A ciò è seguita un’interruzione improvvisa di Pyrukynd senza riduzione graduale della dose, che ha provocato emolisi acuta con anemia. I pazienti che hanno saltato alcune dosi di Pyrukynd in fasi più avanzate del ciclo di trattamento, o nei quali la dose è stata ridotta gradualmente, non hanno manifestato eventi di emolisi acuta.

Variazioni dei livelli di ormoni sessuali

Mitapivat è un debole inibitore dell’aromatasi in vitro. Nello studio ACTIVATE, 1 dei 16 (6,3%) soggetti maschi ha riportato aumenti del testosterone oltre i livelli della norma, mentre 2 su 16 (12,5%) e 9 su 16 (56,3%) soggetti maschi hanno segnalato riduzioni rispettivamente di estradiolo ed estrone al di sotto del limite inferiore della norma. Nello studio ACTIVATE-T, 1 dei 7 (14,3%) soggetti maschi ha riportato una riduzione dell’estrone al di sotto del limite inferiore della norma. Queste variazioni dei livelli ormonali sono state mantenute per tutto il periodo dello studio. Nei pazienti che hanno interrotto Pyrukynd al termine del periodo principale, le variazioni ormonali sono state reversibili. L’analisi degli ormoni sessuali nelle pazienti è stata limitata a causa delle variazioni fisiologiche dei livelli ormonali attese nel corso del normale ciclo mestruale e dei vari tipi di contraccettivi ormonali utilizzati.

Insonnia

Nello studio ACTIVATE, insonnia è stata segnalata con un’incidenza simile fra i pazienti trattati con Pyrukynd e i pazienti trattati con placebo, ed è stata riferita in 6 dei 27 (22,2%) pazienti nello studio ACTIVATE-T. In uno studio di fase 2, 5 dei 27 (18,5%) pazienti trattati con una dose di 50 mg due volte al giorno e 16 dei 25 (64%) pazienti trattati con una dose di 300 mg due volte al giorno hanno manifestato insonnia durante il periodo principale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici in pazienti con deficit di PK, sono state valutate dosi di mitapivat fino a 300 mg due volte al giorno. Volontari sani hanno ricevuto fino a 2 500 mg come dose singola e 700 mg due volte al giorno per 14 giorni. Un paziente in uno studio clinico ha assunto 150 mg due volte al giorno, una dose superiore a quella raccomandata in tale studio (50 mg due volte al giorno), senza riportare eventi avversi associati.

I pazienti che hanno ricevuto una dose superiore a quella massima raccomandata di 50 mg due volte al giorno negli studi clinici hanno segnalato eventi avversi coerenti con il profilo di sicurezza di mitapivat in tutti i pazienti.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere trattati sintomaticamente e devono essere istituite misure di supporto, secondo necessità.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti ematologici, codice ATC: B06AX04

Meccanismo d’azione

Mitapivat è un attivatore della piruvato chinasi e agisce legandosi direttamente al tetramero piruvato chinasi. La forma eritrocitaria della piruvato chinasi (PKR) subisce una mutazione in deficit di PK, che provoca un abbassamento dei livelli di adenosina trifosfato (ATP), una riduzione della durata di vita degli eritrociti ed emolisi cronica. Mitapivat migliora l’omeostasi energetica degli eritrociti aumentando l’attività della PKR.

Effetti farmacodinamici

In volontari sani, riduzioni del 2,3-difosfoglicerato e aumenti delle concentrazioni di ATP sono stati osservati dopo la somministrazione di mitapivat allo steady state. Variazioni di questi marcatori farmacodinamici non sono ritenute significative nei soggetti con deficit di PK ai fini della valutazione dell’attività, che deve basarsi esclusivamente su parametri clinici.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di Pyrukynd è stata valutata in due studi clinici di fase 3 multinazionali, condotti in pazienti con deficit di PK: ACTIVATE e ACTIVATE-T.

Pazienti con deficit di PK che non erano sottoposti a trasfusioni regolari (ACTIVATE) L’efficacia di Pyrukynd è stata valutata in uno studio clinico multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (ACTIVATE) di 80 pazienti adulti con deficit di PK che non erano sottoposti a trasfusioni regolari, definiti come soggetti che non avevano ricevuto più di 4 trasfusioni nelle 52 settimane prima del trattamento e nessuna trasfusione nei 3 mesi prima del trattamento. I pazienti sono stati inclusi se avevano presenza documentata di almeno 2 alleli mutanti nel gene PKLR, di cui almeno 1 era una mutazione missense, e una concentrazione di Hb inferiore o pari a 100 g/L (10 g/dL; 6,2 mmol/L). I pazienti omozigoti per la mutazione R479H o con due mutazioni non-missense (senza la presenza di un’altra mutazione missense) nel gene PKLR sono stati esclusi, poiché tali pazienti non avevano raggiunto una risposta emoglobinica (variazione di Hb rispetto al basale ≥ 1,5 g/dL o ≥ 1,5 g/dL o ≥ 0,9 mmol/L in > 50 % delle valutazioni) nello studio dose-ranging di fase 2. La randomizzazione è stata stratificata per la media delle concentrazioni di Hb allo screening (< 85 vs ≥ 85 g/L; < 8,5 g vs ≥ 8,5 g/dL; < 5,3 vs ≥ 5,3 mmol/L) e categoria di mutazione nel gene PKLR (missense/missense vs missense/non-missense). Dopo un periodo di titolazione della dose con 2 fasi sequenziali per un aumento del livello di dose fino a 50 mg due volte al giorno, i pazienti hanno continuato con una dose fissa di Pyrukynd per 12 settimane.

Tra gli 80 pazienti con deficit di PK, 40 sono stati randomizzati a Pyrukynd. Trentacinque dei 40 (87,5%) pazienti trattati con Pyrukynd hanno ricevuto una dose ottimizzata di 50 mg due volte al giorno, dopo il periodo di titolazione della dose. La durata mediana del trattamento con Pyrukynd è stata di 24,1 settimane (intervallo da 23,6 a 27,4 settimane). Nel complesso, 30 (75%) pazienti sono stati esposti a Pyrukynd per > 24 settimane. Tra gli 80 pazienti randomizzati, l’età mediana era di 32,5 anni (intervallo da 18 a 78 anni) e il 40% era di sesso maschile; l’origine etnica era stata riferita nell’87,5% dei pazienti, tra cui 75% bianchi, 10 % asiatici, 1,3% nativi delle Hawaii o di altre isole del Pacifico e 1,3% di altra origine etnica.

Le caratteristiche della malattia al basale sono riportate nella Tabella 4.

Tabella 4. Caratteristiche della malattia al basale nei pazienti con deficit di PK che non erano sottoposti a trasfusioni regolari (ACTIVATE)

DXA: assorbimetria a raggi X a doppia energia; LDH: lattato deidrogenasi.

¹ n è il numero di pazienti con dati non mancanti.

² Hb al basale in g/dL: mediana 8,51 (intervallo: da 6,4 a 10,2). Hb al basale in mmol/L: mediana 5,28 (intervallo: da 4,0 a 6,3).

L’endpoint primario della risposta emoglobinica era definito come un aumento ≥ 15 g/L (≥ 1,5 g/dL; ≥ 0,9 mmol/L) della concentrazione di Hb rispetto al basale, mantenuto per 2 o più valutazioni programmate (Settimane 16, 20 e 24) durante il periodo di trattamento a dose fissa senza trasfusioni. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5. Risultati di efficacia nei pazienti con deficit di PK che non erano sottoposti a trasfusioni regolari (ACTIVATE)

IC: intervallo di confidenza, Hb: emoglobina, LDH: lattato deidrogenasi, MQ: minimi quadrati. ¹ Tutti i valori p sono a due code.

² Differenza aggiustata per i fattori di stratificazione della randomizzazione.

³ Gli endpoint secondari sono la variazione media rispetto al basale alle Settimane 16, 20 e 24 per Hb, bilirubina indiretta, reticolociti, LDH e aptoglobina.

⁴ La differenza aggiustata in g/dL è 1,82 (IC al 95%: 1,24, 2,40). La differenza aggiustata in mmol/L è 1,13 (IC al 95%: 0,77, 1,49).

Durante lo studio, 2 (5,0%) pazienti nel braccio Pyrukynd e 7 (17,5%) pazienti nel braccio placebo hanno ricevuto trasfusioni.

Quindici dei 16 pazienti con risposta emoglobinica nello studio ACTIVATE hanno proseguito con uno studio di estensione a lungo termine ed erano valutabili per il mantenimento della risposta. Tredici hanno mantenuto gli aumenti della concentrazione di Hb rispetto al basale oltre la soglia di risposta di ≥ 15 g/L (≥ 1,5 g/dL; ≥ 0,9 mmol/L) all’ultima valutazione dell’Hb disponibile, senza necessitare di trasfusioni. La durata mediana della risposta per i 16 pazienti con risposta emoglobinica è stata di 6,9 mesi (intervallo da 3,3 a oltre 18,4 mesi).

Pazienti con deficit di PK che erano sottoposti a trasfusioni regolari (ACTIVATE-T) L’efficacia di Pyrukynd è stata valutata in uno studio clinico multinazionale a braccio singolo (ACTIVATE-T) di 27 pazienti adulti con deficit di PK che erano sottoposti a trasfusioni regolari. Tali pazienti erano definiti come soggetti che avevano avuto un minimo di 6 episodi trasfusionali e con anamnesi positiva per trasfusioni eseguite in media con una frequenza non superiore a una volta ogni 3 settimane nelle 52 settimane precedenti il consenso informato. Non erano previsti limiti alla quantità di unità di eritrociti ricevute nel corso delle 52 settimane precedenti il consenso informato. I pazienti sono stati inclusi se avevano la presenza documentata di almeno 2 alleli mutanti nel gene PKLR, di cui almeno 1 era una mutazione missense. I pazienti omozigoti per la mutazione R479H o con due mutazioni non-missense (senza la presenza di un’altra mutazione missense) nel gene PKLR sono stati esclusi, poiché tali pazienti non avevano raggiunto una risposta emoglobinica (variazione di Hb rispetto al basale ≥ 1,5 g/dL o ≥ 1,5 g/dL o ≥ 0,9 mmol/L) in > 50 % delle valutazioni) nello studio dose-ranging di fase 2. Dopo un periodo di titolazione della dose con 2 fasi sequenziali per un aumento del livello di dose fino a 50 mg due volte al giorno, i pazienti hanno continuato con una dose fissa di Pyrukynd per 24 settimane.

Tra i 27 pazienti trattati, la durata mediana del trattamento con Pyrukynd è stata di 40,3 settimane (intervallo da 16,3 a 46,3 settimane). Nel complesso, 20 (74,1%) pazienti sono stati esposti a Pyrukynd per >40 settimane. Venticinque dei 27 (92,6%) pazienti trattati con Pyrukynd hanno ricevuto una dose ottimizzata di 50 mg due volte al giorno, dopo il periodo di titolazione della dose. L’età mediana era di 36 anni (intervallo da 18 a 68 anni) e il 25,9% era di sesso maschile; l’origine etnica era stata riferita nell’85,2% dei pazienti, tra cui 74,1% bianchi e 11,1% asiatici. Le caratteristiche della malattia al basale sono riportate nella Tabella 6.

Tabella 6. Caratteristiche della malattia al basale nei pazienti con deficit di PK che erano sottoposti a trasfusioni regolari (ACTIVATE-T)

DXA: assorbimetria a raggi X a doppia energia; RBC: eritrociti.

¹ n è il numero di pazienti con dati non mancanti.

² Hb al basale in g/dL: mediana 9,10 (intervallo: da 7,4 a 10,9). Hb al basale in mmol/L: mediana 5,64 (intervallo: da 4,6 a 6,8).

L’endpoint primario di risposta di riduzione delle trasfusioni era definito come riduzione ≥ 33% del numero di unità di RBC trasfuse durante il periodo di trattamento a dose fissa, rispetto al carico di trasfusioni storico standardizzato a 24 settimane.

I risultati di efficacia per i pazienti con deficit di PK che erano sottoposti a trasfusioni regolari sono presentati nella Tabella 7.

Tabella 7. Risultati di efficacia nei pazienti con deficit di PK che erano sottoposti a trasfusioni regolari (ACTIVATE-T)

IC: intervallo di confidenza, RBC: eritrociti.

¹ Calcolato come numero totale di unità di RBC trasfuse nelle 52 settimane precedenti il consenso informato, standardizzato a 24 settimane.

² Un paziente con riduzione ≥ 50% delle unità di RBC rispetto al basale è risultato un non responder nell’analisi dell’endpoint primario (risposta di riduzione delle trasfusioni), poiché aveva ricevuto < 12 settimane di trattamento nel periodo a dose fissa.

Tutti i 6 (22,2%) soggetti liberi da trasfusioni nello studio ACTIVATE-T sono rimasti tali nello studio di estensione a lungo termine. La durata mediana della risposta per i 6 pazienti è stata di 17,0 mesi (intervallo da oltre 11,5 a oltre 21,8 mesi).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pyrukynd in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del deficit di PK (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Anziani

Gli studi clinici condotti con Pyrukynd non hanno incluso un numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni sufficiente a determinare se essi rispondano diversamente rispetto ai pazienti più giovani.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di mitapivat è stata caratterizzata in adulti sani e in pazienti con deficit di PK. Mitapivat è facilmente assorbito, ampiamente distribuito e presenta una bassa clearance dopo somministrazione orale.

L’autoinduzione della clearance di mitapivat è risultata evidente con la somministrazione ripetuta.

La farmacocinetica di mitapivat ha mostrato una variabilità da bassa a moderata in soggetti adulti sani.

Assorbimento

Mitapivat è stato facilmente assorbito dopo dosi singole e ripetute sia in soggetti sani sia in pazienti con deficit di PK. I valori di T_max mediani allo steady state sono stati registrati tra 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione nell’intervallo di dose studiato (da 5 mg a 700 mg due volte al giorno).

La biodisponibilità assoluta dopo una dose singola è stata di circa il 73%.

Mitapivat presenta una solubilità dipendente dal pH. Una solubilità elevata si osserva fino a pH 5,5, con una diminuzione della solubilità a pH più elevati, che può ridurre l’assorbimento di mitapivat.

Effetto del cibo

Dopo la somministrazione in soggetti sani di una dose singola e un pasto ad alto contenuto di grassi (approssimativamente da 900 a 1 000 calorie totali, di cui 500-600 calorie da grassi, 250 calorie da carboidrati e 150 calorie da proteine) non vi sono state variazioni dell’AUC_inf, mentre la C_max di mitapivat si è ridotta del 42%. La somministrazione di mitapivat con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di mitapivat.

Distribuzione

Mitapivat presenta un elevato legame proteico (97,7%) nel plasma, con bassa distribuzione negli eritrociti. Il volume di distribuzione medio (Vz) era di 135 L.

Biotrasformazione

Gli studi in vitro hanno mostrato che mitapivat è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo una dose orale singola di 120 mg di mitapivat radiomarcato in soggetti sani, mitapivat immodificato è stato il principale componente in circolazione.

Studi di interazione farmacologica in vitro

Vie metaboliche

Mitapivat induce il CYP3A4 e può indurre anche CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e UGT1A1. Mitapivat può inibire il CYP3A4.

Sistemi di trasporto dei farmaci

Mitapivat è un substrato della P-gp e può indurre e inibire la P-gp.

Eliminazione

Mitapivat ha un t_1/2 medio compreso tra 16,2 e 79,3 ore dopo la somministrazione di dosi orali singole (da 5 a 2 500 mg) a digiuno in soggetti sani. La CL/F mediana derivata dalla farmacocinetica di popolazione allo steady state era pari a 11,5, 12,7 e 14,4 L/h rispettivamente per i regimi di 5 mg due volte al giorno, 20 mg due volte al giorno e 50 mg due volte al giorno.

Dopo una singola somministrazione orale di mitapivat radiomarcato a soggetti sani, il recupero totale della dose radioattiva somministrata è stato dell’89,1%, con il 49,6% nelle urine (2,6% immodificato) e il 39,6% nelle feci (meno dell’1% immodificato).

Linearità/Non linearità

L’AUC e la C_max di mitapivat sono aumentate in modo proporzionale alla dose nell’arco dell’intervallo di dose clinicamente pertinente compreso tra 5 e 50 mg due volte al giorno in soggetti sani e in pazienti con deficit di PK.

Popolazioni speciali

Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di mitapivat in base all’età, al sesso, all’origine etnica o al peso corporeo.

Anziani

Cinque pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno ricevuto mitapivat negli studi clinici ACTIVATE e ACTIVATE-T. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica in questi pazienti, rispetto ai pazienti più giovani.

Compromissione epatica

La farmacocinetica di mitapivat è stata studiata in soggetti adulti con compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh). Dopo una singola somministrazione orale di 50 mg di mitapivat, i soggetti con compromissione epatica moderata hanno mostrato un’esposizione (AUC_∞) a mitapivat superiore del 36% rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Questa differenza di esposizione non è considerata clinicamente significativa. I valori medi geometrici C_max erano simili tra i gruppi. Non sono state osservate modifiche rilevanti nel legame alle proteine plasmatiche o nell’emivita di eliminazione nei soggetti con compromissione epatica moderata rispetto ai soggetti sani. Mitapivat non è stato studiato in soggetti con compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh).

Compromissione renale

Gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di mitapivat sono stati valutati nell’ambito delle analisi di farmacocinetica di popolazione. Vi erano 24 pazienti con compromissione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] da ≥ 60 a < 90 mL/min/1,73 m²) e 4 con compromissione renale moderata (eGFR da ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73 m²). L’AUC allo steady state è risultata simile tra i pazienti con funzionalità renale normale e pazienti con compromissione renale lieve. La media geometrica per l’AUC allo steady state rilevata dall’esiguo numero di pazienti con compromissione renale moderata era superiore rispetto a quella dei pazienti con funzionalità renale normale, ma compresa nell’intervallo di AUC allo steady state osservato per i pazienti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2). Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione renale severa.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di mitapivat nei pazienti pediatrici e adolescenti di età inferiore a 18 anni non è stata studiata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Mitapivat non è risultato cancerogeno in topi rasH2 transgenici con somministrazione due volte al giorno, per un minimo di 26 settimane, fino alla dose giornaliera massima totale di 500 mg/kg/die nei maschi (differenza di 6,4 volte rispetto all’esposizione umana) e 250 mg/kg/die nelle femmine (differenza di 2,6 volte rispetto all’esposizione umana).

Nello studio di cancerogenicità della durata di 2 anni, condotto nei ratti, lesioni proliferative e neoplastiche sono state osservate nel fegato, nella tiroide, nelle ovaie e nel pancreas. I reperti nel fegato e nella tiroide sono stati attribuiti all’induzione degli enzimi del CYP e sono stati ritenuti specifici per i roditori. Nelle ovaie, un aumento dell’incidenza o della severità di iperplasia a cellule della granulosa e/o a cellule luteiniche/della granulosa è stato osservato a valori dell’AUC_0-12hr di mitapivat > 100 volte superiori all’intervallo osservato nell’uomo alla dose massima raccomandata nell’uomo (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) di 50 mg due volte al giorno. Iperplasia a cellule acinari benigna e adenoma nel pancreas esocrino sono stati osservati con maggiore incidenza e/o severità nei maschi in tutti i gruppi di dose (30, 100 e 300 mg/kg/die): non è stato determinato un livello senza effetti. L’incidenza di reperti pancreatici era al di fuori dell’intervallo osservato storicamente nel ceppo di test solo alla dose di 300 mg/kg/die (47 volte l’AUC_0-12hr umana alla MRHD). Non è nota la pertinenza di questi risultati pancreatici per gli esseri umani.

Mitapivat non è risultato mutageno in un test di retromutazione batterica (test di Ames) in vitro. Mitapivat non è risultato clastogenico in un test del micronucleo nei linfociti umani in vitro, né nel test del micronucleo del midollo osseo di ratto in vivo.

In studi sullo sviluppo embriofetale, eventi avversi fetali sono stati osservati a valori di AUC_0-12 63 volte (ratto) e 3,1 volte (coniglio) superiori al valore dell’AUC_0-12hr umana alla MRHD.

In uno studio sullo sviluppo embriofetale nel ratto, la somministrazione orale di mitapivat è stata associata a eventi avversi fetali, compresa una riduzione del numero medio e della percentuale nella prole di feti vitali, peso medio fetale inferiore e malformazioni scheletriche, dei tessuti molli ed esterne correlate alla sostanza in esame. Il livello senza effetti avversi osservabili (No-Observed Adverse Effect Level, NOAEL) materno e fetale è stato rilevato a una dose di 50 mg/kg/die (13 volte l’AUC_0-12hr umana alla MRHD).

In uno studio di tossicità embriofetale nel coniglio, la somministrazione orale di mitapivat ha determinato una riduzione del peso corporeo medio fetale. Non sono stati osservati effetti sulla morfologia fetale. Il NOAEL materno e fetale è stato rilevato a una dose di 60 mg/kg/die (1,5 volte l’AUC_0-12hr umana alla MRHD).

Nei ratti è stato dimostrato che mitapivat induce mortalità perinatale in relazione a parto distocico/prolungato indotto dal farmaco, sia negli studi sullo sviluppo pre- e post-natale sia negli studi di tossicità negli animali giovani, a dosi ≥ 50 mg/kg/die (≥ 20 volte l’AUC_0-12hr umana alla MRHD).

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, la somministrazione orale di mitapivat due volte al giorno, a dosi fino a 300 mg/kg/die nei maschi di ratto e 200 mg/kg/giorno nelle femmine di ratto, prima e durante l’accoppiamento, e continuando la somministrazione nelle femmine per tutta l’organogenesi, non ha prodotto eventi avversi sulla fertilità negli animali maschi o femmine. Sono stati osservati reperti reversibili a carico degli organi riproduttivi di maschi e femmine, ritenuti correlati all’inibizione dell’aromatasi. Nei maschi, reperti microscopici reversibili (degenerazione dei tubuli seminiferi, ritenzione di spermatozoi, corpi residui atipici nei testicoli e maggiore incidenza di detriti cellulari negli epididimi), correlati ad anomalie nei risultati di valutazione spermatica (diminuzione della motilità e della densità spermatiche, aumento del numero di spermatozoi anormali), sono stati osservati a valori di AUC_0-12hr ≥ 23 volte superiori all’esposizione umana alla MRHD. Nell femmine è stata osservata una riduzione del numero di fasi estrali prima della coabitazione a valori di AUC_0-12hr 49 volte superiori all’esposizione umana alla MRHD; tale variazione si è risolta con la cessazione della somministrazione.

Negli studi di tossicità a dosi ripetute condotti nei maschi e nelle femmine di ratto, sono state osservate alterazioni degli organi riproduttivi, attribuibili all’inibizione dell’aromatasi. Nei maschi una riduzione del peso delle ghiandole sessuali accessorie e un aumento del peso dei testicoli, nonché reperti microscopici nei testicoli e nelle ghiandole sessuali accessorie, sono stati osservati a valori di AUC_0-12hr ≥ 4,7 volte l’esposizione umana alla MRHD. Nelle femmine, un aumento del peso delle ovaie e una riduzione del peso dell’utero, nonché reperti microscopici nell’ovaio e nella vagina, si sono verificati a valori di AUC_0-12hr 3,0 volte l’esposizione umana alla MRHD. Tutti i reperti sono stati reversibili.

In uno studio di tossicologia in animali giovani, iniziato in ratti di 7 giorni di età e trattati fino alla maturità sessuale, la maggior parte dei reperti correlati al trattamento è stata ritenuta collegata all’inibizione dell’aromatasi. Nei maschi, reperti microscopici nei testicoli sono stati osservati dal livello di dose bassa di 30 mg/kg/die (1,5 volte l’AUC_0-12hr umana alla MRHD), mentre ritardo nella maturità sessuale, risultati anomali della valutazione spermatica e alterazioni dell’accoppiamento e della fertilità sono stati osservati a ≥ 150 mg/kg/die (≥ 22 volte l’AUC_0-12hr umana alla MRHD). Nelle femmine, alterazioni del ciclo estrale sono state osservate al livello di dose elevata di 200 mg/kg/die (60 volte l’AUC_0-12hr umana alla MRHD). Tutte le alterazioni riproduttive valutabili sono risultate reversibili o parzialmente reversibili. Aumento e riduzione del peso corporeo correlati al trattamento sono stati osservati nei maschi e nelle femmine rispettivamente a ≥ 20 volte l’AUC_0-12hr umana alla MRHD e non sono risultati reversibili nelle femmine. Alterazioni ossee, inclusa riduzione della densità e della massa delle ossa, sono state osservate a ≥ 1,5 e ≥ 20 volte l’esposizione umana rispettivamente nei maschi e nelle femmine. Queste alterazioni sono state pienamente reversibili nelle femmine; nei maschi sono state pienamente reversibili a 1,5 volte l’esposizione umana e parzialmente reversibili a livelli di esposizione più elevati.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Mannitolo (E421)

Sodio stearil fumarato

Film di rivestimento

Ipromellosa (E464)

Titanio biossido (E171)

Lattosio monoidrato

Triacetina

Indigotina lacca di alluminio (E132)

Inchiostro di stampa

Gommalacca (E904)

Ossido di ferro nero (E172)

Ammonio idrossido (E527)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Mitapivat compresse è fornito in blister di PVC/PCTFE/alluminio in confezioni di cartone.

Confezioni per la titolazione e il mantenimento della dose:

Pyrukynd 5 mg compresse rivestite con film

Confezione di cartone contenente 56 compresse rivestite con film in 4 blister, ciascuno contenente 14 compresse rivestite con film.

Pyrukynd 20 mg compresse rivestite con film

Confezione di cartone contenente 56 compresse rivestite con film in 4 blister, ciascuno contenente 14 compresse rivestite con film.

Pyrukynd 50 mg compresse rivestite con film

Confezione di cartone contenente 56 compresse rivestite con film in 4 blister, ciascuno contenente 14 compresse rivestite con film.

Confezioni per la riduzione graduale della dose:

Pyrukynd 5 mg compresse rivestite con film

Confezione di cartone contenente 7 compresse rivestite con film in un blister.

Pyrukynd 20 mg compresse rivestite con film + Pyrukynd 5 mg compresse rivestite con film

Ogni confezione di cartone da 14 compresse rivestite con film contiene: 7 compresse rivestite con film di Pyrukynd da 20 mg

7 compresse rivestite con film di Pyrukynd da 5 mg

Pyrukynd 50 mg compresse rivestite con film + Pyrukynd 20 mg compresse rivestite con film

Ogni confezione di cartone da 14 compresse rivestite con film contiene: 7 compresse rivestite con film di Pyrukynd da 50 mg

7 compresse rivestite con film di Pyrukynd da 20 mg

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Agios Netherlands B.V.

Zuidplein 36

Regus Amsterdam WTC

1077XV Amsterdam

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/22/1662/001

EU/1/22/1662/002

EU/1/22/1662/003

EU/1/22/1662/004

EU/1/22/1662/005

EU/1/22/1662/006

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 9 novembre 2022

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Pyrukynd 100 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di mitapivat (come solfato).

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 2,99 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Compresse rivestite con film oblunghe, di colore azzurro, di circa 16 mm x 6,8 mm, con “M100” stampato in inchiostro blu su entrambi i lati.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Pyrukynd è indicato negli adulti per il trattamento dell’anemia associata a talassemia alfa o beta dipendente da trasfusioni e non dipendente da trasfusioni (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere avviato da un medico esperto nel trattamento delle malattie ematologiche.

Posologia

La dose raccomandata è di 100 mg assunta per via orale due volte al giorno.

Pyrukynd è destinato al trattamento a lungo termine. Pyrukynd deve essere interrotto se un paziente non manifesta un miglioramento dell’anemia emolitica dopo 6 mesi per i pazienti con talassemia non dipendente da trasfusioni o dopo 1 anno per i pazienti con talassemia dipendente da trasfusioni sulla base della totalità dei risultati di laboratorio e dello stato clinico del paziente, a meno che la mancata risposta non sia dovuta ad altre cause (ad esempio, sanguinamento, intervento chirurgico o altre malattie concomitanti).

Modifica, sospensione o interruzione della dose

Se un paziente deve sospendere o interrompere Pyrukynd per qualsiasi motivo, può essere presa in considerazione la riduzione della dose a 100 mg una volta al giorno prima della sospensione o dell’interruzione.

Se si osserva una concentrazione di Hb al di sopra del limite superiore della norma (ULN), si può prendere in considerazione la riduzione della dose a 100 mg una volta al giorno fino a quando l’Hb del paziente non diminuisce al valore ULN o inferiore.

Per indicazioni relative alla sospensione o all’interruzione di Pyrukynd a causa di “ipertransaminasemia” vedere paragrafo 4.4.

Dose saltata

In caso di dimenticanza di una dose di Pyrukynd e qualora non siano trascorse più di 4 ore dall’orario di assunzione previsto, la dose deve essere somministrata non appena possibile. In caso di dimenticanza di una dose di Pyrukynd e qualora siano trascorse più di 4 ore dall’orario di assunzione previsto, non deve essere somministrata una dose sostitutiva e il paziente deve attendere la dose successiva programmata. Dopodiché il paziente deve ritornare al regime di somministrazione normale.

Popolazioni speciali

Anziani

Sono disponibili dati limitati nei pazienti anziani. Non sono raccomandate modifiche della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Compromissione epatica

La farmacocinetica di mitapivat è stata studiata in soggetti adulti con compromissione epatica moderata. Non sono raccomandate modifiche della dose in pazienti con compromissione epatica lieve

o moderata. Mitapivat non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave.

Compromissione renale

Sono disponibili dati limitati nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non sono raccomandate modifiche della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2).

Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione renale severa. Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Pyrukynd nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Sono stati condotti studi preclinici sugli animali giovani (vedere paragrafo 5.3).

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Pyrukynd può essere assunto con o senza cibo. Le compresse devono essere deglutite intere. Le compresse non devono essere divise, frantumate, masticate o sciolte poiché non sono attualmente disponibili dati a sostegno di altre modalità di somministrazione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipertransaminasemia

Nei pazienti con talassemia trattati con mitapivat entro i primi 6 mesi dall’esposizione è stata osservata una lesione epatica (vedere paragrafo 4.8). Gli esami del fegato devono essere eseguiti prima dell’inizio di Pyrukynd e successivamente mensilmente per i primi 6 mesi e come da indicazione clinica. Pyrukynd deve essere interrotto se si osservano aumenti clinicamente significativi nei test epatici o se l’alanina aminotransferasi è > 5 volte l’ULN. Se si sospetta una lesione epatica dovuta a mitapivat, l’assunzione deve essere interrotta.

Interazioni farmacologiche

Contraccettivi ormonali

Mitapivat può ridurre l’esposizione sistemica ai contraccettivi ormonali che sono substrati sensibili del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ad esempio, etinilestradiolo) (vedere paragrafo 4.5). Le donne in età fertile devono essere informate in merito all’uso di metodi contraccettivi supplementari o alternativi (vedere paragrafo 4.6).

Somministrazione concomitante di altri medicinali

La somministrazione concomitante di determinati medicinali con mitapivat può provocare un aumento del rischio di reazioni avverse o variazioni dell’efficacia di mitapivat, oppure variazioni dell’efficacia dei medicinali somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 4.5). Le potenziali interazioni farmacologiche devono essere considerate quando viene iniziato o interrotto il trattamento con mitapivat o con altri medicinali somministrati in concomitanza con mitapivat.

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Limitazione dei dati clinici

Gli studi clinici non hanno incluso pazienti con malattia cardiaca o polmonare attiva e/o non controllata.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Mitapivat è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 ed è un substrato della P-glicoproteina (P-gp). Mitapivat induce il CYP3A4 e può indurre inoltre CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e uridina difosfato glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1). Mitapivat può inibire il CYP3A4. Mitapivat può indurre e inibire la P-gp (vedere paragrafo 5.2).

Effetti di altri medicinali su mitapivat

Inibitori del CYP3A4

L’effetto di itraconazolo (un forte inibitore del CYP3A4) sulla farmacocinetica di una dose singola di mitapivat è stato valutato in uno studio di fase 1. Itraconazolo ha determinato un aumento dell’AUC_0-t, dell’AUC_∞ e della C_max di mitapivat rispettivamente di 4,7, 4,9 e 1,7 volte. L’aumento dell’esposizione plasmatica a mitapivat può aumentare il rischio di reazioni avverse. Deve essere evitato l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 e mitapivat (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui l’uso concomitante di un inibitore moderato del CYP3A4 sia inevitabile, la dose di mitapivat deve essere 100 mg una volta al giorno e i pazienti devono essere monitorati per rilevare un eventuale aumento del rischio di reazioni avverse. Quando usato con un inibitore moderato del CYP3A, i pazienti non devono superare una dose di 100 mg una volta al giorno.

Induttori del CYP3A4

L’effetto di rifampicina (un forte induttore del CYP3A4) sulla farmacocinetica di una dose singola di mitapivat è stato valutato in uno studio di fase 1. Rifampicina ha determinato una riduzione dell’AUC_0-t, dell’AUC_∞ e della C_max di mitapivat rispettivamente del 91%, 91% e 77%. La diminuzione dell’esposizione plasmatica di mitapivat può ridurre l’efficacia di mitapivat. Deve essere evitato l’uso concomitante di induttori del CYP3A4 e mitapivat (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui l’uso concomitante di un induttore del CYP3A4 sia inevitabile, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un’eventuale riduzione dell’efficacia di mitapivat. I pazienti non devono superare la dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno.

Agenti che riducono l’acidità gastrica

L’uso concomitante di mitapivat con medicinali che aumentano il pH gastrico non è stato valutato in uno studio clinico di interazione farmacologica; tuttavia, non vi sono state variazioni clinicamente significative nell’AUC e nella C_max allo stato stazionario con la somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica nei pazienti affetti da talassemia in base all’analisi PK di popolazione.

Effetto di mitapivat su altri medicinali

Substrati del CYP3A4

L’effetto di mitapivat (100 mg due volte al giorno) sulla farmacocinetica di una singola dose di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A4) è stato valutato in uno studio di Fase 1. Mitapivat allo stato stazionario ha ridotto le AUC di midazolam (AUC_0-t, AUC_∞) e la C_max rispettivamente del 53% e del 37%. Durante il trattamento con mitapivat devono essere prese in considerazione terapie alternative che non siano substrati sensibili del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la somministrazione concomitante di mitapivat con substrati sensibili del CYP3A4 sia inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati, in particolare per i substrati con un indice terapeutico ristretto (ad esempio, alfentanil, carbamazepina, ciclosporina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus).

Contraccettivi ormonali

Mitapivat può alterare l’esposizione sistemica ai contraccettivi ormonali che sono substrati sensibili del CYP3A4 (ad esempio, etinilestradiolo) (vedere paragrafo 4.4) e può influire sulla loro efficacia (vedere paragrafo 4.6).

Substrati di UGT1A1, CYP2B6 e CYP2C

Sulla base dei dati in vitro, mitapivat può indurre UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 (vedere paragrafo 5.2) e può ridurre l’esposizione sistemica ai substrati di questi enzimi (ad esempio, irinotecan [UGT1A1], bupropione [CYP2B6], omeprazolo [CYP2C19], repaglinide [CYP2C8], warfarin [CYP2C9]). L’uso concomitante di mitapivat con substrati di questo enzima non è stato valutato in uno studio clinico di interazione farmacologica. Durante il trattamento con mitapivat devono essere prese in considerazione terapie alternative che non siano substrati di UGT1A1 o substrati sensibili del CYP2B6 o del CYP2C (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la somministrazione concomitante sia inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare un’eventuale perdita dell’effetto terapeutico dei substrati di tali enzimi, in particolare per quelli con un indice terapeutico ristretto (ad esempio, irinotecan [UGT1A1], ciclofosfamide [CYP2B6], acido valproico [CYP2C19], paclitaxel [CYP2C8], warfarin, fenitoina [CYP2C9]).

Substrati della P-gp

Sulla base dei dati in vitro, mitapivat può indurre e inibire la P-gp (vedere paragrafo 5.2) e può alterare l’esposizione sistemica ai substrati (ad esempio, dabigatran etexilato) di questo trasportatore. L’uso concomitante di mitapivat con substrati della P-gp non è stato valutato in uno studio clinico di interazione farmacologica. Durante il trattamento con mitapivat devono essere prese in considerazione terapie alternative che non siano substrati della P-gp (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la somministrazione concomitante di mitapivat con substrati della P-gp sia inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati, in particolare per i substrati con un indice terapeutico ristretto (ad esempio, colchicina, digossina).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Pyrukynd.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Pyrukynd e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose. Mitapivat può ridurre l’esposizione sistemica ai contraccettivi ormonali che sono substrati sensibili del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Devono essere prese in considerazione misure contraccettive supplementari o alternative.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di mitapivat in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Pyrukynd non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se mitapivat/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia con Pyrukynd tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’uomo riguardo all’effetto di mitapivat sulla fertilità. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti reversibili sugli organi riproduttivi di maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3). Durante il trattamento con mitapivat, può esserci un impatto sulla capacità di concepire delle donne e degli uomini.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pyrukynd altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari nel caso in cui si manifesti insonnia durante il trattamento con Pyrukynd (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione della sicurezza di Pyrukynd si basa sull’esperienza derivata da due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo: uno in pazienti adulti con alfa- o beta-talassemia non dipendente da trasfusioni (ENERGIZE) e uno in pazienti adulti con alfa- o beta-talassemia dipendente da trasfusioni (ENERGIZE-T). In entrambi gli studi, 301 soggetti hanno ricevuto Pyrukynd durante il periodo in doppio cieco e 292 soggetti hanno avuto un’esposizione a Pyrukynd > 12 mesi, con esposizione continuata durante il periodo di estensione in aperto. Il profilo di sicurezza di Pyrukynd è stato caratterizzato considerando i dati ottenuti sia durante il periodo in doppio cieco sia durante il periodo di estensione in aperto.

Le reazioni avverse più comuni in entrambi gli studi sono state mal di testa (24,9%) e insonnia (24,3%) mentre le anomalie di laboratorio più comunemente osservate sono state estrone diminuito (maschi) (57,8%), testosterone libero aumentato (maschi) (57,4%), testosterone aumentato nel sangue (maschi) (40,2%) ed estradiolo diminuito (maschi) (15,6%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse associate a Pyrukynd identificate negli studi clinici di pazienti con talassemia sono riportate nella tabella seguente.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ipertransaminasemia

Negli studi ENERGIZE ed ENERGIZE-T, 2 pazienti su 301 (0,66%) trattati con Pyrukynd hanno manifestato eventi avversi indicativi di lesione epatocellulare durante il periodo in doppio cieco. Tre pazienti aggiuntivi hanno manifestato eventi avversi indicativi di lesione epatocellulare durante i periodi di estensione in aperto dopo il passaggio dal placebo a Pyrukynd. Per 2 dei 5 pazienti, gli eventi sono stati seri (è stato necessario il ricovero ospedaliero) e per i restanti 3 gli eventi non sono stati seri. Questi eventi sono stati caratterizzati da un tempo all’insorgenza entro i primi 6 mesi di trattamento con aumenti di picco dell’alanina aminotransferasi > 5 volte l’ULN. Tutti i pazienti hanno interrotto il trattamento con Pyrukynd e questi eventi sono migliorati dopo l’interruzione del trattamento. Nessuno degli eventi ha causato insufficienza epatica, trapianto di fegato o decesso.

Variazioni dei livelli di ormoni sessuali

Mitapivat è un debole inibitore dell’aromatasi in vitro. Nello studio ENERGIZE, 15 dei 46 (32,6%) soggetti maschi hanno riportato aumenti del testosterone oltre i livelli della norma mentre 18 su 46 (39,1%) e 2 su 46 (4,3%) soggetti maschi hanno segnalato riduzioni rispettivamente di estrone ed estradiolo al di sotto del limite inferiore della norma. Nello studio ENERGIZE-T, 25 dei 79 (31,6%) soggetti maschi hanno riportato aumenti del testosterone oltre i livelli della norma e 46 su 79 (58,2%) e 15 su 79 (19,0%) soggetti maschi hanno segnalato riduzioni rispettivamente di estrone ed estradiolo al di sotto del limite inferiore della norma. Queste variazioni dei livelli ormonali sono state mantenute durante il trattamento con Pyrukynd. Nei pazienti che hanno interrotto Pyrukynd, le variazioni ormonali sono state reversibili. L’analisi degli ormoni sessuali nelle pazienti è stata limitata a causa delle variazioni fisiologiche dei livelli ormonali attese nel corso del normale ciclo mestruale e dei vari tipi di contraccettivi ormonali utilizzati.

Insonnia

Nello studio ENERGIZE, l’insonnia è stata riferita in 35 dei 129 (27,1%) pazienti trattati con Pyrukynd e in 5 dei 63 (7,9%) pazienti trattati con placebo. Nello studio ENERGIZE-T, l’insonnia è stata riferita in 38 dei 172 (22,1%) pazienti trattati con Pyrukynd e in 8 degli 85 (9,4%) pazienti trattati con placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non vi sono informazioni sul sovradosaggio di mitapivat.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere trattati sintomaticamente e devono essere istituite misure di supporto, secondo necessità.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti ematologici, codice ATC: B06AX04

Meccanismo d’azione

Mitapivat è un attivatore della piruvato chinasi e agisce legandosi direttamente al tetramero piruvato chinasi.

Nella talassemia, gli squilibri nella produzione della catena globinica durante l’eritropoiesi determinano un aumento dello stress ossidativo, che porta a eritropoiesi ed emolisi inefficaci. Mitapivat migliora l’omeostasi energetica, la longevità dei globuli rossi, l’eritropoiesi inefficace e l’emolisi aumentando l’attività della piruvato chinasi.

Effetti farmacodinamici

Nei volontari sani e nei pazienti con talassemia, sono state osservate riduzioni del 2,3-difosfoglicerato e aumenti delle concentrazioni di ATP dopo la somministrazione di mitapivat allo stato stazionario.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di Pyrukynd è stata valutata in 2 studi clinici di fase 3 multinazionali, condotti in pazienti con alfa- e beta-talassemia: ENERGIZE ed ENERGIZE-T.

Pazienti con talassemia non dipendente da trasfusioni (ENERGIZE)

L’efficacia di Pyrukynd è stata valutata in uno studio clinico multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (ENERGIZE) di 194 pazienti adulti con alfa- o beta-talassemia non dipendente da trasfusioni, definiti come soggetti che non avevano ricevuto più di 5 unità di RBC trasfuse nelle 24 settimane prima della randomizzazione e nessuna trasfusione di RBC nelle 8 settimane prima del consenso informato e durante il periodo di screening. I pazienti sono stati inclusi se avevano una diagnosi documentata di talassemia (beta-talassemia con o senza mutazioni del gene dell’alfa-globina, HbE/beta-talassemia o alfa-talassemia/malattia da HbH) e una concentrazione basale di Hb ≤ 100 g/L (≤ 10 g/dL; ≤ 6,2 mmol/L). I pazienti sono stati esclusi se presentavano malattia cardiaca o polmonare attiva e/o non controllata. La randomizzazione è stata stratificata in base alle concentrazioni di Hb al basale (≤ 90 g/L rispetto a 91-100 g/L; ≤ 9 g/dL rispetto a 9,1- 10 g/dL; ≤ 5,6 mmol/L rispetto a 5,6-6,2 mmol/L) e al genotipo della talassemia (alfa-talassemia/malattia da HbH rispetto a beta-talassemia).

Tra i 194 pazienti con alfa- o beta-talassemia non dipendente da trasfusioni, 130 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 100 mg di Pyrukynd due volte al giorno durante il periodo in doppio cieco di 24 settimane. La durata mediana del trattamento con Pyrukynd è stata di 24,1 settimane (intervallo da 1,1 a 28,1 settimane). Nel complesso, 97 pazienti (75%) sono stati esposti a Pyrukynd per > 24 settimane. Tra i 194 pazienti randomizzati, l’età mediana era di 41,0 anni (intervallo da 18 a 69) e il 36,6% era di sesso maschile; l’origine etnica è stata riportata nel 99% dei pazienti: 56,2% bianchi, 39,2% asiatici, 1,0% neri o afroamericani, 0,5% multirazziali e 2,1% non nota.

Le caratteristiche della malattia al basale sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2: Caratteristiche della malattia al basale nei pazienti con talassemia non dipendente da trasfusioni (ENERGIZE)

Hb: emoglobina, LDH: lattato deidrogenasi, RBC: globuli rossi

¹ n è il numero di pazienti con dati non mancanti.

² Hb al basale in g/dL: mediana 8,40 (intervallo: da 5,3 a 10,7). Hb al basale in mmol/L: mediana 5,21 (intervallo: da 3,3 a 6,6).

³ Numero totale di unità di RBC trasfuse nel periodo di 24 settimane prima della randomizzazione.

Tra i 62 pazienti randomizzati con alfa-talassemia non dipendente da trasfusioni, l’età mediana è stata di 39,0 anni (intervallo: da 18 a 67) e il 17,7% era di sesso maschile; l’origine etnica è stata segnalata nel 98,4% dei pazienti: 59,7% asiatici, 35,5% caucasici e 3,2% non nota. Nel periodo di 24 settimane prima della randomizzazione, il 95,2% dei pazienti non aveva ricevuto trasfusioni di RBC, il 3,2% aveva ricevuto 1-2 unità di RBC e l’1,6% aveva ricevuto 3-5 unità di RBC. Al basale, l’Hb mediana era 87,00 g/L (intervallo: da 53,0 a 103,0) o 8,70 g/dL (intervallo: da 5,3 a 10,3) o 5,39 mmol/L (intervallo: da 3,3 a 6,4), la mediana dei reticolociti (frazione di 1) era 0,04 (intervallo: da 0,010 a 0,221), la bilirubina indiretta mediana era 17,74 µmol/L (intervallo: da 2,7 a 155,8), la LDH mediana era 242,75 U/L (intervallo: da 110,0 a 886,0) e la concentrazione mediana di ferro epatico era 2,57 mg/g (intervallo: da 0,75 a 14,14). Il 16,1% dei pazienti aveva un’anamnesi positiva per splenectomia, il 22,6% un’anamnesi positiva per colecistectomia e il 19,4% un’anamnesi positiva per chelazione del ferro.

L’endpoint primario della risposta emoglobinica era definito come un aumento ≥ 10 g/L (≥ 1 g/dL; ≥ 0,62 mmol/L) della concentrazione media di Hb rispetto al basale dalla Settimana 12 alla Settimana

1. 24. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 3.

Tabella 3: Risultati di efficacia nei pazienti con talassemia non dipendente da trasfusioni

(ENERGIZE)

IC: intervallo di confidenza, Hb: emoglobina, MQ: minimi quadrati

1 Tutti i valori p sono a due code e tutti i risultati sono statisticamente significativi.

2 Per la risposta emoglobinica, la differenza viene aggiustata per i fattori di stratificazione della randomizzazione, che includevano le concentrazioni di Hb

(≤ 9,0 g/dL rispetto a 9,1-10,0 g/dL) e il genotipo della talassemia (alfa-talassemia/malattia da HbH rispetto a beta-talassemia). Il valore p a due code si basa sul metodo ponderato dello strato di Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione della randomizzazione. 3 Variazione rispetto al basale nella concentrazione media di Hb dalla Settimana 12 alla Settimana 24. La differenza aggiustata in g/dL è 0,96 (IC al 95%: 0,78, 1,15). La differenza aggiustata in mmol/L è 0,60 (IC al 95%: 0,48, 0,71).

⁴ Variazione rispetto al basale nel punteggio medio della Valutazione funzionale della terapia per la malattia cronica (FACIT)-Affaticamento dalla Settimana 12 alla Settimana 24. Il punteggio totale FACIT-Affaticamento varia da 0 a 52, con un punteggio più alto che indica una migliore qualità della vita correlata alla salute.

Nota: per gli endpoint di variazione rispetto al basale nella concentrazione media di Hb dalla Settimana 12 alla Settimana 24 e variazione rispetto al basale nel punteggio FACIT-Affaticamento medio dalla Settimana 12 alla Settimana 24, gli IC al 95% e i valori p a due code si basano su un modello di analisi della covarianza (ANCOVA), che includeva la variazione rispetto al basale come variabile dipendente, il gruppo di trattamento come variabile indipendente e il basale e i fattori di stratificazione della randomizzazione come covariate.

La maggior parte dei pazienti nel braccio Pyrukynd ha manifestato un aumento rispetto al basale dell’Hb media dalle Settimane 12 fino a 24 (Figura 1). La somministrazione di Pyrukynd ha portato ad aumenti precoci e prolungati dell’Hb (Figura 2). Con l’esposizione continuata a Pyrukynd nel periodo di estensione in aperto, gli aumenti delle concentrazioni di Hb sono stati mantenuti con una variazione media alla Settimana 48 rispetto al basale di 9,3 g/L (IC al 95%: 7,67, 10,97) o 0,9 g/dL (IC al 95%: 0,77, 1,10) o 0,6 mmol/L (IC al 95%: 0,48, 0,68).

Figura 1: Variazione media rispetto al basale dell’emoglobina dalla Settimana 12 alla

Settimana 24 per paziente – tutti i pazienti randomizzati (ENERGIZE)

Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24

IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease α

IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL

α α αα α α ααααα α

α α α α α α α

α

α α α α α α αααα α α α α α αα α ααα α α α αα αααααααα

α ααα

α α αα

-15

-10

Placebo (N=64) PYRUKYND (N=130)

Figura 2: Variazione rispetto al basale dell’emoglobina nel tempo – tutti i pazienti randomizzati (ENERGIZE)

Dei 55 pazienti con risposta emoglobinica nel braccio Pyrukynd, l’aumento medio dell’Hb è stato di 15,55 g/L (1,56 g/dL o 0,96 mmol/L) e la durata mediana della risposta è stata di 19,6 settimane (intervallo 4,0-23,4+ settimane) durante il periodo in doppio cieco di 24 settimane. Con l’esposizione continuata a Pyrukynd nel periodo di estensione in aperto per un totale massimo di 126,1 settimane, la durata mediana della risposta è stata di 32,9 settimane (intervallo: da 15,4 a 99,3+ settimane).

I pazienti nel braccio Pyrukynd hanno manifestato un miglioramento rispetto al placebo nella variazione dal basale alla Settimana 24 per 2 marcatori di emolisi (bilirubina indiretta [-10,62 µmol/L (IC al 95%: -13,74; -7,50)] e lattato deidrogenasi [-24,28 U/L (IC al 95%: -45,40; -3,15)]) e 1 marcatore di eritropoiesi (rapporto reticolociti/eritrociti [-0,0135 (IC al 95%: -0,0217; -0,0053)]); per i pazienti nel braccio Pyrukynd non sono stati osservati miglioramenti rispetto al placebo per l’aptoglobina o l’eritropoietina.

Durante il trattamento con Pyrukynd, la concentrazione di ferro epatico è stata valutata solo durante il periodo di estensione in aperto. I pazienti trattati con Pyrukynd hanno manifestato un miglioramento della concentrazione di ferro epatico alla Settimana 48 durante il periodo di estensione in aperto, con una variazione media rispetto al basale di -0,84 mg/g (IC al 95%: -1,33, -0,36).

I pazienti erano affaticati al basale, come evidenziato da un punteggio medio FACIT-Affaticamento di circa 36 in entrambi i bracci Pyrukynd e placebo. Una percentuale maggiore di pazienti nel braccio Pyrukynd rispetto al braccio placebo ha manifestato una soglia di variazione significativa intra-persona per il punteggio FACIT-Affaticamento, definita come un miglioramento ≥ 4,5 rispetto al basale nel punteggio FACIT-Affaticamento medio dalla Settimana 12 alla 24 [14,2% (IC al 95%: 1,1; 27,2)] (Figura 3).

Figura 3: Variazione media rispetto al basale nel punteggio FACIT-Affaticamento dalla

Settimana 12 alla Settimana 24 – tutti i pazienti randomizzati (ENERGIZE)

Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24

IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease α

IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL

ααααα α α α α α α

α α α αα α α

α α

α α α αα α α ααα α α α α α αα αα αα α α α

αα α α α αα αα

α α αα α αα αα

-15

-10

Placebo (N=64) PYRUKYND (N=130)

Nota: la linea tratteggiata rappresenta la soglia di cambiamento significativo intra-persona per il punteggio FACIT-Affaticamento.

Al basale, la distanza media per il test del cammino in 6 minuti (6MWT) è stata di 422 metri nel braccio Pyrukynd e di 412 metri nel braccio placebo. I pazienti nel braccio Pyrukynd hanno manifestato una migliore capacità di deambulazione rispetto al placebo, valutata in base alla variazione dal basale alla Settimana 24 nella distanza percorsa nel 6MWT. La variazione media LS (SE) è stata di 30,48 metri (5,651) nel braccio Pyrukynd e di 7,11 metri (7,346) nel braccio placebo. La differenza media LS (SE) è stata di 23,36 metri (8,337) (IC al 95%: 6,90; 39,83).

Pazienti con talassemia dipendente da trasfusioni (ENERGIZE-T)

L’efficacia di Pyrukynd è stata studiata in uno studio clinico multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (ENERGIZE-T) condotto su 258 pazienti adulti con alfa- o beta-talassemia dipendente da trasfusioni, definiti come soggetti che avevano ricevuto 6-20 unità di RBC trasfuse e non più di un periodo di 6 settimane libero da trasfusioni durante le 24 settimane prima della randomizzazione. I pazienti sono stati inclusi se avevano una diagnosi documentata di talassemia (beta-talassemia con o senza mutazioni del gene dell’alfa-globina, HbE/beta-talassemia o alfa-talassemia/malattia da HbH). I pazienti sono stati esclusi se presentavano malattia cardiaca o polmonare attiva e/o non controllata. La randomizzazione è stata stratificata per regione geografica (Nord America ed Europa rispetto all’Asia-Pacifico rispetto al resto del mondo) e genotipo della talassemia (β⁰/β⁰ rispetto a non-β⁰/β⁰).

Tra i 258 pazienti con alfa- o beta-talassemia dipendente da trasfusioni, 171 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 100 mg di Pyrukynd due volte al giorno durante il periodo in doppio cieco di 48 settimane. La durata mediana del trattamento con Pyrukynd è stata di 48,1 settimane (intervallo da 0,3 a 59,9 settimane). Nel complesso, 104 (60,5%) pazienti sono stati esposti a Pyrukynd per > 48 settimane. Tra i 258 pazienti randomizzati, l’età mediana è stata di 33,5 anni (intervallo 18-67) e il 47,3% era di sesso maschile; il 62,0% proveniva dal Nord America e dall’Europa, il 18,2% dall’Asia-Pacifico e il 19,8% dal resto del mondo; l’origine etnica è stata segnalata nel 95,7% dei pazienti: 60,1% caucasici, 30,2% asiatici, 0,8% neri o afroamericani, 0,8% multirazziali e 3,9% non nota.

Le caratteristiche della malattia al basale sono mostrate nella Tabella 4.

Tabella 4: Caratteristiche della malattia al basale in pazienti con talassemia dipendente da trasfusioni (ENERGIZE-T)

Hb: emoglobina, RBC: globuli rossi

¹ n è il numero di pazienti con dati non mancanti.

² La soglia di Hb pre-trasfusione è la media di tutte le concentrazioni di Hb pre-trasfusione per le trasfusioni di RBC somministrate durante il periodo di 24 settimane prima della randomizzazione. Soglia di Hb pre-trasfusione in g/dL: mediana 8,94 (intervallo: da 5,1 a 11,8). Soglia di Hb pre-trasfusione in mmol/L: mediana 5,54 (intervallo: da 3,2 a 7,3).

³ Numero totale di unità di RBC trasfuse nel periodo di 24 settimane prima della randomizzazione.

Tra i 12 pazienti randomizzati con alfa-talassemia dipendente da trasfusioni, l’età mediana è stata di 42,0 anni (intervallo: da 25 a 62) e il 41,7% era di sesso maschile; l’origine etnica è stata segnalata nel 100% dei pazienti: 58,3% asiatici, 25,0% caucasici e 16,7% non nota; il 66,7% dei pazienti proveniva dal Nord America e dall’Europa e il 33,3% dall’Asia Pacifico. Nel periodo di 24 settimane prima della randomizzazione, il 75,0% dei pazienti aveva ricevuto ≤ 12 unità di RBC trasfuse e il 25.0% aveva ricevuto > 12 unità di RBC trasfuse. Al basale, la soglia di Hb pre-trasfusione era 79,90 g/L (intervallo: da 58,7 a 91,9) o 7,99 g/dL (intervallo: da 5,9 a 9,2) o 4,95 mmol/L (intervallo: da 3,6 a 5,7) e la concentrazione mediana di ferro epatico era 6,3 mg/g (intervallo: da 1,22 a 16.11). Il 25,0% dei pazienti aveva un’anamnesi positiva per splenectomia, il 16,7% un’anamnesi positiva per colecistectomia e il 100% un’anamnesi positiva per chelazione del ferro.

I risultati di efficacia, compresi l’endpoint primario e quelli secondari che caratterizzano la durata dell’effetto di Pyrukynd rispetto al placebo sul carico trasfusionale, sono mostrati nella Tabella 5.

Tabella 5: Risultati di efficacia nei pazienti con talassemia dipendente da trasfusioni

(ENERGIZE‐T)

IC: intervallo di confidenza, RBC: globuli rossi, TRR: risposta di riduzione delle trasfusioni 1 Tutti i valori p sono a due code e tutti i risultati sono statisticamente significativi.

2 La differenza viene aggiustata per i fattori di stratificazione della randomizzazione, che includevano la regione geografica (Nord America ed Europa rispetto all’Asia-Pacifico rispetto al resto del mondo) e il genotipo della talassemia (β0/β0 rispetto a non-β0/β0). Il valore p a due code si basa sul metodo ponderato dello strato di Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione della randomizzazione.

Durante il periodo in doppio cieco, 17 (9,9%) pazienti nel braccio Pyrukynd e 1 (1,1%) paziente nel braccio placebo hanno ottenuto l’indipendenza dalle trasfusioni, definita come assenza di trasfusioni per almeno 8 settimane consecutive fino alla Settimana 48. Tre pazienti nel braccio Pyrukynd non hanno ricevuto trasfusioni durante il periodo in doppio cieco di 48 settimane. Al termine del periodo in doppio cieco, 4 pazienti nel braccio Pyrukynd erano rimasti liberi da trasfusioni per > 40 settimane, tra cui 1 paziente per 59,9 settimane. Con l’esposizione continuata a Pyrukynd nel periodo di estensione in aperto per un totale massimo di 99,3 settimane, 3 pazienti nel braccio Pyrukynd sono rimasti liberi da trasfusioni per 64,3, 75,0 e 77,1 settimane.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pyrukynd in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della talassemia alfa o beta dipendente da trasfusioni e non dipendente da trasfusioni (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Anziani

Gli studi clinici condotti con Pyrukynd non hanno incluso un numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni sufficiente a determinare se essi rispondano diversamente rispetto ai pazienti più giovani.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di mitapivat è stata caratterizzata in adulti sani e pazienti con talassemia. Mitapivat è facilmente assorbito, ampiamente distribuito e presenta una bassa clearance dopo somministrazione orale.

L’autoinduzione della clearance di mitapivat è risultata evidente con la somministrazione ripetuta.

La farmacocinetica di mitapivat ha mostrato una variabilità da bassa a moderata in soggetti adulti sani.

Assorbimento

Mitapivat è stato facilmente assorbito dopo dosi singole e ripetute in soggetti sani e in pazienti con talassemia. I valori di T_max mediani allo steady state sono stati registrati tra 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione nell’intervallo di dose studiato (da 5 mg a 700 mg due volte al giorno).

La biodisponibilità assoluta dopo una dose singola è stata di circa il 73%.

Effetto del cibo

Dopo la somministrazione in soggetti sani di una dose singola e un pasto ad alto contenuto di grassi (approssimativamente da 900 a 1 000 calorie totali, di cui 500-600 calorie da grassi, 250 calorie da carboidrati e 150 calorie da proteine) non vi sono state variazioni dell’AUC_inf, mentre la C_max di mitapivat si è ridotta del 42%. La somministrazione di mitapivat con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di mitapivat.

Distribuzione

Mitapivat presenta un elevato legame proteico (97,7%) nel plasma, con bassa distribuzione negli eritrociti. Il volume di distribuzione medio (Vz) era di 135 L.

Biotrasformazione

Gli studi in vitro hanno mostrato che mitapivat è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo una dose orale singola di 120 mg di mitapivat radiomarcato in soggetti sani, mitapivat immodificato è stato il principale componente in circolazione.

Studi di interazione farmacologica in vitro

Vie metaboliche

Mitapivat induce il CYP3A4 e può indurre anche CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e UGT1A1. Mitapivat può inibire il CYP3A4.

Sistemi di trasporto dei farmaci

Mitapivat è un substrato della P-gp e può indurre e inibire la P-gp.

Eliminazione

Mitapivat ha un t_1/2 medio compreso tra 16,2 e 79,3 ore dopo la somministrazione di dosi orali singole (da 5 a 2 500 mg) a digiuno in soggetti sani.

Dopo una singola somministrazione orale di mitapivat radiomarcato a soggetti sani, il recupero totale della dose radioattiva somministrata è stato dell’89,1%, con il 49,6% nelle urine (2,6% immodificato) e il 39,6% nelle feci (meno dell’1% immodificato).

Popolazioni speciali

Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di mitapivat in base all’età, al sesso, all’origine etnica o al peso corporeo.

Anziani

7 pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno ricevuto mitapivat negli studi clinici ENERGIZE ed ENERGIZE-T. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica in questi pazienti, rispetto ai pazienti più giovani.

Compromissione epatica

La farmacocinetica di mitapivat è stata studiata in soggetti adulti con compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh). Dopo una singola somministrazione orale di 50 mg di mitapivat, i soggetti con compromissione epatica moderata hanno mostrato un’esposizione (AUC_∞) a mitapivat superiore del 36% rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Questa differenza di esposizione non è considerata clinicamente significativa. I valori medi geometrici C_max erano simili tra i gruppi. Non sono state osservate modifiche rilevanti nel legame alle proteine plasmatiche o nell’emivita di eliminazione nei soggetti con compromissione epatica moderata rispetto ai soggetti sani. Mitapivat non è stato studiato in soggetti con compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh).

Compromissione renale

Gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di mitapivat sono stati valutati nell’ambito delle analisi di farmacocinetica di popolazione. Vi erano 12 pazienti con compromissione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] da ≥ 60 a < 90 mL/min/1,73 m²) e 5 con compromissione renale moderata (eGFR da ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73 m²). L’AUC allo steady state è risultata simile tra i pazienti con funzionalità renale normale e pazienti con compromissione renale lieve. La media geometrica per l’AUC allo steady state rilevata dall’esiguo numero di pazienti con compromissione renale moderata era superiore rispetto a quella dei pazienti con funzionalità renale normale, ma compresa nell’intervallo di AUC allo steady state osservato per i pazienti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2). Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione renale severa.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di mitapivat nei pazienti pediatrici e adolescenti di età inferiore a 18 anni non è stata studiata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Mitapivat non è risultato cancerogeno in topi rasH2 con somministrazione due volte al giorno per un minimo di 26 settimane, fino alla dose giornaliera massima totale di 500 mg/kg/die nei topi maschi (4,8 volte rispetto all’esposizione umana) e 250 mg/kg/die nei topi femmine (1,9 volte rispetto all’esposizione umana).

Nello studio di cancerogenicità della durata di 2 anni, condotto nei ratti, lesioni proliferative e neoplastiche sono state osservate nel fegato, nella tiroide, nelle ovaie e nel pancreas. I reperti nel fegato e nella tiroide sono stati attribuiti all’induzione degli enzimi del CYP e sono stati ritenuti specifici per i roditori. Nelle ovaie, un aumento dell’incidenza e/o della severità di iperplasia a cellule della granulosa e/o a cellule luteiniche della granulosa è stato osservato a valori di AUC_0-12hr di mitapivat 86 volte superiori all’intervallo osservato nell’uomo alla dose massima raccomandata nell’uomo (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) di 100 mg due volte al giorno. Iperplasia a cellule acinari benigna e adenoma nel pancreas esocrino sono stati osservati con maggiore incidenza e/o severità nei maschi in tutti i gruppi di dose (30, 100 e 300 mg/kg/die): non è stato determinato un livello senza effetti. L’incidenza di reperti pancreatici era al di fuori dell’intervallo osservato storicamente nel ceppo di test solo alla dose di 300 mg/kg/die (35 volte l’AUC_0-12hr umana alla MRHD). Non è nota la pertinenza di questi risultati pancreatici per gli esseri umani.

Mitapivat non è risultato mutageno in un test di retromutazione batterica (test di Ames) in vitro. Mitapivat non è risultato clastogenico in un test del micronucleo nei linfociti umani in vitro, né nel test del micronucleo del midollo osseo di ratto in vivo.

In studi sullo sviluppo embriofetale, eventi avversi fetali sono stati osservati a valori di AUC_0-12 48 volte (ratto) e 2,4 volte (coniglio) superiori al valore dell’AUC_0-12hr umana alla MRHD.

In uno studio sullo sviluppo embriofetale nel ratto, la somministrazione orale di mitapivat è stata associata a eventi avversi fetali, compresa una riduzione del numero medio e della percentuale nella prole di feti vitali, peso medio fetale inferiore e malformazioni scheletriche, dei tessuti molli ed esterne correlate alla sostanza in esame. Il livello senza effetti avversi osservabili (No-Observed Adverse Effect Level, NOAEL) materno e fetale è stato rilevato a una dose di 50 mg/kg/die (10 volte l’AUC_0-12hr umana alla MRHD).

In uno studio di tossicità embriofetale nel coniglio, la somministrazione orale di mitapivat ha determinato una riduzione del peso corporeo medio fetale. Non sono stati osservati effetti sulla morfologia fetale. Il NOAEL materno e fetale è stato rilevato a una dose di 60 mg/kg/die (1,1 volte l’AUC_0-12hr umana alla MRHD).

Nei ratti è stato dimostrato che mitapivat induce mortalità perinatale in relazione a parto distocico/prolungato indotto dal farmaco, sia negli studi sullo sviluppo pre- e post-natale sia negli studi di tossicità negli animali giovani, a dosi ≥ 50 mg/kg/die (≥ 15 volte l’AUC_0-12hr umana alla MRHD).

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, la somministrazione orale di mitapivat due volte al giorno, a dosi fino a 300 mg/kg/die nei maschi di ratto e 200 mg/kg/giorno nelle femmine di ratto, prima e durante l’accoppiamento, e continuando la somministrazione nelle femmine per tutta l’organogenesi, non ha prodotto eventi avversi sulla fertilità negli animali maschi o femmine. Sono stati osservati reperti reversibili a carico degli organi riproduttivi di maschi e femmine, ritenuti correlati all’inibizione dell’aromatasi. Nei maschi, reperti microscopici reversibili (degenerazione dei tubuli seminiferi, ritenzione di spermatozoi, corpi residui atipici nei testicoli e maggiore incidenza di detriti cellulari negli epididimi), correlati ad anomalie nei risultati di valutazione spermatica (diminuzione della motilità e della densità spermatiche, aumento del numero di spermatozoi anormali), sono stati osservati a valori di AUC_0-12hr ≥ 18 volte superiori all’esposizione umana alla MRHD. Nell femmine è stata osservata una riduzione del numero di fasi estrali prima della coabitazione a valori di AUC_0-12hr 37 volte superiori all’esposizione umana alla MRHD; tale variazione si è risolta con la cessazione della somministrazione.

Negli studi di tossicità a dosi ripetute condotti nei maschi e nelle femmine di ratto, sono state osservate alterazioni degli organi riproduttivi, attribuibili all’inibizione dell’aromatasi. Nei maschi una riduzione del peso delle ghiandole sessuali accessorie e un aumento del peso dei testicoli, nonché reperti microscopici nei testicoli e nelle ghiandole sessuali accessorie, sono stati osservati a valori di AUC_0-12hr ≥ 3,5 volte l’esposizione umana alla MRHD. Nelle femmine, un aumento del peso delle ovaie e una riduzione del peso dell’utero, nonché reperti microscopici nell’ovaio e nella vagina, si sono verificati a valori di AUC_0-12hr 2,3 volte l’esposizione umana alla MRHD. Tutti i reperti sono stati reversibili.

In uno studio di tossicologia in animali giovani, iniziato in ratti di 7 giorni di età e trattati fino alla maturità sessuale, la maggior parte dei reperti correlati al trattamento è stata ritenuta collegata all’inibizione dell’aromatasi. Nei maschi, reperti microscopici nei testicoli sono stati osservati dal livello di dose bassa di 30 mg/kg/die (1,1 volte l’AUC_0-12hr umana alla MRHD), mentre ritardo nella maturità sessuale, risultati anomali della valutazione spermatica e alterazioni dell’accoppiamento e della fertilità sono stati osservati a ≥ 150 mg/kg/die (≥ 17 volte l’AUC_0-12hr umana alla MRHD). Nelle femmine, alterazioni del ciclo estrale sono state osservate al livello di dose elevata di 200 mg/kg/die (45 volte l’AUC_0-12hr umana alla MRHD). Tutte le alterazioni riproduttive valutabili sono risultate reversibili o parzialmente reversibili. Aumento e riduzione del peso corporeo correlati al trattamento sono stati osservati nei maschi e nelle femmine rispettivamente a ≥ 15 volte l’AUC_0-12hr umana alla MRHD e non sono risultati reversibili nelle femmine. Alterazioni ossee, inclusa riduzione della densità e della massa delle ossa, sono state osservate a ≥ 1,1 e ≥ 15 volte l’esposizione umana rispettivamente nei maschi e nelle femmine. Queste alterazioni sono state pienamente reversibili nelle femmine; nei maschi sono state pienamente reversibili a 1,1 volte l’esposizione umana e parzialmente reversibili a livelli di esposizione più elevati.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Mannitolo (E421)

Sodio stearil fumarato

Film di rivestimento

Ipromellosa (E464)

Titanio biossido (E171)

Lattosio monoidrato

Triacetina

Indigotina lacca di alluminio (E132)

Macrogol (polietilenglicole) (E1521)

Inchiostro di stampa

Gommalacca (E904)

FD&C Blu n. 1/Blu brillante FCF lacca di alluminio (E133) Titanio biossido (E171)

Ammonio idrossido (E527)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

Può essere conservato a temperatura ambiente (a temperatura inferiore a 25 °C) per un singolo periodo massimo di 3 mesi, dopodiché deve essere smaltito.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Pyrukynd compresse rivestite con film è fornito in blister di PVC/PCTFE/alluminio in confezioni di cartone.

Confezione di cartone contenente 56 compresse rivestite con film in 4 blister, ciascuno contenente 14 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Agios Netherlands B.V.

Zuidplein 36

Regus Amsterdam WTC

1077XV Amsterdam

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/22/1662/007

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 9 novembre 2022

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO

SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Almac Pharma Services Limited

Seagoe Industrial Estate

Portadown

Craigavon, County Armagh

BT63 5UA

Regno Unito (Irlanda del Nord)

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).