RIMCURE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Rimcure, compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene rifampicina 150 mg, isoniazide 75 mg e pirazinamide 400 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

La compressa è rosa, ovoidale e biconvessa.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Per il trattamento iniziale della tubercolosi, secondo le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

Devono essere tenute in considerazione anche le altre linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antitubercolari.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Rimcure deve essere somministrato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento della tubercolosi.

La dose raccomandata e gli schemi di dosaggio per Rimcure sono basati sulle linee guida dell’OMS:

– Compresse in associazione a dosi fisse per il trattamento della tubercolosi; OMS/CDS/CPC/TB­/99.267, 1999.

– Il razionale per la prescrizione di compresse in associazione a dosi fisse per il trattamento della tubercolosi; Bollettino dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, 2001, 79: 61–68.

– Consultazione informale sull’associazione a dosi fisse di 4 farmaci, Ginevra 2001.

– Trattamento della tubercolosi: Guidelines for national programmes (Linee guida per programmi nazionali);

WHO/CDS/TB/20­03.313, 2003.

Queste dosi e schemi di dosaggio possono differire dalle raccomandazioni sull’uso di agenti antitubercolari presenti in altre linee guida ufficiali.

Rimcure è un prodotto costituito da una associazione a dosi fisse destinata all’uso nella fase iniziale intensiva del trattamento antitubercolare. Rimcure deve essere somministrato giornalmente per tutti i 2 mesi della fase iniziale del trattamento. Quando indicato, nella fase iniziale del trattamento possono essere associati altri medicinali antitubercolari, quali streptomicina o etambutolo.

Rimcure è un prodotto, costituito da una associazione a dosi fisse, che deve essere utilizzato solamente quando il rapporto fisso di rifampicina 150 mg, isoniazide 75 mg e pirazinamide 400 mg, consente il trattamento di un singolo paziente in linea con le raccomandazioni ufficiali e la pratica clinica.

Le compresse di Rimcure vengono somministrate per via orale. Le compresse devono essere somministrate in dose singola (il numero delle compresse dipende dal peso corporeo del paziente, vedere tabella 2), a digiuno, almeno 1 ora prima dei pasti.

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Tabella 1: Farmaci antitubercolari essenziali raccomandati dall’OMS

Tabella 2: Regimi terapeutici raccomandati dall’OMS espressi come numero di compresse con combinazioni a dosi fisse di farmaci antitubercolari in pazienti adulti

Durat Peso corporeo del paziente

1 In pazienti affetti da tubercolosi polmonare non-cavitaria, negativa allo striscio noti per essere HIV negativi, pazienti per i quali è nota l’infezione ad opera di bacilli totalmente sensibili al farmaco e bambini piccoli con tubercolosi primaria

2 In pazienti affetti da Tubercolosi polmonare positiva allo striscio dell’espettorato, precedentemente trattata: recidiva; trattamento dopo interruzione, trattamento dopo insuccesso, in accordo con la categoria II delle Raccomandazio­ni OMS.

Nei casi di tubercolosi cronica o resistente al trattamento farmacologico con politerapia (ancora positiva allo striscio sull’espettorato dopo un ri-trattamento controllato), per questa categoria di pazienti (Categoria IV delle raccomandazioni OMS), si ritiene opportuno l’utilizzo di specifici protocolli individualizzati o standardizzati.

Uso in pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg:

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Rimcure non ha un dosaggio adatto al trattamento di pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg (vedere paragrafo 4.4).

Uso nei bambini:

Rimcure non ha un dosaggio adatto al trattamento di bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg. Rimcure non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni, a causa del rischio di aspirazione (vedere paragrafo 4.4).

Anziani:

Non è necessario un regime terapeutico speciale, ma vanno tenute in considerazione la eventuale concomitanza di insufficienza epatica e/o renale. Può essere utile una integrazione a base di piridossina (vitamina B6).

Insufficienza epatica:

Rimcure deve essere utilizzato con cautela e sotto stretto controllo medico nei casi di funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafo 4.4). Rimcure è controindicato nei pazienti con anamnesi di epatite indotta da farmaco e in pazienti con patologie epatiche acute (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza renale:

Rimcure deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 25–60 ml/min, vedere 4.4). Rimcure è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 25 ml/min, vedere paragrafo 4.3).

Interruzione del trattamento

Se il trattamento iniziale intensivo con Rimcure viene interrotto per qualsiasi motivo inclusa la mancata compliance, un prodotto costituito da una associazione a dosi fisse di farmaci come Rimcure non deve essere utilizzato per la ripresa del trattamento.

Rifampicina, isoniazide e pirazinamide devono essere somministrati separatamente per la ripresa del trattamento, perché la rifampicina deve essere reintrodotta a un dosaggio inferiore. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali riguardanti una appropriata ripresa del trattamento con agenti antitubercolari.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità nota o sospetta alle rifamicine, all’isoniazide, alla pirazinamide e/o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Anamnesi di epatite indotta da farmaco e patologie epatiche acute indipendentemente dall’origine.

Porfiria.

Artrite gottosa acuta.

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 25 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).

Uso concomitante di voriconazolo e inibitori delle proteasi, eccetto ritonavir, se somministrato al dosaggio pieno o 600 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Avvertenze

Quando è noto il fenotipo di acetilazione, i pazienti con acetilazione estremamente veloce o estremamente lenta devono assumere i tre principi attivi separatamente al fine di facilitare l’aggiustamento della dose di isoniazide.

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Rimcure deve essere sospeso immediatamente se si verificano reazioni di ipersensibilità acuta grave, quali trombocitopenia, porpora, anemia emolitica, dispnea e attacchi di tipo asmatico, shock o insufficienza renale, in quanto questi sono effetti indesiderati che la rifampicina può provocare in casi eccezionali. I pazienti che sviluppano tali reazioni non devono essere mai più trattati con rifampicina.

Rimcure deve essere sospeso se compaiono altri segni di ipersensibilità, quali febbre o reazioni cutanee. Per ragioni di sicurezza, il trattamento non deve essere continuato o ripreso con rifampicina.

Rimcure non va somministrato ai bambini di età inferiore a 6 anni, per via del rischio di aspirazione.

Rimcure non ha un dosaggio adatto al trattamento di pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg.

Precauzioni

Le precauzioni per l’uso di Rimcure sono le stesse valide per la somministrazione di rifampicina, isoniazide e pirazinamide come singoli principi attivi.

Ai pazienti va fornita l’informazione di evitare l’interruzione del trattamento.

Grave insufficienza epatica, denutrizione, alcolismo

Rifampicina, isoniazide e pirazinamide sono metabolizzate nel fegato. Livelli di transaminasi elevati, sopra il limite superiore della norma (ULN), si riscontrano comunemente. La disfunzione epatica che può evidenziarsi nelle prime settimane di trattamento, ritorna solitamente entro i valori normali spontaneamente, senza interruzione del trattamento, e di solito entro il terzo mese di trattamento.

Con rifampicina, sebbene si verifichino comunemente lievi aumenti degli enzimi epatici, ittero clinico o evidenze di epatite sono rari. Nei pazienti che assumono sia isoniazide che rifampicina, un modello colestatico con fosfatasi alcalina elevata suggerisce che la rifampicina è l’agente causale, mentre un aumento delle transaminasi può essere causato da isoniazide o rifampicina o pirazinamide, o dalla combinazione dei tre agenti.

I pazienti con funzionalità epatica compromessa devono essere trattati con cautela e tenuti sotto stretto controllo medico.

In questi pazienti, occorre effettuare un attento controllo della funzionalità epatica, soprattutto della transaminasi glutammico-piruvica (SGPT/ALAT) e della transaminasi glutammico-ossalacetica sieriche (SGOT/ASAT), prima della terapia e ripetere tale controllo a intervalli settimanali o quindicinali durante la terapia. Se compaiono segnali di danno epatocellulare Rimcure deve essere sospeso.

Un moderato aumento della bilirubina e/o dei livelli di transaminasi non è in sé un indicatore sufficiente per interrompere il trattamento; piuttosto, la decisione deve essere presa dopo ripetizione dei tests di funzionalità epatica, osservato l’andamento dei valori e considerato gli stessi in relazione alle condizioni cliniche del paziente.

Si raccomanda l’interruzione del trattamento con isoniazide in presenza di ittero clinico o livelli di transaminasi superiori a 3 volte il limite ULN (limite superiore della norma). L’associazione a dosi fisse di farmaci, Rimcure, deve essere sostituita da formulazioni contenenti i componenti singoli di rifampicina, isoniazide e pirazinamide al fine di facilitare il trattamento in queste condizioni cliniche.

È raccomandata l’interruzione del trattamento con rifampicina e pirazinamide se la funzionalità epatica non ritorna normale o se le transaminasi superano di 5 volte il limite superiore della norma (ULN). L’associazione a dosi fisse di farmaci, Rimcure, deve essere sostituita da formulazioni contenenti i componenti singoli, al fine di facilitare il trattamento in queste condizioni cliniche.

L’uso di isoniazide nei pazienti affetti da patologie croniche del fegato deve essere attentamente monitorato. Gravi epatiti e talvolta letali causate da isoniazide possono insorgere anche dopo molti mesi di trattamento.

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Epatotossitcità associata alla terapia con isoniazide (che si ritiene dovuta al metabolita diacetilidrazina) è rara nei pazienti fino a 20 anni di età, ma diventa più comune con l’aumentare dell’età fino a raggiungere una incidenza fino al 3% nei pazienti che superano i 50 anni. L’incidenza di epatotossicità grave può essere minimizzata attraverso un attento monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere monitorati in relazione alla comparsa di sintomi prodromici di epatite, quali senso di affaticamento, debolezza, malessere, anoressia, nausea o vomito. Se compaiono questi sintomi o se vengono rilevati segni di danno epatico, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Continuare ad assumere Rimcure in questi pazienti può portare a forme più gravi di danno epatico.

Nei pazienti con patologia epatica cronica, così come negli alcolisti cronici e nei pazienti denutriti, i benefici terapeutici del trattamento con Rimcure devono essere valutati rispetto ai possibili rischi.

Qualora si consideri necessario il trattamento antiturbercolare, può risultare importante modificare il dosaggio di rifampicina, isoniazide e pirazinamide e Rimcure non deve essere utilizzato in tali pazienti perché l’aggiustamento della dose può essere realizzato solo somministrando rifampicina, isoniazide e pirazinamide separatamente.

Per pazienti denutriti o anziani può essere utile un’integrazione di piridossina (vitamina B6), perché l’isoniazide ad alti dosaggi può provocare una carenza di piridossina (vitamina B6).

Insufficienza renale grave

Nell’insufficienza renale grave, l’eliminazione di isoniazide e pirazinamide può essere rallentata, con conseguente esposizione sistemica più elevata, cosa che può provocare un aumento degli eventi avversi. Rimcure deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 25–60 ml/min).

Gotta

La pirazinamide deve essere utilizzata con cautela in pazienti con anamnesi di gotta. Deve essere effettuato il controllo regolare dell’acido urico nel siero. Il trattamento con Rimcure deve essere interrotto in caso di artrite gottosa.

Ematologia

Deve essere controllata la conta ematica completa durante un trattamento prolungato e in pazienti con disturbi epatici. La rifampicina deve essere definitivamente interrotta se si evidenziano trombocitopenia o porpora. La possibilità che la pirazinamide abbia un effetto indesiderato sul tempo di coagulazione del sangue o sull’integrità vascolare, deve essere tenuta in considerazione nei pazienti con emottisi.

Diabete mellito

È stata evidenziata una maggiore difficoltà nel controllo del diabete mellito quando a questi pazienti si somministra isoniazide.

Epilessia

I pazienti affetti da disturbi convulsivi devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante il trattamento con Rimcure per via degli effetti neurotossici dell’isoniazide.

Neuropatia

Occorre osservare cautela nei soggetti affetti da nevrite periferica. È necessario prevedere esami neurologici regolari con particolare attenzione ai pazienti con anamnesi di abuso di alcool. L’uso di piridossina (vitamina B6) può prevenire o ridurre la neuropatia dovuta al trattamento con isoniazide soprattutto negli anziani e in pazienti denutriti. La piridossina deve essere somministrata in accordo con le linee guida ufficiali.

Contraccezione

Devono essere utilizzati mezzi contraccettivi supplementari non ormonali per impedire la possibilità di una gravidanza durante il trattamento con rifampicina (vedere paragrafo 4.5).

Alcool

I pazienti devono astenersi dal consumo di alcool durante il trattamento con Rimcure.

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Analisi di laboratorio

La conta ematica completa e i tests di funzionalità epatica (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT), tests di funzionalità renale e monitoraggio dell’acido urico sierico devono essere effettuati prima del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento.

Somministrazione concomitante di medicinali

La rifampicina è un potente induttore del sistema del citocromo P450 e può aumentare il metabolismo dei farmaci somministrati contemporaneamente, con conseguenti livelli plasmatici subterapeutici e mancanza di efficacia. I farmaci eliminati attraverso il metabolismo epatico devono essere utilizzati contemporaneamente a Rimcure solo se i livelli plasmatici o la risposta clinica/effetti indesiderati possono essere monitorati e il dosaggio può essere adeguatamente regolato (vedere paragrafo 4.5).

Deve essere evitata la contemporanea somministrazione dei seguenti prodotti medicinali con Rimcure: nevirapina, simvastatina, contraccettivi orali e ritonavir (se somministrato a bassi dosaggi come “rinforzo” può verificarsi una marcata riduzione della concentrazione plasmatica) (vedere paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Influenza di altri medicinali su Rimcure

Gli antiacidi riducono la biodisponibilità di rifampicina e isoniazide. Per evitare questa interazione, Rimcure deve essere assunto almeno 1 ora prima degli antiacidi. I corticosteroidi possono ridurre i livelli plasmatici di isoniazide, aumentando la relativa eliminazione (clearance) metabolica e/o renale.

Influenza di Rimcure su altri medicinali

La rifampicina è il più potente induttore del sistema del citocromo P450 (CYP450), in particolare delle due sottofamiglie CYP3A e CYP2C, che rappresentano più dell’80% degli isoenzimi del CYP450. Pertanto, la rifampicina può aumentare il metabolismo di numerosi medicinali somministrati contemporaneamente che vengono metabolizzati – parzialmente o totalmente – da queste due sottofamiglie di CYP450. Inoltre, la rifampicina induce anche UDP-glucoroniltran­sferasi, un altro enzima coinvolto nel metabolismo di diversi medicinali. Ciò può produrre livelli plasmatici subterapeutici dei medicinali somministrati contemporaneamente, con conseguente effetto ridotto o addirittura una perdita dell’effetto. L’isoniazide inibisce il metabolismo di alcuni medicinali provocando un aumento delle concentrazioni plasmatiche.

Inoltre, alcuni medicinali sono influenzati in maniera opposta dalla rifampicina e dall’isoniazide, ad es. fenitoina, warfarin e teofillina. L’effetto netto non può essere previsto e può modificarsi nel corso del tempo.

I farmaci che vengono eliminati attraverso il metabolismo epatico devono essere somministrati contemporaneamente a Rimcure solo se le concentrazioni plasmatiche o la risposta clinica/effetti indesiderati possono essere monitorati e il dosaggio può essere adeguatamente regolato. Deve essere effettuato un monitoraggio regolare durante la terapia con Rimcure e per 2–3 settimane dopo l’interruzione della terapia.

Gli effetti della induzione enzimatica della rifampicina raggiungono un picco entro 10 giorni e diminuiscono gradualmente nell’arco di 2 o più settimane dopo l’interruzione del trattamento con rifampicina; questi elementi devono essere tenuti in considerazione se si aumenta il dosaggio di altri medicinali durante il trattamento con Rimcure.

Nel considerare l’impatto di Rimcure sulle concentrazioni di altri medicinali somministrati contemporaneamente, si raccomanda quanto segue:

Interazioni con rifampicina:

È controindicata la contemporanea somministrazione di Rimcure con i seguenti medicinali: voriconazolo e inibitori della proteasi, eccetto ritonavir se somministrato a dosaggio intero o 600 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.3).

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L’uso dei seguenti medicinali in concomitanza con Rimcure non è raccomandato: nevirapina, simvastatina, contraccettivi orali e ritonavir (se somministrato a bassi dosaggi come “rinforzo”, può verificarsi una marcata riduzione della concentrazione plasmatica) (vedere paragrafo 4.4).

Opportune precauzioni d’impiego, quali il monitoraggio di specifici parametri o una accurata sorveglianza clinica, devono essere intraprese in caso di contemporanea somministrazione di Rimcure con i seguenti medicinali: calcio-antagonisti, antiaritmici di classe 1a (chinidina, disopiramide), anticoagulanti orali, antifungini azolici (eccetto voriconazolo), buspirone, carvedilolo (per via del suo impiego nell’insufficienza cardiaca e del suo basso indice terapeutico per questa indicazione), agenti immunosoppressori (quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), clozapina, corticosteroidi, gestrinone, estrogeni e progestinici somministrati come terapia ormonale sostitutiva, aloperidolo, ormoni tiroidei, metadone, morfina, efavirenz, propafenone, terbinafina, tiagabina, zidovudina, zolpidem, zaleplon, carbamazepina, fenitoina, teofillina, benzodiazepine, digitalici, dapsone, atovaquone, repaglinide o antidiabetici orali della classe delle sulfoniluree, antagonisti beta-recettoriali (se metabolizzati per via epatica, come metoprololo, propranololo), cloramfenicolo, claritromicina, telitromicina, antidepressivi triciclici, acido p-aminosalicilico, cimetidina, mexiletina, nevirapina, fluvastatina, eterocoxib, rofecoxib, imidapril, tropisetron, linezolid.

Interazioni con isoniazide:

Opportune precauzioni d’impiego, quali il monitoraggio di specifici parametri o una accurata sorveglianza clinica, devono essere intraprese in caso di contemporanea somministrazione di Rimcure con i seguenti medicinali: anestetici alogenati volatili, glucocorticoidi, ketoconazolo, fenitoina, pirazinamide, stavudina, carbamazepina, benzodiazepine, etosuccimide, teofillina.

Interazioni con pirazinamide:

Opportune precauzioni d’impiego, quali il monitoraggio di specifici parametri o una accurata sorveglianza clinica, devono essere intraprese in caso di contemporanea somministrazione di Rimcure con i seguenti medicinali: probenecid, sulfinpirazone.

La rifampicina può ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali e le pazienti trattate con Rimcure devono utilizzare un metodo di contraccezione non ormonale.

Il vaccino antitifico orale può essere inattivato dalla contemporanea somministrazione di antibiotici.

Devono essere evitati i cibi con alto contenuto di tiramina o di istamina. L’isoniazide può inibire le monoammino-ossidasi e le diammino-ossidasi. L’assunzione di cibi contenenti tiramina (es. formaggio, vino rosso) o istamina (es. tonno) può provocare mal di testa, palpitazioni, arrossamenti, ecc.

La rifampicina può ritardare l’escrezione biliare dei mezzi di contrasto durante un esame radiografico alla cistifellea.

I tests microbiologici utilizzati per determinare le concentrazioni plasmatiche di acido folico e cianocobalamina (vitamina B12) non possono essere utilizzati durante il trattamento con rifampicina, in quanto la rifampicina compete con la bilirubina e la BSF. Per evitare reazioni falsamente positive, il test alla BSF deve essere effettuato al mattino prima della somministrazione di rifampicina.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Il trattamento deve essere considerato caso per caso, dopo aver valutato il beneficio della associazione di medicinali. Di conseguenza Rimcure può essere somministrato in gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Rifampicina

Sulla base dei limitati dati clinici circa l’esposizione in gravidanza, non è stato evidenziato alcun aumento nel tasso di malformazioni fetali. La rifampicina attraversa la placenta. La somministrazione di rifampicina durante le ultime settimane di gravidanza può causare emorragia postnatale nella madre e nel neonato. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva a dosaggi ≥ 150 mg/kg (vedere paragrafo 5.3).

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Isoniazide

Sulla base di dati clinici limitati, non è stata osservata una maggiore frequenza delle malformazioni congenite rispetto alla frequenza prevista in una popolazione normale. L’isoniazide attraversa la placenta. L’isoniazide può esercitare effetti neurotossici sul bambino. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Pirazinamide

Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva sugli animali con pirazinamide. Non è noto se la pirazinamide possa causare danni fetali se somministrata a donne in gravidanza.

– In caso di esposizione durante il terzo trimestre, si raccomanda la somministrazione orale alla madre di fitomenadione (vitamina K), durante l’ultimo mese di gravidanza e la somministrazione neonatale immediatamente dopo il parto, perché la rifampicina può provocare emorragia materna o neonatale.

– È raccomandata, durante la gravidanza, una integrazione di piridossina (vitamina B6), perché l’isoniazide può esercitare effetti neurotossici sul bambino.

Rifampicina, isoniazide e pirazinamide passano nel latte materno, ma non sono stati osservati effetti avversi sui lattanti. L’allattamento al seno, comunque, non è raccomandato data la possibilità teorica di effetti neurotossici dovuti all’isoniazide.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rimcure influisce minimamente o moderatamente sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Stime della frequenza: Comune: > 1/100, < 1/10

Non comune ≥ 1/1.000 , < 1/100

Raro: ≥ 1/10.000 , < 1/1.000

Molto raro: < 1/10.000

Patologie endocrine Raro:

Leucopenia transitoria, eosinofilia. Trombocitopenia e porpora trombocitopenica si evidenziano più frequentemente con la terapia intermittente che non con il trattamento quotidiano continuo, durante il quale si verificano solo in casi molto rari.

Quando la somministrazione di rifampicina è proseguita dopo la comparsa di porpora, sono stati riportati casi di emorragia cerebrale e letali (vedere paragrafo 4.4). Emolisi, anemia emolitica

Disturbi mestruali (in casi estremi amenorrea); induzione di crisi in pazienti affetti da morbo di Addison (vedere paragrafo 4.5)

Disturbi psichiatrici Raro:

Patologie del sistema Comune:

nervoso

Raro:

Confusione mentale

Stanchezza, sonnolenza, mal di testa, sensazione di testa vuota, capogiri

Atassia, debolezza muscolare

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Nei pazienti che assumono rifampicina con schemi di dosaggio diversi da quelli giornalieri o in pazienti che riprendono il trattamento dopo un’interruzione temporanea, si può sviluppare una sindrome simile a quella influenzale, molto probabilmente di origine immunopatologica. Tale sindrome è caratterizzata da febbre, brividi e, spesso mal di testa, vertigini e dolori muscoloscheletrici. In rari casi questa “sindrome simil-influenzale” può essere seguita da trombocitopenia, porpora, dispnea, attacchi di tipo asmatico, anemia emolitica, shock e insufficienza renale acuta. Tali gravi complicanze possono, comunque, presentarsi improvvisamente, senza essere precedute dalla “sindrome simil-influenzale”, in particolare alla ripresa del trattamento dopo interruzione temporanea o quando la rifampicina è somministrata una volta alla settimana ad alte dosi (≥ 25 mg/kg) (vedere paragrafo 4.4).

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Patologie del sistema Raro: Trombocitopenia, anemia sideroblastica, effetti indesiderati

emolinfopoietico sul meccanismo di coagulazione del sangue, splenomegalia

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Patologie sistemiche e Comune: Reazioni allergiche e altre reazioni, quali lieve artralgia e condizioni relative alla mialgia

sede di

somministrazione

Raro: Reazioni allergiche e altre reazioni, quali rash cutaneo, fotosensibilità, orticaria, prurito, febbre, acne.

4.9 sovradosaggio

Rifampicina

Tossicità: come mostrato dalla pratica clinica, i sintomi da sovradosaggio e le conseguenze sono variabili: dosi di 15 gr. e 60 gr. somministrati a pazienti adulti hanno portato ad esiti letali, mentre 9 gr. negli adulti provocano una grave intossicazione e 12 gr. somministrati a pazienti adolescenti hanno causato un’intossicazione moderata

Sintomi: disturbi gastrointestinali, vomito, sudorazione, dispnea, convulsioni, insufficienza renale, interessamento epatico, riduzioni dello stato di coscienza, prurito diffuso. Colorazione arancio–rossastra di pelle e urine, edema facciale. Possibile edema polmonare.

Trattamento: se autorizzato, svuotamento gastrico e somministrazione di dosi ripetute di carbone. Trattamento sintomatico. In caso di insufficienza renale può rendersi necessaria la dialisi.

Isoniazide

Tossicità: la tossicità è potenziata dall’alcool. La dose letale è compresa nell’intervallo 80–150 mg/kg di peso corporeo. 5 gr. somministrati a pazienti di 15 anni hanno provocato una intossicazione letale. 900 mg a bambini di 8 anni hanno determinato una moderata intossicazione. 2–3 gr. a bambini di 3 anni hanno avuto come esito una intossicazione grave. 3 gr. a pazienti di 15 anni e 5–7,5 gr. a pazienti adulti hanno causato intossicazioni estremamente gravi.

Sintomi: i sintomi tipici sono convulsioni e acidosi metabolica, chetonuria, iperglicemia. Inoltre: mioclono periorbitale, capogiri, tinnito, tremore, iperreflessia, parestesia, allucinazioni, riduzione dello stato di coscienza. Depressione respiratoria, apnea. Tachicardia, aritmie, ipotensione. Nausea, vomito. Febbre, rabdomiolisi, CID, iperglicemia, iperkaliemia. Interessamento epatico.

Dosaggi di isoniazide superiori a 10 mg/kg possono produrre degli effetti sul sistema nervoso, ad es. in forma di neuropatia periferica, e quindi compromettere la capacità del paziente di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Trattamento: se autorizzato, svuotamento gastrico (una volta accertato che il paziente non presenta convulsioni), carbone. Immediata raccolta di campioni di sangue per la immediata determinazione di gas ematici, elettroliti, BUN (azoto ureico nel siero), glucosio, ecc. In caso di presenza di convulsioni e acidosi metabolica, somministrare 1 gr. di piridossina per gr. di isoniazide. In caso di convulsioni e dosaggio sconosciuto, somministrare 5 gr. di piridossina per via endovenosa. In assenza di convulsioni, somministrare 2–3 gr. di piridossina per via endovenosa come trattamento profilattico. Si raccomanda di diluire la piridossina per ridurre l’irritazione vascolare, e di somministrarla per 30 minuti utilizzando una pompa per infusione o una pompa a siringa. Ripetere la dose, se necessario. Il diazepam potenzia l’effetto della piridossina. Qualora la piridossina non fosse disponibile, al fine di contrastare le crisi convulsive, è possibile provare a somministrare un’alta dose di diazepam. Nei casi più gravi, provvedere a una terapia respiratoria. Effettuare una correzione dell’acidosi metabolica e degli squilibri elettrolitici. Assicurare una buona diuresi. In caso di intossicazione estremamente grave, procedere a emodialisi o emoperfusione. Trattamento sintomatico.

Pirazinamide

Valori anormali nei tests di funzionalità epatica, iperuricemia.

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5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Associazione di medicinali per il trattamento della tubercolosi (rifampicina, pirazinamide e isoniazide).

Codice ATC: J04A M05.

La rifampicina è un antibiotico del gruppo delle rifamicine. Isoniazide e pirazinamide sono agenti antitubercolari battericidi.

Meccanismo d’azione

La rifampicina esercita, sia in vitro che in vivo , effetti battericidi sul Mycobacterium tuberculosis. Esibisce inoltre attività variabile verso altre specie atipiche di Mycobacterium.

In vivo, la rifampicina esercita il suo effetto battericida non solo sui microrganismi che si trovano negli spazi extracellulari, ma anche su quelli localizzati intracellularmente.

La rifampicina inibisce la RNA polimerasi DNA-dipendente dei ceppi batterici sensibili, senza tuttavia influire sui sistemi enzimatici dell’ospite.

L’isoniazide esercita un effetto battericida soprattutto sulle popolazioni in rapida crescita di Mycobacterium tuberculosis. Il suo meccanismo d’azione si basa probabilmente soprattutto sull’inibizione della sintesi dell’acido micolico, che è un costituente importante della parete cellulare micobatterica

Pirazinamide: l’esatto meccanismo d’azione non è noto. Gli studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la pirazinamide è attiva solo a pH leggermente acido (pH 5.5).

Sensibilità microbiologica

La rifampicina, a concentrazioni da 0,005 a 0,2 microgrammi/ml inibisce la crescita di M. tuberculosis in vitro. La rifampicina aumenta l’attività in vitro della streptomicina e dell’isoniazide contro M. tuberculosis , ma non quella dell’etambutolo.

L’isoniazide è batteriostatica per i batteri metabolicamente inattivi, ma è battericida per i microrganismi in rapida divisione. La concentrazione tubercolostatica minima va da 0,025 a 0,05 microgram­mi/ml.

È stato riportato che la Minima Concentrazione Inibente (MIC) di pirazinamide per M. tuberculosis è compresa nell’intervallo 12,5–20 microgrammi/ml.

Una volta completata la fase iniziale intensiva del trattamento, è possibile proseguire il trattamento con l’associazione rifampicina-isoniazide somministrata quotidianamente.

Questo regime (fase iniziale intensiva seguita dalla fase di mantenimento) è appropriato nel caso di nuovi pazienti tubercolotici, in caso di recidiva, in caso di trattamento dopo l’interruzione o fallimento terapeutico.

Sono stati osservati i seguenti tassi di resistenza nei nuovi casi (pazienti mai trattati) nell’area dell’Europa occidentale e centrale (come previsto dal progetto EuroTB, marzo 2002):

Tubercolosi extrapolmonare

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Il trattamento di tubercolosi extrapolmonare con chemioterapia breve è raccomandato dall’OMS, da UATLD e da diversi comitati nazionali, quali l’American Thoracic Society, sebbene per la tubercolosi extrapolmonare non siano stati condotti studi clinici altrettanto approfonditi come per la tubercolosi polmonare.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Rifampicina

La rifampicina è ben assorbita quando assunta a stomaco vuoto. Il tasso e la portata dell’assorbimento diminuiscono in caso di assunzione ai pasti. Le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte circa due ore dopo la somministrazione. La rifampicina viene rapidamente distribuita in tutto l’organismo. La concentrazione nel fluido cerebrospinale è, comunque, generalmente bassa, eccezion fatta per i casi di meningite. Il volume di distribuzione è di circa 55 L. Il legame con le proteine è alto (80%). La rifampicina è deacetilata nel suo metabolita attivo la deacetilrifam­picina. Rifampicina e deacetilrifampicina sono escrete nella bile e la rifampicina è sottoposta a ricircolo enteroepatico. Il 10% circa della dose è escreta immodificata nelle urine.

L’emivita di eliminazione è inizialmente compresa tra le 3 e le 5 ore, ma diminuisce a 2–3 ore in caso di somministrazione ripetuta. Il tasso di eliminazione aumenta nei primi 6–10 giorni di terapia, a causa dell’auto–induzione degli enzimi ossidativi microsomiali epatici. Dopo la somministrazione di alte dosi l’escrezione può essere più lenta a causa della saturazione dell’escrezione biliare.

Isoniazide

L’isoniazide è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale. Il tasso e la portata dell’assorbimento diminuisce in caso di assunzione ai pasti. Le massime concentrazioni plasmatiche sono raggiunte 1–2 ore dopo la somministrazione. L’isoniazide si distribuisce nella maggior parte dei tessuti e dei liquidi corporei. Il volume di distribuzione è di circa 43 L. Il legame con le proteine è molto basso, compreso tra 0 e il 10% circa. L’isoniazide è acetilata dalla N-acetiltransferasi a N-acetilisoniazide. Questa viene quindi biotrasformata in acido isonicotinico e monoacetilidrazina. La monoacetilidrazina è associata a epatotossicità a causa della formazione di un metabolita intermedio reattivo. Il tasso di acetilazione è determinato geneticamente; gli acetilatori lenti sono caratterizzati da una relativa mancanza di N-acetiltransferasi epatica. Il 50% circa dei caucasici e degli afroamericani sono acetilatori lenti. La maggior parte degli eschimesi e degli asiatici di etnia mongola, quali i giapponesi, i cinesi e i vietnamiti sono invece acetilatori rapidi.

L’emivita è in genere compresa tra 1 e 4 ore, ma può variare tra 0,5 e 6 ore, in base al tasso di acetilazione. Il 75–95% circa della dose è escreto attraverso i reni entro 24 ore, principalmente come metaboliti inattivi N-acetilisoniazide e acido isonicotinico.

Pirazinamide

La pirazinamide è ben assorbita dal tratto gastrointestinale. L’assorbimento non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte dopo 1–2 ore negli adulti e circa 3 ore nei bambini. La pirazinamide si distribuisce rapidamente in tutto l’organismo. La pirazinamide è idrolizzata da una deaminasi microsomiale in acido pirazinoico, un metabolita attivo, e quindi idrossilato dalla xantina ossidasi ad acido 5-idrossipirazinoico. La pirazinamide è escreta a livello renale, principalmente sotto forma di metaboliti. Solo il 3% della dose è escreta immodificata nell’urina. L’emivita è di circa 10 ore.

Caratteristiche in particolari gruppi di rischio

Rifampicina

In caso di insufficienza renale, l’emivita di eliminazione si prolunga con dosi quotidiane superiori a 600 mg (10 mg/kg). La rifampicina non può essere rimossa dal sangue mediante emodialisi.

Nei pazienti con insufficienza epatica, le concentrazioni plasmatiche vengono aumentate e l’emivita di eliminazione prolungata. Per il trattamento dei pazienti, con insufficienza epatica, si veda il paragrafo 4.4.

Isoniazide

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Negli acetilatori lenti con grave insufficienza renale, può verificarsi un accumulo di isoniazide. In tali casi la concentrazione sierica di isoniazide deve essere attentamente monitorata e, se necessario, il dosaggio deve essere ridotto.

Nei pazienti con insufficienza epatica, l’emivita di eliminazione dell’isoniazide è prolungata. Per il trattamento di tali pazienti, vedere il paragrafo 4.4.

Pirazinamide

I pazienti affetti da insufficienza epatica cirrotica mostrano una marcata riduzione della clearance della pirazinamide ed un incremento dell’emivita. L’area sotto la curva di acido pirazinoico (il principale metabolita) risulta aumentata di tre volte (vedere anche paragrafo 4.4).

Non esistono dati riguardanti la farmacocinetica della pirazinamide in caso di insufficienza renale. La pirazinamide è rimossa dal sangue mediante emodialisi.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Rifampicina

Nelle femmine di topo è stato osservato un aumento significativo di epatomi dopo 1 anno di trattamento con rifampicina in quantità equivalenti a 2–10 volte le dosi cliniche massime. Nei topi di un altro ceppo e nei ratti gli studi sulla carcinogenicità sono stati negativi.

La rifampicina non è ritenuta mutagena nei batteri, nella Drosophilia melanogaster o nei topi in vivo. È stato osservato un aumento delle rotture dei cromatidi, quando le colture cellulari da sangue intero sono state trattate con rifampicina. È stato rilevato che la rifampicina possiede un potenziale immunosoppressivo in conigli, topi, ratti, cavie, linfociti umani in vitro e nell’uomo.

In ratti, topi e conigli gravidi, si è evidenziato un effetto embriotossico aspecifico a seguito di dosaggi superiori a 150 mg/kg/die. Nei ratti e nei topi, è stato osservato un aumento della comparsa di spina bifida e palatoschisi, nell’ambito dello stesso intervallo di dosaggio.

Isoniazide

L’isoniazide ha un debole effetto genotossico diretto ed è una sostanza promutagena che si realizza attraverso l’attivazione metabolica e la formazione dei metaboliti tossici idrazina e acetilidrazina. Non sono state documentate modificazioni cromosomiche nei linfociti di pazienti trattati con isoniazide, mentre è stato documentato un aumento della frequenza di modificazioni cromosomiche in relazione al trattamento in associazione.

Sono stati ottenuti dati contrastanti sulla potenziale capacità dell’isoniazide di indurre effetti teratogeni in modelli animali. L’isoniazide può esercitare un effetto letale sull’embrione. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità.

Evidenze limitate dimostrano che l’isoniazide produce tumori polmonari nei topi, a seguito di diverse modalità di somministrazione. Le evidenze disponibili sulla esposizione umana non suggeriscono che l’isoniazide sia cancerogeno nell’uomo, a dosaggi applicabili al trattamento e alla profilassi della tubercolosi.

Pirazinamide

La pirazinamide non è risultata cancerogena nei ratti o nei topi maschi mentre non è stato possibile giungere a conclusioni per le femmine di topo. La pirazinamide non è risultata mutagena nel test batterico di Ames, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Amido di mais pregelatinizzato

Amido di mais

Sodio laurilsolfato

Crospovidone

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Magnesio stearato Talco

Film di rivestimento:

Copovidone

Ipromellosa

Talco

Titanio diossido (E 171)

Opadry rosa 03B54929 [ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 400, ferro ossido rosso (E172)] Opadry trasparente OY-S-29019 [ipromellosa, macrogol 6000]

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

30 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Blister: non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Contenitori: non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Tenere il contenitore ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezione contenente 30, 60, 120, 240 o 1000 com­presse in blister di PVC/PE/PVDC-alluminio Contenitore in polipropilene opaco, bianco, con tappo in polietilene contenente 500 compresse.

Le confezioni da 500 e 1000 compresse sono destinate all’uso ospedaliero.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Sandoz S.p.A.

Largo Umberto Boccioni, 1

21040 Origgio – Varese

Italia

8. numero dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

Compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 036881011/M

Compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 036881023/M

Compresse rivestite con film 120 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 036881035/M

Compresse rivestite con film 240 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 036881047/M

Compresse rivestite con film 1000 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 036881050/M

Compresse rivestite con film 500 compresse in contenitore per compresse PP – AIC n. 036881062/M

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

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Dicembre 2006