Nebkliq – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Nebkliq 5 mg/5 mg compresse rivestite con film

Nebkliq 5 mg/10 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa di Nebkliq 5 mg/5 mg compresse rivestite con film contiene 5 mg di nebivololo (come 5,45 mg di nebivololo cloridrato) e 5 mg di amlodipina (come 6,94 mg di amlodipina besiliato).

Ogni compressa di Nebkliq 5 mg/10 mg compresse rivestite con film contiene 5 mg di nebivololo (come 5,45 mg di nebivololo cloridrato) e 10 mg di amlodipina (come 13,9 mg di amlodipina besilato).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Nebkliq 5 mg/5 mg compresse rivestite con film:

Compresse gialle, ovali, rivestite con film con linea d’incisione monolaterale (lunghezza ca. 12 mm, larghezza ca. 6 mm).

Nebkliq 5 mg/10 mg compresse rivestite con film:

Compresse bianche, ovali, rivestite con film con linea d’incisione monolaterale (lunghezza ca. 12 mm, larghezza ca. 6 mm).

La linea d’incisione serve per agevolare la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'ipertensione essenziale come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con nebivololo e amlodipina somministrati contemporaneamente allo stesso livello di dose dell'associazione, ma con compresse separate.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è di una compressa al giorno in dose singola, preferibilmente alla stessa ora del giorno. La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale. Se è necessario un cambiamento di posologia, la titolazione deve essere effettuata con i singoli componenti.

Popolazioni speciali

Anziani

In considerazione dell'esperienza limitata nei pazienti di età superiore ai 75 anni, è necessario prestare attenzione e monitorare attentamente questi pazienti.

Compromissione renale

In caso di compromissione renale da lieve a moderata, prima di passare all'associazione fissa si deve effettuare l'aggiustamento della dose con i singoli componenti. Le variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale. L'amlodipina non è dializzabile (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Nebkliq è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica o funzionalità epatica compromessa.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Nebkliq nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non si hanno dati disponibili, quindi l’impiego nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le compresse possono essere assunte durante o fuori dei pasti.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati della diidropiridina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Insufficienza epatica o compromissione della funzionalità epatica
• Insufficienza cardiaca acuta
• Shock (incluso shock cardiogeno)
• Episodi di insufficienza cardiaca (anche dopo infarto miocardico acuto) che richiedano terapia inotropa per via endovenosa
• Sindrome del seno malato, incluso il blocco seno-atriale
• Blocco cardiaco di secondo e terzo grado (senza pacemaker)
• Storia di broncospasmo e asma bronchiale
• Feocromocitoma non trattato
• Acidosi metabolica
• Bradicardia (frequenza cardiaca < 60 bpm prima dell'inizio della terapia)
• Ipotensione (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg)
• Severi disturbi circolatori periferici
• Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (per es. stenosi aortica di alto grado)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Per la combinazione fissa Nebkliq valgono le avvertenze e le precauzioni speciali relative a ciascun monocomponente elencate di seguito.

Nebivololo

Anestesia

Il mantenimento del blocco dei recettori beta riduce il rischio di aritmie durante l'induzione e l'intubazione. Qualora, in previsione di un intervento chirurgico si decida di interrompere il blocco dei recettori beta, la terapia con antagonisti beta-adrenergici deve essere interrotta almeno 24 ore prima.

Si deve prestare attenzione con alcuni anestetici che causano depressione miocardica (vedere paragrafo 4.5). Il paziente può essere protetto contro le reazioni vagali mediante somministrazione endovenosa di atropina.

Patologie cardiovascolari

In generale gli antagonisti beta-adrenergici non devono essere usati in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) non trattata, a meno che la loro condizione non sia stata stabilizzata.

Nei pazienti con cardiopatia ischemica il trattamento con un antagonista beta-adrenergico deve essere interrotto gradualmente, cioè nell'arco di 1-2 settimane. Se necessario, deve essere iniziata contemporaneamente la terapia sostitutiva, per prevenire l'esacerbazione dell'angina pectoris.

