Casgevy 4 - 13 × 106 cellule/mL dispersione per infusione – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Casgevy 4 - 13 × 10⁶ cellule/mL dispersione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1 Descrizione generale

Casgevy (exagamglogene autotemcel) è una popolazione arricchita di cellule CD34⁺ autologhe geneticamente modificate che contiene cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC) modificate ex vivo mediante la tecnologia CRISPR/Cas9 nella regione enhancer eritroide-specifica del gene BCL11A.

2.

1. 2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di Casgevy specifico per paziente contiene exagamglogene autotemcel a una concentrazione lotto-dipendente di una popolazione arricchita di cellule CD34⁺ autologhe geneticamente modificate. Il medicinale è confezionato in uno o più flaconcini contenenti complessivamente una dispersione per infusione di una popolazione arricchita di 4-13 × 10⁶ cellule/mL di cellule CD34⁺ vitali sospese in una soluzione crioconservante.

Ogni flaconcino contiene da 1,5 mL a 20 mL di dispersione per infusione.

Le informazioni quantitative sul medicinale, compreso il numero di flaconcini (vedere paragrafo 6) da somministrare, sono presentate nel foglio informativo del lotto (LIS - Lot information sheet) che si trova all’interno del coperchio di protezione del criocontenitore utilizzato per il trasporto.

Eccipiente(i) con effetti noti

Questo medicinale contiene 50 mg of dimetilsolfossido (DMSO) per mL.

Questo medicinale contiene 3,5 mg di sodio per mL.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Dispersione per infusione.

Dispersione cellulare traslucida per infusione, priva di particelle estranee.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

β-talassemia

Casgevy è indicato per il trattamento della β-talassemia trasfusione-dipendente (transfusion-dependent β-thalassemia, TDT) in pazienti di età pari o superiore a 12 anni per i quali è appropriato il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (haematopoietic stem cell, HSC) e non è disponibile un donatore consanguineo di HSC con antigene leucocitario umano (human leukocyte antigen, HLA) compatibile.

Anemia falciforme

Casgevy è indicato per il trattamento dell’anemia falciforme (sickle cell disease, SCD) severa in pazienti di età pari o superiore a 12 anni con crisi vaso-occlusive (vaso-occlusive crises, VOC) ricorrenti, per i quali è appropriato il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSC) e non è disponibile un donatore consanguineo di HSC con antigene leucocitario umano (HLA) compatibile.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Casgevy deve essere somministrato in un centro di trattamento autorizzato da un medico con esperienza nel trapianto di HSC e nel trattamento di pazienti con β-emoglobinopatie che abbia ricevuto una formazione specifica sulla somministrazione e sulla gestione di pazienti trattati con il medicinale.

Prima di avviare la mobilizzazione, l’aferesi e il condizionamento mieloablativo, deve essere confermato che il trapianto di cellule staminali ematopoietiche sia appropriato per il paziente.

Posologia

Casgevy è destinato all’uso autologo (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento consiste in una dose singola contenente una dispersione per infusione di cellule CD34⁺ vitali in uno o più flaconcini.

La dose minima raccomandata di Casgevy è di 3 × 10⁶ cellule CD34⁺/kg di peso corporeo.

Vedere il foglio informativo del lotto (LIS) di accompagnamento per ulteriori informazioni relative alla dose.

Mobilizzazione e aferesi

I pazienti devono sottoporsi a mobilizzazione delle HSPC CD34⁺ seguita da aferesi al fine di isolare le cellule CD34⁺ per la produzione del medicinale.

Massimizzare la raccolta di cellule CD34⁺ per la produzione del medicinale durante ogni ciclo di mobilizzazione e aferesi. Nel corso di ogni ciclo, eseguire la raccolta cellulare per la produzione del medicinale in due giorni consecutivi, se clinicamente tollerato. Per la produzione del medicinale è raccomandata una raccolta target totale di almeno 20 × 10⁶ cellule CD34⁺/kg. Le cellule raccolte devono essere inviate per la produzione del medicinale anche se non si ottiene la raccolta target totale. Inoltre, devono essere raccolte almeno 2 × 10⁶ cellule CD34⁺/kg per le cellule di salvataggio immodificate di riserva. È possibile destinare un terzo giorno alla raccolta cellulare per ottenere le cellule di salvataggio di riserva, se necessario.

Se la dose minima di Casgevy non è raggiunta dopo la produzione iniziale del medicinale, il paziente dovrà sottoporsi a cicli supplementari di mobilizzazione e aferesi al fine di ottenere altre cellule per l’ulteriore produzione del medicinale. Ogni ciclo di mobilizzazione e aferesi deve essere separato da un intervallo minimo di 14 giorni.

La raccolta di riserva ≥ 2 × 10⁶ cellule CD34⁺/kg di cellule di salvataggio immodificate deve essere prelevata dal paziente e crioconservata prima del condizionamento mieloablativo e dell’infusione con Casgevy.

Le cellule immodificate possono essere necessarie per il trattamento di salvataggio in una delle condizioni seguenti: compromissione di Casgevy dopo l’inizio del condizionamento mieloablativo e prima della sua infusione oppure fallimento dell’attecchimento dei neutrofili o perdita dell’attecchimento dopo l’infusione con Casgevy.

Vedere paragrafo 5.1 per una descrizione del regime di mobilizzazione utilizzato nello studio clinico. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale o dei medicinali per la mobilizzazione prima del trattamento con Casgevy.

β-talassemia

Prima della procedura di aferesi si raccomanda di sottoporre i pazienti a una o più trasfusioni di eritrociti (RBC) allo scopo di mantenere una concentrazione di emoglobina (Hb) totale ≥ 11 g/dL.

Anemia falciforme

Prima della procedura di aferesi si raccomanda di sottoporre i pazienti a scambio eritrocitario o a una o più trasfusioni semplici allo scopo di mantenere i livelli di emoglobina S (HbS) < 30% dell’Hb totale, mantenendo al contempo una concentrazione di Hb totale ≤ 11 g/dL.

Le terapie modificanti la malattia (ad esempio idrossiurea/idrossicarbamide, crizanlizumab, voxelotor) devono essere interrotte 8 settimane prima dell’inizio previsto della mobilizzazione e del condizionamento.

Il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) non deve essere somministrato per la mobilizzazione nei pazienti con anemia falciforme.

Condizionamento prima del trattamento

Il condizionamento mieloablativo completo deve essere somministrato prima dell’infusione di Casgevy. Il condizionamento non deve essere iniziato fino a quando il centro di trattamento autorizzato non avrà ricevuto il set completo di flaconcini che costituisce l’intera dose di Casgevy e la disponibilità della raccolta di riserva di cellule CD34⁺ immodificate non è confermata. Vedere paragrafo 5.1 per una descrizione del regime di condizionamento utilizzato nello studio clinico. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale o dei medicinali per il condizionamento mieloablativo prima del trattamento.

β-talassemia

Si raccomanda che i pazienti mantengano una concentrazione di Hb totale ≥ 11 g/dL per 60 giorni prima del condizionamento mieloablativo.

Anemia falciforme

Si raccomanda di sottoporre i pazienti a scambio eritrocitario o a una o più trasfusioni semplici per almeno 8 settimane prima dell’inizio del condizionamento mieloablativo, allo scopo di mantenere i livelli di HbS < 30% dell’Hb totale e una concentrazione di Hb totale ≤ 11 g/dL. All’avvio degli scambi eritrocitari o delle trasfusioni semplici, le terapie modificanti la malattia (ad esempio, idrossiurea/idrossicarbamide, crizanlizumab, voxelotor) devono essere interrotte.

La terapia di chelazione del ferro deve essere interrotta almeno 7 giorni prima del condizionamento mieloablativo.

Deve essere considerata inoltre la profilassi per le crisi convulsive. Per informazioni sulle interazioni farmacologiche, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale per il condizionamento mieloablativo utilizzato.

Deve essere considerata una profilassi per la malattia veno-occlusiva (veno-occlusive disease, VOD) epatica/sindrome da ostruzione sinusoidale epatica, secondo le linee guida.

Prima di iniziare il regime di condizionamento mieloablativo, deve essere confermata la disponibilità del set completo di flaconcini che costituisce la dose di Casgevy e di cellule di salvataggio immodificate. Per la conferma del numero di flaconcini e della dose totale di Casgevy, consultare il foglio informativo del lotto (LIS) che accompagna la spedizione del medicinale.

Premedicazione

Si raccomanda di premedicare con paracetamolo e difenidramina, o medicinali assimilabili, secondo le linee guida ufficiali, prima dell’infusione di Casgevy per ridurre la possibilità di una reazione all’infusione.

Popolazioni speciali

Pazienti di età pari o superiore a 35 anni

Casgevy non è stato studiato in pazienti di età > 35 anni. La sicurezza e l’efficacia di Casgevy in questa popolazione non sono state stabilite. Deve essere considerato il beneficio del trattamento nei singoli pazienti rispetto ai rischi del trapianto di HSC.

Compromissione renale

Casgevy non è stato studiato in pazienti con compromissione renale, definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 mL/min/1,73 m². Non è necessario un adeguamento della dose.

Compromissione epatica

Casgevy non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Non è necessario un adeguamento della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Casgevy nei pazienti di età < 12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti sieropositivi per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) o il virus dell’epatite C (HCV)

Casgevy non è stato studiato in pazienti con infezione da HIV-1, HIV-2, HBV o HCV. Prima della raccolta delle cellule per la produzione del medicinale, deve essere eseguito lo screening per l’HIV-1, l’HIV-2, l’HBV e l’HCV ed eventuali altri agenti infettivi, in conformità alle linee guida locali. Casgevy non deve essere usato in pazienti con HIV-1, HIV-2, HBV o HCV in fase attiva.

Pazienti con precedente trapianto di HSC

Casgevy non è stato studiato in pazienti sottoposti a un precedente trapianto di HSC allogenico o autologo. Il trattamento con Casgevy non è raccomandato in questi pazienti.

Modo di somministrazione

Casgevy è solo per uso endovenoso.

Dopo il completamento del regime di condizionamento mieloablativo, devono trascorrere almeno 48 ore prima dell’infusione di Casgevy. Casgevy deve essere somministrato tra un minimo di 48 ore e un massimo di 7 giorni dopo l’ultima dose del regime di condizionamento mieloablativo.

Prima dello scongelamento e della somministrazione, è necessario confermare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni uniche sul paziente riportate sul(i) flaconcino(i) di Casgevy e sulla documentazione allegata. Verificare inoltre il numero totale di flaconcini rispetto alle informazioni specifiche per il paziente riportate sul foglio informativo del lotto (LIS) (vedere paragrafo 4.4).

Casgevy è somministrato come bolo endovenoso mediante un catetere venoso centrale. L’infusione di Casgevy deve essere completata non appena possibile ed entro 20 minuti dallo scongelamento. Nel caso in cui sia fornito più di un flaconcino, devono essere somministrati tutti i flaconcini. Deve essere infuso l’intero volume di ogni flaconcino.

Per le istruzioni dettagliate sulla preparazione, la somministrazione, le misure da adottare in caso di esposizione accidentale e lo smaltimento di Casgevy, vedere paragrafo 6.6.

Dopo la somministrazione di Casgevy

Dopo l’infusione di Casgevy devono essere seguite le procedure standard per il monitoraggio e il trattamento del paziente post-trapianto di HSC, incluso il monitoraggio del quadro emocromocitometrico e del fabbisogno trasfusionale.

I prodotti ematici richiesti entro i primi 3 mesi dopo l’infusione di Casgevy devono essere irradiati.

Può essere necessario riprendere la chelazione del ferro dopo l’infusione di Casgevy. Deve essere evitato l’uso di chelanti del ferro non mielosoppressivi per almeno 3 mesi e l’uso di chelanti del ferro mielosoppressivi per almeno 6 mesi dopo l’infusione di Casgevy. La flebotomia può essere utilizzata in sostituzione della chelazione del ferro, ove appropriato (vedere paragrafo 4.5).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Devono essere considerate le controindicazioni ai medicinali per la mobilizzazione e il condizionamento mieloablativo.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Devono essere considerate le avvertenze e le precauzioni relative ai medicinali per la mobilizzazione e il condizionamento mieloablativo.

Tracciabilità

Devono essere applicati i requisiti di tracciabilità dei medicinali per terapie avanzate a base di cellule. Al fine di garantire la tracciabilità, il nome del prodotto, il numero di lotto e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni dopo la data di scadenza del prodotto.

Uso autologo

Casgevy è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve, in alcun caso, essere somministrato ad altri pazienti. Casgevy non deve essere somministrato se le informazioni riportate sulle etichette del prodotto e sul foglio informativo del lotto (LIS) non corrispondono all’identità del paziente.

Trasmissione di un agente infettivo

Sebbene la sterilità e la presenza di micoplasmi e di endotossine di Casgevy siano testate, esiste un rischio di trasmissione di agenti infettivi. Gli operatori sanitari che somministrano Casgevy devono quindi monitorare i pazienti al fine di verificare l’insorgenza di segni e sintomi di infezioni dopo il trattamento e trattarli in modo appropriato, se necessario.

Reazioni di ipersensibilità

Esiste il potenziale di reazioni di ipersensibilità con Casgevy, comprese quelle dovute a Cas9. A causa della presenza di dimetilsolfossido (DMSO) o destrano 40 in Casgevy, possono verificarsi gravi reazioni di ipersensibilità, compresa anafilassi. I pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione durante e dopo l’infusione. I parametri vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca e saturazione dell’ossigeno) e la comparsa di eventuali sintomi devono essere monitorati prima dell’inizio dell’infusione e circa ogni 30 minuti da quando viene infuso il primo flaconcino di Casgevy fino a 2 ore dopo l’infusione dell’ultimo flaconcino di Casgevy.

Potenziale fallimento dell’attecchimento dei neutrofili

Il fallimento dell’attecchimento dei neutrofili rappresenta un potenziale rischio nel trapianto di cellule staminali emopoietiche ed è definito come il mancato raggiungimento dell’attecchimento dei neutrofili dopo l’infusione di Casgevy e la necessità di utilizzare cellule CD34⁺ di salvataggio immodificate. I pazienti devono essere monitorati per la conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil counts, ANC) e le infezioni devono essere gestite secondo le linee guida standard e il giudizio medico. In caso di fallimento dell’attecchimento dei neutrofili, i pazienti devono ricevere un’infusione di cellule CD34⁺ di salvataggio (vedere paragrafo 4.8).

Ritardato attecchimento delle piastrine

Rispetto al trapianto di HSC allogenico, con il trattamento con Casgevy è stato osservato un prolungamento dei tempi mediani di attecchimento delle piastrine. Fino a quando non si raggiunge l’attecchimento delle piastrine, esiste un rischio maggiore di sanguinamento.

I pazienti devono essere monitorati per il sanguinamento secondo le linee guida standard e il giudizio medico. Devono essere eseguite conte piastriniche frequenti fino al raggiungimento dell’attecchimento delle piastrine e del recupero piastrinico. La determinazione del quadro emocromocitometrico e altri test appropriati devono essere eseguiti quando insorgono sintomi clinici indicativi di sanguinamento (vedere paragrafo 4.8).

Rischio di insufficiente mobilizzazione/aferesi in pazienti con SCD

I pazienti con SCD possono richiedere un maggior numero di cicli di mobilizzazione e aferesi rispetto ai pazienti con TDT e hanno un rischio più elevato di insufficiente mobilizzazione/aferesi. Vedere il paragrafo 4.2 per la quantità totale raccomandata di cellule CD34⁺ da raccogliere. Vedere il paragrafo 5.1 per informazioni in merito al numero medio di cicli di mobilizzazione e aferesi e ai tassi di interruzione complessivi.

Oncogenesi correlata all’editing genetico

Negli studi clinici condotti con Casgevy non sono stati segnalati casi di mielodisplasia, leucemia o linfoma. Esiste il rischio teorico di oncogenesi correlata all’editing genetico. I pazienti devono essere monitorati almeno annualmente (incluso il quadro emocromocitometrico) per 15 anni dopo il trattamento con Casgevy. Qualora si rilevi mielodisplasia, leucemia o linfoma, deve essere contattato il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio per determinare i campioni appropriati per l’analisi.

Non è possibile escludere il rischio dell’editing fuori bersaglio (off-target) indesiderato nelle cellule CD34⁺ modificate di un soggetto. Una ricerca che copre l’intero genoma umano ha identificato l’editing fuori bersaglio in un singolo sito variante. La variante è stata identificata nel 3,3% (3/91) dei campioni dei pazienti analizzati (cellule CD34⁺ modificate). Il sito fuori bersaglio attualmente identificato si trova in un introne di un gene non espresso nelle cellule emopoietiche, pertanto non si prevedono effetti avversi (vedere paragrafo 5.3).

Immunogenicità

Non sono state osservate reazioni immunomediate negli studi clinici con Casgevy. Non è noto se gli anticorpi preformati a Cas9, anche dopo una recente infezione da Streptococcus pyogenes, possano determinare reazioni immunomediate e/o la clearance di cellule con residuo di Cas9.

Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule

I pazienti trattati con Casgevy non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per il trapianto.

Monitoraggio a lungo termine

I pazienti devono essere monitorati annualmente (incluso il quadro emocromocitometrico) secondo le linee guida standard e il giudizio medico. Si prevede che i pazienti vengano inseriti in un programma di monitoraggio a lungo termine per comprendere meglio la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Casgevy.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene da 5,3 mg a 70 mg di sodio per flaconcino equivalente a 0,3-4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Deve essere considerata l’interazione farmacologica dei medicinali per la mobilizzazione e il condizionamento mieloablativo.

Non sono stati effettuati studi formali d’interazione farmacologica. Non è prevista un’interazione di Casgevy con la famiglia di enzimi epatici del citocromo P-450 o con i trasportatori di farmaci.

L’uso di idrossiurea/idrossicarbamide deve essere interrotto almeno 8 settimane prima dell’inizio della mobilizzazione e del condizionamento. Non vi è esperienza sull’uso di idrossiurea/idrossicarbamide dopo l’infusione di Casgevy.

L’uso di voxelotor e crizanlizumab deve essere interrotto almeno 8 settimane prima dell’inizio della mobilizzazione e del condizionamento, poiché non è noto il loro potenziale di interazione con i medicinali per la mobilizzazione e il condizionamento mieloablativo.

I chelanti del ferro devono essere interrotti almeno 7 giorni prima dell’inizio del condizionamento mieloablativo, a causa della potenziale interazione con il medicinale per il condizionamento. Alcuni chelanti del ferro sono mielosoppressivi. Deve essere evitato l’uso di chelanti del ferro non mielosoppressivi per almeno 3 mesi e l’uso di chelanti del ferro mielosoppressivi per almeno 6 mesi dopo l’infusione di Casgevy. La flebotomia può essere utilizzata in sostituzione della chelazione del ferro, ove appropriato.

Vaccini vivi

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Casgevy non è stata studiata. A scopo precauzionale, la vaccinazione con vaccini vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell’inizio dei regimi di condizionamento, durante il trattamento con Casgevy e fino al recupero ematologico dopo il trattamento.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne

Prima dell’inizio di ogni ciclo di mobilizzazione deve essere eseguito un test di gravidanza tramite esame del sangue che deve dare esito negativo. Tale esito deve essere riconfermato anche prima del condizionamento mieloablativo. I dati relativi all’esposizione non sono sufficienti per fornire una raccomandazione precisa sulla durata della contraccezione dopo il trattamento con Casgevy. Le donne in età fertile e gli uomini in grado di concepire devono usare misure contraccettive efficaci dall’inizio della mobilizzazione fino ad almeno 6 mesi dopo la somministrazione del condizionamento mieloablativo. Deve essere consultato anche il riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale per il condizionamento mieloablativo.

Gravidanza

I dati clinici relativi all’uso di exagamglogene autotemcel in donne in gravidanza non esistono. Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo sugli animali con exagamglogene autotemcel per valutarne l’eventuale capacità di causare danno fetale in caso di somministrazione a donne in gravidanza. Non è noto se exagamglogene autotemcel abbia il potenziale di essere trasferito al feto. Casgevy non deve essere somministrato durante la gravidanza a causa del rischio associato al condizionamento mieloablativo. La gravidanza dopo l’infusione di Casgevy deve essere discussa con il medico curante (vedere le indicazioni sulla contraccezione sopra riportate).

Allattamento

Non è noto se exagamglogene autotemcel sia escreto nel latte materno o trasferito al lattante. Non ci sono dati disponibili.

Deve essere consultato il riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale o dei medicinali per la mobilizzazione e per il condizionamento mieloablativo per indicazioni sul loro uso durante l’allattamento. A causa dei potenziali rischi associati al condizionamento mieloablativo, l’allattamento deve essere interrotto durante il condizionamento.

La decisione di allattare dopo il trattamento con Casgevy deve essere discussa con il medico curante, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino rispetto ai potenziali eventi avversi di Casgevy o della condizione di base della madre.

Fertilità

Non ci sono dati sugli effetti di exagamglogene autotemcel sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati in studi sugli animali. Sono disponibili dati sul rischio di infertilità con il condizionamento mieloablativo. Si consiglia pertanto di considerare le opzioni per la conservazione della fertilità, quali ad esempio la crioconservazione dello sperma o degli ovuli, prima del trattamento, se possibile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Casgevy non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Deve essere considerato l’effetto dei medicinali per la mobilizzazione e il condizionamento mieloablativo sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Casgevy è stata valutata in due studi in aperto a braccio singolo (studio 111 e studio 121) e in uno studio di follow-up a lungo termine (studio 131), nei quali 97 pazienti adolescenti e adulti affetti da TDT o SCD sono stati trattati con Casgevy.

Il trattamento con Casgevy è stato preceduto dalla mobilizzazione nel sangue periferico con fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e plerixafor nei pazienti affetti da TDT e con plerixafor da solo nei pazienti affetti da SCD, seguita da aferesi e condizionamento mieloablativo con busulfano.

Il profilo di sicurezza è risultato in genere coerente con quello previsto dal condizionamento mieloablativo con busulfano e dal trapianto di HSC dopo mobilizzazione e aferesi.

La durata mediana (min, max) del follow-up dopo la somministrazione di Casgevy è stata di 22,8 (2,1; 51,1) mesi per i pazienti con TDT (N = 54) e di 17,5 (1,2; 46,2) mesi per i pazienti con SCD (N = 43).

Reazioni avverse gravi attribuite a Casgevy si sono verificate in 2 (3,7%) pazienti con TDT: 1 (1,9%) paziente con linfoistiocitosi emofagocitica, sindrome da distress respiratorio acuto, sindrome della polmonite idiopatica e cefalea; 1 (1,9%) paziente con attecchimento ritardato e trombocitopenia. Nessun paziente affetto da SCD ha avuto reazioni avverse gravi attribuite a Casgevy.

Una reazione avversa grave potenzialmente letale di emorragia cerebellare si è verificata in 1 (1,9%) paziente con TDT ed è stata attribuita al condizionamento mieloablativo con busulfano.

Un (2,3%) paziente con SCD è deceduto a causa di infezione da COVID-19 e successiva insufficienza respiratoria. L’evento non era correlato a Casgevy.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10) e comune (≥ 1/100, < 1/10). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Le Tabelle 1, 2, 3 e 4 riportano gli elenchi di reazioni avverse attribuite rispettivamente a mobilizzazione/aferesi con G-CSF e plerixafor, mobilizzazione/aferesi solo con plerixafor, condizionamento mieloablativo con busulfano e Casgevy, manifestate dai pazienti affetti da TDT e SCD negli studi clinici con Casgevy.

Tabella 2. Reazioni avverse attribuite a mobilizzazione/aferesi in pazienti affetti da SCD trattati con plerixafor (N = 58)

^# Disturbo della pigmentazione comprendeva pigmentazione ungueale, iperpigmentazione cutanea e ipopigmentazione cutanea.

^** Eruzione cutanea comprendeva dermatite, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare ed eruzione cutanea papulare.

^†† Dolore muscoloscheletrico comprendeva dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico e dolore a un arto.

^* La frequenza si basa sull’incidenza più elevata osservata nello studio 111 in pazienti con TDT o nello studio 121 in pazienti con SCD.

^† Almeno un evento è stato attribuito anche al condizionamento mieloablativo con busulfano.

^‡ Linfopenia comprendeva linfociti CD4 diminuiti e conta linfocitaria diminuita.

^§ Eruzione cutanea comprendeva dermatite.

^#Reazioni correlate a infusione comprendevano brividi, tachicardia sinusale e tachicardia.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Attecchimento delle piastrine

L’attecchimento delle piastrine era definito come 3 misurazioni consecutive di conte piastriniche ≥ 20 × 10⁹/L nei pazienti con TDT e 3 misurazioni consecutive di conte piastriniche ≥ 50 × 10⁹/L nei pazienti con SCD, ottenute in 3 giorni diversi dopo l’infusione di Casgevy senza somministrazione di trasfusioni di piastrine per 7 giorni. Tutti i pazienti hanno conseguito l’attecchimento delle piastrine.

Nello studio 111, il tempo mediano (min, max) all’attecchimento delle piastrine nei pazienti con TDT è stato di 44 (20; 200) giorni (n = 53), con un restante paziente che ha conseguito l’attecchimento delle piastrine dopo la data dell’analisi ad interim. Il tempo mediano (min, max) all’attecchimento delle piastrine è stato di 45 (20; 199) giorni nei pazienti adolescenti e di 40 (24; 200) giorni nei pazienti adulti. I pazienti senza milza hanno avuto un tempo mediano all’attecchimento delle piastrine anticipato rispetto ai pazienti con milza intatta. Il tempo mediano (min, max) all’attecchimento delle piastrine è stato di 34,5 (20; 78) giorni nei pazienti senza milza e di 46 (27; 200) giorni nei pazienti con milza intatta.

Nello studio 121, il tempo mediano (min, max) all’attecchimento delle piastrine per i pazienti con SCD è stato di 35 (23; 126) giorni (n = 43). Il tempo mediano (min, max) all’attecchimento delle piastrine è stato di 44,5 (23; 81) giorni nei pazienti adolescenti e di 32 (23; 126) giorni nei pazienti adulti.

Non è stata osservata alcuna associazione tra eventi di sanguinamento e tempo all’attecchimento delle piastrine dopo il trattamento con Casgevy.

Attecchimento dei neutrofili

L’attecchimento dei neutrofili era definito come 3 misurazioni consecutive di conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 500 cellule/µL in 3 giorni diversi dopo l’infusione di Casgevy, senza ricorso alle cellule CD34⁺ di salvataggio immodificate. Tutti i pazienti hanno conseguito l’attecchimento dei neutrofili e nessun paziente ha ricevuto cellule CD34⁺ di salvataggio.

Nello studio 111, il tempo mediano (min, max) all’attecchimento dei neutrofili nei pazienti con TDT è stato di 29 (12; 56) giorni (n = 54). Il tempo mediano (min, max) all’attecchimento dei neutrofili è stato di 31 (19; 56) giorni nei pazienti adolescenti e di 29 (12; 40) giorni nei pazienti adulti.

Nello studio 121, il tempo mediano (min, max) all’attecchimento dei neutrofili nei pazienti con SCD è stato di 27 (15; 40) giorni (n = 43). Il tempo mediano (min, max) all’attecchimento dei neutrofili è stato di 28 (24; 40) giorni nei pazienti adolescenti e di 26 (15; 38) giorni nei pazienti adulti.

Non è stata osservata alcuna associazione tra infezioni e tempo all’attecchimento dei neutrofili.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di Casgevy è stata valutata in 31 pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni affetti da TDT o SCD. L’età mediana (min, max) dei pazienti adolescenti con TDT era di 14 (12; 17) anni e quella dei pazienti con SCD era di 15 (12; 17) anni. La durata mediana (min, max) del follow-up è stata di 19,6 (2,1; 26,6) mesi per i pazienti adolescenti con TDT e di 14,7 (2,5; 18,7) mesi per i pazienti adolescenti con SCD. Il profilo di sicurezza è risultato generalmente coerente fra pazienti adolescenti e adulti. I tempi di attecchimento erano simili nei pazienti adolescenti e adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non pertinente.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti ematologici, altri agenti ematologici, codice ATC: B06AX05

Meccanismo d’azione

Casgevy è una terapia cellulare costituita da HSPC CD34⁺ autologhe modificate ex vivo mediante la tecnologia CRISPR/Cas9. L’RNA guida, altamente specifico, permette al sistema CRISPR/Cas9 di eseguire una rottura a doppio filamento precisa del DNA in corrispondenza del sito di legame per il fattore di trascrizione critico (GATA1) nella regione enhancer eritroide-specifica del gene BCL11A. In conseguenza dell’editing, il legame per GATA1 è irreversibilmente interrotto e l’espressione di BCL11A ridotta. La riduzione dell’espressione di BCL11A determina un aumento dell’espressione di γ-globina e della produzione di emoglobina fetale (HbF) nelle cellule eritroidi, contrastando l’assenza di globina nella β-talassemia trasfusione-dipendente (TDT) e l’aberrazione della globina nell’anemia falciforme (SCD), che costituiscono le cause di base della malattia. Nei pazienti affetti da TDT, si prevede che la produzione di γ-globina corregga lo squilibrio del rapporto tra α-globina e non α-globina, riducendo così l’eritropoiesi inefficace e l’emolisi e aumentando i livelli globali di emoglobina. Nei pazienti con SCD severa, si prevede che l’espressione di HbF riduca la concentrazione di HbS intracellulare, impedendo la falcizzazione degli eritrociti.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di Casgevy è stata valutata in pazienti adolescenti e adulti affetti da β-talassemia trasfusione-dipendente (TDT) o anemia falciforme (SCD) in due studi in aperto a braccio singolo (studio 111 e studio 121) e in uno studio di follow-up a lungo termine (studio 131).

β-talassemia trasfusione-dipendente

Lo studio 111 è uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, in corso, per valutare la sicurezza e l’efficacia di Casgevy in pazienti adulti e adolescenti affetti da β-talassemia trasfusione-dipendente. Dopo il completamento di 24 mesi di follow-up nello studio 111, i pazienti sono stati invitati ad arruolarsi nello studio 131, uno studio sulla sicurezza e l’efficacia a lungo termine, in corso.

I pazienti erano eleggibili per lo studio se avevano un’anamnesi di fabbisogno di almeno 100 mL/kg/anno o 10 unità/anno di trasfusioni di RBC nei 2 anni precedenti l’arruolamento. I pazienti dovevano avere inoltre un performance status secondo la scala di Lansky o di Karnofsky ≥ 80%.

I pazienti sono stati esclusi dallo studio se era disponibile un donatore consanguineo di HSC con HLA compatibile. I pazienti che avevano un livello di ferro cardiaco severamente elevato (ossia pazienti con T2* cardiaco inferiore a 10 ms mediante risonanza magnetica [RM)]) o epatopatia in fase avanzata sono stati esclusi dallo studio. La RM del fegato è stata eseguita in tutti i pazienti. I pazienti con risultati della RM che dimostravano una concentrazione di ferro epatico ≥ 15 mg/g sono stati sottoposti a biopsia epatica per ulteriore valutazione. I pazienti con biopsia epatica che evidenziava fibrosi a ponte o cirrosi sono stati esclusi.

Dei 59 pazienti che hanno iniziato la mobilizzazione nello studio 111, 3 pazienti (5,1%) hanno interrotto lo studio prima dell’infusione di Casgevy, tutti per revoca del consenso.

Le caratteristiche demografiche e al basale chiave sono riportate nella Tabella 5 per (1) tutti i pazienti arruolati nello studio 111 e (2) tutti i pazienti che hanno ricevuto l’infusione di Casgevy nello studio 111.

Tabella 5. Caratteristiche demografiche e al basale dello Studio 111

^§ N rappresenta il numero totale di pazienti arruolati che hanno firmato il consenso informato.

^† Analisi ad interim condotta sulla base del cut-off dei dati ad aprile 2023 con 54 pazienti a cui è stato somministrato Casgevy e 2 pazienti in attesa dell’infusione di Casgevy.

^‡ Produzione di β-globina endogena da bassa ad assente (β⁰/β⁰, β⁰/IVS-I-110 e IVS-I-110/IVS-I-110).

Mobilizzazione e aferesi

Per mantenere una concentrazione di Hb totale ≥ 11 g/dL, i pazienti sono stati sottoposti a trasfusioni di RBC prima della mobilizzazione e dell’aferesi e hanno continuato a ricevere trasfusioni fino all’inizio del condizionamento mieloablativo.

Al fine di mobilizzare le cellule staminali per l’aferesi, ai pazienti nello studio 111 è stato somministrato il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF). I pazienti con milza intatta hanno ricevuto una dose pianificata di 5 mcg/kg di G-CSF circa ogni 12 ore mediante iniezione endovenosa o sottocutanea per 5-6 giorni. I pazienti splenectomizzati hanno ricevuto una dose pianificata di 5 mcg/kg di G-CSF una volta al giorno per 5-6 giorni. La dose è stata aumentata a una frequenza ogni 12 ore nei pazienti splenectomizzati se non vi era alcun aumento delle conte leucocitarie (WBC) o di CD34⁺ nel sangue periferico. Dopo 4 giorni di somministrazione di G-CSF, tutti i pazienti hanno ricevuto plerixafor a una dose pianificata di 0,24 mg/kg, somministrata mediante iniezione sottocutanea circa 4-6 ore prima di ogni aferesi prevista. L’aferesi è stata eseguita per un massimo di 3 giorni consecutivi al fine di ottenere la raccolta target di cellule per la produzione e per le cellule CD34⁺ di salvataggio immodificate. Il numero medio (DS) e il numero mediano (min, max) di cicli di mobilizzazione e aferesi richiesti per la produzione di Casgevy e per la raccolta di cellule CD34⁺ di salvataggio sono stati rispettivamente 1,3 (0,7) e 1 (1; 4).

Condizionamento prima del trattamento

Tutti i pazienti hanno ricevuto il condizionamento mieloablativo completo con busulfano prima del trattamento con Casgevy. Busulfano è stato somministrato per 4 giorni consecutivi per via endovenosa mediante un catetere venoso centrale a una dose iniziale pianificata di 3,2 mg/kg/die una volta al giorno o di 0,8 mg/kg ogni 6 ore. I livelli plasmatici di busulfano sono stati misurati mediante la raccolta seriale di campioni ematici e la dose è stata aggiustata al fine di mantenere l’esposizione nell’intervallo target. Per la somministrazione una volta al giorno, l’esposizione cumulativa target a busulfano in quattro giorni era pari a 82 mg*h/L (intervallo: da 74 a 90 mg*h/L), corrispondenti a un’AUC_0-24h di 5 000 μM*min (intervallo: da 4 500 a 5 500 μM*min). Per la somministrazione ogni 6 ore, l’esposizione cumulativa target a busulfano in quattro giorni era pari a 74 mg*h/L (intervallo: da 59 a 89 mg*h/L), corrispondenti a un’AUC_0-6h di 1 125 μM*min (intervallo: da 900 a 1 350 μM*min).

Tutti i pazienti hanno ricevuto la profilassi anticonvulsiva con agenti diversi da fenitoina prima di iniziare il condizionamento con busulfano. Fenitoina non è stata usata per la profilassi anticonvulsiva a causa della sua induzione del citocromo P-450 e conseguente aumento della clearance di busulfano.

È stata somministrata la profilassi per la malattia veno-occlusiva (VOD) epatica/sindrome da ostruzione sinusoidale epatica secondo le linee guida ufficiali.

Somministrazione di Casgevy

I pazienti hanno ricevuto Casgevy a una dose mediana (min, max) di

8,0 (3,0; 19,7) × 10⁶ cellule CD34⁺/kg come infusione endovenosa. A tutti i pazienti sono stati somministrati un antistaminico e un antipiretico prima dell’infusione di Casgevy.

Dopo la somministrazione di Casgevy

G-CSF non era raccomandato nei primi 21 giorni dopo l’infusione di Casgevy. Poiché Casgevy è una terapia autologa, non erano necessari agenti immunosoppressori dopo il condizionamento mieloablativo iniziale.

Risultati di efficacia – β-talassemia

Un’analisi ad interim è stata condotta su 42 pazienti trattati con Casgevy ed eleggibili per l’analisi di efficacia primaria. Il set per l’analisi di efficacia primaria (primary efficacy set, PES) era definito come tutti i soggetti che erano stati seguiti per almeno 16 mesi dopo l’infusione di Casgevy. Al momento dell’analisi ad interim, erano stati arruolati 59 pazienti e Casgevy era stato somministrato a 54 pazienti. La durata mediana (min, max) totale del follow-up è stata di 22,8 (2,1; 51,1) mesi dal momento dell’infusione di Casgevy.

L’efficacia di Casgevy è stata determinata sulla base della valutazione di pazienti con almeno 16 mesi di follow-up. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungevano l’indipendenza dalle trasfusioni per 12 mesi consecutivi (TI12), definita come il mantenimento di un livello medio ponderato di Hb ≥ 9 g/dL senza trasfusioni di RBC per almeno 12 mesi consecutivi in qualsiasi momento entro i primi 24 mesi dopo l’infusione di Casgevy nello studio 111, valutato a partire da 60 giorni dopo l’ultima trasfusione di RBC per il supporto post-trapianto o la gestione della TDT.

I dati di efficacia sono riportati nella Tabella 6 e nella Tabella 7. La Tabella 6 mostra l’endpoint primario per (1) tutti i pazienti arruolati nello studio 111 e (2) tutti i pazienti che hanno ricevuto l’infusione di Casgevy nello studio 111. La Tabella 7 mostra gli endpoint secondari per i pazienti che hanno ricevuto l’infusione di Casgevy nello studio 111.

Tabella 6. Esito primario di efficacia in pazienti con TDT

^* Analisi ad interim condotta sulla base del cut-off dei dati ad aprile 2023.

^† N rappresenta il numero totale di pazienti arruolati che hanno firmato il consenso informato ed esclude i pazienti in attesa di ricevere Casgevy al momento dell’analisi o i pazienti che non erano ancora valutabili per l’endpoint primario di efficacia. ^‡ N rappresenta il numero totale di pazienti nel set per l’efficacia primaria (PES), un sottogruppo del set per l’analisi completa (full analysis set, FAS). Il PES era definito come tutti i soggetti che avevano ricevuto l’infusione di Casgevy e che erano stati seguiti per almeno 16 mesi dopo l’infusione di Casgevy. Sono stati inclusi in questo set anche i pazienti che avevano un follow-up inferiore a 16 mesi a causa di decesso o interruzione per eventi avversi correlati a Casgevy o che avevano ricevuto trasfusioni di RBC continuativamente per oltre 12 mesi dopo l’infusione di Casgevy. ^§ La TI12 è definita come il mantenimento di un livello medio ponderato di Hb ≥ 9 g/dL senza trasfusioni di RBC per almeno 12 mesi consecutivi in qualsiasi momento dopo l’infusione di Casgevy. La valutazione della TI12 inizia 60 giorni dopo l’ultima trasfusione di RBC per il supporto post-trapianto o la gestione della TDT.

Tabella 7. Esiti secondari di efficacia in pazienti con TDT

^* Analisi condotta sulla base del cut-off dei dati ad aprile 2023.

^† N rappresenta il numero totale di pazienti nel set per l’efficacia primaria (PES), un sottogruppo del set per l’analisi completa (FAS). Il PES era definito come tutti i pazienti che avevano ricevuto l’infusione di Casgevy e che erano stati seguiti per almeno 16 mesi dopo l’infusione di Casgevy. Sono stati inclusi in questo set anche i soggetti che avevano un follow-up inferiore a 16 mesi a causa di decesso o interruzione per eventi avversi correlati a Casgevy o che avevano ricevuto trasfusioni di RBC continuativamente per oltre 12 mesi dopo l’infusione di Casgevy.

DS: deviazione standard

Tutti i pazienti che avevano raggiunto la TI12 sono rimasti indipendenti dalle trasfusioni, con una durata mediana (min, max) dell’indipendenza dalle trasfusioni di 22,3 (13,5; 48,1) mesi e livelli medi ponderati di Hb totale normali (media [DS] 13,2 [1,4] g/dL). Il tempo mediano (min, max) all’ultima trasfusione di RBC per i pazienti che raggiungevano la TI12 è stato di 28 (11; 91) giorni dopo l’infusione di Casgevy. Tre pazienti non hanno raggiunto la TI12. Questi pazienti hanno avuto riduzioni della frequenza di trasfusioni di RBC nel tempo e hanno poi cessato di ricevere trasfusioni tra 12,2 e 21,6 mesi dopo l’infusione di Casgevy, in linea con un recupero emopoietico complessivamente più lento.

I livelli di Hb totale (g/dL) e HbF (g/dL) nel tempo sono riportati nella Figura 1 per tutti i pazienti che hanno ricevuto Casgevy per il trattamento della β-talassemia.

Figura 1. Livelli medi di Hb totale (g/dL) e HbF (g/dL) nel tempo in pazienti con TDT

I valori medi sono tracciati nella linea, i valori medi +errore standard (SE) e -SE sono tracciati come barre a ciascuna visita. Il numero di pazienti con valori disponibili alle visite corrispondenti è indicato sotto la figura.

I livelli medi (DS) di Hb totale e HbF sono risultati aumentati già al mese 3 dopo l’infusione di Casgevy e hanno continuato ad aumentare rispettivamente fino a 12,2 (2,0) g/dL e fino a 10,9 (2,7) g/dL al mese 6. Dopo il mese 6, i livelli di Hb totale e HbF sono stati mantenuti successivamente, con l’HbF che costituiva ≥ 88% dell’Hb totale.

Tutti i pazienti che hanno raggiunto la TI12 nello studio 111 (n = 39) avevano livelli medi ponderati di Hb totale normali (28/39 pazienti, 71,8%) o quasi normali (11/39 pazienti, 28,2%). I pazienti con livelli medi ponderati di Hb totale quasi normali comprendevano 6 uomini e 5 donne, con livelli medi ponderati di Hb totale che rientravano in un intervallo rispettivamente da < 0,1 a 0,7 g/dL e da < 0,4 a 1,4 g/dL della soglia di riferimento dell’OMS in base all’età e al sesso.

Le analisi per sottogruppi che hanno valutato gli effetti nei sottogruppi di età, sesso, origine etnica o genotipo sugli endpoint correlati alle trasfusioni e sui parametri ematologici non hanno indicato differenze dovute a tali fattori.

Anemia falciforme

Lo studio 121 è uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, in corso, per valutare la sicurezza e l’efficacia di Casgevy in pazienti adulti e adolescenti affetti da anemia falciforme severa. Dopo il completamento di 24 mesi di follow-up nello studio 121, i pazienti sono stati invitati ad arruolarsi nello studio 131, uno studio sulla sicurezza e l’efficacia a lungo termine, in corso.

I pazienti erano eleggibili per lo studio se avevano un’anamnesi di almeno 2 eventi di crisi vaso-occlusive (VOC) severe all’anno nei 2 anni precedenti lo screening, che erano definiti come:

• evento di dolore acuto che ha richiesto una visita presso una struttura medica e la

  somministrazione di farmaci antidolorifici (oppioidi o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per via endovenosa) o trasfusioni di RBC

• sindrome toracica acuta
• priapismo di durata > 2 ore e che ha richiesto una visita presso una struttura medica
• sequestro splenico.

I pazienti con genotipi Hb^S/S, Hb^S/β0 e Hb^S/β+ erano eleggibili per l’inclusione. I pazienti dovevano avere inoltre un performance status secondo la scala di Lansky o di Karnofsky ≥ 80%.

I pazienti sono stati esclusi dallo studio se era disponibile un donatore consanguineo di HSC con HLA compatibile. I pazienti sono stati esclusi se avevano epatopatia avanzata, anamnesi positiva per malattia di Moyamoya non trattata o presenza di malattia di Moyamoya che, a parere dello sperimentatore, poneva il paziente a rischio di sanguinamento. I pazienti di età compresa tra 12 e 16 anni dovevano avere ecodoppler transcranico (TCD) normale e i pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni sono stati esclusi se avevano anamnesi positiva per anomalie al TCD nell’arteria cerebrale media e nell’arteria carotide interna.

Dei 58 pazienti che hanno iniziato la mobilizzazione nello studio 121, 11 pazienti (19,0%) hanno interrotto lo studio dopo l’inizio della mobilizzazione e dell’aferesi e prima della somministrazione di Casgevy. Sei pazienti (10,3%) non hanno raggiunto la dose minima. Cinque pazienti (8,6%) hanno interrotto lo studio per non conformità, revoca del consenso o perché non rispettavano più i requisiti di eleggibilità.

Le caratteristiche demografiche e al basale chiave sono riportate nella Tabella 8 di seguito per (1) tutti i pazienti arruolati nello studio 121 e (2) tutti i pazienti che hanno ricevuto l’infusione di Casgevy nello studio 121.

Tabella 8. Caratteristiche demografiche e al basale dello Studio 121

^* N rappresenta il numero totale di pazienti arruolati che hanno firmato il consenso informato.

^† Analisi ad interim condotta sulla base del cut-off dei dati ad aprile 2023 con 43 pazienti a cui è stato somministrato Casgevy e 4 pazienti in attesa dell’infusione di Casgevy.

^‡ Non sono disponibili dati per pazienti con altri genotipi.

Mobilizzazione e aferesi

I pazienti sono stati sottoposti a scambio eritrocitario o trasfusioni semplici per un minimo di 8 settimane prima dell’inizio pianificato della mobilizzazione e hanno continuato a ricevere trasfusioni

o scambi eritrocitari fino all’avvio del condizionamento mieloablativo. I livelli di HbS sono stati mantenuti a < 30% dell’Hb totale, mantenendo al contempo una concentrazione di Hb totale ≤ 11 g/dL.

Al fine di mobilizzare le cellule staminali per l’aferesi, i pazienti nello studio 121 hanno ricevuto plerixafor a una dose pianificata di 0,24 mg/kg mediante iniezione sottocutanea circa 2-3 ore prima di ogni aferesi prevista. I pazienti sono stati sottoposti ad aferesi per un massimo di 3 giorni consecutivi al fine di ottenere la raccolta target di cellule per la produzione e per le cellule CD34⁺ di salvataggio immodificate. Il numero mediano (min, max) e il numero medio (DS) di cicli di mobilizzazione e aferesi richiesti per la produzione di Casgevy e per la raccolta di cellule CD34⁺ di salvataggio sono stati rispettivamente di 2 (1; 6) e di 2,21 (1,30).

Condizionamento prima del trattamento

Tutti i pazienti hanno ricevuto il condizionamento mieloablativo completo con busulfano prima di ricevere Casgevy. Busulfano è stato somministrato per 4 giorni consecutivi per via endovenosa mediante un catetere venoso centrale a una dose iniziale pianificata di 3,2 mg/kg/die una volta al giorno o di 0,8 mg/kg ogni 6 ore. I livelli plasmatici di busulfano sono stati misurati mediante la raccolta seriale di campioni ematici e la dose è stata aggiustata al fine di mantenere l’esposizione nell’intervallo target. Per la somministrazione una volta al giorno, l’esposizione cumulativa target a busulfano in quattro giorni era pari a 82 mg*h/L (intervallo da 74 a 90 mg*h/L), corrispondenti a un’AUC_0-24h di 5 000 μM*min (intervallo: da 4 500 a 5 500 μM*min). Per la somministrazione ogni 6 ore, l’esposizione cumulativa target a busulfano in quattro giorni era pari a 74 mg*h/L (intervallo da 59 a 89 mg*h/L), corrispondenti a un’AUC_0-6h di 1 125 μM*min (intervallo: da 900 a 1 350 μM*min).

Tutti i pazienti hanno ricevuto la profilassi anticonvulsiva con agenti diversi da fenitoina prima di iniziare il condizionamento con busulfano. Fenitoina non è stata usata per la profilassi anticonvulsiva a causa della sua induzione del citocromo P-450 e conseguente aumento della clearance di busulfano.

È stata somministrata la profilassi per la malattia veno-occlusiva (VOD) epatica/sindrome da ostruzione sinusoidale epatica, secondo le linee guida regionali e ufficiali.

Somministrazione di Casgevy

I pazienti hanno ricevuto Casgevy a una dose mediana (min, max) di

4,0 (da 2,9 a 14,4) × 10⁶ cellule CD34⁺/kg come infusione endovenosa. A tutti i pazienti sono stati somministrati un antistaminico e un antipiretico prima dell’infusione di Casgevy.

Dopo la somministrazione di Casgevy

G-CSF non era raccomandato nei primi 21 giorni dopo l’infusione di Casgevy. Poiché Casgevy è una terapia autologa, non erano necessari agenti immunosoppressori dopo il condizionamento mieloablativo iniziale.

Risultati di efficacia – anemia falciforme

Un’analisi ad interim è stata condotta su 29 pazienti trattati con Casgevy ed eleggibili per l’analisi di efficacia primaria. Il set per l’analisi di efficacia primaria (PES) era definito come tutti i pazienti che erano stati seguiti per almeno 16 mesi dopo l’infusione di Casgevy. Al momento dell’analisi ad interim, erano stati arruolati 63 pazienti e Casgevy era stato somministrato a 43 pazienti. La durata mediana (min, max) totale del follow-up è stata di 17,5 (1,2; 46,2) mesi dal momento dell’infusione di Casgevy.

L’efficacia di Casgevy si è basata sulla valutazione di pazienti con almeno 16 mesi di follow-up. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che non manifestavano VOC severe per almeno 12 mesi consecutivi in qualsiasi momento entro i primi 24 mesi dopo l’infusione di Casgevy nello studio 121 (VF12, endpoint primario di efficacia). Per questo endpoint, una VOC severa era definita come (a) evento di dolore acuto che ha richiesto una visita presso una struttura medica e la somministrazione di farmaci antidolorifici (oppioidi o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per via endovenosa) o trasfusioni di RBC, (b) sindrome toracica acuta, (c) priapismo di durata > 2 ore e che ha richiesto una visita presso una struttura medica o (d) sequestro splenico. È stata valutata anche la percentuale di pazienti che non hanno richiesto ricovero ospedaliero a causa di VOC severe per almeno 12 mesi consecutivi (HF12, endpoint secondario chiave). La valutazione della VF12 e della HF12 è iniziata 60 giorni dopo l’ultima trasfusione di RBC per il supporto post-trapianto o la gestione della SCD.

I dati di efficacia sono riportati nella Tabella 9 e nella Tabella 10. La Tabella 9 mostra l’endpoint primario per (1) tutti i pazienti arruolati nello studio 121 e (2) tutti i pazienti che hanno ricevuto l’infusione di Casgevy nello studio 121. La Tabella 10 mostra gli endpoint secondari per i pazienti che hanno ricevuto l’infusione di Casgevy nello studio 121.

Tabella 9. Esito primario di efficacia in pazienti con SCD

^* Analisi ad interim condotta sulla base del cut-off dei dati ad aprile 2023.

^† N rappresenta il numero totale di pazienti arruolati che hanno firmato il consenso informato ed esclude i pazienti in attesa di ricevere Casgevy al momento dell’analisi ad interim o i pazienti trattati ma che non erano ancora valutabili per l’endpoint primario di efficacia.

^‡ N rappresenta il numero totale di pazienti nel set per l’efficacia primaria (PES), un sottogruppo del set per l’analisi completa (FAS). Il PES era definito come tutti i pazienti che avevano ricevuto l’infusione di Casgevy e che erano stati seguiti per almeno 16 mesi dopo l’infusione di Casgevy. Sono stati inclusi in questo set anche i soggetti che avevano un follow-up inferiore a 16 mesi a causa di decesso o interruzione per eventi avversi correlati a Casgevy o che avevano ricevuto trasfusioni di RBC continuativamente per oltre 12 mesi dopo Casgevy.

^§ La VF12 è definita come: assenza di VOC severe per almeno 12 mesi consecutivi dopo l’infusione di Casgevy. La valutazione della VF12 inizia 60 giorni dopo l’ultima trasfusione di RBC per il supporto post-trapianto o la gestione della SCD.

Tabella 10. Esiti secondari di efficacia in pazienti con SCD

^* Analisi ad interim condotta sulla base del cut-off dei dati ad aprile 2023.

^† N rappresenta il numero totale di pazienti nel set per l’efficacia primaria (PES), un sottogruppo del set per l’analisi completa (FAS). Il PES era definito come tutti i pazienti che avevano ricevuto l’infusione di Casgevy ed erano stati seguiti per almeno 16 mesi dopo l’infusione di Casgevy. Sono stati inclusi in questo set anche i soggetti che avevano un follow-up inferiore a 16 mesi a causa di decesso o interruzione per eventi avversi correlati a Casgevy o che avevano ricevuto trasfusioni di RBC continuativamente per oltre 12 mesi dopo Casgevy.

^‡ HF12 è definita come assenza di ricoveri ospedalieri correlati a VOC severe mantenuta per almeno 12 mesi dopo l’infusione di Casgevy. La valutazione della HF12 inizia 60 giorni dopo l’ultima trasfusione di RBC per il supporto post-trapianto o la gestione della SCD.

I livelli di Hb totale (g/dL) e HbF (g/dL) nel tempo sono riportati nella Figura 2 per tutti i pazienti che hanno ricevuto Casgevy per il trattamento dell’anemia falciforme.

Figura 2. Livelli medi di Hb totale (g/dL) e HbF (g/dL) nel tempo in pazienti con SCD

Mesi post-infusione

n Hb

F

42 42 42 41 40 38 37 33 29 29 20 16 15 7 5 2 2 1

Hb 42 42 42 41 40 39 37 33 29 29 20 16 15 7 5 2 2 1

I valori medi sono tracciati nella linea, i valori medi +SE e -SE sono tracciati come barre a ciascuna visita. Il numero di pazienti con valori disponibili alle visite corrispondenti è indicato sotto la figura.

La percentuale media (DS) di Hb costituita da HbF era pari al 43,2% (7,6%) al mese 6 ed è stata mantenuta successivamente.

In linea con l’aumento dei livelli di HbF, per tutti i pazienti trattati la percentuale media (DS) di eritrociti circolanti che esprimevano HbF (cellule F) al mese 3 era pari al 70,4% (14,0%) e ha continuato ad aumentare nel tempo fino al 93,9% (12,6%) al mese 6, con livelli rimasti stabili successivamente, ad indicare una prolungata espressione pancellulare dell’HbF.

Le analisi per sottogruppi che hanno valutato gli effetti nei sottogruppi di età, sesso, origine etnica o genotipo sugli endpoint correlati alle VOC e sui parametri ematologici non hanno indicato differenze dovute a tali fattori.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Casgevy in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la β-talassemia e l’anemia falciforme (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Casgevy è un medicinale per terapia cellulare autologa costituito da cellule CD34⁺ modificate ex vivo mediante la tecnologia CRISPR/Cas9. In considerazione della natura di Casgevy, gli studi convenzionali di farmacocinetica, assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione non sono applicabili.

Hb HbF

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Casgevy è un medicinale costituito da cellule CD34⁺ modificate mediante la tecnologia CRISPR/Cas9; pertanto, gli studi convenzionali di mutagenicità, cancerogenicità e fertilità, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non sono stati effettuati.

Le caratteristiche tossicologiche sono state valutate in topi NSG immunodeficienti sottoposti a irradiazione subletale, trattati con una dose di 3,33 × 10⁷ cellule CD34⁺ modificate/kg di peso corporeo. Non vi sono state evidenze di tossicità per organi bersaglio o potenziale oncogeno nello studio di 20 settimane.

Durante lo sviluppo preclinico, il potenziale per l’editing fuori bersaglio (off-target) è stato valutato in oltre 5 000 siti, compresi quelli individuati in base alla variabilità genetica umana. Non è stato osservato alcun editing fuori bersaglio nelle cellule CD34⁺ modificate di donatori sani e pazienti. Uno studio non clinico post-marketing (Studio U270) ha valutato 33 potenziali siti di editing fuori bersaglio addizionali individuati in base alla presenza di varianti genetiche. Non è stato osservato alcun editing fuori bersaglio in 32 di questi siti nelle cellule CD34⁺ modificate dei pazienti. Un sito presentava l’editing fuori bersaglio per la presenza di una variante allelica a minore frequenza presente in 3 dei 91 campioni dei pazienti (3,3%). Questa variante presenta un motivo di legame per il complesso ribonucleoproteico Cas9 nella regione intronica del gene codificante per la carbamil-fosfato sintetasi 1 (CPS1). L’editing fuori bersaglio è stato osservato in una bassa frazione allelica (≤ 1%) e comprendeva un’inversione bilanciata (< 0,25%). Non ci si aspetta che l’editing genetico in questo allele minore abbia effetti avversi nei pazienti, poiché il sito fuori bersaglio si trova in un introne e la CPS1 non è espressa nelle cellule emopoietiche.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

CryoStor CS5 (contiene dimetilsolfossido e destrano 40)

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni a ≤ -135 °C.

Una volta scongelato

20 minuti a temperatura ambiente (20 °C – 25 °C).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Casgevy deve essere conservato e trasportato in vapori di azoto liquido (≤ -135 °C) e deve rimanere congelato fino al momento in cui il paziente è pronto per il trattamento, in modo da garantire la disponibilità di cellule vitali per la somministrazione al paziente.

Il medicinale scongelato non deve essere ricongelato.

Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Casgevy è fornito in flaconcini per crioconservazione, in copolimero di olefina ciclica. Ogni flaconcino contiene da 1,5 mL a 20 mL di Casgevy.

I flaconcini sono confezionati in una scatola di cartone. Ogni confezione può contenere fino a 9 flaconcini. L’imballaggio esterno finale contiene un numero variabile di flaconcini, in base alla dose specifica per il paziente richiesta.

Casgevy è spedito dalla struttura di produzione alla struttura di conservazione del centro di trattamento in un criocontenitore. Un criocontenitore può contenere più confezioni, che possono contenere più flaconcini, tutti destinati a un singolo paziente.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Non campionare, alterare o irradiare il medicinale. L’irradiazione può determinare l’inattivazione del prodotto.

Questo medicinale contiene cellule ematiche umane. Gli operatori sanitari che manipolano Casgevy devono prendere le opportune precauzioni (indossare guanti, indumenti protettivi e protezione per gli occhi) per evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive.

Ricezione e conservazione di Casgevy

• Casgevy è spedito al centro di trattamento congelato in vapori di azoto liquido.
• Confermare i dati identificativi del paziente presenti sull’etichetta o sulle etichette del medicinale e sul foglio informativo del lotto (LIS).
• Conservare in vapori di azoto liquido a ≤ -135 °C fino al momento dello scongelamento e della somministrazione.

Preparazione prima della somministrazione

Preparazione per l’infusione

• Coordinare la tempistica di scongelamento e infusione di Casgevy. Confermare anticipatamente l’ora di infusione e regolare l’ora di inizio dello scongelamento in modo tale che Casgevy sia disponibile per l’infusione quando il paziente è pronto, poiché Casgevy deve essere somministrato entro 20 minuti dallo scongelamento del flaconcino. Scongelare e infondere il contenuto di un flaconcino alla volta.
• Prima dello scongelamento, confermare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni sul paziente riportate sul(i) flaconcino(i) di Casgevy. Non estrarre i flaconcini di Casgevy dal criocontenitore se le informazioni sull’etichetta specifica per il paziente non corrispondono al paziente a cui il medicinale è destinato.
• Una dose di Casgevy può essere contenuta in uno o più flaconcini specifici per il paziente crioconservati. Rendicontare tutti i flaconcini e confermare che ogni flaconcino rientri nella data di scadenza mediante il foglio informativo del lotto (LIS) che accompagna il medicinale.

• Ispezionare il(i) flaconcino(i) per la presenza di rotture o incrinature prima dello scongelamento.

  Se un flaconcino è compromesso, non infondere il contenuto.

• Dotarsi dei materiali necessari per lo scongelamento e il prelievo del medicinale dal(i)

  flaconcino(i). Ad eccezione del bagno termostatico, questi materiali sono monouso. Dotarsi di materiali sufficienti per somministrare ciascun flaconcino:

  • bagno termostatico
  • tamponi imbevuti di alcol
  • adattatore per flaconcino (per consentire l’estrazione senza ago)
  • filtro in acciaio inox da 18 micron
  • siringa luer-lock da 30 mL
  • soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) (sono necessari da 5 mL a 10 mL per ogni flaconcino)

  • siringa luer-lock da 10 mL per il lavaggio con soluzione iniettabile di sodio cloruro

    9 mg/mL (0,9%)

Scongelamento dei flaconcini di Casgevy

• Se la dose è costituita da più flaconcini, scongelare e infondere un flaconcino alla volta. Durante lo scongelamento di un flaconcino, i restanti flaconcini devono rimanere nel criocontenitore a ≤ -135 °C.
• Scongelare ogni flaconcino a 37 °C utilizzando un bagno termostatico. Verificare che la temperatura del bagno termostatico non superi i 40 °C.
• Scongelare ogni flaconcino tenendolo per il collo e agitando delicatamente in senso orario e antiorario. La procedura può richiedere tra 10 e 15 minuti.
• Non lasciare il flaconcino incustodito durante lo scongelamento.
• Lo scongelamento è completo quando nel flaconcino non sono più visibili cristalli di ghiaccio.
• Rimuovere immediatamente il flaconcino dal bagno termostatico una volta scongelato.
• Il medicinale scongelato deve avere l’aspetto di una dispersione cellulare traslucida, priva di particelle estranee.
• Infondere entro 20 minuti dallo scongelamento.
• Il medicinale scongelato non deve essere ricongelato.

Somministrazione di Casgevy

Casgevy è solo per uso autologo. L’identità del paziente deve corrispondere ai dati identificativi del paziente presenti sul(i) flaconcino(i) di Casgevy. Non infondere Casgevy se le informazioni sull’etichetta specifica per il paziente non corrispondono al paziente a cui il medicinale è destinato.

La dose di un paziente può essere costituita da più flaconcini. Tutti i flaconcini devono essere somministrati. Deve essere infuso l’intero volume di ogni flaconcino fornito. Se è fornito più di un flaconcino, somministrare ogni flaconcino completamente prima di procedere allo scongelamento e all’infusione di quello successivo.

Applicazione dell’adattatore del flaconcino e del filtro

• Rimuovere la linguetta a strappo dalla capsula di chiusura del flaconcino; pulire il setto con un tampone imbevuto di alcol.
• Rimuovere il cappuccio sul perforatore dell’adattatore.
• Con il pollice e l’indice di entrambe le mani, spingere l’adattatore nel setto del flaconcino, esercitando pari pressione fino a udire un singolo schiocco.
• Tirare l’adattatore verso l’alto fino a quando non si avverte che si blocca.
• Applicare il filtro all’adattatore del flaconcino.

Prelievo di Casgevy dal flaconcino

• Collegare una siringa vuota da 30 mL al filtro.
• Prelevare l’intero volume di medicinale dal flaconcino.
• Rimuovere la siringa contenente il medicinale dal filtro e metterla da parte.
• Aspirare 5 mL-10 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) nella siringa vuota da 10 mL.
• Collegare la siringa contenente la soluzione di sodio cloruro al filtro.
• Iniettare la soluzione di sodio cloruro nel flaconcino di Casgevy e rimuovere la siringa vuota dal filtro. Eliminare la siringa vuota.
• Collegare la siringa contenente il medicinale al filtro.
• Prelevare il contenuto del flaconcino nella siringa contenente il medicinale, quindi rimuovere la siringa dal filtro.
• L’etichetta identificativa del medicinale/paziente opzionale può essere staccata dal foglio informativo del lotto (LIS) e applicata sulla siringa.

Somministrazione di Casgevy tramite un catetere venoso centrale

• Casgevy deve essere somministrato entro 20 minuti dallo scongelamento.
• Eseguire la conferma e la verifica dell’identità del paziente da parte di due persone al letto del paziente prima dell’infusione di ogni flaconcino.
• Casgevy è somministrato come bolo endovenoso (infusione endovenosa rapida).
• Il volume totale di Casgevy somministrato entro un’ora non deve superare 2,6 mL/kg.
• Non utilizzare un filtro in linea per l’infusione di Casgevy.
• Dopo la somministrazione di ogni flaconcino di Casgevy, lavare il catetere primario con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%).

Ripetere i passaggi sopra elencati per ogni flaconcino restante.

Dopo la somministrazione di Casgevy

• Monitorare i parametri vitali ogni 30 minuti da quando viene infuso il primo flaconcino di

  Casgevy fino a 2 ore dopo l’infusione dell’ultimo flaconcino di Casgevy.

• Dopo l’infusione di Casgevy devono essere seguite le procedure standard per la gestione del paziente post-trapianto di HSC.
• Irradiare gli eventuali prodotti ematici richiesti entro i primi 3 mesi dopo l’infusione di Casgevy.
• I pazienti non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule in futuro.

Misure da adottare in caso di esposizione accidentale

In caso di esposizione accidentale, seguire le linee guida locali sulla manipolazione di materiale di origine umana. Le superfici di lavoro e i materiali che sono stati potenzialmente a contatto con Casgevy devono essere decontaminati con un disinfettante appropriato.

Precauzioni che devono essere prese per lo smaltimento del medicinale

Il medicinale non utilizzato e tutti i materiali che sono stati a contatto con Casgevy (rifiuti solidi e liquidi) devono essere manipolati e smaltiti come rifiuti potenzialmente infettivi in conformità alle linee guida locali sulla manipolazione di materiale di origine umana.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,

Dublin 9, D09 T665,

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/23/1787/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 09 febbraio 2024

Data del rinnovo più recente: 12 febbraio 2025

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)

BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ

POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E

PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i)

Roslin Cell Therapies Limited

BioCube 2

Edinburgh BioQuarter

11 Little France Road

Edinburgh EH16 4UX

Regno Unito

Charles River Laboratories Inc.

4600 East Shelby Drive, Suite 108

Memphis, TN 38118-7427

Stati Uniti d’America

Lonza Netherlands B.V.

Urmonderbaan 20 B

6167 RD Geleen

Paesi Bassi

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,

Dublin 9, D09 T665,

Irlanda

Lonza Netherlands B.V.

Urmonderbaan 20 B

6167 RD Geleen

Paesi Bassi

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).
• Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio

Prima dell’uso di Casgevy (exagamglogene autotemcel) in ogni Stato membro, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve concordare con l’autorità nazionale competente il contenuto e il formato del programma educazionale.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve assicurare che, in ogni Stato membro in cui Casgevy è in commercio, tutti gli operatori sanitari e i pazienti/le persone che li assistono destinati a prescrivere, utilizzare o supervisionare la somministrazione di Casgevy abbiano accesso ai/ricevano i 2 seguenti pacchetti educazionali finalizzati a evidenziare i rischi importanti identificati e potenziali di Casgevy. Questi pacchetti saranno tradotti nella lingua locale per assicurare la comprensione, da parte dei medici e dei pazienti, delle misure di mitigazione proposte:

• Il materiale educazionale per i medici è costituito da

  • Guida per gli operatori sanitari;
  • Riassunto delle caratteristiche del prodotto;
  • Guida per i pazienti/le persone che li assistono;
  • Scheda per il paziente.

• Il pacchetto informativo per i pazienti è costituito da

  • Guida per i pazienti/le persone che li assistono;
  • Scheda per il paziente;
  • Foglio illustrativo.

• La Guida per gli operatori sanitari deve contenere i seguenti elementi essenziali:

  • l’operatore sanitario deve informare i pazienti trattati con Casgevy che esistono un rischio identificato importante di ritardato attecchimento delle piastrine e rischi potenziali importanti di fallimento dell’attecchimento dei neutrofili e oncogenesi correlata all’editing genetico; nonché i dettagli su come questi rischi possono essere minimizzati.

Nel presentare Casgevy come opzione di trattamento e prima di prendere una decisione riguardo al trattamento, l’operatore sanitario deve discutere il rapporto beneficio/rischio di Casgevy, compresi gli elementi seguenti:

• Ritardato attecchimento delle piastrine

  • La conta piastrinica deve essere monitorata e gestita secondo le linee guida standard e il giudizio medico. La determinazione del quadro emocromocitometrico e altri test appropriati devono essere tempestivamente considerati quando insorgono sintomi clinici indicativi di sanguinamento.

  • I pazienti devono essere informati in merito al rischio di ritardato

    attecchimento delle piastrine, ai sintomi e ai segni indicativi di sanguinamento a cui prestare attenzione e alla necessità di chiedere assistenza medica nel caso in cui si manifestino segni o sintomi indicativi di sanguinamento.

• Fallimento dell’attecchimento dei neutrofili

  • I pazienti devono essere monitorati per la conta assoluta dei neutrofili e le infezioni e devono essere gestiti secondo le linee guida standard e il giudizio medico. In caso di fallimento dell’attecchimento dei neutrofili, i pazienti devono ricevere un’infusione di cellule CD34⁺ di salvataggio immodificate.
  • I pazienti devono essere informati del fatto che, se dovesse manifestarsi un fallimento dell’attecchimento dei neutrofili dopo il trattamento con Casgevy, devono ricevere un’infusione di cellule CD34⁺ di riserva e non otterrebbero beneficio dal trattamento con Casgevy, ma possono essere comunque esposti a possibili rischi a lungo termine.

• Oncogenesi correlata all’editing genetico

  • L’oncogenesi correlata all’editing genetico è un rischio teorico. Dopo il trattamento con Casgevy, i pazienti devono essere monitorati annualmente (incluso il quadro emocromocitometrico) secondo le linee guida standard e il giudizio medico. Nel caso in cui vengano prelevati campioni di sangue e di midollo osseo per la diagnosi di un tumore ematologico maligno, gli operatori sanitari devono prelevare ulteriori campioni per l’analisi da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio al fine di valutare l’associazione tra tumore maligno e trattamento con Casgevy, qualora il tumore maligno sia confermato.
  • I pazienti devono essere informati in merito al rischio teorico di oncogenesi correlata all’editing genetico e alla necessità di consultare il medico in presenza di questi segni e sintomi di mielodisplasia, leucemia o linfoma.
• L’operatore sanitario deve fornire ai pazienti/alle persone che li assistono la Scheda per il paziente e la Guida per i pazienti/le persone che li assistono.
• Esistono informazioni limitate riguardo agli effetti a lungo termine. Pertanto, si raccomanda la partecipazione allo studio di registro a lungo termine per la valutazione degli esiti di sicurezza ed efficacia a lungo termine nei pazienti che hanno ricevuto Casgevy per il trattamento della TDT o della SCD. L’operatore sanitario deve ricordare ai pazienti l’importanza di partecipare allo studio di registro degli effetti a lungo termine e le modalità per ottenere ulteriori informazioni.
• La Scheda per il paziente deve contenere i seguenti elementi essenziali:
• Questa scheda serve a informare gli operatori sanitari che il paziente ha ricevuto un’infusione di Casgevy.
• Il paziente deve mostrare la Scheda per il paziente al medico o all’infermiere a qualsiasi visita medica.
• Il paziente deve sottoporsi a tutti gli esami del sangue prescritti dal medico.
• Il paziente deve consultare il medico qualora si manifestino segni di bassi livelli di piastrine o globuli bianchi: forte mal di testa, comparsa anomala di lividi, sanguinamento prolungato, o sanguinamento in assenza di lesioni (ad esempio sanguinamento dal naso, sanguinamento dalle gengive, presenza di sangue nelle urine, nelle feci o nel vomito, o tosse con sangue), febbre, brividi o infezioni.
• I tumori del sangue sono un rischio teorico. Il paziente deve consultare il medico qualora si manifestino segni di stanchezza, febbre inspiegabile, sudorazione notturna, diminuzione inspiegabile del peso corporeo, infezioni frequenti, respiro affannoso o gonfiore dei linfonodi.

• La Guida per i pazienti/le persone che li assistono deve contenere i seguenti elementi essenziali:

  La guida spiega l’importanza di comprendere appieno il rapporto beneficio/rischio del trattamento con Casgevy e l’esistenza di informazioni limitate sugli effetti a lungo termine.

  Pertanto, prima di prendere una decisione in merito all’eventuale inizio della terapia, il medico deve discutere i seguenti punti con il paziente/la persona che lo assiste:

• come riconoscere e minimizzare il rischio importante identificato di ritardato attecchimento delle piastrine e il rischio importante potenziale di fallimento dell’attecchimento dei neutrofili, inclusa la necessità di monitorare regolarmente le piastrine e i neutrofili con esami del sangue periodici fino a quando non sono tornati a livelli sicuri
• spiegare che esiste un rischio teorico di oncogenesi correlata all’editing genetico e la necessità di un monitoraggio annuale

• spiegare che, in caso di fallimento dell’attecchimento dei neutrofili dopo il trattamento con

  Casgevy, saranno infuse cellule di salvataggio immodificate e che il paziente non otterrà beneficio da Casgevy, pur essendo esposto ai possibili rischi a lungo termine

• avvisare di consultare il medico se si manifestano segni di bassi livelli di piastrine: forte mal di testa, comparsa anomala di lividi, sanguinamento prolungato, o sanguinamento in assenza di lesioni (ad esempio sanguinamento dal naso, sanguinamento dalle gengive, presenza di sangue nelle urine, nelle feci o nel vomito, o tosse con sangue)
• informare il paziente di consultare il medico se si manifestano segni di bassi livelli di globuli bianchi: febbre, brividi o infezioni
• poiché i tumori del sangue rappresentano un rischio teorico, informare della necessità di consultare il medico se si manifestano segni di tumori del sangue, quali stanchezza, febbre inspiegabile, sudorazione notturna, diminuzione inspiegabile del peso corporeo, infezioni frequenti, respiro affannoso o gonfiore dei linfonodi
• il paziente riceverà una Scheda per il paziente, che dovrà mostrare al medico o all’infermiere a qualsiasi visita medica

• informare in merito all’esistenza di informazioni limitate sugli effetti a lungo termine di

  Casgevy e all’importanza di partecipare allo studio di registro di 15 anni per la sorveglianza a lungo termine.

• Obbligo di condurre attività post-autorizzative

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività:

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE

PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

La presente autorizzazione all’immissione in commercio è subordinata a condizioni; pertanto ai sensi dell’articolo 14-bis del regolamento 726/2004/CE e successive modifiche, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: