Riassunto delle caratteristiche del prodotto - ATORVASTATINA MEDREG
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Atorvastatina Medreg 10 mg compresse rivestite con film
Atorvastatina Medreg 20 mg compresse rivestite con film
Atorvastatina Medreg 40 mg compresse rivestite con film
Atorvastatina Medreg 80 mg compresse rivestite con film
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Atorvastatina Medreg 10 mg:
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato).
Atorvastatina Medreg 20 mg:
Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato).
Atorvastatina Medreg 40 mg:
Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato).
Atorvastatina Medreg 80 mg:
Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato).
Eccipiente(i) con effetto noto:
Atorvastatina Medreg 10 mg:
Ogni compressa rivestita con film contiene 41,179 mg lattosio monoidrato.
Atorvastatina Medreg 20 mg:
Ogni compressa rivestita con film contiene 82,358 mg lattosio monoidrato.
Atorvastatina Medreg 40 mg:
Ogni compressa rivestita con film contiene 164,716 mg lattosio monoidrato.
Atorvastatina Medreg 80 mg:
Ogni compressa rivestita con film contiene 329,433 mg lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film.
Atorvastatina Medreg 10 mg:
Compresse rivestite con film biconvesse, di colore bianco, di forma ovale (9,2 mm x 4,7 mm x 2,7 mm), con impresso "MA" su un lato e "1" sull’altro lato.
Atorvastatina Medreg 20 mg:
Compresse rivestite con film biconvesse, di colore bianco, di forma ovale (12,1 mm x 6,5 mm x 3,4 mm), con impresso "MA" su un lato e "2" sull’altro lato.
Atorvastatina Medreg 40 mg:
Compresse rivestite con film biconvesse, di colore bianco, di forma ovale (15,4 mm x 8,1 mm x 4,4 mm), con impresso "MA" su un lato e "3" sull’altro lato.
Atorvastatina Medreg 80 mg:
Compresse rivestite con film biconvesse, di colore bianco, di forma ovale (19,4 mm x 10,4 mm x 5,5 mm), con impresso "MA" su un lato e "4" sull’altro lato.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Ipercolesterolemia
Atorvastatina Medreg è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), colesterolo LDL (LDL-C), apolipoproteina B, e trigliceridi in soggetti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore ai 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria incluse ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipidemia combinata (mista) (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.
Atorvastatina Medreg è anche indicato per ridurre il colesterolo C-totale ed il colesterolo LDL-C in soggetti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il paziente deve essere posto a dieta standard per abbassare il colesterolo prima di ricevere Atorvastatina Medreg e deve continuare a seguire questa dieta durante il trattamento con Atorvastatina Medreg.
Il dosaggio deve essere personalizzato tenendo conto dei livelli basali di LDL-C, dell’obiettivo della terapia, e della risposta del paziente.
La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.
Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata (mista)
La maggioranza dei pazienti sono stati controllati con Atorvastatina Medreg 10 mg una volta al giorno. Entro 2 settimane si evidenzia una risposta terapeutica, e la massima risposta terapeutica si ottiene di solito entro 4 settimane. Nel corso di terapia cronica la risposta viene mantenuta.
Ipercolesterolemia familiare eterozigote
I pazienti devono iniziare con Atorvastatina Medreg 10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere combinato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).
Il dosaggio di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compreso tra 10 e 80 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate.
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Atorvastatina deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Atorvastatina è controindicato in pazienti con malattia del fegato in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).
Co-somministrazione con altri medicinali
Nei pazienti che assumono gli agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la profilassi dell’infezione da citomegalovirus in concomitanza con atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
L’uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir co-somministrato con ciclosporina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Anziani
L’efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione generale.
Popolazione pediatrica
Ipercolesterolemia
L’uso pediatrico deve essere effettuato solo da medici esperti nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica ed i pazienti devono essere sottoposti ad una rivalutazione su base regolare per valutare i progressi.
Per i pazienti con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote di età uguale o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). La dose può essere aumentata fino a 80 mg al giorno, in base alla risposta e alla tollerabilità. Le dosi devono essere determinate individualmente in base all’obiettivo raccomandato della terapia. Gli aggiustamenti devono essere effettuati a intervalli di 4 settimane o più. La titolazione della dose a 80 mg al giorno è supportata da dati di studi in adulti e da dati clinici limitati di studi in bambini con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia limitati in bambini con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote di età compresa tra 6 e 10 anni acquisiti da studi in aperto. Atorvastatina non è indicato nel trattamento di pazienti di età inferiore a 10 anni. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fornita alcuna raccomandazione relativa alla posologia.
Altre forme farmaceutiche/concentrazioni possono essere più appropriate per questa popolazione.
Modo di somministrazione
Atorvastatina Medreg è per uso orale. Ogni dose giornaliera di atorvastatina viene somministrato in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata con o senza cibo.
4.3 Controindicazioni
Atorvastatina Medreg controindicato nei seguenti pazienti:
- con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- con malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite normale superiore.
- durante la gravidanza, allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).
- trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Effetti sul fegato
Prima dell’inizio del trattamento devono essere effettuati test di funzionalità epatica da ripetere poi periodicamente. I pazienti che sviluppano qualsiasi segno o sintomo indicativo di danno epatico devono essere sottoposti a test di funzionalità epatica. I pazienti che sviluppano aumento dei livelli di transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore (ULN), si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di atorvastatina (vedere paragrafo 4.8).
Atorvastatina deve essere impiegato con cautela in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcol e/o che hanno una storia di malattia epatica.
Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (SPARCL)
Una post-hoc analisi dei sottotipi di ictus nei pazienti senza malattia coronarica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA) ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio e beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg è incerto, e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1).
Effetti sulla muscolatura scheletrica
Atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite, e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di livelli di creatinchinasi (CK) (> 10 volte l’ULN), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare a insufficienza renale.
Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.
Prima del trattamento
Atorvastatina deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di CK deve essere misurato prima di iniziare il trattamento con statine in presenza delle seguenti condizioni cliniche:
- Compromissione renale.
- Ipotiroidismo.
- Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari.
- Precedente storia di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato.
- Precedente storia di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di alcol.
- Negli anziani (età > 70 anni), la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata, in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi.
- Situazioni in cui si possono verificare aumenti nei livelli plasmatici, come le interazioni (vedere paragrafo 4.5) e in gruppi specifici incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2).
In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio, e se ne raccomanda il monitoraggio clinico.
Se i valori basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte l’ULN), il trattamento non deve essere iniziato.
Misurazione della creatinchinasi
La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi possibile causa di incremento della CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i valori basali di CK sono significativamente aumentati (> 5 volte l’ULN), i livelli devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati.
Durante il trattamento
- Informare i pazienti che devono comunicare prontamente dolore muscolare, crampi o debolezza in particolare se associati a malessere o febbre.
- Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i suoi livelli di CK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati (> 5 volte l’ULN), il trattamento deve essere interrotto.
- Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CK sono ≤ 5 x ULN, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.
- Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina alla dose più bassa ed effettuare un accurato monitoraggio.
- Atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti dei livelli di CK clinicamente significativi (> 10 x ULN), o se è diagnosticata o sospettata rabdomiolisi.
Trattamento concomitante con altri medicinali
Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrato insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come gli inibitori potenti del CYP3A4 o proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori delle proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir) eritromicina, niacina o ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).
Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina sia necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di diminuire la dose massima di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4, deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).
Atorvastatina non deve essere somministrato in concomitanza con formulazioni sistemiche di acido fusidico o nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. In pazienti in cui l’uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vi sono state segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Al paziente deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente a un medico nel caso in cui dovesse avvertire sintomi di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità.
La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.
In circostanze eccezionali, in cui è necessaria una terapia prolungata con acido fusidico sistemico, ad es. per il trattamento di infezioni gravi, la necessità della co-somministrazione di atorvastatina e acido fusidico deve essere considerata caso per caso e sotto stretta supervisione medica.
Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina) e daptomicina (vedere paragrafo 4.5). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente Atorvastatina Medreg nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Se la co-somministrazione non può essere evitata, i livelli di CK devono essere misurati 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni o sintomi che potrebbero rappresentare una miopatia.
Popolazione pediatrica
In uno studio di 3 anni basato sulla valutazione della maturazione e dello sviluppo complessivi, sulla valutazione dello Stadio di Tanner e sulla misurazione di altezza e peso, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.8).
Malattia polmonare interstiziale
Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati segnalati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentato possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.
Diabete mellito
Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.
Miastenia grave
In rari casi è stato segnalato che le statine inducano de novo o aggravino la miastenia grave o la miastenia oculare preesistente (vedere paragrafo 4.8). Atorvastatina Medreg deve essere sospesa in caso di peggioramento dei sintomi. Sono stati segnalati casi di recidive quando la stessa statina o una statina diversa viene (ri-)somministrata.
Eccipienti
Atorvastatina Medreg contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Effetti dei medicinali co-somministrati su atorvastatina
Atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasporatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti di atorvastatina sono substrati di OATP1B1. Atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare di atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di medicinali inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dunque un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può anche essere aumentato con la somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che potrebbero indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e ezetimibe (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
Inibitori del CYP3A4
I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La co-somministrazione dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell’HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) se possibile deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e dosi massime più basse di atorvastatina e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere Tabella 1).
Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazione che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina.
Sia amiodarone che verapamil sono noti per l’attività di inibizione del CYP34A e la co-somministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione ad atorvastatina. Pertanto, la dose massima più bassa di atorvastatina deve essere considerata e un monitoraggio clinico appropriato del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo l’inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore.
Induttori del CYP3A4
La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (es. efavirenz, rifampicina, Erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la co-somministrazione di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è, tuttavia, non nota e se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia.
Inibitori del trasporto
Gli inibitori delle proteine di trasporto (es. ciclosporina, letermovir) possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). Gli effetti dell’inibizione dell’assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere Tabella 1).
L’uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir co-somministrato con ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).
Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico
L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).
Ezetimibe
L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato.
Colestipolo
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (rapporto di concentrazione di atorvastatina: 0,74) quando è stato co-somministrato colestipolo insieme ad atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina colestipolo sono stati co-somministrati rispetto a quando sono stati somministrati da soli.
Acido fusidico
Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (sia esso farmacodinamico o farmacocinetico, oppure entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di radbomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che hanno ricevuto questa combinazione.
Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4).
Colchicina
Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con atorvastatina co-somministrata con colchicina, e occorre prestare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina.
Daptomicina
Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina) in co-somministrazione con la daptomicina. Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4).
Effetti di atorvastatina su altri medicinali co-somministrati
Digossina
Quando dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg erano co-somministrate, le concentrazioni plasmatiche di digossina allo stato stazionario erano lievemente aumentate. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.
Contraccettivi orali
La co-somministrazione di atorvastatina con un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.
Warfarin
In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la co-somministrazione di atorvastatina 80 mg al giorno con warfarin ha causato, durante i primi 4 giorni di assunzione, una piccola riduzione di circa 1,7 secondi del tempo di protrombina che è poi tornato normale entro 15 giorni dall’inizio del trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casi molto rari e clinicamente significativi di interazioni con anticoagulante, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso durante la terapia iniziale per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se le dosi di atorvastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o ad altre variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti.
Popolazione pediatrica
Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti. Non si conosce l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.
Interazioni tra farmaci
Tabella 1: Effetti di medicinali co-somministrati sulla farmacocinetica di atorvastatina
| Co-somministrazione di medicinali e posologia | Atorvastatina | ||
|---|---|---|---|
| Dose (mg) | Rapporto di AUC& | Raccomandazioni cliniche# | |
| Glecaprevir 400 mg OD/ Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni | 10 mg OD per 7 giorni | 8,3 | La co-somministrazione con prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni da 14 a 21) | 40 mg giorno 1, 10 mg al giorno 20 | 9,4 | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni | 20 mg, SD | 7,9 | |
| Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile | 10 mg OD per 28 giorni | 8,7 | |
| Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 20 mg OD per 4 giorni | 5,9 | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni | 80 mg OD per 8 giorni | 4,5 | |
| Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID da 5-7 giorni, aumenti fino a 400 mg BID al giorno 8), 4-18 giorni, 30 min dopo la dose di atorvastatina | 40 mg OD per 4 giorni | 3,9 | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Darunavir 300 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | 3,4 | |
| Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni | 40 mg SD | 3,3 | |
| Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | 2,5 | |
| Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | 2,3 | |
| Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni | 10 mg SD | 1,95 | La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di |
| 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir. | |||
| Letermovir 480 mg OD, 10 giorni | 20 mg SD | 3,29 | Durante la co-somministrazione di prodotti contenenti letermovir, la dose di atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 20 mg. |
| Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 28 giorni | 1,74 | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Succo di pompelmo, 240 mL OD* | 40 mg, SD | 1,37 | L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandata. |
| Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni | 40 mg, SD | 1,51 | Dopo aver iniziato o a seguito di un aggiustamento della dose di diltiazem, si raccomanda il monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti. |
| Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 10 mg, SD | 1,33 | Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Amlodipina 10 mg, dose singola | 80 mg, SD | 1,18 | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane | 10 mg OD per 2 settimane | 1,00 | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Colestipolo 10 g BID, 28 settimane | 40 mg OD per 28 settimane | 0,74** | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Sospensioni antiacide di magnesio e idrossido di alluminio, 30 mL QID, 17 giorni | 10 mg OD per 15 giorni | 0,66 | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni | 10 mg per 3 giorni | 0,59 | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrazione) | 40 mg SD | 1,12 | Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina e il monitoraggio clinico. |
| Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) | 40 mg SD | 0,20 |
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 40 mg SD | 1,35 | Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
|---|---|---|---|
| Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni | 40 mg SD | 1,03 | Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni | 40 mg SD | 2,3 | Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la somministrazione concomitante con boceprevir. |
& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (farmaco somministrato in concomitanza più atorvastatina rispetto ad atorvastatina da sola).
# Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per significatività clinica.
* Contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 mL di succo di pompelmo ha anche diminuito i valori AUC del 20,4% per il metabolita ortoidrossido attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 L al giorno per 5 giorni) aumentano l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC dell’attivo (atorvastatina e metaboliti) di inibitori della HMG-CoA riduttasi di 1,3 volte.
** Rapporto in base a un singolo campione prelevato 8-16 ore dopo la dose.
OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.
Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali co-somministrati
| Atorvastatina e posologia | Medicinali co-somministrati | ||
|---|---|---|---|
| Medicinale/Dose (mg) | Rapporto di AUC& | Raccomandazioni cliniche | |
| 80 mg OD per 10 giorni | Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni | 1,15 | I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. |
| 40 mg OD per 22 giorni | Contraccettivi orali OD, 2 mesi
| 1,28 1,19 | Nessuna raccomandazione specifica |
| 80 mg OD per 15 giorni | * Fenazone, 600 mg SD | 1,03 | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg, SD | Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni | 1,08 | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg, OD per 4 giorni | Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | 0,73 | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg OD per 4 giorni | Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, | 0,99 | Nessuna raccomandazione specifica |
| 14 giorni |
& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (farmaco somministrato in concomitanza più atorvastatina rispetto ad atorvastatina da sola).
* La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto nella clearance di fenazone lieve o nullo.
OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Durante il trattamento le donne in età fertile devono usare un metodo di contraccezione adeguato (vedere paragrafo 4.3).
Gravidanza
Atorvastatina è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA riduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico, e di solito l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza ha un impatto esiguo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria.
Per tali ragioni, atorvastatina non deve essere usata nelle donne in gravidanza, o che stanno provando a rimanere incinta o che sospettano di essere incinta. Il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato valutato se la paziente è incinta (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati gravi, le donne che assumono atorvastatina non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
In studi condotti su animali atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Atorvastatina Medreg non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
In studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo su un database di 16 066 pazienti trattati (8 755 con atorvastatina vs 7 311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo.
Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di atorvastatina, basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing.
Elenco tabulato delle reazioni indesiderate
Le frequenze stimate delle reazioni sono classificate sulla base della seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per Sistemi e Organi | Frequenza | Effetti indesiderati |
|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni | Comune | nasofaringite |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Raro | trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | Comune | reazioni allergiche |
| Molto raro | anafilassi | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | iperglicemia |
| Non comune | ipoglicemia, aumento di peso, anoressia | |
| Disturbi psichiatrici | Non comune | incubi, insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | cefalea |
| Non comune | capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia | |
| Raro | neuropatia periferica | |
| Non nota | miastenia grave | |
| Patologie dell’occhio | Non comune | visione offuscata |
| Raro | disturbi della vista | |
| Non nota | miastenia oculare | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Non comune | tinnito |
| Molto raro | perdita dell’udito | |
| Disturbi vascolari | Raro | vasculite |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | dolore faringolaringeo, epistassi |
| Patologie gastrointestinali | Comune | stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea |
| Non comune | vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite | |
| Patologie epatobiliari | Non comune | epatite |
| Raro | colestasi | |
| Molto raro | insufficienza epatica | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non comune | orticaria, esantema della cute, prurito, alopecia |
| Raro | edema angioneurotico, dermatiti bollose inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica tossica, reazione lichenoide ai farmaci | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle articolazioni, dolore alla schiena |
| Non comune | dolore al collo, affaticamento muscolare | |
| Raro | miopatia, miosite, rabdomiolisi, rottura muscolare, tendinopatia, complicata talvolta da rottura | |
| Molto raro | sindrome lupus-simile | |
| Non nota | miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Molto raro | ginecomastia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Non comune | malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia |
|---|---|---|
| Esami diagnostici | Comune | test della funzionalità epatica anormale, aumento della creatinchinasi |
| Non comune | test delle urine positivo ai leucociti |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Queste modifiche sono state di solito lievi, transitorie, e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.
Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinchinasi (CK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
I pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni trattati con atorvastatina hanno avuto un profilo di esperienze avverse simile a quello di pazienti trattati con placebo, le esperienze avverse più comuni osservate in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla valutazione di casualità, sono state le infezioni. In uno studio di 3 anni basato sulla valutazione della maturazione e dello sviluppo complessivi, sulla valutazione dello Stadio di Tanner, e sulla misurazione di altezza e peso, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale. Il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti pediatrici era simile al profilo di sicurezza noto di atorvastatina in pazienti adulti.
Il database sulla sicurezza clinica include i dati di sicurezza relativi a 520 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, tra cui 7 pazienti di età < 6 anni, 121 pazienti nel range di età 6-9 anni, e 392 pazienti tra 10-17 anni. Sulla base dei dati disponibili, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni indesiderate nei pazienti pediatrici sono risultati simili a quelli negli adulti.
I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con l’uso di alcune statine:
- Disfunzione sessuale.
- Depressione.
- Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).
- Diabete Mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e devo essere istituite misure di supporto, secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK. A causa dell’elevato legame di atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance di atorvastatina.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Sostanze modificanti dei lipidi, inibitori della HMG-CoA riduttasi, codice ATC: C10AA05
Atorvastatina è un inibitore selettivo, competitivo della HMG-CoA riduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril coenzima A in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo del fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).
Atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine inibendo la HMG-CoA riduttasi e di conseguenza la biosintesi del colesterolo nel fegato ed aumenta il numero di recettori epatici LDL presenti sulla superficie cellulare con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.
Atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. Atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività del recettore LDL unitamente a un’utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. Atorvastatina è efficace nel ridurre il LDL-C in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non ha risposto a medicinali ipolipemizzanti.
In uno studio dose-risposta, atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di C-totale (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%), e trigliceridi (14% - 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di HDL-C e apolipoproteina A1. Questi risultati sono coerenti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare, e iperlipidemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.
Riduzioni nel C-totale, LDL-C, e apolipoproteina B hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
In uno studio in aperto per uso compassionevole multicentrico di 8 settimane con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti, 89 dei quali sono stati identificati come pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote. Di questi 89 pazienti, la riduzione media in percentuale nel LDL-C è stata di circa il 20%. Atorvastatina era stato somministrato a dosi fino a 80 mg/die.
Aterosclerosi
Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL), è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante intensivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento ipolipemizzante standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi.
Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio), rispetto al basale, sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.
Nel gruppo atorvastatina, il LDL-C si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) e nel gruppo pravastatina, il LDL-C si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). Atorvastatina ha anche ridotto significativamente il TC medio del 34,1% (pravastatina: -18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatina ha determinato un incremento medio del HDL-C del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).
I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg. Quindi, non possono essere estrapolati ai dosaggi più bassi.
I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.
L’effetto della riduzione lipidica intensiva sugli endpoints primari cardiovascolari non è stato investigato in questo studio. Quindi, la significatività clinica di questi risultati con riguardo alla prevenzione di eventi cardiovascolari primari e secondari non è nota.
Sindrome coronarica acuta
Nello studio MIRACL, atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3 086 pazienti (atorvastatina n=1 538; placebo n=1 548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell’endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% di riospedalizzazione per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: Placebo: 22,2%; Atorvastatina: 22,4%).
Il profilo di sicurezza di atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco controllato verso placebo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOTT-LLA). I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina, e con livelli di TC ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di CHD in parente di primo grado, TC:HDL-C > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.
I pazienti sono stati trattati con terapia antipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n=5 168) o placebo (n=5 137).
L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è stato il seguente:
| Evento | Riduzione Rischio Relativo (%) | N. di Eventi (Atorvastatina vs. Placebo) | Riduzione Rischio Assoluto1 (%) | p-value |
|---|---|---|---|---|
| CHD fatale e IM non fatale | 36% | 100 vs. 154 | 1,1% | 0,0005 |
| Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione | 20% | 389 vs. 483 | 1,9% | 0,0008 |
| Eventi coronarici totali | 29% | 178 vs. 247 | 1,4% | 0,0006 |
1Basata sulla differenza nei tassi grezzi degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni.
CHD = malattia coronarica; MI = infarto del miocardio
La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto benefico di atorvastatina negli uomini ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
L’effetto di atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) condotto in pazienti con diabete di tipo 2, di età 40-75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare, e con LDL-C ≤4,14 mmol/L (160 mg/dL) e TG ≤6,78 mmol/L (600 mg/dL). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.
I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1 428) o con placebo (n=1 410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è stato il seguente:
| Evento | Riduzione Rischio relativo (%) | N. di Eventi (Atorvastatina vs. Placebo | Riduzione Rischio Assoluto1 (%) | p-value |
|---|---|---|---|---|
| Eventi cardiovascolari maggiori (IMA fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus) | 37% | 83 vs. 127 | 3,2% | 0,0010 |
| IM (IMA fatale e non-fatale, IM silente) | 42% | 38 vs. 64 | 1,9% | 0,0070 |
| Ictus (fatale e non-fatale) | 48% | 21 vs. 39 | 1,3% | 0,0163 |
1Basata sulla differenza nei tassi grezzi degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
IMA = infarto acuto del miocardio; CABG = intervento di by-pass aortocoronarico; CHD = coronaropatia; IM = infarto miocardico; PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea.
Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di LDL-C. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).
Ictus ricorrente
Nel corso dello studio Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4 731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di coronaropatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile, di età tra 21-92 anni (età media 63 anni), con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.
Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 o 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità per tutte le cause è stata del 9,1% (216/2 365) per atorvastatina rispetto all’8,9% (211/2 366) del placebo.
Un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2 365, 9,2% vs. 274/2 366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2 365, 2,3% vs. 33/2 366, 1,4%, p=0,02) rispetto a placebo.
- Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57) e il rischio di ictus ischemico è simile per i due gruppi (3/45 per atorvastatina versus 2/48 per placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
- Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente infarto lacunare (20/708 per atorvastatina versus 4/701 per placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 per atorvastatina versus 102/701 per placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). È possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg/die.
La mortalità per tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.
Popolazione pediatrica
Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote nei Pazienti Pediatrici di età 6-17 anni
È stato condotto uno studio in aperto di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza e tollerabilità di atorvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote confermata geneticamente e con LDL-C al basale ≥4 mmol/L. In totale sono stati arruolati 39 bambini e adolescenti, di età 6-17 anni. Il gruppo A ha incluso 15 bambini, di età 6-12 anni e Stadio di Tanner 1. Il gruppo B ha incluso 24 bambini, di età 10-17 anni e Stadio di Tanner ≥2.
La dose iniziale di atorvastatina è stata di una compressa masticabile da 5 mg al giorno nel gruppo A e di una compressa da 10 mg al giorno nel gruppo B. Se un soggetto non raggiungeva il livello target di LDL-C <3,35 mmol/L alla 4a settimana e se atorvastatina era ben tollerata è stato possibile raddoppiare il dosaggio di atorvastatina.
I valori medi di LDL-C, TC, VLDL-C, e Apo B si sono ridotti alla 2a settimana in tutti i soggetti. Nei soggetti nei quali la dose è stata raddoppiata, sono state osservate ulteriori riduzioni già all’inizio della 2a settimana, prima valutazione dopo l’aumento della dose. La riduzione percentuale media dei parametri lipidici è stata simile per entrambi i gruppi, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti in trattamento con la dose iniziale oppure abbiano raddoppiato la dose iniziale. Alla 8a settimana, la variazione percentuale rispetto al basale per LDL-C e per TC è stata, in media, rispettivamente del 40% e del 30% per tutto l’intervallo di esposizione al farmaco.
In un secondo studio a braccio singolo in aperto, 271 pazienti pediatrici HeFH di sesso maschile e femminile di 6-15 anni sono stati arruolati e trattati con atorvastatina per un massimo di tre anni. L’inclusione nello studio prevedeva HeFH confermata e un livello di LDL-C al basale ≥ 4 mmol/L (circa 152 mg/dL). Lo studio comprendeva 139 pazienti pediatrici allo stadio di sviluppo Tanner 1 (generalmente di età compresa tra 6 e 10 anni). Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato iniziato a 5 mg (compressa masticabile) in pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni. I pazienti pediatrici di età pari e superiore a 10 anni hanno cominciato con 10 mg di atorvastatina (una volta al giorno). Tutti i pazienti pediatrici potevano passare a dosi superiori per raggiungere una dose bersaglio <3,35 mmol/L LDL-C. La dose media pesata per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 9 anni era di 19,6 mg e la dose media pesata per i pazienti pediatrici di età pari e superiori a 10 anni era di 23,9 mg.
Il valore medio LDL-C al basale (+/- SD) era di 6,12 (1,26) mmol/L, ovvero all’incirca 233 (48) mg/dL. Per i risultati finali consultare la tabella 3.
I dati sono risultati coerenti con l’assenza di effetti farmacologici su tutti i parametri di crescita e sviluppo (per es., altezza, peso, BMI, stadio di Tanner, valutazione dello Sperimentatore sulla Maturazione e lo Sviluppo Complessivi) in soggetti pediatrici e adolescenti con HeFH che hanno ricevuto trattamento con atorvastatina nel corso dello studio di 3 anni. Nessun effetto farmacologico valutato dallo Sperimentatore è stato notato sull’altezza, peso, BMI per età o per genere nella visita.
| TABELLA 3 Effetti Ipolipemizzante di Atorvastatina in Ragazzi e Ragazze adolescenti con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote (mmol/L) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Punto temporale | N | TC (S.D.) | LDL-C (S.D.) | HDLC (S.D.) | TG (S.D.) | Apo B (S.D.) # |
| Basale | 271 | 7,86(1,30) | 6,12(1,26) | 1,314(0,2663) | 0,93(0,47) | 1,42(0,28)** |
| Mese 30 | 206 | 4,95(0,77)* | 3,25(0,67) | 1,327(0,2796) | 0,79(0,38)* | 0,90(0,17)* |
| Mese 36/ET | 240 | 5,12(0,86) | 3,45(0,81) | 1,308(0,2739) | 0,78(0,41) | 0,93(0,20)*** |
| TC= colesterolo totale; LDL-C = colesterolo lipoproteina a bassa densità-C; HDL-C = colesterolo lipoproteina ad alta densità-C; TG = trigliceridi; Apo B = apolipoproteina B; “Mese 36/ET” comprendeva i dati della visita finale per soggetti che hanno terminato la partecipazione prima del punto temporale pianificato di 36 mesi, nonché dati di 36 mesi completi per i soggetti che hanno completato la partecipazione per 36 mesi; “*”=Il mese 30 N per questo parametro è stato 207; “**”=Il basale N per questo parametro è stato 270; “***” = Il mese 36/ET N per questo parametro è stato 243; “#”=g/L per Apo B. | ||||||
Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote nei Pazienti Pediatrici di età 10-17 anni
In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze in fase post-menarca, di età 10-17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o grave ipercolesterolemia sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e successivamente sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato di 10 mg per le prime 4 settimane e poi aumentato gradualmente fino a 20 mg se il livello di LDL-C era > 3,36 mmol/L.
Atorvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di C-totale, LDL-C, trigliceridi, ed apolipoproteina B nella fase di 26 settimane in doppio cieco. Il valore medio raggiunto di LDL-C è stato di 3,38 mmol/L (range: 1,81-6,26 mmol/L) nel gruppo in trattamento con atorvastatina rispetto al valore di 5,91 mmol/L (range: 3,93-9,96 mmol/L) ottenuto nel gruppo placebo nelle 26 settimane della fase in doppio cieco.
Un altro studio pediatrico con atorvastatina verso colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età 10-18 anni ha dimostrato che atorvastatina (N=25) ha causato una riduzione significativa di LDL-C alla 26a settimana (p<0,05) rispetto al colestipolo (N=31).
Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (compresa l’ipercolesterolemia omozigote) ha incluso 46 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina titolata in base alla risposta al trattamento (alcuni soggetti sono stati trattati con 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL si è ridotto del 36%.
L’efficacia a lungo termine del trattamento con atorvastatina in età pediatrica nel ridurre la morbilità e mortalità nell’adulto non è stata stabilita.
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini di età compresa tra 0 e meno di 6 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa tra 0 e meno di 18 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote, ipercolesterolemia combinata (mista), ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1 - 2 ore. L’entità dell’assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film di atorvastatina è pari al 95% - 99% rispetto alla soluzione orale. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione di atorvastatina è approssimativamente 381 L. Atorvastatina è legato alle proteine plasmatiche per ≥ 98%.
Biotrasformazione
Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro, l’inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella di atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibente circolante a carico della HMG-CoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.
Eliminazione
Atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che atorvastatina sia sottoposta a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo l’emivita media di eliminazione plasmatica di atorvastatina è di circa 14 ore. L’emivita dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è approssimativamente di 20 - 30 ore per contributo dei metaboliti attivi.
Atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti di atorvastatina sono substrati di OATP1B1. Atorvastatina è anche identificata come substrato dei trasportatori di efflusso proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare di atorvastatina.
Popolazioni particolari
Anziani
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell’anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.
Popolazione pediatrica
In uno studio in aperto di 8 settimane, i pazienti pediatrici (di età 6-17 anni), Stadio di Tanner 1 (N=15) e Stadio di Tanner ≥2 (N=24) con ipercolesterolemia familiare eterozigote e LDL-C al basale ≥4 mmol/L sono stati trattati con una somministrazione giornaliera rispettivamente di atorvastatina 5 mg o 10 mg in compresse masticabili o di atorvastatina 10 mg o 20 mg in compresse rivestite con film. Il peso corporeo è stato la sola covariante significativa nel modello farmacocinetico di popolazione di atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è stata simile a quella degli adulti con l’utilizzo di equazioni allometriche in base al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni importanti del LDL-C e del TC nell’ambito del range posologico di esposizione ad atorvastatina e alla o-idrossiatorvastatina.
Genere
Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nelle donne differiscono da quelle degli uomini (Donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono state di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.
Compromissione renale
L’insufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti lipidici di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.
Compromissione epatica
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).
Polimorfismo SLCO1B1
L’assorbimento epatico di tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi inclusa atorvastatina, coinvolgono il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 c’è il rischio di aumento nell’esposizione di atorvastatina, che può condurre a un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene codificante OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato all’esposizione di atorvastatina più alta di 2,4 volte (AUC) rispetto a individui senza questa variante genotipica (c.521TT). Un assorbimento epatico geneticamente insufficiente di atorvastatina è anche possibile in questi pazienti. Non sono note le possibili conseguenze sull’efficacia.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Atorvastatina è risultato negativo per il potenziale mutagenico e clastogenico in una batteria di 4 test in vitro ed in 1 saggio in vivo. Atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma alte dosi nei topi (risultanti in 6-11 volte la AUC0-24h raggiunta nell’uomo alle dosi raccomandate più alte) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.
Da studi sperimentali negli animali è emerso che gli inibitori della HMG-CoA riduttasi possano avere effetti sullo sviluppo embrionale o sul feto. Nei ratti, conigli e cani atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non si è dimostrata teratogenica, tuttavia, con dosi ritenute tossiche per le madri è stata osservata una tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo di progenie del ratto è stata ritardata e la sopravvivenza post-natale ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti, c’è evidenza di trasmissione placentale. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa:
Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina (E460)
Croscarmellosa sodica
Sepitrap 80 (polisorbato 80 (E443) e magnesio alluminio silicato)
Calcio carbonato (E170)
Idrossipropil-cellulosa (E463)
Magnesio stearato (E572)
Film di rivestimento:
Alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato) (E1203)
Titanio diossido (E171)
Talco (E553b)
Macrogol 3350 (E1521)
Lecitina di soia (E322)
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
2 anni (per dosaggio da 10 mg)
3 anni (per dosaggio da 20 mg, 40 mg, 80 mg)
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Blister OPA//PVC//Al, astuccio di cartone.
Confezioni:
Atorvastatina Medreg 10 mg: 28, 30, 49, 50, 60, 90, 98 e 100 compresse rivestite con film
Atorvastatina Medreg 20 mg: 28, 30, 49, 50, 60, 90, 98 e 100 compresse rivestite con film
Atorvastatina Medreg 40 mg: 28, 30, 60, 90 e 100 compresse rivestite con film
Atorvastatina Medreg 80 mg: 14, 28, 30, 90 e 100 compresse rivestite con film
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Medreg s.r.o.
Na Florenci 2139/2
Nové Město
110 00 Praga 1
Repubblica Ceca
8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
052226014 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226026 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226255 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 49 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226216 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226038 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226040 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226228 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226053 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226065 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226077 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226267 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 49 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226230 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226089 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226091 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226242 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226103 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226115 - "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226127 - "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226139 - "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226141 - "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226154 - "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226166 - "80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226178 - "80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226180 - "80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226192 - "80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
052226204 - "80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA//PVC//AL
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 15 Settembre 2026