Gli antagonisti beta-adrenergici possono indurre bradicardia: se la frequenza cardiaca scende al di sotto di 50 - 55 bpm a riposo e/o il paziente manifesta sintomi suggestivi di bradicardia, il dosaggio deve essere ridotto.

Gli antagonisti beta-adrenergici devono essere usati con cautela nei pazienti:

• con disturbi circolatori periferici (malattia o sindrome di Raynaud, claudicatio intermittente), poiché può verificarsi un aggravamento di questi disturbi;
• con blocco cardiaco di primo grado, a causa dell'effetto negativo dei beta-bloccanti sul tempo di conduzione;
• con angina di Prinzmetal dovuta a vasocostrizione dell'arteria coronarica mediata dal recettore alfa incontrastato: gli antagonisti beta-adrenergici possono aumentare il numero e la durata degli attacchi anginosi.

L'associazione di nebivololo con calcio-antagonisti del tipo verapamil e diltiazem, con farmaci antiaritmici di Classe I e con farmaci antipertensivi ad azione centrale non è generalmente raccomandata, per maggiori dettagli fare riferimento al paragrafo 4.5.

Disturbi metabolici/endocrinologici

Il nebivololo non influisce sui livelli di glucosio nei pazienti diabetici. Tuttavia, in tali pazienti si deve prestare attenzione, poiché il nebivololo può mascherare alcuni sintomi dell'ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni).

Gli agenti bloccanti beta-adrenergici possono mascherare i sintomi tachicardici nell'ipertiroidismo. La sospensione improvvisa può intensificare i sintomi.

Patologie respiratorie

Nei pazienti con broncopneumopatie croniche ostruttive, gli antagonisti beta-adrenergici devono essere usati con cautela, poiché possono aggravare la costrizione delle vie aeree.

Altro

I pazienti con una storia di psoriasi devono assumere antagonisti beta-adrenergici solo dopo un'attenta considerazione.

Gli antagonisti beta-adrenergici possono aumentare la sensibilità agli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche.

Amlodipina

Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

A causa della componente amlodipina di Nebkliq, come per altri vasodilatatori, è indicata particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, sull'amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca severa (NYHA III e IV), l'incidenza riportata di edema polmonare è stata più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo placebo. I calcio-antagonisti, inclusa l'amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e mortalità.

Altro

Come per qualsiasi agente antipertensivo, un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa nei pazienti con cardiopatia ischemica o vasculopatie ischemiche cerebrali potrebbe provocare un infarto del miocardio o un ictus.

Insufficienza renale

L'amlodipina può essere utilizzata in tali pazienti a dosi normali. Le variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale. L'amlodipina non è dializzabile.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente "senza sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non è stato condotto alcuno studio clinico che valuti le interazioni farmacologiche di Nebkliq. Con Nebkliq possono verificarsi le interazioni che sono state identificate negli studi con i singoli componenti di Nebkliq (nebivololo o amlodipina). Sulla base delle caratteristiche note di nebivololo e amlodipina, non è prevista alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante tra i singoli componenti di Nebkliq.

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicinali su Nebkliq

Poiché il metabolismo del nebivololo coinvolge l'isoenzima CYP2D6, la co-somministrazione con sostanze che inibiscono questo enzima, in particolare paroxetina, fluoxetina, tioridazina e chinidina, può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di nebivololo associato ad un aumentato rischio di bradicardia eccessiva e di eventi avversi.

La somministrazione concomitante di cimetidina ha aumentato i livelli plasmatici di nebivololo, senza modificare l'effetto clinico. La somministrazione concomitante di ranitidina non ha influenzato la farmacocinetica di nebivololo. A condizione che il nebivololo venga assunto durante i pasti e un antiacido tra i pasti, i due trattamenti possono essere prescritti contemporaneamente.

La combinazione di nebivololo con nicardipina ha aumentato leggermente i livelli plasmatici di entrambi i farmaci, senza modificare l'effetto clinico. La somministrazione concomitante di alcol, furosemide o idroclorotiazide non ha influenzato la farmacocinetica di nebivololo.

Inibitori del CYP3A4

L'uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può dar luogo ad un aumento significativo dell'esposizione all'amlodipina. La traduzione clinica di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciata negli anziani. C'è un aumento del rischio di ipotensione. Si raccomanda un'attenta osservazione dei pazienti; può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio.

Induttori del CYP3A4

Dopo la co-somministrazione di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Occorre quindi monitorare la pressione arteriosa e prendere in considerazione la regolazione della dose sia durante che dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare nel caso di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum).

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, con conseguente maggiore abbassamento della pressione sanguigna.

Effetti di Nebkliq su altri medicinali

Il nebivololo non influenza la farmacocinetica del warfarin.

In studi clinici di interazione, l'amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Simvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina rispetto alla sola simvastatina. Limitare la dose di simvastatina nei pazienti in trattamento con amlodipina a 20 mg al giorno.

Tacrolimus: esiste il rischio di un aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando esso viene somministrato in concomitanza con amlodipina. Al fine di evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e, se del caso, l'aggiustamento della dose di tacrolimus.

Target meccanicistico degli inibitori della rapamicina (mTOR): gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Con l'uso concomitante di inibitori di mTOR, l'amlodipina può aumentare l'esposizione agli inibitori di mTOR.

Ciclosporina: in uno studio prospettico su pazienti sottoposti a trapianto renale è stato osservato un aumento medio del 40% dei livelli minimi di ciclosporina quando usata in concomitanza con amlodipina. La co-somministrazione di Nebkliq con ciclosporina può aumentare l'esposizione alla ciclosporina. Monitorare i livelli di ciclosporina durante l'uso concomitante e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Interazioni farmacodinamiche

Gli effetti di abbassamento della pressione sanguigna dell'amlodipina e del nebivololo si aggiungono agli effetti di abbassamento della pressione sanguigna di altri agenti antipertensivi.

Per gli antagonisti beta-adrenergici in generale valgono le seguenti interazioni.

• Uso concomitante sconsigliato:

Antiaritmici di classe I (chinidina, idrochinidina, cibenzolina, flecainide, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone): l'effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare può risultare potenziato e l'effetto inotropo negativo aumentato (vedere paragrafo 4.4).

Antagonisti dei canali del calcio di tipo verapamil/diltiazem: influenza negativa sulla contrattilità e sulla conduzione atrio-ventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil in pazienti in trattamento con beta-bloccanti può portare a ipotensione profonda e blocco atrio-ventricolare (vedere paragrafo 4.4).

Antipertensivi ad azione centrale (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina): l’uso concomitante di farmaci antipertensivi ad azione centrale può peggiorare l'insufficienza cardiaca a causa di una diminuzione del tono simpatico centrale (riduzione della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca, vasodilatazione) (vedere paragrafo 4.4). L'interruzione improvvisa, in particolare se precedente alla sospensione dei beta-bloccanti, può aumentare il rischio di "ipertensione reattiva ".

• Uso concomitante che richiede cautela:

Farmaci antiaritmici di classe III (amiodarone): l'effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare può risultare potenziato.

Anestetici - alogenati volatili: l'uso concomitante di antagonisti e anestetici beta-adrenergici può attenuare la tachicardia riflessa e aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Come regola generale, evitare l'interruzione improvvisa del trattamento con beta-bloccanti. L'anestesista deve essere informato quando il paziente sta ricevendo nebivololo.

Insulina e farmaci antidiabetici orali: sebbene il nebivololo non influisca sul livello di glucosio, l'uso concomitante può mascherare alcuni sintomi dell'ipoglicemia (palpitazioni, tachicardia).

Baclofene (agente antispastico), amifostina (coadiuvante antineoplastico): l'uso concomitante con antipertensivi può aumentare la caduta della pressione sanguigna. Pertanto, il dosaggio del farmaco antipertensivo deve essere regolato di conseguenza.

• Uso concomitante da prendere in considerazione:

Glicosidi digitalici: l'uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrio-ventricolare. Gli studi clinici condotti con nebivololo non hanno mostrato alcuna evidenza clinica di un'interazione. Il nebivololo non influenza la cinetica della digossina.

Calcioantagonisti del tipo diidropiridinico (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): l'uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione e non può essere escluso un aumento del rischio di un ulteriore deterioramento della funzione della pompa ventricolare nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Antipsicotici, antidepressivi (triciclici, barbiturici e fenotiazine): l'uso concomitante può potenziare l'effetto ipotensivo dei beta-bloccanti (effetto additivo).

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): nessun effetto sull'effetto antipertensivo del nebivololo.

Agenti simpaticomimetici: l'uso concomitante può contrastare l'effetto degli antagonisti beta-adrenergici. Gli agenti beta-adrenergici possono portare a un'attività alfa-adrenergica incontrastata degli agenti simpaticomimetici con effetti sia alfa che beta-adrenergici (rischio di ipertensione, severa bradicardia e blocco cardiaco).

Il nebivololo non influenza la farmacodinamica del warfarin.

Dantrolene (infusione): negli animali, dopo la somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa vengono osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare in associazione con iperkaliemia. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di calcio-antagonisti come l’amlodipina nei pazienti suscettibili ad ipertermia maligna e nella gestione dell'ipertermia maligna.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati disponibili sull'uso di Nebkliq in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva di Nebkliq (vedere paragrafo 5.3).

Nebkliq non è raccomandato durante la gravidanza.

Nebivololo

I bloccanti dei recettori beta-adrenergici hanno effetti farmacologici che possono causare effetti dannosi sulla gravidanza e/o sul feto/neonato. In generale i bloccanti dei recettori beta-adrenergici riducono la perfusione placentare, con possibile ritardo della crescita, morte intrauterina, aborto o travaglio precoce. Effetti avversi (per es. ipoglicemia e bradicardia) possono verificarsi nel feto e nel neonato. Se è necessario un trattamento con bloccanti dei recettori beta-adrenergici, sono da preferirsi i bloccanti dei recettori beta-1-adrenergici selettivi, come il nebivololo.

Il nebivololo non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Se si ritiene necessario il trattamento con nebivololo, occorre monitorare il flusso sanguigno utero-placentare e la crescita fetale. In caso di effetti dannosi sulla gravidanza o sul feto, deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Il neonato deve essere attentamente monitorato. Sintomi di ipoglicemia e bradicardia sono da attendersi generalmente entro i primi tre giorni.

Amlodipina

La sicurezza dell'amlodipina nella gravidanza umana non è stata stabilita. Negli studi su animali è stata osservata tossicità riproduttiva a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). L'uso in gravidanza è raccomandato solo quando non esiste un'alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Allattamento

Nebkliq non è raccomandato durante l'allattamento .

Nebivololo

Gli studi su animali hanno dimostrato che il nebivololo viene escreto nel latte materno. Non è noto se questo farmaco sia escreto anche nel latte umano. La maggior parte dei beta-bloccanti, in particolare i composti lipofili come il nebivololo e i suoi metaboliti attivi, passano nel latte materno, anche se in misura variabile. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. Le madri che ricevono nebivololo non devono quindi allattare.

Amlodipina

L'amlodipina viene escreta nel latte umano. La proporzione della dose materna ricevuta dal lattante è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipina sui neonati non è noto.

Fertilità

Non esistono dati clinici sulla fertilità con l'impiego di Nebkliq.

Nebivololo

Il nebivololo non ha avuto alcun effetto sulla fertilità del ratto, tranne che a dosi parecchie volte superiori alla dose massima raccomandata nell'uomo, quando sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi maschili e femminili nei ratti e nei topi (vedere paragrafo 5.3). L'effetto del nebivololo sulla fertilità umana non è noto.

Amlodipina

Cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi sono stati riportati in alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti. I dati clinici sono insufficienti per quanto riguarda il potenziale effetto dell'amlodipina sulla fertilità. In un singolo studio sui ratti sono stati riscontrati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti di Nebkliq sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. L'amlodipina può alterare in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Se i pazienti soffrono di capogiri, cefalea, stanchezza o nausea, la capacità di reazione può essere compromessa.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nella tabella seguente sono riassunte le reazioni avverse causate dai singoli componenti nebivololo e amlodipina negli studi clinici, negli studi di sicurezza post-autorizzazione e nelle segnalazioni spontanee.

Tabella delle reazioni avverse

Per classificare la comparsa di effetti indesiderati sono state utilizzate le seguenti terminologie:

Molto comune (≥1/10)

Comune (da ≥1/100 a <1/10)

Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100)

Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

Non noto (non può essere definito sulla base dei dati disponibili)

Tabella 1: Panoramica delle reazioni avverse con i singoli componenti di Nebkliq

Con alcuni antagonisti beta-adrenergici sono state riportate anche le seguenti reazioni avverse: allucinazioni, psicosi, confusione, estremità fredde/cianotiche, fenomeno di Raynaud, occhi secchi e tossicità oculo-mucocutanea del tipo practololo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Non esistono informazioni sul sovradosaggio di Nebkliq nell'uomo.

Nebivololo

Sintomi

I sintomi di sovradosaggio con beta-bloccanti sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo e insufficienza cardiaca acuta.

Trattamento

In caso di sovradosaggio o ipersensibilità, il paziente deve essere tenuto sotto stretta sorveglianza ed essere trattato in un reparto di terapia intensiva. Devono essere controllati i livelli di glucosio nel sangue. L'assorbimento di eventuali residui di farmaci ancora presenti nel tratto gastro-intestinale può essere prevenuto tramite lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo e di un lassativo. Può essere necessaria la respirazione artificiale. Bradicardia o reazioni vagali estese devono essere trattate somministrando atropina o metilatropina. L'ipotensione e lo shock devono essere trattati con plasma o sostituti del plasma e, se necessario, catecolamine. L'effetto beta-bloccante può essere contrastato con la somministrazione endovenosa lenta di isoprenalina cloridrato, iniziando con una dose di circa 5 μg/minuto, o di dobutamina, iniziando con una dose di 2,5 μg/minuto, fino ad ottenere l'effetto desiderato. Nei casi refrattari, l'isoprenalina può essere combinata con la dopamina. Se anche questo non produce l'effetto desiderato, può essere presa in considerazione la somministrazione endovenosa di glucagone 50 - 100 μg/kg i.v. Se necessario, l'iniezione deve essere ripetuta entro un'ora, seguita - se necessario - da un'infusione endovenosa di glucagone 70 μg/kg/h. In casi estremi di bradicardia resistente al trattamento può essere inserito un pacemaker.

Amlodipina

Sintomi

E’ da attendersi che il sovradosaggio di amlodipina causi un'eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione ed eventualmente tachicardia riflessa. È stata segnalata ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata, fino ad uno shock con esito fatale.

Raramente, come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, è stato riportato edema polmonare non cardiogeno, che può manifestarsi con esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere un supporto ventilatorio. Il fattore scatenante può essere costituito dalle prime misure rianimatorie (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca.

Trattamento

Se l'assunzione è recente, può essere presa in considerazione la lavanda gastrica. Nei soggetti sani è stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo immediatamente o fino a due ore dopo l'ingestione di amlodipina riduce sostanzialmente l'assorbimento dell’amlodipina .

L'ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio richiede un supporto attivo del sistema cardiovascolare, comprendente un attento monitoraggio della funzione cardiaca e polmonare, il sollevamento delle estremità e l'attenzione al volume di liquidi circolanti e alla produzione di urina. Un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione sanguigna, purché non vi siano controindicazioni al suo uso. Per invertire gli effetti del blocco dei canali del calcio può essere utile il gluconato di calcio per via endovenosa.

Poiché l'amlodipina è altamente legata alle proteine, è improbabile che la dialisi sia di beneficio.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Beta-bloccanti e calcio-antagonisti, codice ATC: C07FB12

Nebkliq è una combinazione di un agente beta-bloccante selettivo, il nebivololo (come nebivololo cloridrato), e di un calcio-antagonista, l’amlodipina (come amlodipina besilato). La combinazione di questi ingredienti ha un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione sanguigna in misura maggiore rispetto a ciascun componente da solo.

Nebivololo / Amlodipina

Efficacia e sicurezza clinica

Uno studio interventistico di fase IV in aperto (MEIN/21/AmNe-Hyp/001; studio BOTTICELLI) ha valutato l'efficacia e la sicurezza dell'associazione estemporanea di nebivololo 5 mg e amlodipina 5 mg o 10 mg in pazienti ipertesi la cui pressione arteriosa non era controllata in monoterapia con un beta-bloccante o un calcio-antagonista. Dopo 8 settimane di trattamento, l'associazione estemporanea ha fornito una riduzione media statisticamente significativa di -15,2 mmHg (± 8,32) e -24,2 mmHg (± 11,75) della pressione arteriosa diastolica e sistolica da seduti, rispettivamente, rispetto al basale (cioè valori misurati dopo 4 settimane di monoterapia con nebivololo 5 mg o amlodipina 5 mg). L'associazione estemporanea di nebivololo 5 mg e amlodipina 5 mg o 10 mg una volta al giorno è risultata sicura e ben tollerata e in linea con il noto profilo di sicurezza delle due monoterapie.

Nebivololo

Il nebivololo è un racemo di due enantiomeri, nebivololo SRRR (o d-nebivololo) e nebivololo RSSS (o l-nebivololo). Combina due attività farmacologiche:

È un antagonista competitivo e altamente selettivo del recettore beta: questo effetto è attribuito all'enantiomero SRRR (d-enantiomero).

Ha proprietà vasodilatatorie dovute ad un'interazione con il pathway L-arginina/ossido nitrico.

Dosi singole e ripetute di nebivololo riducono la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa a riposo e in esercizio, sia nei soggetti normotesi che nei pazienti ipertesi. L'effetto antipertensivo viene mantenuto durante il trattamento cronico.

A dosi terapeutiche il nebivololo è privo di antagonismo alfa-adrenergico.

Durante il trattamento acuto e cronico con nebivololo in pazienti ipertesi, la resistenza vascolare sistemica diminuisce. Nonostante la riduzione della frequenza cardiaca, la riduzione della gittata cardiaca a riposo e in esercizio può essere limitata a causa di un aumento della gittata sistolica. La rilevanza clinica di queste differenze emodinamiche rispetto ad altri antagonisti del recettore beta1 non è stata completamente stabilita.

Nei pazienti ipertesi il nebivololo aumenta la risposta vascolare mediata da NO all'acetilcolina (ACh), che è ridotta nei pazienti con disfunzione endoteliale.

Esperimenti in vitro e in vivo su animali hanno dimostrato che il nebivololo non ha attività simpaticomimetica intrinseca.

Esperimenti in vitro e in vivo su animali hanno dimostrato che a dosi farmacologiche il nebivololo non ha alcuna azione stabilizzante della membrana.

Nei volontari sani il nebivololo non ha alcun effetto significativo sulla capacità di esercizio o sulla resistenza massima.

Le evidenze precliniche e cliniche disponibili sui pazienti ipertesi non hanno dimostrato che il nebivololo abbia un effetto dannoso sulla funzione erettile.

Amlodipina

Il componente amlodipina di Nebkliq è un bloccante dei canali del calcio che inibisce l'afflusso transmembrana di ioni di calcio, attraverso i canali di tipo L voltaggio-dipendenti, nel cuore e nella muscolatura liscia. I dati sperimentali indicano che l'amlodipina si lega sia ai siti di legame della diidropiridina che a quelli non diidropiridinici. L'amlodipina è relativamente selettiva per i vasi, con un effetto maggiore sulle cellule della muscolatura liscia vascolare rispetto alle cellule del muscolo cardiaco. L'effetto antipertensivo dell'amlodipina deriva da un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia delle arterie, che porta ad un abbassamento della resistenza periferica e quindi della pressione arteriosa.

Nei pazienti ipertesi l'amlodipina provoca una riduzione dose-dipendente e di lunga durata della pressione arteriosa. Non c'è stata evidenza di ipotensione alla prima dose, di tachifilassi durante il trattamento a lungo termine o di ipertensione di rimbalzo dopo una brusca interruzione della terapia.

A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti con ipertensione, l'amlodipina produce un'efficace riduzione della pressione sanguigna in posizione supina, seduta e in piedi. L'uso cronico di amlodipina non è associato a cambiamenti significativi nella frequenza cardiaca o nei livelli plasmatici di catecolamine. Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina riducono la resistenza vascolare renale e aumentano la velocità di filtrazione glomerulare ed un flusso plasmatico renale efficace, senza modificare la frazione di filtrazione o la proteinuria.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

È stato condotto un solo studio di bioequivalenza su volontari sani per confrontare Nebkliq 5 mg/5 mg e 5 mg/10 mg compresse rivestite con film rispetto ai due singoli agenti somministrati in combinazione estemporanea, dimostrando la bioequivalenza in termini di parametri AUC e Cmax.

Assorbimento

Entrambi gli enantiomeri del nebivololo vengono assorbiti rapidamente dopo somministrazione orale. L'assorbimento del nebivololo non è influenzato dal cibo; il nebivololo può essere somministrato durante o fuori dei pasti.

La biodisponibilità orale del nebivololo è in media del 12% nei metabolizzatori veloci ed è praticamente completa nei metabolizzatori lenti. Allo stato stazionario e allo stesso livello di dose, la concentrazione plasmatica di picco del nebivololo immodificato è circa 23 volte superiore nei metabolizzatori deboli rispetto ai metabolizzatori estensivi. Quando si considerano il farmaco immodificato e i metaboliti attivi, la differenza nelle concentrazioni plasmatiche di picco è di 1,3 - 1,4 volte. A causa della variazione dei tassi di metabolismo, la dose di nebivololo deve essere sempre adattata alle esigenze individuali del paziente: i metabolizzatori deboli possono quindi richiedere dosi più basse.

Dopo la somministrazione orale di dosi terapeutiche, l'amlodipina è ben assorbita con picchi di livelli ematici tra 6-12 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l'80%.

L'assorbimento dell'amlodipina non è influenzato dall'assunzione concomitante di cibo.

Distribuzione

Nel plasma, entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono prevalentemente legati all'albumina.

Il legame con le proteine plasmatiche è del 98,1% per il nebivololo SRRR e del 97,9% per il nebivololo RSSS.

Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg per l'amlodipina. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Il nebivololo è ampiamente metabolizzato, in parte in idrossimetaboliti attivi. Il nebivololo viene metabolizzato attraverso idrossilazione aliciclica e aromatica, N-dealchilazione e glucuronidazione; si formano inoltre glucuronidi dei metaboliti idrossilati. Il metabolismo del nebivololo attraverso l'idrossilazione aromatica è soggetto al polimorfismo ossidativo genetico CYP2D6-dipendente.

L'amlodipina è ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi; il 10% del composto originario e il 60% dei metaboliti vengono escreti nelle urine.

Eliminazione

Nei metabolizzatori veloci le emivite di eliminazione degli enantiomeri del nebivololo sono in media di 10 ore. Nei metabolizzatori lenti sono da 3 a 5 volte più lunghe. Nei metabolizzatori veloci i livelli plasmatici dell'enantiomero RSSS sono leggermente superiori a quelli dell'enantiomero SRRR. Nei metabolizzatori lenti questa differenza è maggiore. Nei metabolizzatori veloci le emivite di eliminazione degli idrossimetaboliti di entrambi gli enantiomeri sono in media di 24 ore e sono di circa il doppio nei metabolizzatori lenti.

I livelli plasmatici allo stato stazionario nella maggior parte dei soggetti (metabolizzatori veloci) vengono raggiunti entro 24 ore per il nebivololo ed entro pochi giorni per i metaboliti idrossilati.

Una settimana dopo la somministrazione il 38% della dose viene escreto nelle urine e il 48% nelle feci. L'escrezione urinaria di nebivololo immodificato è inferiore allo 0,5% della dose.

L'emivita terminale di eliminazione plasmatica è di circa 35-50 ore per l'amlodipina ed è coerente con la somministrazione una volta al giorno.

Linearità

Le concentrazioni plasmatiche di nebivololo sono proporzionali alla dose tra 1 e 30 mg. La farmacocinetica del nebivololo non è influenzata dall'età. L'amlodipina mostra caratteristiche farmacocinetiche correlate alla dose lineari e, allo stato stazionario, si hanno fluttuazioni relativamente piccole delle concentrazioni plasmatiche in un intervallo di dosaggio.

Popolazioni speciali

Farmacocinetica nell'anziano

Il tempo per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco di amlodipina è simile nei soggetti anziani e in quelli più giovani. Nell’anziano la clearance dell'amlodipina tende a ridursi, con conseguente aumento dell'AUC e dell'emivita di eliminazione.

Farmacocinetica nella disfunzione renale

Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non sono correlate con il grado di compromissione renale. In questi pazienti l'amlodipina può essere somministrata al dosaggio normale. L'amlodipina non è dializzabile.

Farmacocinetica nella disfunzione epatica

Sono disponibili dati clinici molto limitati sulla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una ridotta clearance dell'amlodipina con conseguente emivita più lunga e un aumento dell'AUC di circa il 40-60%.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La combinazione nebivololo/amlodipina non è stata oggetto di studi su animali.

Nebivololo

Dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. Effetti avversi sulla funzione riproduttiva sono stati registrati solo a dosi elevate, superiori di parecchie volte alla dose massima raccomandata nell'uomo (vedere paragrafo 4.6).

Amlodipina

Tossicologia riproduttiva

Studi sulla riproduzione di ratti e topi hanno mostrato ritardo nella data del parto, prolungata durata del travaglio e diminuzione della sopravvivenza della prole a dosaggi circa 50 volte superiori al dosaggio massimo raccomandato per l'uomo sulla base di mg/kg.

Compromissione della fertilità

Non c'è stato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (maschi per 64 giorni e femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (8 volte* la dose massima raccomandata nell'uomo di 10 mg su base mg/m2). In un altro studio sui ratti, nel quale ratti maschi sono stati trattati con amlodipina besilato per 30 giorni a una dose paragonabile alla dose umana basata su mg/kg, sono state riscontrate una diminuzione dell'ormone follicolo-stimolante plasmatico e del testosterone, nonché diminuzioni della densità dello sperma e del numero di spermatidi maturi e di cellule di Sertoli.

Cancerogenesi, mutagenesi

Non esistono prove di un effetto genotossico e cancerogeno dell'amlodipina.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

• Cellulosa microcristallina, tipo 101
• Croscarmellosa sodica
• Amido di mais
• Ipromellosa, tipo 2910
• Polisorbato 80
• Silice colloidale anidra
• Magnesio stearato

Film di rivestimento:

OPADRY® 02B220019 giallo, per Nebkliq 5 mg/5 mg, composto da:

• Ipromellosa
• Biossido di titanio (E171)
• Macrogol 400
• Ossido di ferro giallo (E172)

OPADRY® Y-1-7000 bianco, per Nebkliq 5 mg/10 mg, composto da:

• Ipromellosa
• Biossido di titanio
• Macrogol 400

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

24 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono fornite in blister (blister in PVC/PVDC-Al).

Confezioni da 7, 14, 28, 30, 90 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare,1611 Luxembourg

Lussemburgo

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 051679013 “5 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC-AL

AIC n. 051679025 “5 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC-AL

AIC n. 051679037 “5 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC-AL

AIC n. 051679049 “5 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC-AL

AIC n. 051679052 “5 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC-AL

AIC n. 051679076 “5 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC-AL

AIC n. 051679088 “5 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC-AL

AIC n. 051679090 “5 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC-AL

AIC n. 051679102 “5 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC-AL

AIC n. 051679114 “5 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC-AL

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO