ATORVASTATINA ZENTIVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Atorvastatina Zentiva 10 mg compresse rivestite con film

Atorvastatina Zentiva 20 mg compresse rivestite con film

Atorvastatina Zentiva 40 mg compresse rivestite con film

Atorvastatina Zentiva 80 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio).

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 35,760 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio).

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 71,520 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio).

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 143,040 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio).

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 286,080 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Atorvastatina Zentiva 10 mg compresse rivestite con film: compresse di colore giallo chiaro/giallastro, rivestite con film, di forma ovale, biconvesse.

Atorvastatina Zentiva 20 mg compresse rivestite con film: compresse di colore giallastro/arancio-giallastro, rivestite con film, di forma ovale, biconvesse.

Atorvastatina Zentiva 40 mg compresse rivestite con film: compresse di colore arancione-giallo/giallo-arancio, rivestite con film, di forma ovale, biconvesse.

Atorvastatina Zentiva 80 mg compresse rivestite con film: compresse di colore giallo-arancio, rivestite con film, di forma ovale, biconvesse.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ipercolestero­lemia

Atorvastatina Zentiva è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), colesterolo LDL (C-LDL), apolipoproteina B e trigliceridi in pazienti adulti, adolescenti e nei bambini di età uguale o superiore a 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o combinata (mista) iperlipidemia (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta, e ad altre misure non farmacologiche, è inadeguata.

Documento reso disponibile da AIFA il 09/04/2021

Atorvastatina Zentiva è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti che riducono i lipidi (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il paziente deve essere sottoposto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere Atorvastatina Zentiva e deve continuare la dieta durante il trattamento con Atorvastatina Zentiva. La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell'obiettivo della terapia e della risposta del paziente.

La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.

Modo di somministrazione

Atorvastatina Zentiva è per uso orale. Ogni dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata (mista)

La maggioranza dei pazienti è controllata con 10 mg di Atorvastatina Zentiva una volta al giorno. Entro 2 settimane si osserva una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica è raggiunta solitamente entro 4 settimane. La risposta si mantiene nel corso del trattamento cronico.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

I pazienti devono iniziare con Atorvastatina Zentiva 10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).

La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l'atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate.

Insufficienza renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica

Atorvastatina Zentiva deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Atorvastatina Zentiva è controindicata nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Impiego negli anziani

L'efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.

Uso pediatrico

Ipercolestero­lemia:

L'uso pediatrico deve essere riservato agli specialisti nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica ed i pazienti devono essere riesaminati su base regolare per valutare i progressi.

La dose iniziale raccomandata di atorvastatina nei pazienti di età uguale o superiore a 10 anni è di 10 mg al giorno con incrementi fino a 20 mg al giorno. L’incremento della dose deve essere effettuato a seconda della risposta individuale e della tollerabilità del paziente pediatrico. Le informazioni relative alla sicurezza nei

Documento reso disponibile da AIFA il 09/04/2021 pazienti pediatrici trattati con dosi superiori a 20 mg, corrispondenti a circa 0,5 mg/kg, sono in numero limitato.

L'esperienza in bambini di età compresa tra 6–10 anni è limitata (vedere paragrafo 5.1).

Atorvastatina è controindicata nel trattamento di pazienti di età inferiore a 10 anni.

In questa popolazione può essere più appropriato l’uso di altre forme farmaceutiche/do­saggi.

4.3 controindicazioni

Atorvastatina Zentiva è controindicata nei pazienti:

– con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1

– con malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3

volte il limite superiore dei livelli normali

– durante la gravidanza, l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti sul fegato

Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi superiore a 3 volte il limite massimo dei livelli normali (LSN), si raccomanda la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con Atorvastatina Zentiva (vedere paragrafo 4.8).

Prevenzione dell'Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL)

Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza malattia coronarica (CHD) che avevano avuto di recente un ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L'aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell'arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall'impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1).

Effetti sulla muscolatura scheletrica

L'atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinchinasi (CK) (LSN > 10 volte), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare all’insufficienza renale.

Prima del trattamento

L'atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinchinasi (CK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche:

– Compromissione della funzionalità renale

– Ipotiroidismo

– Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

– Precedenti di tossicità muscolare associata all'impiego di una statina o di un fibrato

– Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche

– Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi

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Situazioni nelle quali si può verificare un aumento dei livelli plasmatici, quali interazioni (vedere paragrafo 4.5) e popolazioni speciali incluse sub-popolazioni su base genetica (vedere paragrafo 5.2).

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico.

Se i livelli di CK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite superiore dei livelli normali), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinchinasi

La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CK in quanto ciò rende difficile l'interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite superiore dei livelli normali), i livelli di CK devono essere nuovamente misurati entro i 5–7 giorni successivi per confermare i risultati.

Durante il trattamento

– I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.

– Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati (> 5 volte il limite superiore dei livelli normali), il trattamento deve essere interrotto.

– Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CK sono ≤ 5 volte il limite superiore dei livelli normali, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

– Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un'altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio.

– Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CK clinicamente significativi (> 10 volte il limite superiore dei livelli normali ) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.

Trattamento concomitante con altri medicinali

Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come gli inibitori potenti del CYP3A4 o le proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori delle proteasi dell'HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l'uso concomitante di gemfibrozil e di altri derivati dell’acido fibrico, eritromicina, niacina e ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).

Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina sia necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento concomitante. Se i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l'impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di inibitori potenti del CYP3A4, si deve prendere in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico non è raccomandato, pertanto, si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di atorvastatina durante il trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.5).

Uso pediatrico

Non è stata stabilita la sicurezza per lo sviluppo nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.8).

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Il medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, specialmente nel trattamento a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche possono includere dispnea, tosse nonproduttiva e un peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che il paziente ha sviluppato la malattia polmonare interstiziale, si deve sospendere la terapia con le statine.

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento.

I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 – 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2 , livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetto della co-somministrazione di medicinali su atorvastatina

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato delle proteine di trasporto, ad.es. del trasportatore OATP1B1 dell’uptake epatico. La contemporanea somministrazione di medicinali che sono inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina ed un maggior rischio di miopatia. Il rischio può essere aumentato anche dalla somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che hanno il potenziale per indurre la miopatia, come i derivati dell’acido fibrico e ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP3A4

Gli inibitori potenti del CYP3A4 hanno dimostrato di portare ad un notevole aumento delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche qui sotto riportate). Se possibile, si deve evitare la co-somministrazione di inibitori potenti del CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.). Nei casi in cui la somministrazione contemporanea di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata, si deve prendere in considerazione la somministrazione di dosi iniziali e di dosi massime più basse e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente (vedere Tabella 1).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). E’ stato osservato un aumento del rischio di miopatia con l’uso di eritromicina in associazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazione per valutare l’effetto di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Amiodarone e verapamil sono entrambi noti inibitori dell'attività del CYP3A4 e la somministrazione concomitante di atorvastatina può causare un aumento dell'esposizione a atorvastatina. Pertanto, si deve prendere in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente quando atorvastatina viene somministrata in associazione a inibitori moderati del CPY3A4. Si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico dopo aver iniziato il trattamento o in seguito ad aggiustamenti della dose dell’inibitore.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasporatore OATP1B1 a livello dell'epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina, è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Tuttavia, l’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina a livello degli epatociti non è noto e se la somministrazione contemporanea non può essere evitata, i pazienti devono essere monitorati attentamente per determinare l’efficacia del trattamento.

Inibitori delle proteine di trasporto

Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica a atorvastatina (vedere Tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori dell’uptake epatico sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione del dosaggio ed un monitoraggio clinico per determinare l’efficacia del trattamento (vedere Tabella 1).

Gemfibrozil/de­rivati dell’acido fibrico

L'uso di fibrati è occasionalmente associato a eventi che interessano i muscoli, inclusa la rabdomiolisi.

Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell'acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione contemporanea non può essere evitata, si deve utilizzare la dose più bassa di atorvastatina per raggiungere l’obiettivo terapeutico ed il paziente deve essere monitorato in modo appropriato (vedere paragrafo 4.4).

Ezetimibe

L'uso di ezetimibe somministrato da solo è associato ad eventi che interessano i muscoli, inclusa la rabdomiolisi. Pertanto, il rischio di questi eventi può essere aumentato dalla somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Colestipolo

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a Atorvastatina Zentiva. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando Atorvastatina Zentiva e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico

Sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e acido fusidico. Come per le altre statine, nell’esperienza post-marketing sono stati riportati eventi che interessavano i muscoli, inclusa la rabdomiolisi, quando atorvastatina è stata somministrata in associazione con acido fusidico. Il meccanismo di questa interazione non è noto. I pazienti devono essere monitorati attentamente e potrebbe essere appropriato ricorrere alla sospensione temporanea del trattamento con atorvastatina.

Effetto di atorvastatina sulla co-somministrazione di medicinali

Digossina

La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha aumentato di poco le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.

Contraccettivi orali

La somministrazione contemporanea di Atorvastatina Zentiva e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

Warfarin

In uno studio clinico condotto su pazienti in terapia cronica con warfarin, la somministrazione contemporanea di atorvastatina 80 mg al giorno e warfarin ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di terapia che si è normalizzata entro 15 giorni di

trattamento con atorvastatina. Benchè siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni da anticoagulante clinicamente significative, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di atorvastatina viene modificato od interrotto, si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con atorvastatina non e' stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Documento reso disponibile da AIFA il 09/04/2021

Tabella 1: Effetto della co-somministrazione di medicinali sulla farmacocinetica di atorvastatina

Documento reso disponibile da AIFA il 09/04/2021

& I dati riportati come variazione per n volte rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione di atorvastatina e atorvastatina somministrata da sola (ad es., 1 volta = nessuna variazione). I dati riportati come variazione % rappresentano la differenza % relativa a atorvastatina somministrata da sola (ad es., 0%= nessuna variazione).

# Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per la significatività clinica.

Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere di succo di pompelmo pari a 240 ml ha inoltre determinato una riduzione della AUC del metabolita attivo orto-idrossilato del 20,4%. Grosse quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l/die per 5 giorni) hanno comportato un incremento della AUC di atorvastatina pari a 2,5 volte ed un incremento della AUC dell’attivo (atorvastatina e metaboliti).

* * campione singolo prelevato 8–16 ore dall’assunzione della dose

^ attività totale equivalente di atorvastatina

L’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione con “↓”

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OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

Tabella 2: Effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in associazione

& I dati riportati come variazione % rappresentano la differenza % relativa a atorvastatina somministrata da sola (ad es., 0%= nessuna variazione)

* La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di atorvastatina e di fenazone ha determinato pochi effetti o effetti non rilevabili sulla clearance di fenazone.

L’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione con “↓”

OD = una volta al giorno; SD = dose singola

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione farmaco-farmaco sono stati condotti solo su pazienti adulti. L’entità delle interazioni sulla popolazione pediatrica non è nota. Per la popolazione pediatrica si devono prendere in considerazione le interazioni sopra citate per gli adulti e le avvertenze riportate al paragrafo 4.4.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono impiegare idonee misure contraccettive durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

Atorvastatina Zentiva è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza di atorvastatina nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state riportate segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Durante la maternità il trattamento con atorvastatina può ridurre nel feto i livelli di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con l’ipercoleste­rolemia primaria.

Per queste ragioni, Atorvastatina Zentiva non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino una gravidanza. Il trattamento con Atorvastatina Zentiva deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Documento reso disponibile da AIFA il 09/04/2021

Allattamento

Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Nel ratto, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). A causa delle potenziali reazioni avverse gravi, le donne in trattamento con Atorvastatina Zentiva non devono allattare al seno (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Negli studi sull’animale atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Atorvastatina Zentiva ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Nel database dello studio clinico su atorvastatina, controllato con placebo, che includeva 16.066 pazienti trattati per un periodo medio di 53 settimane (8.755 pazienti trattati con Lipitor vs. 7.311 pazienti trattati con placebo) il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4.0% dei pazienti trattati con placebo.

Sulla base dei dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing, il seguente elenco presenta il profilo delle reazioni avverse attribuibili a Atorvastatina Zentiva.

Le frequenze stimate delle reazioni si basano sulla seguente convenzione: comune (≥ 1/100 – < 1/10); non comune (≥1/1.000 – < 1/100); raro (≥ 1/10.000 – < 1/1.000); molto raro (≤ 1/10.000).

Infezioni ed infestazioni:

Comune: nasofaringite

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro: trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario:

Comune: reazioni allergiche

Molto raro: anafilassi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Comune: iperglicemia

Non comune: ipoglicemia, perdita di peso, anoressia

Disturbi psichiatrici:

Non comune: incubi, insonnia

Patologie del sistema nervoso:

Comune: cefalea

Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia

Raro: neuropatia periferica

Patologie dell’occhio:

Non comune: visione offuscata

Raro: disturbi della vista

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

Non comune: tinnito

Molto raro: perdita dell’udito

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: dolore faringo-laringeo, epistassi

Patologie gastrointestinali:

Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea.

Non comune: vomito, dolore all’addome superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite

Patologie epatobiliari:

Non comune: epatite

Raro: colestasi

Molto raro: insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: orticaria, eruzione cutanea, prurito, alopecia

Raro: edema angioneurotico, dermatite bollosa incluso eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore delle articolazioni, mal di schiena

Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare

Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendinopatia a volte complicata da rottura

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella :

Molto raro: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Non comune: malessere, astenia, dolore toracico, edema periferico, affaticamento, piressia

Esami diagnostici:

Comune: test anormali di funzionalità epatica, aumento della creatinchinasi nel sangue

Non comune: presenza di leucociti nelle urine

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in pazienti trattati con Atorvastatina Zentiva sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con Atorvastatina Zentiva. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinchinasi (CK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con Atorvastatina Zentiva, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con Atorvastatina Zentiva sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4).

I seguenti eventi avversi sono stati riportati con alcune statine:

– disfunzione sessuale

– depressione

– casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con il trattamento a lungo termine (vedere paragrafo 4.4);

– Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5.6 mmol/L, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Documento reso disponibile da AIFA il 09/04/2021

Popolazione pediatrica

Il database sulla sicurezza clinica raccoglie i dati di sicurezza su 249 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, tra i quali 7 pazienti erano di età < 6 anni, 14 pazienti di età compresa tra 6–9 anni e 228 pazienti di età compresa tra 10–17 anni.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale

Esami diagnostici

Comune: aumento dei livelli di alanina amminotransferasi e della creatinina-fosfochinasi

Sulla base dei dati disponibili, si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano gli stessi riscontrati negli adulti. L’esperienza relativa alla sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica è tuttora limitata.

4.9 sovradosaggio

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto ad un trattamento sintomatico e si devono istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK. A causa dell'elevato legame dell'atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance dell'atorvastatina.

5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sostanze modificatrici dei lipidi, inibitori della HMG-CoA reduttasi, codice ATC: C10AA05.

L'atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril coenzima A a mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

L'atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA reduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.

L'atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L'atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L'atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a farmaci ipolipemizzanti.

In uno studio dose-risposta, l'atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% – 46%), colesterolo LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%) e trigliceridi (14% – 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono stati evidenziati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

È stato dimostrato che la riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dell'apolipopro­teina B riduce i rischi di eventi cardiovascolari e di mortalità cardiovascolare. Questi risultati sono sono stati evidenziati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

È stato dimostrato che la riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dell'apolipopro­teina B riduce i rischi di eventi cardiovascolari e di mortalità cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio multicentrico in aperto, per uso compassionevole, della durata di 8 settimane, con una fase di estensione facoltativa di lunghezza variabile, 335 pazienti sono stati arruolati, 89 dei quali sono stati identificati come pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote. In questi 89 pazienti, la riduzione percentuale media del colesterolo LDL è stata di circa il 20%. Atorvastatina è stata somministrata a dosi fino a 80 mg/die.

Aterosclerosi

Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l'effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento standard con pravastatina 40 mg sull'aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell'aterosclerosi. Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell'ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell'atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L'effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizza­zione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.

Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). L'atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: –18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: –6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: –22,0%, p<0,0001). L 'atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).

I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.

I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.

L'effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari principali non è stato valutato in questo studio. Pertanto, per quanto riguarda la prevenzione primaria e secondaria di eventi cardiovascolari, il significato clinico di questi risultati ottenuti tramite diagnostica per immagini non è noto.

Sindrome coronarica acuta

Nello studio MIRACL, l’atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell'endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia

Documento reso disponibile da AIFA il 09/04/2021

miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: Placebo: 22,2%; Atorvastatina: 22,4%)

Il profilo di sicurezza dell'atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

L'effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato nel braccio ipolipemizzante dello studio Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo. I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT:C-HDL > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all'ECG, proteinuria/al­buminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.

I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).

L'effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni.

CHD = coronaropatia, IM = infarto del miocardio

La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs.12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L'endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall'atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina [HR 0,47 (0,320,69) p=0,00008], ma non in quelli trattati con atenololo [HR 0,83 (0,59–1,17), p= 0,287].

L'effetto dell'atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 – 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con C-LDL ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti

Documento reso disponibile da AIFA il 09/04/2021 i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.

I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

L'effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

IMA = infarto miocardico acuto; CABG = intervento di by-pass aortocoronarico; CHD = coronaropatia; IM= infarto del miocardio; PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea.

Non sono state osservate differenze nell'effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all'età o al livello basale di C-LDL. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).

Ictus ricorrente

Nel corso dello studio Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull'ictus in 4.731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di cardiopatia ischemica (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Il valore medio di C-LDL era di 73 mg/dl (1,9 mmol/l) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dl (3,3 mmol/l) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.

Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell'endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72–1,00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71–0,99; p=0,03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le cause è stata del 9,1% (216/2.365) per atorvastatina rispetto all'8,9% (211/2.366) del placebo.

Un'analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l'incidenza di ictus ischemico (218/2.365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l'incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%, p=0,02) rispetto a placebo.

Documento reso disponibile da AIFA il 09/04/2021

0,76; 95% IC, 0,57–1,02). È possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg una volta al giorno.

La mortalità da tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.

Popolazione pediatrica

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni

E’ stato condotto uno studio in aperto della durata di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica, la sicurezza e la tollerabilità di atorvastatina su bambini e adolescenti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote geneticamente confermata e con una C-LDL basale ≥ 4 mmol/l. E’ stato arruolato nello studio un totale di 39 bambini e adolescenti dai 6 ai 17 anni. Lo studio di coorte A includeva 15 bambini dai 6 ai 12 anni di età allo stadio 1 di Tanner. Lo studio di coorte B includeva 24 bambini, dai 10 ai 17 anni allo stadio ≥ 2 di Tanner.

Nello studio di coorte A la dose iniziale giornaliera di atorvastatina è stata di 5 mg nella formulazione in compresse masticabili e di 10 mg al giorno nella formulazione in compresse nello studio di coorte B. La dose di atorvastatina poteva essere raddoppiata se il soggetto non aveva raggiunto un livello di C-LDL <3,35 mmol/l alla 4a settimana e se atorvastatina era ben tollerata.

I valori medi di C-LDL, CT, C-VLDL e di Apo B sono diminuiti in tutti i soggetti a partire dalla 2a settimana. Per i soggetti ai quali era stata raddoppiata la dose è stato possibile osservare ulteriori riduzioni fin da 2 settimane, alla prima valutazione, dopo l’incremento della dose. Le riduzioni medie percentuali dei parametri lipidici erano simili in entrambi gli studi di coorte, indipendentemente dal fatto che i soggetti fossero rimasti al dosaggio iniziale o lo avessero raddoppiato. Alla 8a settimana, in media, la variazione percentuale di C-LDL e di CT dal basale era rispettivamente del 40% e 30% circa nei confronti del range posologico di esposizione.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze in post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni (età media 14,1 anni) affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o da ipercolesterolemia grave sono stati randomizzati con atorvastatina (n=140) o con placebo (n=47) per la durata di 26 settimane e successivamente sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio (giornaliero) di atorvastatina era di 10 mg per le prime 4 settimane con un successivo incremento a 20 mg se il livello di C-LDL era > 3,36 mmol/l. Atorvastatina ha ridotto in modo significativo i livelli plasmatici di C-totale, C-LDL, trigliceridi e apolipoproteina B durante la fase in doppio cieco di 26 settimane. Il valore C-LDL medio raggiunto è stato di 3,38 mmol/l (range: 1,81–6,26 mmol/l) nel gruppo trattato con atrovastatina rispetto a 5,91 mmol/l (range: 3,93–9,96 mmol/l) nel gruppo trattato con placebo durante la fase in doppio cieco di 26 settimane.

Un altro studio pediatrico con atrovastatina verso colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età compresa tra 10 e 18 anni ha dimostrato che atorvastatina (N=25) riduce in modo significativo il C-LDL alla 26a settimana (p<0,05) rispetto a colestipolo (N=31).

In uno studio per uso compassionevole condotto su pazienti affetti da ipercolesterolemia grave (inclusa ipercolesterolemia omozigote) 46 pazienti pediatrici sono stati trattati con atorvastatina titolata secondo la risposta (alcuni soggetti hanno ricevuto 80 mg di atrovastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL è diminuito del 36%.

L’efficacia a lungo termine del trattamento con atorvastatina nell’infanzia per ridurre la morbidità e la mortalità nell’età adulta non è stata stabilita.

L’Agenzia Europea del Farmaco ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini da 0 a meno di 6 anni di età nel trattamento dell’ipercoles­terolemia eterozigote e nei bambini di età da 0 a meno di 18 anni nel trattamento dell’ipercoles­terolemia familiare omozigote, ipercolesterolemia combinata (mista), ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso in pediatria).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L'atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1–2 ore. L'entità dell'assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film di atorvastatina è pari al 95% – 99% di quella della soluzione orale. La biodisponibilità assoluta dell'atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell'attività inibente la HMG-CoA reduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione dell'atorvastatina è approssimativamente 381 l. L'atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per ≥ 98%.

Biotrasformazione

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di betaossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibente circolante a carico della HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Escrezione

L'atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell'uomo, il tempo medio di dimezzamento per l'eliminazione di atorvastatina è di circa 14 ore. Il tempo di dimezzamento dell'attività inibente la HMG-CoA reduttasi è approssimativamente di 20 – 30 ore per effetto dei metaboliti attivi.

Popolazioni speciali

Anziani : le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell'anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.

Pazienti pediatrici : in uno studio in aperto, della durata di 8 settimane, sono stati valutati dei pazienti pediatrici allo stadio 1 di Tanner (N=15) ed allo stadio ≥2 di Tanner (N=24) (età compresa tra 6 e 17 anni) affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote con C-LDL basale ≥4 mmol/l e trattati rispettivamente con atorvastatina 5 mg o 10 mg compresse masticabili, o con atorvastatina 10 mg o 20 mg compresse rivestite con film, una volta al giorno. Il peso corporeo è stato la sola covariante significativa del modello di PK nella popolazione trattata con atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è apparsa simile a quella osservata negli adulti quando è stata misurata mediante l’impiego di scale allometriche in base al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni consistenti di C-LDL e di CT nell’ambito del range posologico di esposizione all’atorvastatina e alla o-idrossiatorvas­tatina.

Sesso : le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell'uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Insufficienza renale : l'insufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti dell'atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Documento reso disponibile da AIFA il 09/04/2021

Insufficienza epatica: le concentrazioni plasmatiche dell'atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).

Polimorfismo SLOC1B1: l’uptake epatico di tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti affetti da polimorfismo SLCO1B1 vi è il rischio di un aumento dell’esposizione a atorvastatina, che può portare ad un rischio maggiore di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene che codifica l’enzima OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato con un aumento dell’esposizione a atorvastatina (AUC) di 2,4 volte rispetto agli individui che non posseggono questa variante genotipica (c.521TT). In questi pazienti è anche possibile un’uptake epatico geneticamente compromesso di atorvastatina. Non sono note possibili conseguenze sull’efficacia.

5.3 dati preclinici di sicurezza

L'atorvastatina non ha dimostrato potenziale mutageno o clastogenico in 4 test in vitro e in 1 test in vivo. L'atorvastatina non è risultata cancerogena nel ratto ma alte dosi nel topo (6–11 volte maggiore dell’AUC 0–24h raggiunta nell’uomo alla dose massima raccomandata) ha evidenziato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.

Gli studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influenzare lo sviluppo embrionale e fetale. L’atorvastatina non ha avuto alcun effetto sulla fertilità e non si è mostrata teratogena nel ratto, nel coniglio e nel cane, tuttavia, a dosi tossiche per la madre è stata osservata tossicità fetale nel ratto e nel coniglio. Lo sviluppo della progenie di ratti è stato ritardato e la sopravvivenza post-natale è diminuita durante l’esposizione della madre ad alte dosi di atorvastatina. Nel ratto è stato evidenziato un trasferimento placentare. Nel ratto le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle riscontrate nel latte materno. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo

Meglumina

Cellulosa microcristallina (E 460)

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica (E 468)

Idrossipropil­cellulosa a bassa sostituzione

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato (E 572)

Rivestimento

Ipromellosa (E 464)

Macrogol 6000

Titanio diossido (E171)

Talco

Ferro ossido giallo (E 172)

Documento reso disponibile da AIFA il 09/04/2021

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister Al/Al in scatola di cartone.

Confezioni da: 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l. – Viale L. Bodio, 37/b – 20158 Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

14 compresse in blister AL/AL AIC n. 041162013/M

50 compresse in blister AL/AL AIC n. 041162049/M

Atorvastatina Zentiva 20 mg compresse rivestite con film

Documento reso disponibile da AIFA il 09/04/2021

Atorvastatina Zentiva 40 mg compresse rivestite con film

Atorvastatina Zentiva 80 mg compresse rivestite con film