Cabergolina Renata 0,5 mg compresse – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Cabergolina Renata 0,5 mg compresse

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 0,5 mg cabergolina.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa contiene anche 75,5 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa.

Compresse di colore bianco, di forma ovale, da 7,5 × 4 mm. Su un lato sono impressi una “c” a sinistra e “1” a destra, sono lisce sull’altro lato.

La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Inibizione/soppressione della lattazione

Cabergolina è indicata per la prevenzione della lattazione post-partum immediatamente dopo il parto e per la soppressione della lattazione in corso per motivi medici, quali:

• Dopo il parto, quando l’allattamento è controindicato per motivi medici correlati alla madre o al bambino.
• Dopo la nascita di un feto morto o l’aborto.
• Iperprolattinemia post-partum dopo una gravidanza successiva al trattamento con un agonista della dopamina.

Disturbi iperprolattinemici

Cabergolina è indicata per il trattamento dei disturbi iperprolattinemici, tra cui amenorrea, oligomenorrea, ciclo anovulatorio e galattorrea in pazienti di sesso femminile.

Cabergolina è indicata in pazienti con adenomi ipofisari secernenti prolattina (micro e macroprolattinomi), iperprolattinemia idiopatica o sindrome della sella vuota associata a iperprolattinemia, che rappresentano le patologie di base che contribuiscono alle suddette manifestazioni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La dose massima giornaliera non deve superare i 3 mg.

Cabergolina deve essere somministrata per via orale. Negli studi clinici, la cabergolina è stata somministrata principalmente con il cibo e poiché la tollerabilità di questa classe di composti è migliore con il cibo, si raccomanda che la cabergolina sia assunta preferibilmente con i pasti per tutte le indicazioni terapeutiche.

Inibizione/soppressione della lattazione

Per l’inibizione della lattazione puerperale, la cabergolina deve essere somministrata durante il primo giorno post-partum. La dose terapeutica raccomandata è di 1 mg (due compresse da 0,5 mg) somministrata come dose singola, ma solo dopo la stabilizzazione della frequenza cardiaca, della respirazione e di altri segni vitali.

Per la soppressione della lattazione avviata, il regime di dosaggio terapeutico raccomandato è 0,25 mg (mezza compressa da 0,5 mg) ogni 12 ore per due giorni (dose totale di 1 mg). Questo regime posologico si è dimostrato meglio tollerato rispetto al regime a dose singola nelle donne che scelgono di sopprimere la lattazione, con una minore incidenza di eventi avversi, in particolare di sintomi ipotensivi.

Disturbi iperprolattinemici

La dose iniziale raccomandata di cabergolina è 0,5 mg a settimana somministrata in una o due dosi (mezza compressa da 0,5 mg per es. lunedì e giovedì) a settimana. La dose settimanale deve essere aumentata gradualmente, preferibilmente aggiungendo 0,5 mg alla settimana a intervalli mensili fino a ottenere una risposta terapeutica ottimale.

La dose terapeutica è solitamente di 1 mg a settimana e varia da 0,25 mg a 2 mg a settimana. Dosi fino a 4,5 mg a settimana sono state utilizzate in pazienti con iperprolattinemia.

A seconda della tollerabilità del paziente, la dose settimanale può essere somministrata come singola somministrazione o divisa in due o più dosi a settimana. Si consiglia la suddivisione della dose settimanale in somministrazioni multiple quando devono essere somministrate dosi superiori a 1 mg alla settimana, poiché la tollerabilità di dosi superiori a 1 mg assunte come dose singola settimanale è stata valutata solo in poche pazienti.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione epatica

In pazienti con compromissione epatica severa deve essere presa in considerazione una dose inferiore (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con compromissione renale

Non è necessaria alcuna modifica della dose in pazienti con compromissione renale da moderata a severa.

In pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale o in pazienti in emodialisi deve essere esercitata cautela, poiché la farmacocinetica non è stata studiata, vedere paragrafi 4.4 e 5.2.

Anziani

Viste le indicazioni per le quali la cabergolina è attualmente proposta, l’esperienza nella popolazione anziana è molto limitata. I dati disponibili non indicano un rischio particolare.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia della cabergolina non sono state stabilite in soggetti di età inferiore a 16 anni.

Modo di somministrazione

Cabergolina deve essere somministrata per via orale.

Al fine di ridurre il rischio di effetti indesiderati gastrointestinali, si raccomanda di assumere la cabergolina durante i pasti per tutte le indicazioni terapeutiche.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi alcaloide dell’ergot o a qualunque eccipiente elencato al paragrafo 6.1
• Anamnesi di psicosi o rischio di psicosi post-partum
• Pre-eclampsia, eclampsia
• Ipertensione post-partum o ipertensione non controllata
• Anamnesi di fibrosi polmonare, pericardica e retroperitoneale
• Per il trattamento a lungo termine: evidenza di valvulopatia cardiaca determinata mediante ecocardiografia pre-trattamento (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generali

La cabergolina deve essere somministrata con cautela a pazienti con affezione cardiovascolare severa, patologie epatiche (vedere paragrafi 4.2 e 5.2), compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2), ipotensione, sindrome di Raynaud, ulcera peptica o emorragie gastrointestinali o con anamnesi di gravi disturbi mentali, in particolare psicotici.

L’effetto dell’alcool sulla tollerabilità complessiva della cabergolina non è attualmente noto.

Insufficienza epatica

Dosi inferiori devono essere prese in considerazione in pazienti con insufficienza epatica severa che ricevono un trattamento prolungato con cabergolina. Rispetto ai volontari sani e a quelli con gradi inferiori di insufficienza epatica, è stato osservato un aumento dell’AUC in pazienti con insufficienza epatica severa (Classe C di Child-Pugh) che hanno ricevuto una singola dose da 1 mg. Vedere paragrafi 4.2 e 5.2.

Fibrosi e valvulopatia cardiaca e fenomeni clinici possibilmente correlati

Disturbi fibrotici e infiammatori a carico delle membrane sierose quali pleurite, versamento pleurico, fibrosi pleurica, fibrosi polmonare, pericardite, versamento pericardico, valvulopatia cardiaca che coinvolge una o più valvole (aortica, mitralica e tricuspide) o fibrosi retroperitoneale si sono verificate dopo un uso prolungato di derivati dell’ergot con attività agonista per il recettore della serotonina 5HT2B, come la cabergolina. In alcuni casi, i sintomi o le manifestazioni della valvulopatia cardiaca sono migliorati dopo l’interruzione della cabergolina.

È stato riscontrato un aumento anomalo della velocità di eritrosedimentazione (VES) in associazione a versamento pleurico/fibrosi. La radiografia del torace è raccomandata nei casi di aumento inspiegabile della VES a valori anormali.

La valvulopatia è stata associata a dosi cumulative, pertanto i pazienti devono essere trattati con la dose efficace più bassa. A ogni visita, il profilo rischio-beneficio del trattamento con cabergolina per la paziente deve essere rivalutato per determinare l’appropriatezza a prseguire il trattamento con cabergolina.

Prima di iniziare il trattamento a lungo termine

Tutte le pazienti devono sottoporsi a una valutazione cardiovascolare, compreso un ecocardiogramma per valutare la potenziale presenza di malattia valvolare asintomatica. È inoltre opportuno eseguire indagini al basale della velocità di eritrosedimentazione o di altri marcatori infiammatori, della funzione polmonare/radiografia toracica e della funzione renale prima dell’inizio della terapia.

In pazienti con rigurgito valvolare, non è noto se il trattamento con cabergolina possa peggiorare la malattia di base. In caso di valvulopatia fibrotica, il paziente non deve essere trattato con cabergolina (vedere paragrafo 4.3).

Durante il trattamento a lungo termine

Le patologie fibrotiche possono presentare un’insorgenza insidiosa e i pazienti devono essere monitorati regolarmente per possibili manifestazioni di fibrosi progressiva. Pertanto, durante il trattamento, occorre prestare attenzione ai segni e ai sintomi di:

• Patologie pleuro-polmonare come dispnea, respiro affannoso, tosse persistente o dolore toracico.
• Insufficienza renale od ostruzione vascolare dell'uretere o dell’addome che potrebbe manifestarsi con dolore alla zona lombare/fianchi ed edema agli arti inferiori, così come eventuali masse addominali o indolenzimento che possono indicare fibrosi retroperitoneale.
• Insufficienza cardiaca; i casi di fibrosi valvolare e pericardica si sono spesso manifestati come insufficienza cardiaca. Pertanto, se si manifestano tali sintomi, è necessario escludere la fibrosi valvolare (e la pericardite costrittiva).

Il monitoraggio diagnostico clinico per lo sviluppo di patologie fibrotiche, come appropriato, è essenziale. Dopo l’inizio del trattamento, il primo ecocardiogramma deve essere effettuato entro 3-6 mesi, dopodiché, la frequenza del monitoraggio ecocardiografico deve essere determinata mediante opportuna valutazione clinica individuale, con particolare attenzione ai segni e sintomi sopracitati, ma deve essere effettuato almeno ogni 6-12 mesi.

La cabergolina deve essere interrotta se un ecocardiogramma rivela la nuova insorgenza o il peggioramento di rigurgito valvolare, stenosi valvolare o ispessimento del lembo valvolare (vedere paragrafo 4.3).

La necessità di un altro monitoraggio clinico (per es. esame obiettivo, tra cui auscultazione cardiaca, radiografia, TAC) deve essere determinata su base individuale.

Indagini aggiuntive appropriate, come la velocità di eritrosedimentazione e le misurazioni della creatinina sierica, devono essere eseguite se necessario per supportare una diagnosi di patologia fibrotica.

Ipotensione

Dopo la somministrazione di cabergolina, può verificarsi ipotensione sintomatica (per es. ipotensione posturale): occorre prestare particolare attenzione quando si somministra cabergolina in concomitanza con un altro medicinale che causa una riduzione della pressione sanguigna. A causa della sua emivita di eliminazione, gli effetti ipotensivi possono persistere per alcuni giorni dopo la cessazione della terapia. Il monitoraggio del trattamento con controlli regolari della pressione arteriosa è raccomandato nei primi 3-4 giorni dopo l’inizio del trattamento.

Sonnolenza/Insorgenza improvvisa di sonno

La cabergolina è stata associata a sonnolenza. Gli agonisti della dopamina possono essere associati a episodi di insorgenza improvvisa di sonno in pazienti con malattia di Parkinson. Può essere presa in considerazione una riduzione della doseo l’interruzione della terapia. (Vedere paragrafo 4.7)

Disturbi psichiatrici

Le pazienti devono essere monitorate regolarmente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. Le pazienti e chi se ne occupa devono essere consapevoli del fatto che i sintomi comportamentali dei disturbi del controllo degli impulsi, tra cui gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e compulsiva possono verificarsi in pazienti trattate con agonisti della dopamina, tra cui cabergolina. In caso di insorgenza di tali sintomi, si deve prendere in considerazione la riduzione/interruzione graduale della dose.

Inibizione/soppressione della lattazione fisiologica

Come per altri derivati dell’ergot, la cabergolina non deve essere utilizzata nelle donne con ipertensione da gravidanza, per esempio, pre-eclampsia o ipertensione post-partum, a meno che il potenziale beneficio non sia giudicato superiore al possibile rischio.

Eventi avversi seri, tra cui ipertensione, infarto miocardico, convulsioni, ictus o disturbi psichiatrici, sono stati segnalati in donne nella fase post-partum trattate con cabergolina per l’inibizione della lattazione. In alcune pazienti lo sviluppo di convulsioni o ictus è stato preceduto da grave cefalea e/o disturbi visivi transitori. La pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata dopo il trattamento. Se si sviluppano ipertensione, dolore toracico caratteristico, cefalea grave, progressiva o non remittente (con o senza disturbi visivi) o evidenza di tossicità del sistema nervoso centrale, la cabergolina deve essere interrotta e la paziente deve essere valutata tempestivamente.

Trattamento dei disturbi iperprolattinemici

Poiché l’iperprolattinemia accompagnata da amenorrea/galattorrea e infertilità può essere associata a tumori ipofisari, è indicata una valutazione completa dell’ipofisi prima di iniziare il trattamento con cabergolina.

La cabergolina ripristina l’ovulazione e la fertilità nelle donne con ipogonadismo iperprolattinemico.

Prima della somministrazione di cabergolina, è necessario escludere la gravidanza. Dal momento che l’esperienza clinica è ancora limitata e il prodotto presenta una lunga emivita, come misura precauzionale, si raccomanda che, una volta raggiunti i cicli ovulatori regolari, le donne che pianificano una gravidanza, sospendano il trattamento con cabergolina un mese prima del concepimento previsto.

Poiché la gravidanza può verificarsi prima del riavvio delle mestruazioni, si raccomanda un test di gravidanza almeno ogni 4 settimane durante il ciclo amenorroico e, una volta che il ciclo mestruale è ricominciato, ogni volta che ritarda di oltre 3 giorni. Alle donne deve essere consigliato di utilizzare un metodo contraccettivo meccanico durante il trattamento con cabergolina e per almeno un mese dopo l’interruzione della cabergolina. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento, la cabergolina deve essere interrotta. Come misura precauzionale, le donne che rimangono incinte devono essere monitorate per rilevare segni di ingrossamento dell’ipofisi, poiché durante la gestazione può verificarsi un’espansione dei tumori ipofisari preesistenti.

Per le pazienti che assumono cabergolina per periodi prolungati si raccomanda una regolare valutazione ginecologica, inclusa la citologia cervicale ed endometriale.

Si consiglia di monitorare i livelli sierici di prolattina a intervalli mensili poiché, una volta raggiunto il regime posologico terapeutico efficace, la normalizzazione sierica della prolattina è generalmente osservata entro due-quattro settimane.

Dopo la sospensione della cabergolina, si osserva di solito una recidiva di iperprolattinemia. Tuttavia, la soppressione persistente dei livelli di prolattina è stata osservata per diversi mesi in alcuni pazienti.

Insufficienza renale

La farmacocinetica della cabergolina non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale o in pazienti in emodialisi; tali pazienti devono essere trattate con cautela.

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono disponibili informazioni sull’interazione tra cabergolina e altri alcaloidi dell’ergot; pertanto, l’uso concomitante di questi farmaci durante il trattamento a lungo termine con cabergolina non è raccomandato.

Poiché la cabergolina esercita il suo effetto terapeutico mediante stimolazione diretta dei recettori dopaminergici, non deve essere somministrata in concomitanza con farmaci che hanno attività antagonista della dopamina (come fenotiazine, butirrofone, tioxantine, metoclopramide) poiché questi potrebbero diminuire l’effetto della cabergolina sulla riduzione della prolattina.

Come con altri derivati dell’ergot, la cabergolina non deve essere usata con antibiotici macrolidi (per es., eritromicina) a causa dell’aumentata biodisponibilità sistemica della cabergolina.

Devono essere prese in considerazione le interazioni con altri medicinali che riducono la pressione arteriosa.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull’uso di cabergolina nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato effetti teratogeni, ma in associazione con l’attività farmacodinamica è stata osservata una ridotta fertilità ed embriotossicità (vedere paragrafo 5.3).

In uno studio osservazionale di dodici anni sugli esiti della gravidanza dopo la terapia con cabergolina, sono disponibili informazioni su 256 gravidanze. Diciassette di queste 256 gravidanze (6,6%) si sono concluse con malformazioni congenite maggiori o con l’aborto. Sono disponibili informazioni su 23/258 neonati che presentavano un totale di 27 anomalie neonatali, sia maggiori che minori. Le più comuni anomalie neonatali sono state disturbi muscoloscheletrici congeniti (10), seguite da anomalie a carico dell’apparato cardio-polmonare (5). Non vi sono informazioni sulle patologie perinatali o sullo sviluppo a lungo termine di neonati esposti a cabergolina durante la vita intrauterina. Sulla base della letteratura pubblicata di recente, la prevalenza di gravi malformazioni congenite nella popolazione generale è stata del 6,9% o superiore. I tassi di anomalia congenita variano tra le diverse popolazioni. Non è possibile determinare accuratamente se vi sia un aumento del rischio in quanto non è stato incluso alcun gruppo di controllo.

Si raccomanda una contraccezione non ormonale efficace durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento con cabergolina.

La cabergolina deve essere usata durante la gravidanza solo se chiaramente indicato e dopo un’accurata valutazione del rapporto rischi/benefici. (Vedere paragrafo 4.4).

A causa della lunga emivita del farmaco e dei dati limitati sull’esposizione in utero, le donne che pianificano una gravidanza devono interrompere il trattamento con cabergolina un mese prima del concepimento previsto. Se il concepimento si verifica durante la terapia, il trattamento deve essere interrotto non appena è confermata la gravidanza per limitare l’esposizione fetale al farmaco.

Allattamento

Nei ratti, la cabergolina e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Non sono disponibili informazioni negli esseri umani sull’escrezione nel latte materno; tuttavia, alle madri deve essere consigliato di non allattare in caso di insuccesso dell’inibizione/soppressione da parte della cabergolina. Poiché previene l’allattamento, la cabergolina non deve essere somministrata a madri con disturbi iperprolattinemici che desiderano allattare al seno.

Fertilità

La cabergolina ripristina l’ovulazione e la fertilità nelle donne con ipogonadismo iperprolattinemico: poiché la gravidanza potrebbe verificarsi prima del riavvio del ciclo mestruale, si raccomanda di eseguire un test di gravidanza ove pertinente durante il periodo amenorroico e, una volta ricominciato il ciclo mestruale, ogni volta che questo ritarda di oltre tre giorni. Alle donne deve essere consigliato di utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale efficace durante il trattamento e dopo l’interruzione della cabergolina. A causa dell’esperienza limitata sulla sicurezza dell’esposizione fetale alla cabergolina, è consigliabile che le donne che desiderano una gravidanza concepiscano almeno un mese dopo l’interruzione della cabergolina.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Durante la fase iniziale del trattamento, le pazienti devono prestare attenzione quando eseguono azioni che richiedono una reazione rapida e accurata.

I pazienti trattati con cabergolina e che presentano sonnolenza devono essere informati di astenersi dal guidare o svolgere attività in cui la mancanza di vigilanza possa mettere sé stessi o altri a rischio di lesioni gravi o decesso (per es. usare macchinari) fino a quando tali episodi e sonnolenza non si siano risolti. (Vedere paragrafo 4.4).

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono solitamente dose-dipendenti e possono essere ridotti riducendo gradualmente la dose.

Inibizione della lattazione: Circa il 14% delle pazienti manifesta effetti indesiderati. I più comuni sono ipotesione (12%), capogiro (6%) e cefalea (5%). Il trattamento a lungo termine aumenta la frequenza degli effetti indesiderati a circa il 70%.

Durante il trattamento con cabergolina sono stati osservati e segnalati i seguenti effetti indesiderati con le seguenti frequenze: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, ≤1/100); raro (≥1/10 000, ≤1/1 000); molto raro (≤1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Molto comune nei pazienti trattati per disturbi da iperprolattinemia; comune nelle pazienti trattate per inibizione/soppressione della lattazione

** Comune nei pazienti trattati per disturbi da iperprolattinemia; Non comune nelle pazienti trattate per inibizione/soppressione della lattazione

*** Molto comune nei pazienti trattati per disturbi da iperprolattinemia; non comune nelle pazienti trattate per inibizione/soppressione della lattazione

Disturbi del controllo degli impulsi

Gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e compulsiva possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina, tra cui la cabergolina (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco al Sito web: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio sono probabilmente quelli di sovrastimolazione dei recettori della dopamina, per es. nausea, vomito, patologie gastrointestinali, ipotensione posturale, stati confusionali/psicosi o allucinazioni.

Devono essere adottate misure di supporto per rimuovere il farmaco non assorbito e mantenere la pressione sanguigna, se necessario. Inoltre, può essere consigliabile somministrare farmaci antagonisti della dopamina.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della prolattina, codice ATC: G02CB03

La cabergolina è un derivato dopaminergico dell’ergolina dotato di una potente e duratura attività di riduzione della prolattina (PRL). Agisce stimolando direttamente i recettori D₂ della dopamina sulle cellule lattotropiche ipofisarie, inibendo così la secrezione di PRL. Inoltre, la cabergolina esercita un effetto dopaminergico centrale tramite stimolazione del recettore D₂ a dosi orali superiori a quelle efficaci nel ridurre i livelli sierici di PRL.

L’effetto prolungato della cabergolina sulla riduzione di PRL è probabilmente dovuto alla sua lunga persistenza nell’organo bersaglio, come suggerito dalla lenta eliminazione della radioattività totale dall’ipofisi dopo una singola dose orale nei ratti (t_1⁄2 di circa 60 ore).

Gli effetti farmacodinamici della cabergolina sono stati studiati in volontari sani, donne post-partum e pazienti iperprolattinemici. Dopo una singola somministrazione orale di cabergolina (0,3 - 1,5 mg), è stata osservata una riduzione significativa dei livelli sierici di PRL in ciascuna delle popolazioni studiate. L’effetto è immediato (entro 3 ore dalla somministrazione) e persistente (fino a 7 - 28 giorni in volontari sani e pazienti iperprolattinemiche e fino a 14 - 21 giorni in donne post-partum). L’effetto sulla riduzione del PRL è correlato alla dose sia in termini di grado di effetto che di durata d’azione.

Per quanto riguarda gli effetti endocrini della cabergolina non correlati all'effetto antiprolattinemia, i dati disponibili sugli esseri umani confermano i risultati sperimentali negli animali che indicano che il la sostanza attiva è dotata di un’azione molto selettiva senza alcun effetto sulla secrezione basale di altri ormoni ipofisari o cortisolo.

Le azioni farmacodinamiche della cabergolina non correlate all’effetto terapeutico sono correlate solo alla riduzione della pressione arteriosa. L’effetto ipotensivo massimo della cabergolina come dose singola di solito si verifica durante le prime 6 ore dopo l’assunzione del farmaco ed è dose-dipendente sia in termini di riduzione massima che di frequenza.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, la cabergolina è assorbita rapidamente dal tratto gastrointestinale, in quanto il picco di concentrazione plasmatica si raggiunge entro 0,5-4 ore.

Il cibo non sembra influenzare l’assorbimento e lo smaltimento della cabergolina.

Distribuzione

Gli esperimenti in vitro hanno dimostrato che la cabergolina a concentrazioni di 0,1-10 ng/mL si lega alle proteine plasmatiche per il 41-42%.

Biotrasformazione

Nelle urine, il principale metabolita identificato è 6-allil-8ß-carbossi-ergolina, che rappresenta il 4-6% della dose. Nelle urine sono identificati tre metaboliti aggiuntivi, che rappresentano complessivamente meno del 3% della dose. I metaboliti sono risultati molto meno potenti della cabergolina nell’inibizione della secrezione di prolattina in vitro .

Eliminazione

L’emivita di eliminazione della cabergolina è lunga (63-68 ore in volontari sani e 79-115 ore in pazienti con iperprolattinemia).

Sulla base dell’emivita di eliminazione, le condizioni allo stato stazionario si raggiungono dopo 4 settimane, come confermato dai livelli plasmatici medi di picco di cabergolina ottenuti dopo una dose singola (37 ± 8 pg/mL) e dopo un regime multiplo di 4 settimane (101 ± 43 pg/mL) per una dose di cabergolina di 0,5 mg.

Dieci giorni dopo la somministrazione, circa il 18% e il 72% della dose è recuperato rispettivamente nelle urine e nelle feci. La cabergolina non modificata nelle urine rappresenta il 2-3% della dose.

Linearità/Non linearità

Il profilo farmacocinetico è lineare fino a 7 mg al giorno.

Compromissione epatica

Rispetto ai volontari sani e a quelli con gradi inferiori di insufficienza epatica, è stato osservato un aumento dell’AUC in pazienti con insufficienza epatica severa (Classe C di Child-Pugh) che hanno ricevuto una singola dose da 1 mg. Vedere paragrafi 4.2 e 4.4.

Compromissione renale

Non sono state osservate differenze complessive nella farmacocinetica di cabergolina nella malattia renale da moderata a severa. La farmacocinetica della cabergolina non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale o in pazienti in emodialisi; vedere paragrafi 4.2 e 4.4.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali farmacologici di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e teratogenicità.

Vi sono stati effetti maternotossici ma non effetti teratogeni nei topi trattati con cabergolina a dosi fino a 8 mg/kg/die (circa 55 volte la dose massima raccomandata per l’uomo) durante il periodo di organogenesi.

Una dose di 0,012 mg/kg/die (circa 1/7 la dose massima raccomandata nell’uomo) durante il periodo di organogenesi nei ratti ha causato un aumento delle perdite fetali embrionali post-impianto. Queste perdite potrebbero essere dovute alle proprietà inibitorie sulla prolattina della cabergolina nei ratti. Alle dosi giornaliere di 0,5 mg/kg/die (circa 19 volte la dose massima raccomandata per l’uomo) durante il periodo di organogenesi nel coniglio, la cabergolina ha causato maternotossicità caratterizzata da una perdita di peso corporeo e da una riduzione del consumo di cibo. Dosi di 4 mg/kg/die (circa 150 volte la dose massima raccomandata per l’uomo) durante il periodo di organogenesi nel coniglio hanno causato un aumento della comparsa di varie malformazioni. Tuttavia, in un altro studio condotto sui conigli, non sono state osservate malformazioni correlate al trattamento o embriofetotossicità a dosi fino a 8 mg/kg/die (circa 300 volte la dose massima raccomandata per l’uomo).

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio anidro

L-leucina (E 641)

Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polietilene ad alta densità con tappo in polipropilene a prova di bambino e cuscini in gel di silice all’interno.

Ogni flacone contiene 8 o 30 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Renata Pharmaceuticals (Ireland) Limited

12 Crowe Street

Dundalk

Co. Louth

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

051612012 - "0,5 MG COMPRESSE" 8 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

051612024 - "0,5 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO