Riassunto delle caratteristiche del prodotto - PIPERACILLINA E TAZOBACTAM NORIDEM
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Piperacillina e Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g polvere per soluzione per infusione
Piperacillina e Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g polvere per soluzione per infusione
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni fiala da 30 ml contiene 2,085 g di piperacillina sodica, equivalenti a 2 g di piperacillina e, 0,268 g di tazobactam sodico equivalenti a 0,25 g di tazobactam.
Ogni fiala da 30 ml contiene 4,17 g di piperacillina sodica, equivalenti a 4 g di piperacillina e, 0,536 g di tazobactam sodico equivalenti a 0,5 g di tazobactam.
Altro eccipiente con effetto noto:
Ogni fiala di piperacillina/tazobactam 2 g/0,25 g contiene 4,7 mmol (108,1 mg) di sodio.
Ogni fiala di piperacillina/tazobactam 4 g/0,5 g contiene 9,4 mmol (216,2 mg) di sodio.
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere per soluzione per infusione.
Polvere cristallina di colore da bianco a giallo chiaro.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Piperacillina e Tazobactam Noridem è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età superiore a 2 anni (vedere paragrafi 4.2 e 5.1):
Adulti e adolescenti
- Polmonite grave, compresa quella acquisita in ospedale e quella associata alla ventilazione
- Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite)
- Infezioni complicate intra-addominali
- Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse le infezioni del piede diabetico)
Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o di cui si sospetta l’associazione, con una qualsiasi delle infezioni sopra elencate.
Piperacillina e Tazobactam Noridem può essere usato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre che si sospetta essere dovuta a infezioni batteriche.
Nota: l’uso in caso di batteriemia dovuta a E. coli e K. pneumoniae (non sensibili al ceftriaxone) che producono beta-lattamasi estesa (ESBL), non è raccomandato nei pazienti adulti, vedere paragrafo 5.1.
Bambini da 2 a 12 anni
- Infezioni complicate intra-addominali
Piperacillina e Tazobactam Noridem può essere usato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche.
Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose e la frequenza di somministrazione di Piperacillina e Tazobactam Noridem dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dagli agenti patogeni attesi.
Pazienti adulti e adolescenti
Infezioni
La dose abituale è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam somministrati ogni 8 ore.
Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche nei pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam somministrati ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere appropriato anche per il trattamento di pazienti affetti da altre infezioni comprese nelle indicazioni terapeutiche, quando particolarmente gravi.
La tabella seguente riepiloga la frequenza di somministrazione e la dose raccomandata per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia:
| Frequenza di somministrazione | Piperacillina e Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g |
| Ogni 6 ore | Polmonite grave |
| Pazienti neutropenici adulti con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche | |
| Ogni 8 ore | Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) |
| Infezioni complicate intra-addominali | |
| Infezioni della cute e dei tessuti molli (incluse le infezioni del piede diabetico) |
Pazienti con compromissione renale
La dose per via endovenosa deve essere adeguata in funzione del grado di compromissione renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere adeguati di conseguenza):
| Clearance della creatinina (ml/min) | Piperacillina e Tazobactam Noridem (dose raccomandata) |
| > 40 | Non è necessario alcun adeguamento della dose |
| 20 - 40 | Dose massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 8 ore |
| < 20 | Dose massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 12 ore |
Nel caso di pazienti emodializzati, deve essere somministrata una dose supplementare di Piperacillina e Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g dopo ogni seduta di dialisi, poiché l’emodialisi elimina il 30 - 50% della piperacillina in 4 ore.
Pazienti con compromissione epatica
Non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti anziani
Non è necessario alcun adeguamento della dose per gli anziani con funzionalità renale nella norma o con valori di clearance della creatinina superiori a 40 mL/min.
Popolazione pediatrica (2 - 12 anni)
Infezioni
La tabella seguente riepiloga la frequenza di somministrazione e la dose per peso corporeo per i pazienti pediatrici da 2 a 12 anni, secondo l’indicazione o la patologia:
| Dose in base al peso e alla frequenza di somministrazione | Indicazione/patologia |
| 80 mg di piperacillina / 10 mg di tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 6 ore | Bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche* |
| 100 mg di piperacillina / 12,5 mg di tazobactam per kg di peso corporeo / ogni 8 ore | Infezioni complicate intra-addominali * |
*Non superare la dose massima di 4 g/0,5 g nell’arco di 30 minuti.
Pazienti con compromissione renale
La dose per via endovenosa deve essere adeguata in funzione del grado di compromissione renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere adeguati di conseguenza):
| Clearance della creatinina (ml/min) | Piperacillina e Tazobactam Noridem (dose raccomandata) |
| > 50 | Non è necessario alcun adeguamento della dose. |
| ≤ 50 | 70 mg di piperacillina/8,75 mg di tazobactam/kg ogni 8 ore. |
Nel caso di bambini emodializzati, dopo ogni seduta di dialisi deve essere somministrata una dose supplementare di 40 mg di piperacillina/5 mg di tazobactam/kg.
Uso nei bambini di età inferiore a 2 anni
Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di Piperacillina e Tazobactam Noridem nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni.
Non ci sono dati disponibili provenienti da studi clinici controllati.
Durata del trattamento
La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni va da 5 a 14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell’infezione, all’agente patogeno (o agli agenti patogeni) e all’evoluzione clinica e batteriologica del paziente.
Modo di somministrazione
Piperacillina e Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g è somministrato per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti).
Piperacillina e Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g è somministrato per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti).
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad un qualunque altro agente antibatterico a base di penicillina o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Anamnesi per reazione allergica grave acuta a qualsiasi altro principio attivo beta-lattamico (ad es. cefalosporina, monobactam o carbapenemi).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
La scelta di piperacillina/tazobactam per il trattamento di un singolo paziente deve tenere conto dell’appropriatezza dell’uso di una penicillina semisintetica ad ampio spettro, sulla base di fattori quali la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici disponibili.
Prima di iniziare la terapia con Piperacillina e Tazobactam Noridem deve essere attentamente indagata la presenza di eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti beta-lattamici (ad es. cefalosporina, monobactam e carbapenemi) e ad altri allergeni. Nei pazienti sottoposti a terapia con penicilline, tra cui piperacillina/tazobactam, sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattiche/anafilattoidi [incluso lo shock]). È più probabile che tali reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell’antibiotico e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza.
Piperacillina e Tazobactam Noridem può provocare reazioni avverse cutanee gravi, come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, e pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano eruzione cutanea devono essere monitorati attentamente e, se le lesioni peggiorano, Piperacillina e Tazobactam Noridem deve essere sospeso.
Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH): sono stati segnalati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. La HLH è una sindrome di attivazione immunitaria patologica pericolosa per la vita, caratterizzata da segni e sintomi clinici di un’eccessiva infiammazione sistemica (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenaemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che sviluppano manifestazioni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere valutati immediatamente. Se viene stabilita una diagnosi di HLH, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto.
La colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con una diarrea grave e persistente che può essere pericolosa per la vita. L’insorgenza dei sintomi della colite pseudomembranosa può verificarsi durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi, piperacillina/tazobactam deve essere interrotto.
La terapia con Piperacillina e Tazobactam Noridem può determinare la comparsa di organismi resistenti, che potrebbero causare superinfezioni.
In alcuni pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici si sono verificate manifestazioni emorragiche. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea.
Possono comparire leucopenia e neutropenia soprattutto durante una terapia prolungata; pertanto, la funzione ematopoietica deve essere oggetto di valutazione periodica.
Come per il trattamento con altre penicilline, possono verificarsi complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni (crisi convulsive) quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).
Piperacillina e Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g contiene 108,1 mg di sodio per dose, pari al 5,4% della dose massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto.
Piperacillina e Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g contiene 216,2 mg di sodio per dose, pari al 10,81% della dose massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto.
La dose massima giornaliera di questo prodotto contiene 864,8 mg di sodio, pari al 43,24 % della dose massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto.
Piperacillina e Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g e Piperacillina e Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g sono considerati ad “alto” contenuto di sodio. Ciò deve essere tenuto in particolare considerazione per coloro che seguono una dieta a basso contenuto di sale.
Nei pazienti con basse riserve di potassio, o nei pazienti trattati con medicinali concomitanti che possono ridurre i livelli di potassio, può verificarsi ipokaliemia. In tali pazienti, può essere consigliato eseguire determinazioni periodiche degli elettroliti.
Compromissione renale
A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con compromissione renale o in emodialisi. I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere adeguati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
In un’analisi secondaria che ha utilizzato i dati provenienti da un grande studio multicentrico controllato randomizzato, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l’uso di piperacillina/tazobactam è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/tazobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti.
L’uso combinato di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato ad un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta (vedere paragrafo 4.5).
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Miorilassanti non depolarizzanti
La piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, ha determinato il prolungamento del blocco neuromuscolare indotto da vecuronio. A causa del meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina.
Anticoagulanti
Durante la somministrazione concomitante di eparina, di anticoagulanti orali e di altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa la funzione dei trombociti, occorre eseguire con maggiore frequenza e monitorare regolarmente opportuni esami della coagulazione.
Metotrexato
La piperacillina può ridurre l’escrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicità della sostanza medicinale.
Probenecid
Come per altre penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina/tazobactam prolunga l’emivita e riduce la clearance renale sia della piperacillina che del tazobactam; tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze.
Aminoglicosidi
La piperacillina, sia in monoterapia che in associazione a tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica di tobramicina in soggetti con funzionalità renale normale e con lieve o moderata compromissione della funzionalità renale. La farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non è risultata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina.
In pazienti con grave compromissione renale è stata dimostrata l’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina.
Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina/tazobactam in associazione ad aminoglicosidi, vedere i paragrafi 6.2 e 6.6.
Vancomicina
Alcuni studi hanno rilevato un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta in pazienti ai quali venivano somministrati in concomitanza piperacillina/tazobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno riportato che l’interazione dipende dalla dose di vancomicina.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/tazobactam e vancomicina.
Effetti sugli esami di laboratorio
Come con altre penicilline, l’adozione di metodi non enzimatici per la misurazione della glicosuria può determinare falsi positivi. Pertanto, in caso di terapia con Piperacillina e Tazobactam Noridem, è necessario misurare la glicosuria mediante metodi enzimatici.
Diversi metodi chimici per la misurazione della proteinuria possono determinare falsi positivi. La misurazione delle proteine con strisce reattive (dip stick) non subisce alcuna influenza.
Il test di Coombs diretto può risultare positivo.
I test Platelia Aspergillus EIA di Bio-Rad Laboratories condotti in pazienti trattati con Piperacillina e Tazobactam Noridem possono determinare falsi positivi. Con il test Platelia Aspergillus EIA di Bio-Rad Laboratories sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non
Aspergillus.
Nei pazienti trattati con Piperacillina e Tazobactam Noridem, i risultati positivi ottenuti con i metodi sopra elencati devono essere confermati da altri metodi diagnostici.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili o sono limitati dati sull’uso di Piperacillina e Tazobactam Noridem in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità durante la fase dello sviluppo, ma non esiste evidenza di effetti teratogeni quando il medicinale è stato impiegato a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).
Piperacillina e tazobactam attraversano la barriera placentare. Piperacillina e Tazobactam Noridem devono essere usati durante la gravidanza solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il feto.
Allattamento
La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte materno; le concentrazioni di tazobactam nel latte materno non sono state studiate. Le donne che allattano al seno devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il bambino.
Fertilità
Uno studio sulla fertilità nei ratti non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare e usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (che si verifica in 1 paziente su 10).
Tra le reazioni avverse più gravi, colite pseudomembranosa e necrolisi epidermica tossica si verificano in 1-10 pazienti su 10.000. Le frequenze di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili.
Nella tabella seguente, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la nomenclatura MedDRA. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono segnalati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazion e per sistemi e organi | Molto comune (≥ 1/10) | Comune (Da ≥ 1/100 a < 1/10) | Non comune (Da ≥ 1/1.000 a < 1/100) | Raro (Da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) | Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni e infestazioni | Infezione da Candida* | Colite pseudomembra nosa | |||
| Patologie del sistema emolinfopoieti co | Trombocitopeni a, anemia* | Leucopenia | Agranulocitosi | Pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, eosinofilia* | |
| Disturbi del sistema immunitario | Shock anafilattoide*, shock anafilattico*, reazione anafilattoide*, reazione |
| Classificazion e per sistemi e organi | Molto comune (≥ 1/10) | Comune (Da ≥ 1/100 a < 1/10) | Non comune (Da ≥ 1/1.000 a < 1/100) | Raro (Da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) | Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| anafilattica*, ipersensibilità* | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipokaliemia | ||||
Disturbi psichiatrici | Insonnia | Delirio* | |||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Convulsione* | |||
| Patologie vascolari | Ipotensione, flebite, tromboflebite, vampate di calore | ||||
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi | Polmonite eosinofila | |||
| Patologie gastrointestin ali | Diarrea | Dolore addominale, vomito, stitichezza, nausea, dispepsia | Stomatite | ||
| Patologie epatobiliari | Epatite*, ittero | ||||
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea, prurito | Eritema multiforme*, orticaria, eruzione cutanea maculo-papulare* | Necrolisi epidermica tossica* | Sindrome di Stevens-Johnson*, dermatite esfoliativa, reazione ai farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)*, dermatite bollosa, porpora | |
| Patologie del sistema muscolo-scheletrico e | Artralgia, mialgia |
| Classificazion e per sistemi e organi | Molto comune (≥ 1/10) | Comune (Da ≥ 1/100 a < 1/10) | Non comune (Da ≥ 1/1.000 a < 1/100) | Raro (Da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) | Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| del tessuto connettivo | |||||
| Patologie renali e urinarie | Insufficienza renale, nefrite tubulointerstizia le* | ||||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazi one | Piressia, reazione nel sito di iniezione | Brividi | |||
| Esami diagnostici | Aumento dell’alanina aminotransferasi , aumento dell’aspartato aminotransferasi , diminuzione delle proteine totali, diminuzione dell’albumina nel sangue, test di Coombs diretto positivo, aumento della creatinina nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell’urea nel sangue, tempo di tromboplastina parziale attivato prolungato | Riduzione del glucosio nel sangue, aumento della bilirubina nel sangue, tempo di protrombina prolungato | Tempo di sanguinamento prolungato, aumento della gammaglutamil transferasi |
*ADR identificate post immissione in commercio.
La terapia con piperacillina è stata associata a una maggiore incidenza di febbre ed eruzione cutanea in pazienti affetti da fibrosi cistica.
Effetti della classe di antibiotici beta-lattamici
Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina/tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e crisi convulsive (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo:
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
4.9 Sovradosaggio
Sintomi
Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio con piperacillina/tazobactam dopo la commercializzazione. La maggior parte degli eventi segnalati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con la dose abituale raccomandata. Nel caso in cui vengano somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale), i pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni.
Trattamento
In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto. Non è noto alcun antidoto specifico.
Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico, in base al quadro clinico del paziente.
Concentrazioni sieriche eccessive di piperacillina/tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4).
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, associazioni di penicilline inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi; codice ATC: J01C R05
Meccanismo d’azione
La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro, esercita un’azione battericida mediante inibizione della sintesi sia del setto che della parete cellulare.
Tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, è un inibitore di molte beta-lattamasi che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Tazobactam estende lo spettro antibiotico della piperacillina tanto da includere molti batteri che producono beta-lattamasi e che hanno acquisito resistenza alla sola piperacillina.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Si ritiene che il tempo al di sopra della concentrazione minima inibente (T>MIC) sia il principale determinante farmacodinamico dell’efficacia della piperacillina.
Meccanismo di resistenza
I due meccanismi principali di resistenza a piperacillina/tazobactam sono:
- Inattivazione della piperacillina da parte delle beta-lattamasi che non sono inibite da tazobactam: le beta-lattamasi della classe molecolare B, C e D.
- Alterazione delle proteine leganti la penicillina (PBP), che comporta la riduzione dell’affinità della piperacillina per il bersaglio molecolare nei batteri.
Inoltre, le alterazioni della permeabilità della membrana batterica, così come dell’espressione delle pompe di efflusso multifarmaco, possono causare o contribuire alla resistenza batterica a piperacillina/tazobactam, soprattutto nei batteri Gram-negativi.
Breakpoint
| EUCAST Clinical MIC Breakpoints per piperacillina/tazobactam (versione 14.0, valida dallo 01-01-2024). Ai fini dei test di sensibilità, la concentrazione di tazobactam è fissata a 4 mg/L. | ||||
| Agente patogeno | Breakpoint correlati alla specie (S≤/R>), mg/L di piperacillina | |||
| Enterobacterales (precedentemente Enterobacteriaceae) | 8-8 | |||
| Pseudomonas spp. | 0,001-16 | |||
| Staphylococcus spp. | Nota1,2 | |||
| Enterococco spp. | Nota3 | |||
| Streptococco gruppi A, B, C e G5 | Nota4 | |||
| Streptococcus pneumoniae5 | Nota6,7 | |||
| Streptococchi del gruppo Viridans5 | Nota8 | |||
| Haemophilus influenzae | 0,25/0,25 | |||
| Moraxella catarrhalis | Nota9 | |||
| Bacteroides spp. | 2/2 | |||
| Prevotella spp. | Nota10,11 | |||
| Fusobacterium necrophorum | 0,5/0,510 | |||
| Clostridium perfringens | 0,5/0,510 | |||
| Cutibacterium acnes | Nota10,11 | |||
| Achromobacter xylosoxidans | 4/4 | |||
| Vibrio spp. | 1/1 | |||
1La maggior parte degli stafilococchi sono produttori di penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Gli isolati che risultano sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina possono essere dichiarati sensibili a tutte le penicilline. Gli isolati che risultano resistenti alla benzilpenicillina ma sensibili alla cefoxitina sono sensibili alle combinazioni di inibitori dei beta-lattamici beta-lattamasi, alle isossazolilpenicilline (oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e alla nafcillina. Per quanto riguarda gli agenti somministrati per via orale, è necessario prestare attenzione a ottenere un’esposizione sufficiente nel sito dell’infezione. Gli isolati che risultano resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline. Nessun metodo attualmente disponibile è in grado di rilevare in modo affidabile la produzione di penicillinasi in tutte le specie di stafilococchi, ma la resistenza alla meticillina può essere rilevata con la cefoxitina come descritto. 2Gli S. saprophyticus sensibili all’ampicillina sono mec A-negativi e sensibili ad ampicillina, amoxicillina e piperacillina (senza o con un inibitore delle beta-lattamasi). 3Nell’E. faecalis, la sensibilità all’ampicillina, all’amoxicillina e alla piperacillina (con o senza inibitore della beta-lattamasi) è il fenotipo atteso, mentre nell’E. faecium la resistenza è comune. Gli isolati resistenti all’ampicillina possono essere segnalati come resistenti all’ampicillina, all’amoxicillina e alla piperacillina (con o senza inibitore). Nel caso di E. faecalis che risulta resistente all’ampicillina con la diffusione su disco, confermare con un test MIC. 4La sensibilità dello streptococco di gruppo A, B, C e G alle penicilline si deduce dalla | ||||
sensibilità alla benzilpenicillina (indicazioni diverse dalla meningite), ad eccezione della fenossimetilpenicillina e delle isossazolilpenicilline per lo streptococco di gruppo B, per il quale la terapia con uno di questi agenti è considerata inadeguata. 5L’aggiunta di un inibitore delle beta-lattamasi non apporta alcun beneficio clinico. 6Per escludere i meccanismi di resistenza ai beta-lattamici deve essere utilizzato il test di screening con diffusione su disco di oxacillina 1 μg o il test MIC della benzilpenicillina. Quando lo screening è negativo (diametro della zona di oxacillina ≥ 20 mm o MIC della benzilpenicillina ≤ 0,06 mg/L) tutti gli agenti beta-lattamici per i quali sono disponibili breakpoint clinici, compresi quelli con “Nota”, possono essere segnalati come sensibili senza ulteriori test, ad eccezione di cefaclor, che se segnalato, deve essere segnalato come “sensibile, esposizione aumentata”. Quando lo screening è positivo (diametro della zona < 20 mm o MIC della benzilpenicillina > 0,06 mg/L):
Queste indicazioni sono valide anche per i breakpoint della meningite. 7Sensibilità desunta dall’ampicillina (indicazioni diverse dalla meningite). 8La benzilpenicillina (MIC o diffusione su disco) può essere utilizzata per lo screening della resistenza ai beta-lattamici negli streptococchi del gruppo Viridans. Gli isolati classificati come negativi allo screening possono essere dichiarati sensibili agli agenti beta-lattamici per i quali sono elencati i breakpoint clinici (compresi quelli con “Nota”). Gli isolati classificati come positivi allo screening devono essere testati per la sensibilità a singoli agenti o segnalati come resistenti. Nel caso di isolati negativi allo screening della benzilpenicillina, la sensibilità può essere dedotta dalla benzilpenicillina o dall’ampicillina. Nel caso di isolati positivi allo screening della benzilpenicillina, la sensibilità può essere dedotta dall’ampicillina. 9La sensibilità può essere dedotta dall’amoxicillina-acido clavulanico. 10Gli isolati sensibili alla benzilpenicillina possono essere dichiarati sensibili a tutti gli agenti beta-lattamici con breakpoint (compresi quelli con “Nota”) senza ulteriori test. Gli isolati resistenti alla benzilpenicillina devono essere testati per la sensibilità ai singoli agenti. 11A concentrazioni molto basse di ampicillina, amoxicillina e piperacillina in combinazione con gli inibitori, l’attività antimicrobica in vitro della concentrazione fissa di inibitore (2 mg/L per l’acido clavulanico e 4 mg/L per sulbactam e tazobactam) è tale che si possono ottenere valori di MIC artificialmente bassi. Pertanto, non è possibile indicare alcun breakpoint. Ciò non influisce sulla diffusione su disco, dove la concentrazione dell’inibitore diminuisce proporzionalmente alla concentrazione dell’agente. |
Sensibilità
Per determinate specie, la prevalenza di resistenza acquisita può variare per area geografica e nel corso del tempo, sono auspicabili informazioni locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si deve richiedere la consulenza di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l’utilità dell’agente, almeno in alcuni tipi di infezioni.
| Classificazione in gruppi delle specie rilevanti in base alla sensibilità a piperacillina/tazobactam |
| SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
| Enterococcus faecalis (solo isolati ampicillino- o penicillino-sensibili) |
| Listeria monocytogenes |
| Staphylococcus aureus (solo isolati meticillino-sensibili) |
| Staphylococcus species, coagulasi-negativo (solo isolati meticillino-sensibili) |
| Streptococcus pyogenes (streptococchi del gruppo A)† |
| Streptococcus agalactiae (streptococchi del gruppo B)† |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
| Citrobacter koseri |
| Haemophilus influenzae |
| Moraxella catarrhalis |
| Proteus mirabilis |
| Microrganismi anaerobi Gram-positivi |
| Clostridium species |
| Eubacterium species |
| Cocchi anaerobi Gram-positivi†† |
| Microrganismi anaerobi Gram-negativi |
| Gruppo Bacteroides fragilis |
| Fusobacterium species |
| Porphyromonas species |
| Prevotella species |
| SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUÒ COSTITUIRE UN PROBLEMA |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
| Enterococcus faecium |
| Streptococcus pneumoniae† |
| Streptococcus gruppo Viridans† |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
| Acinetobacter baumannii |
| Citrobacter freundii |
| Enterobacter species |
| Escherichia coli |
| Klebsiella pneumonia |
| Morganella morganii |
| Proteus vulgaris |
| Providencia ssp. |
Pseudomonas aeruginosa Serratia species |
| ORGANISMI INTRINSECAMENTE RESISTENTI |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
| Corynebacterium jeikeium |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
Burkholderia cepacia Legionella species Ochrobactrum anthropi |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| Classificazione in gruppi delle specie rilevanti in base alla sensibilità a piperacillina/tazobactam |
| SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI |
| Altri microorganismi |
| Chlamydophilia pneumonia |
| Mycoplasma pneumonia |
†Gli streptococchi non sono batteri che producono beta-lattamasi; la resistenza in questi organismi è dovuta ad alterazioni delle proteine leganti la penicillina (PBP) e, pertanto, gli isolati sensibili sono sensibili solo alla piperacillina. La resistenza alla penicillina non è stata riportata nel S. pyogenes. ††Compresi Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus e Peptostreptococcus spp. |
Studio clinico Merino (infezioni del sangue dovute a produttori di ESBL)
In uno studio clinico prospettico, di non inferiorità, a gruppi paralleli, randomizzato, pubblicato, il trattamento definitivo (cioè, basato sulla sensibilità confermata in vitro) con piperacillina/tazobactam, rispetto a meropenem, non ha determinato una mortalità non inferiore a 30 giorni in pazienti adulti con infezioni del sangue da E. coli o K. pneumoniae non sensibili a ceftriaxone.
Un totale di 23 su 187 pazienti (12,3%) randomizzati a piperacillina/tazobactam ha raggiunto l’outcome primario di mortalità a 30 giorni rispetto a 7 su 191 (3,7%) randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 8,6% [IC 97,5% unilaterale: ∞ -14,5%]; P = 0,90 per non inferiorità). La differenza non ha raggiunto il margine di non inferiorità del 5%.
Gli effetti sono stati coerenti in un’analisi della popolazione per protocollo, con 18 pazienti su 170 (10,6%) che hanno soddisfatto l’outcome primario in un gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 7 su 186 (3,8%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio, 6,8 % [IC 97,5% unilaterale: ∞ -12,8%]; P = 0,76 per non inferiorità).
La risoluzione clinica e microbiologica (outcome secondari) entro il giorno 4 si è verificata in 121 su 177 pazienti (68,4%) nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 138 su 185 (74,6%), randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 6,2% [IC 95%: 15,5 - 3,1%]; P = 0,19). Per quanto riguarda gli outcome secondari, i test statistici erano a due code, con un P < 0,05 considerato significativo.
In questo studio è stato riscontrato uno squilibrio in termini di mortalità tra i gruppi trattati. È stato ipotizzato che i decessi avvenuti nel gruppo piperacillina/tazobactam fossero correlati a malattie sottostanti anziché all’infezione concomitante.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Il picco delle concentrazioni di piperacillina/tazobactam, dopo una dose di 4 g/0,5 g, somministrata nell’arco di 30 minuti per infusione endovenosa, è rispettivamente 298 µg/ml e 34 µg/ml.
Distribuzione
Sia piperacillina che tazobactam si legano per circa il 30% alle proteine plasmatiche. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è alterato dalla presenza dell’altro composto. Il legame proteico del metabolita di tazobactam è trascurabile.
Piperacillina e Tazobactam Noridem è ampiamente distribuito nei tessuti e nei liquidi dell’organismo, inclusi mucosa intestinale, cistifellea, polmone, bile e ossa. Le concentrazioni tissutali medie sono in genere pari al 50-100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è bassa in soggetti con meningi non infiammate, così come avviene con altre penicilline.
Biotrasformazione
La piperacillina è metabolizzata nel metabolita minore desetil microbiologicamente attivo. Tazobactam è metabolizzato in un singolo metabolita, microbiologicamente inattivo.
Eliminazione
Piperacillina e tazobactam sono eliminati per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
La piperacillina viene escreta rapidamente come sostanza immodificata, con il 68% della dose somministrata che compare nelle urine. Tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente per escrezione renale, con l’80% della dose somministrata che appare come sostanza immodificata e il resto come metabolita singolo. Piperacillina, tazobactam e desetil-piperacillina sono escreti inoltre nella bile.
Dopo somministrazioni singole o ripetute di piperacillina/tazobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam è variata da 0,7 a 1,2 ore e non è stata influenzata dalla dose o dalla durata di infusione. L’emivita di eliminazione sia della piperacillina che di tazobactam aumenta con la riduzione della clearance renale.
Non vi sono variazioni significative della farmacocinetica della piperacillina dovute a tazobactam. La piperacillina sembra ridurre leggermente la clearance di tazobactam.
Popolazioni speciali
L’emivita della piperacillina e di tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai soggetti sani.
L’emivita della piperacillina e di tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. Quando la clearance della creatinina è inferiore a 20 mL/min, l’emivita della piperacillina e tazobactam aumenta rispettivamente di due e di quattro volte rispetto a pazienti con funzionalità renale nella norma.
L’emodialisi elimina dal 30% al 50% di piperacillina/tazobactam, e un ulteriore 5% della dose di tazobactam è eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. La dialisi peritoneale elimina circa il 6% della dose di piperacillina e il 21% della dose di tazobactam, e fino al 18% della dose di tazobactam è eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam.
Popolazione pediatrica
In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per i pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è risultata paragonabile a quella degli adulti, con un valore medio di popolazione (ES) di 5,64 (0,34) mL/min/kg. Per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi, la clearance stimata della piperacillina è risultata pari all’80% di questo valore. La media di popolazione (ES) per il volume di distribuzione della piperacillina è 0,243 (0,011) l/kg ed è indipendente dall’età.
Pazienti anziani
L’emivita media della piperacillina e di tazobactam è risultata prolungata rispettivamente del 32% e del 55% negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta ad alterazioni della clearance della creatinina correlate all’età.
Razza
Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica della piperacillina o di tazobactam tra volontari sani di razza asiatica (n=9) e caucasica (n=9), trattati con dosi singole da 4 g/0,5 g.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e di studi di genotossicità, i dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con piperacillina/tazobactam.
Uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione generale nei ratti, con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam, ha segnalato una riduzione delle dimensioni della prole e un aumento del numero di feti con ritardo dell’ossificazione e alterazioni delle costole, associate a tossicità materna. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono risultati compromessi.
Studi di teratogenicità con somministrazione endovenosa di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nei topi e nei ratti hanno evidenziato leggere riduzioni del peso fetale dei ratti a dosi tossiche per la madre, ma non hanno dimostrato effetti teratogeni.
Dopo la somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel ratto, lo sviluppo peri/post-natale è risultato compromesso (ridotto peso della prole, aumento dei parti di feto morto, aumento della mortalità della prole), associato a tossicità materna.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Non presenti.
6.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Quando Piperacillina e Tazobactam Noridem è usato in concomitanza con un altro antibiotico (ad es. aminoglicosidi), le sostanze devono essere somministrate separatamente. La miscelazione di antibiotici beta-lattamici con un aminoglicoside in vitro può provocare un’inattivazione sostanziale dell’aminoglicoside.
La soluzione di Ringer lattato (soluzione di Hartmann) non è compatibile con Piperacillina e Tazobactam Noridem.
Piperacillina e Tazobactam Noridem non deve essere miscelato con altre sostanze nella stessa siringa o flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita.
A causa dell’instabilità chimica, Piperacillina e Tazobactam Noridem non deve essere usato in soluzioni contenenti esclusivamente sodio bicarbonato.
Piperacillina e Tazobactam Noridem non deve essere aggiunto a emoderivati o idrolisati di albumina.
6.3 Periodo di validità
Flaconcino integro: 2 anni
Soluzione ricostituita in flaconcino
È stata dimostrata la stabilità chimico-fisica in uso fino a 24 ore se conservata in frigorifero a 2 - 8 °C, quando viene ricostituita con uno dei solventi compatibili per la ricostituzione (vedere paragrafo 6.6).
Diluito a 50 mL di soluzione per infusione
Dopo la ricostituzione, è stata dimostrata la stabilità chimico-fisica in uso fino a 24 ore della soluzione per infusione diluita se conservata in frigorifero a 2 - 8 °C, quando viene ricostituita utilizzando uno dei solventi compatibili per l’ulteriore diluizione della soluzione ricostituita ai volumi di diluizione suggeriti (vedere paragrafo 6.6).
I tempi di conservazione della soluzione ricostituita e di quella ulteriormente diluita non sono considerati additivi (cioè le soluzioni non possono essere conservate per 24 ore + 24 ore).
Dal punto di vista microbiologico, le soluzioni ricostituita e diluita devono essere utilizzate immediatamente. Se non vengono utilizzate immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso ricadono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 2 - 8 °C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni pa controllate e validate.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Flaconcini integri: conservare a temperatura inferiore a 25 oC.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione/diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flaconcini di vetro (Ph. Eur., tipo I o tipo III) da 30 ml, chiusi con tappi di gomma (Ph. Eur., tipo I) e sigillati con tappi di alluminio con coperchio staccabile in plastica.
Confezioni da 1, 5, 10 o 20 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
La ricostituzione e la diluizione devono essere effettuate in condizioni asettiche. Prima della somministrazione la soluzione deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e di scolorimento. La soluzione deve essere utilizzata solo se è limpida e priva di particelle.
Uso endovenoso
Ricostituire ciascun flaconcino con il volume di solvente riportato nella seguente tabella, utilizzando per la ricostituzione uno dei solventi compatibili. Agitare con movimento rotatorio fino alla dissoluzione. Se roteato costantemente, la ricostituzione generalmente richiederà dai 5 ai 10 minuti (per maggiori informazioni sulla manipolazione, vedere di seguito).
| Contenuto del flaconcino | Volume di solvente* da aggiungere al flaconcino |
|---|---|
| 2 g / 0,25 g (2 g di piperacillina e 0,25 g di tazobactam) | 10 mL |
| 4 g / 0,5 g (4 g di piperacillina e 0,5 g di tazobactam) | 20 mL |
*Solventi compatibili per la ricostituzione:
- Soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/mL)
- Acqua sterile per preparazioni iniettabili
- Glucosio 5%
La soluzione ricostituita deve essere prelevata dal flaconcino con una siringa. Una volta ricostituito secondo le istruzioni, il contenuto del flaconcino prelevato con la siringa fornirà la quantità di piperacillina e tazobactam indicata in etichetta.
Le soluzioni ricostituite possono essere ulteriormente diluite per ottenere il volume desiderato (ad es. da 50 mL a 150 mL) con uno dei seguenti solventi compatibili:
- Acqua sterile per preparazioni iniettabili(1)
- Soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/mL)
- Glucosio 5%
- Destrano 6% in sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/mL)
(1)Il volume massimo raccomandato di acqua sterile per preparazioni iniettabili per ogni dose è 50 mL.
Co-somministrazione con aminoglicosidi
A causa dell’inattivazione in vitro dell’aminoglicoside da parte degli antibiotici beta-lattamici, si raccomanda di somministrare Piperacillina e Tazobactam Noridem e l’aminoglicoside separatamente. Quando è indicata una terapia concomitante con aminoglicosidi, Piperacillina e Tazobactam Noridem e l’aminoglicoside devono essere ricostituiti e diluiti separatamente.
Volume di spostamento
Piperacillina e Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g spostano 1,56 mL.
Piperacillina e Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g spostano 3,12 mL.
Vedere il paragrafo 6.2 per le incompatibilità. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Esclusivamente monouso. Gettare la soluzione residua.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Noridem Enterprises Limited
Evagorou And Makariou
Mitsi Building 3, Office 115,
Nicosia 1065, Cipro
8. NUMERO/I DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC n. 052035019 - "2 G/0.25 G Polvere Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro
AIC n. 052035021 - "2 G/0.25 G Polvere Per Soluzione Per Infusione" 5 Flaconcini In Vetro
AIC n. 052035033 - "2 G/0.25 G Polvere Per Soluzione Per Infusione" 10 Flaconcini In Vetro
AIC n. 052035045 - "2 G/0.25 G Polvere Per Soluzione Per Infusione" 20 Flaconcini In Vetro
AIC n. 052035058 - "4 G/0.5 G Polvere Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro
AIC n. 052035060 - "4 G/0.5 G Polvere Per Soluzione Per Infusione" 5 Flaconcini In Vetro
AIC n. 052035072 - "4 G/0.5 G Polvere Per Soluzione Per Infusione" 10 Flaconcini In Vetro
AIC n. 052035084 - "4 G/0.5 G Polvere Per Soluzione Per Infusione" 20 Flaconcini In Vetro
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: