ZUBSOLV - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg compresse sublinguali

Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg compresse sublinguali

Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg compresse sublinguali

Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg compresse sublinguali

Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg compresse sublinguali

Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg compresse sublinguali

2. composizione qualitativa e quantitativa

Zubsolv 0,7 mg/ 0,18 mg compresse sublinguali

Ogni compressa sublinguale da 0,7 mg/0,18 mg contiene 0,7 mg di buprenorfina (come cloridrato) e 0,18 mg di naloxone (come cloridrato diidrato).

Zubsolv 1,4 mg/0,36mg compresse sublinguali

Ogni compressa sublinguale da 1,4 mg/0,36 mg contiene 1,4 mg di buprenorfina (come cloridrato) e 0,36 mg di naloxone (come cloridrato diidrato).

Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg compresse sublinguali

Ogni compressa sublinguale da 2,9 mg/0,71 mg contiene 2,9 mg di buprenorfina (come cloridrato) e 0,71 mg di naloxone (come cloridrato diidrato).

Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg compresse sublinguali

Ogni compressa sublinguale da 5,7 mg/1,4 mg contiene 5,7 mg di buprenorfina (come cloridrato) e 1,4 mg di naloxone (come cloridrato diidrato).

Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg compresse sublinguali

Ogni compressa sublinguale da 8,6 mg/2,1 mg contiene 8,6 mg di buprenorfina (come cloridrato) e

2,1 mg di naloxone (come cloridrato diidrato).

Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg compresse sublinguali

Ogni compressa sublinguale da 11,4 mg/2,9 mg contiene 11,4 mg di buprenorfina (come cloridrato) e 2,9 mg di naloxone (come cloridrato diidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa sublinguale

Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg compresse sublinguali

Compresse bianche, ovali, lunghezza 6,8 mm e larghezza 4,0 mm con “.7” inciso su un lato.

Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg compresse sublinguali

Compresse bianche, triangolari, base 7,2 mm e altezza 6,9 mm con “1.4” inciso su un lato

Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg compresse sublinguali

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Compresse bianche, a forma di D, altezza 7,3 mm e larghezza 5,65 mm con 2.9 inciso su un lato

Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg compresse sublinguali

Compresse bianche, tonde, diametro 7 mm e con “5.7” inciso su un lato.

Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg compresse sublinguali

Compresse bianche, a forma di diamante, lunghezza 9,5 mm e larghezza 8,2 mm con “8.6”

Zubsolv 11,4mg/2,9 mg compresse sublinguali

Compresse bianche, a forma di capsula, lunghezza 10,3 mm e larghezza 8,2 mm con “11.4” inciso su un lato

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sostitutivo per dipendenza da farmaci oppioidi, entro un quadro di trattamento clinico medico, sociale e psicologico. Lo scopo del componente naloxone è scoraggiare l'uso improprio per via endovenosa. Il trattamento è indicato negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 15 anni che hanno accettato di essere trattati per la dipendenza.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di dipendenza/as­suefazione da oppioidi.

Zubsolv non è intercambiabile con altri prodotti a base di buprenorfina, in quanto prodotti diversi a base di questo principio presentano biodisponibilità differenti. Pertanto, la dose in mg può variare tra i prodotti. Una volta identificata la dose appropriata per un paziente con uno specifico prodotto a base di buprenorfina, tale prodotto non deve essere cambiato con un altro prodotto.

Se un paziente ha cambiato tra prodotti a base di buprenorfina o prodotti contenenti buprenorfina e naloxone, possono essere necessari aggiustamenti della dose a causa delle potenziali differenze nella biodisponibilità (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

L’utilizzo di multipli delle tre presentazioni delle dosi di Zubsolv più basse per sostituire una qualsiasi delle tre presentazioni delle dosi più alte (ad es. nei casi in cui le presentazioni delle dosi più alte non sono temporaneamente disponibili) non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Precauzioni che devono essere prese prima del trattamento

Prima dell’inizio del trattamento, è necessario considerare il tipo di dipendenza da oppioidi (ad es. se si tratta di oppioidi a breve o a lunga durata), il tempo trascorso dall’ultima somministrazione e il grado di dipendenza. Per evitare di accelerare la sindrome da astinenza, il trattamento con buprenorfina/na­loxone deve essere intrapreso solo quando sono evidenti chiari e obiettivi segni di astinenza (ad es., dimostrati da un punteggio che indica astinenza da lieve a moderata entità, in base alla scala clinica sull’astinenza da oppioidi (Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS)).

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quando compaiono segni di astinenza, ma non meno di 24 ore dopo che il paziente ha assunto il metadone per l’ultima volta. La buprenorfina può far peggiorare i sintomi di astinenza in pazienti con dipendenza da metadone.

Prima di iniziare la terapia sono raccomandati test di funzionalità epatica e documentazione dello stato dell’epatite virale. I pazienti che risultano positivi al test dell’epatite virale, che ricevono medicinali concomitanti (vedere paragrafo 4.5) e/o soffrono di una disfunzione epatica preesistente, sono a rischio di lesione epatica accelerata. Il regolare monitoraggio della funzionalità epatica è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Terapia iniziale

Durante l’inizio del trattamento, è raccomandata la supervisione giornaliera della somministrazione per garantire il corretto posizionamento sublinguale della dose e per osservare la risposta del paziente al trattamento come guida per la titolazione efficace della dose in base all’effetto clinico.

Trattamento

La dose iniziale raccomandata negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 15 anni è una compressa di Zubsolv da 1,4 mg/0,36 mg o da 2,9 mg/0,71 mg al giorno. Un’ulteriore compressa di Zubsolv da 1,4 mg/0,36 mg o 2,9 mg/0,71 mg può essere somministrata il giorno 1 a seconda del requisito del singolo paziente.

Dosaggio e aggiustamento della terapia di mantenimento

Dopo il trattamento di induzione al giorno 1, il paziente deve essere stabilizzato con una dose di mantenimento nei giorni successivi, mediante l’aggiustamento progressivo della dose in base all'effetto clinico sul singolo paziente. I pazienti devono essere monitorati durante la titolazione della dose. Per incrementi della dose da 1,4 a 5,7 mg di buprenorfina, la titolazione della dose è guidata dalla rivalutazione dello stato clinico e psicologico del paziente e non deve superare la singola dose giornaliera massima di 17,2 mg di buprenorfina (ad es., somministrata come 11,4 + 5,7 mg, 2 × 8,6 mg o 3 × 5,7 mg).

La concentrazione di 0,7mg /0,18 mg è destinata a essere utilizzata per aggiustare la dose nei pazienti in particolare durante la riduzione graduale del trattamento o in caso di problemi di tollerabilità durante la titolazione.

I medici sono incoraggiati a prescrivere il regime di una singola compressa una volta al giorno, ove possibile, per ridurre al minimo il rischio di diversione.

Somministrazione con frequenza meno che giornaliera

Una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente, la frequenza di somministrazione può essere ridotta a una volta ogni due giorni e al doppio della dose giornaliera individualmente titolata. In alcuni pazienti, una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente, la frequenza di somministrazione può essere ridotta a 3 volte a settimana (per esempio il lunedì, mercoledì e il venerdì). La dose del lunedì e del mercoledì deve essere due volte la dose giornaliera individualmente titolata, mentre la dose del venerdì deve essere 3 volte la dose giornaliera individualmente titolata, con nessuna dose nei giorni intercorrenti). Tuttavia, la dose somministrata in un giorno qualsiasi non deve superare 17,2 mg di buprenorfina. I pazienti che richiedono la titolazione giornaliera > 5,7 mg di buprenorfina possono trovare questo regime non adeguato.

Interruzione della terapia

Una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente, ove il paziente acconsenta, il dosaggio può essere ridotto gradualmente a una dose di mantenimento inferiore; in alcuni casi favorevoli, il trattamento può essere interrotto. La disponibilità di 6 diverse concentrazioni delle compresse facilita la titolazione della singola dose e la riduzione graduale. I pazienti devono essere monitorati dopo l’interruzione, a causa della possibilità di recidive.

Popolazioni speciali

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Anziani

La sicurezza e l’efficacia di buprenorfina/na­loxone in pazienti anziani con età superiore a 65 anni non sono state stabilite. Non può essere effettuata alcuna raccomandazione sulla posologia.

Insufficienza epatica

Prima di iniziare la terapia sono raccomandati test di funzionalità epatica e la documentazione relativa allo stato dell’epatite virale. I pazienti che risultano positivi al test dell’epatite virale, che ricevono medicinali concomitanti (vedere paragrafo 4.5) e/o soffrono di una disfunzione epatica esistente, sono a rischio di lesione epatica accelerata. Il regolare monitoraggio della funzionalità epatica è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Entrambe le sostanze attive di Zubsolv, ossia buprenorfina e naloxone, vengono ampiamente metabolizzate nel fegato e sono stati riscontrati livelli plasmatici più elevati per entrambi buprenorfina e naloxone in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave. I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di astinenza da oppioidi, tossicità o sovradosaggio causati da un aumento dei livelli di naloxone e/o di buprenorfina.

Poiché la farmacocinetica di buprenorfina/na­loxone può essere alterata in pazienti con insufficienza epatica, sono raccomandati la riduzione delle dosi iniziali e l’attenta titolazione della dose in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). La buprenorfina/na­loxone è controindicata in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Insufficienza renale

La modifica della dose di buprenorfina/na­loxone non è richiesta nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nel dosaggio per i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di buprenorfina/na­loxone in bambini di età inferiore ai 15 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

I medici devono avvisare i pazienti che la via di somministrazione sublinguale è l’unica efficace e sicura via di somministrazione per questo medicinale (vedere paragrafo 4.4). La compressa deve essere collocata sotto la lingua fino alla completa dissoluzione. I pazienti non devono inghiottire o consumare cibo o bevande fino a quando la compressa non è completamente dissolta.

In genere la compressa di Zubsolv disgrega entro 40 secondi, tuttavia possono essere necessari 510 minuti affinché il paziente possa avvertire una totale scomparsa della compressa dalla bocca.

Se sono necessarie più compresse, queste possono essere assunte tutte alla stessa ora oppure suddivise in due porzioni; la seconda porzione deve essere assunta direttamente dopo che la prima porzione si è dissolta.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Grave insufficienza respiratoria.

Insufficienza epatica grave.

Alcolismo acuto o delirium tremens.

Somministrazione concomitante di antagonisti dei recettori oppioidi (naltrexone, nalmefene) per il trattamento dell’abuso di alcol o della dipendenza da oppioidi.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Uso improprio, abuso e diversione

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La buprenorfina può essere utilizzata in modo improprio o assunta in modo eccessivo analogamente ad altri oppioidi, legali o illegali. Alcuni rischi per le persone che usano in modo improprio o che abusano di oppioidi includono il sovradosaggio, la diffusione di infezioni virali trasportate dal sangue o localizzate nonché infezioni sistemiche, depressione respiratoria e lesione epatica. L’uso improprio di buprenorfina da parte di una persona diversa dal paziente a cui è destinata pone l'ulteriore rischio di nuove persone con dipendenza dal farmaco che utilizzano la buprenorfina come farmaco di abuso primario; questo può verificarsi se il farmaco è distribuito per l’uso illegale direttamente dal paziente a cui è destinato o se il medicinale non è protetto contro furti.

Il trattamento subottimale con buprenorfina/na­loxone può facilitare l’uso improprio del farmaco da parte del paziente, determinando il sovradosaggio o l’abbandono del trattamento. Un paziente a cui viene fornita una dose bassa di buprenorfina/na­loxone può continuare rispondendo a sintomi di astinenza non controllata mediante l'automedicazione con oppioidi, alcool o altri sedativi ipnotici come le benzodiazepine.

Per ridurre al minimo il rischio di uso improprio, di abuso e di diversione, i medici dovranno adottare le opportune precauzioni quando prescrivono e dispensano la buprenorfina, per es. evitare la prescrizione di altri farmaci nella fase iniziale del trattamento e condurre il paziente alle visite di follow-up con monitoraggio clinico appropriato alle sue esigenze.

La combinazione di buprenorfina con naloxone in Zubsolv è volta a scoraggiare l’uso improprio e l’abuso di buprenorfina. Si prevede che l’uso improprio di Zubsolv per via endovenosa o intranasale sarà inferiore rispetto alla buprenorfina in monoterapia, poiché il naloxone in Zubsolv può accelerare l’effetto di astinenza in individui con dipendenza da eroina, metadone o altri agonisti oppioidi.

Depressione respiratoria

È stato segnalato un numero di casi di decesso a causa di depressione respiratoria, in particolare quando la buprenorfina è stata usata in combinazione con le benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5) o quando la buprenorfina non è stata usata in base alle informazioni prescrittive. I decessi sono stati riportati anche in associazione alla somministrazione concomitante di buprenorfina e di altre sostanza sedative come alcol o altri oppioidi.

Se la buprenorfina viene somministrata a persone che non presentano dipendenza da oppioidi, che non tollerano gli effetti degli oppioidi, può verificarsi una depressione respiratoria potenzialmente letale.

Questo prodotto deve essere utilizzato con attenzione nei pazienti con asma o insufficienza respiratoria (ad esempio, malattia polmonare ostruttiva cronica, cuore polmonare, diminuzione della riserva respiratoria, ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria preesistente o cifoscoliosi (curvatura della colonna vertebrale che porta al potenziale respiro affannoso).

La buprenorfina/na­loxone può causare depressione respiratoria grave, potenzialmente fatale, nei bambini e nelle persone che non soffrono di dipendenza in caso di ingestione accidentale o intenzionale. I pazienti devono essere avvisati di conservare i blister in modo sicuro, di non aprire mai i blister in anticipo, di tenerli fuori dalla vista e dalla portata dei bambini e dagli altri membri della famiglia, e di non assumere questo medicinale davanti ai bambini. Un'unità di emergenza deve essere contattata immediatamente in caso di ingestione accidentale o sospetta.

Sindrome da serotonina

La somministrazione concomitante di Zubsolv e di altri agenti serotoninergici, come gli inibitori delle monoaminossidasi (anti MAO), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici può provocare la sindrome serotononergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere paragrafo 4.5).

Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del

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trattamento e agli incrementi di dose.

I sintomi della sindrome serotoninergica comprendono alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Se si sospetta la sindrome serotoninergica, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi.

Depressione del SNC

La buprenorfina/na­loxone può causare sonnolenza, in particolare quando assunta insieme ad alcol o a sedativi del sistema nervoso centrale (come tranquillanti, sedativi o ipnotici) (vedere paragrafo 4.5).

Dipendenza

La buprenorfina è un agonista parziale del recettore per gli oppioidi μ (mu) e la somministrazione cronica produce la dipendenza dal tipo di oppioidi. Gli studi condotti sugli animali, nonché l’esperienza clinica, hanno dimostrato che la buprenorfina può produrre dipendenza, ma a un livello inferiore rispetto a quella di un agonista completo come, ad es. la morfina.

Una brusca interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto può comportare la sindrome da astinenza con insorgenza ritardata.

Epatite ed eventi epatici

Sono stati segnalati casi di lesione epatica acuta nelle persone con dipendenza da oppioidi sia in sperimentazioni cliniche che in segnalazioni di reazioni avverse post-commercializza­zione. Lo spettro di anomalie varia da aumenti asintomatici transitori delle transaminasi epatiche a insufficienza epatica, necrosi epatica, sindrome epato-renale, encefalopatia epatica e decesso. In molti casi, la presenza di disfunzione mitocondriale preesistente (malattia genetica, anomalie degli enzimi epatici, infezione da virus dell’epatite B o C, abuso di alcol, anoressia, uso concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici) e l’iniezione continua del farmaco possono essere causa o contribuire alle reazioni avverse. Questi fattori sottostanti devono essere presi in considerazione prima di prescrivere buprenorfina/na­loxone e durante il trattamento. Quando si sospetta un evento epatico, è richiesta ulteriore valutazione biologica ed eziologica. In base ai risultati, l’assunzione del medicinale può essere interrotta con cautela, al fine di prevenire sintomi di astinenza e impedire un ritorno all’uso di sostanze stupefacenti illegali. Se il trattamento è continuo, la funzionalità epatica deve essere monitorata attentamente.

Peggioramento della sindrome di astinenza da oppioidi

Quando si inizia il trattamento con buprenorfina/na­loxone, il medico deve essere a conoscenza del profilo di agonista parziale della buprenorfina e che essa può peggiorare la crisi di astinenza nei pazienti con dipendenza da oppioidi, in particolare se somministrata meno di 6 ore dopo l’ultima assunzione di eroina o di altri oppioidi ad azione breve o meno di 24 ore dopo l’ultima dose di metadone. Per evitare di peggiorare l’astinenza, l’induzione con buprenorfina/na­loxone deve essere intrapresa quando sono evidenti obiettivi segni di astinenza (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il periodo di transizione dalla buprenorfina o dal metadone alla buprenorfina/na­loxone, in quanto sono stati segnalati sintomi di astinenza.

I sintomi dell’astinenza possono essere anche associati a una somministrazione subottimale.

Insufficienza epatica

L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica della buprenorfina e del naloxone è stato valutato in uno studio post-commercializza­zione. Dal momento che entrambi buprenorfina e naloxone sono ampiamente metabolizzati nel fegato, i livelli plasmatici sono stati riscontrati essere più elevati per entrambi i principi in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave dopo la somministrazione di una singola dose. I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e

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sintomi di astinenza da oppioidi, tossicità o sovradosaggio causati da un aumento dei livelli di naloxone e/o di buprenorfina. Le compresse sublinguali di Zubsolv devono essere utilizzate con cautela in pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Nei pazienti con insufficienza epatica grave l’uso di buprenorfina/na­loxone è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza renale

L’eliminazione tramite i reni può risultare prolungata, poiché il 30% della dose somministrata viene eliminato per via renale. I metaboliti di buprenorfina si accumulano nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela per il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafi 4.2 e5.2).

Uso in adolescenti (età 15 – <18 anni)

A causa della mancanza di dati negli adolescenti (di età compresa tra 15 – <18) i pazienti di età compresa in questo intervallo devono essere monitorati più attentamente durante il trattamento.

Cambio tra prodotti contenenti buprenorfina

La dose in mg può variare tra i prodotti a base di buprenorfina, pertanto i prodotti non sono direttamente intercambiabili. I pazienti devono quindi essere monitorati quando passano da un prodotto a base di buprenorfina a un altro, in quanto in alcuni casi possono esservi apprezzabili differenze nella biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2). Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio.

Inibitori degli enzimi CYP3A

Medicinali che inibiscono l’enzima CYP3A4 possono provocare l’aumento delle concentrazioni di buprenorfina. Può essere necessaria una riduzione della dose di buprenorfina/na­loxone. La titolazione della dose di buprenorfina/na­loxone nei pazienti già trattati con inibitori di CYP3A4 deve essere effettuata con attenzione poiché una dose ridotta può essere sufficiente in questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Avvertenze generali rilevanti per la somministrazione di oppioidi

Gli oppioidi possono provocare ipotensione ortostatica nei pazienti a regime ambulatoriale.

Gli oppioidi possono aumentare la pressione del liquido cerebrospinale, che può provocare convulsioni, pertanto gli oppioidi devono essere utilizzati con cautela in pazienti con lesione alla testa, lesioni intracraniche e in altre circostanze dove la pressione cerebrospinale può aumentare o nel caso di anamnesi di convulsioni.

Gli oppioidi devono essere utilizzati con cautela in pazienti con ipotensione, ipertrofia prostatica o stenosi uretrale.

La miosi indotta da oppioidi, i cambiamenti nel livello di coscienza o i cambiamenti nella percezione del dolore come un sintomo della malattia possono interferire con la valutazione del paziente o nascondere la diagnosi o il decorso clinico della malattia concomitante.

Gli oppioidi devono essere utilizzati con cautela in pazienti con mixedema, ipotiroidismo o insufficienza corticale surrenale (ad es. malattia di Addison).

Gli oppioidi hanno dimostrato di aumentare la pressione sanguigna intracoledocale e devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con disfunzione del tratto biliare.

Gli oppioidi devono essere somministrati con cautela in pazienti anziani o debilitati.

L’uso concomitante di inibitori delle MAO può produrre un’esagerazione degli effetti oppioidi, sulla

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base dell’esperienza con morfina (vedere paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Zubsolv non deve essere assunto insieme a:

Zubsolv non deve essere assunto insieme a:

Zubsolv deve essere usato con cautela quando co-somministrato con:

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di buprenorfina/na­loxone in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Verso la fine della gravidanza la buprenorfina può provocare depressione respiratoria nel neonato, anche dopo un breve periodo di somministrazione. La somministrazione di buprenorfina a lungo termine durante gli ultimi tre mesi di gravidanza può causare la sindrome da astinenza nel neonato (ad es., ipertonia, tremore neonatale, agitazione neonatale, mioclono o convulsioni). La sindrome si manifesta generalmente diverse ore o diversi giorni dopo la nascita.

Data la lunga emivita della buprenorfina, alla fine della gravidanza deve essere considerato il monitoraggio neonatale per diversi giorni, per prevenire il rischio di depressione respiratoria o di sindrome da astinenza in neonati.

Inoltre, l’uso di buprenorfina/na­loxone durante la gravidanza deve essere valutato dal medico. La buprenorfina/na­loxone deve essere usata durante la gravidanza, solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

È stato scoperto che nei ratti la buprenorfina inibisce l’allattamento. La buprenorfina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte umano. Non è noto se il naloxone/metaboliti sono escreti nel latte umano. Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Zubsolv.

Fertilità

Gli studi sugli animali hanno mostrato una riduzione della fertilità nelle femmine (esposizione sistemica > 2,4 volte l’esposizione umana alla dose massima raccomandata di 17.2 mg di buprenorfina, in base all’AUC) (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La buprenorfina/na­loxone altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari quando somministrati a pazienti con dipendenza da oppioidi. Questo prodotto può causare sonnolenza, vertigini o compromettere il pensiero, specialmente all’inizio del trattamento e durante l’aggiustamento della dose. Se assunti in concomitanza con alcol o sedativi del sistema nervoso centrale, è probabile che l’effetto sia più accentuato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

I pazienti devono essere messi in guardia sul rischio di mettersi alla guida o di guidare macchinari pericolosi nel caso in cui la dose di buprenorfina/na­loxone possa influire sulla loro capacità di impegnarsi in tali attività.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse correlate al trattamento segnalate durante le principali sperimentazioni cliniche sono state stipsi e sintomi comunemente associati all’astinenza da farmaco (ad es. insonnia, mal di testa, nausea, iperidrosi e dolore). Alcune segnalazioni di convulsioni, vomito, diarrea e di funzionalità epatica elevata ai relativi test sono state considerate gravi.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 1 riassume le reazioni avverse segnalate nelle principali sperimentazioni cliniche, nelle quali 342 di 472 pazienti (72,5 %) hanno segnalato reazioni avverse; illustra inoltre le reazioni avverse segnalate durante il programma di sorveglianza post-commercializza­zione.

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La frequenza dei possibili effetti collaterali elencati di seguito viene definita utilizzando la seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100 , <1/10), Non comune (≥1/1,000 , <1/100), Raro (≥/10,000 , <1/1,000), Molto raro (<1/10,000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Trattamento correlato alle reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche

e nella sorveglianza post-commercializzazione di buprenorfina/na­loxone

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Nei casi di uso improprio del farmaco per via endovenosa, alcune reazioni avverse sono state attribuite all’atto di uso improprio stesso, piuttosto che al prodotto medicinale. Queste includono reazioni locali, talvolta settiche (ascesso, cellulite), epatite acuta potenzialmente grave e altre

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infezioni acute, quali polmonite ed endocardite (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con dipendenza da farmaco accentuata, la somministrazione iniziale di buprenorfina può produrre una sindrome di astinenza da farmaco simile a quella associata al naloxone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Sintomi

La depressione respiratoria come conseguenza della depressione del sistema nervoso centrale è un sintomo primario che richiede l’intervento in caso di sovradosaggio, perché può portare all’arresto respiratorio e al decesso. Segni di sovradosaggio possono inoltre includere sonnolenza, ambliopia, miosi, ipotensione, nausea, vomito e/o disturbi del linguaggio.

Gestione

È necessario adottare misure di supporto generali, incluso lo stretto monitoraggio dello stato respiratorio e cardiaco del paziente. Devono essere implementati il trattamento sintomatico della depressione respiratoria e misure di cura intensiva standard. Deve essere controllato che le vie aeree del paziente siano libere e deve essere garantita ventilazione assistita o controllata. Il paziente deve essere trasferito in un ambiente in cui sono disponibili macchinari per la rianimazione completa.

Se il paziente vomita, è necessario prestare attenzione per prevenire l’aspirazione del vomito.

L’uso di un antagonista degli oppioidi (ovvero del naloxone) è raccomandato, nonostante il modesto effetto che può avere sulla regressione dei sintomi respiratori della buprenorfina rispetto ai suoi effetti sugli agenti degli agonisti completi degli oppioidi.

Se viene utilizzato il naloxone, deve essere tenuta in considerazione la lunga durata d’azione della buprenorfina nel determinare la durata del trattamento e la sorveglianza medica necessaria a far regredire gli effetti di un sovradosaggio. Il naloxone può essere eliminato più rapidamente della buprenorfina, consentendo un ritorno dei sintomi da sovradosaggio della buprenorfina controllati in precedenza, pertanto può essere necessaria l’infusione continua. Se l’infusione non è possibile, può essere necessaria la somministrazione ripetuta di naloxone. Le dosi iniziali di naloxone possono variare fino a un massimo di 2 mg e devono essere ripetute ogni 2–3 minuti. Le velocità d’infusione continua per via endovenosa devono essere titolate in base alla risposta del paziente. La diagnosi di tossicità correlata agli oppioidi deve essere riconsiderata in caso di mancata risposta dopo la somministrazione di un totale di 10 mg di naloxone.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per trattare i disturbi del sistema nervoso, farmaci utilizzati nei disturbi di dipendenza, codice ATC: N07BC51.

Meccanismo d’azione

La buprenorfina è un agonista/anta­gonista parziale per gli oppioidi, che si lega ai recettori per gli oppioidi μ e κ (kappa) del cervello. La sua attività nel trattamento di mantenimento a base di

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oppioidi è attribuita alle sue proprietà lentamente reversibili con i recettori μ degli oppioidi, le quali, nel corso di un periodo di tempo prolungato, possono ridurre al minimo la necessità di pazienti assuefatti ai farmaci.

Gli effetti massimi degli agonisti degli oppioidi sono stati osservati durante gli studi di farmacologia clinica in pazienti con dipendenza da oppioidi.

Il naloxone è un antagonista dei recettori μ degli oppioidi. Quando somministrato per via orale o per via sublinguale nelle dosi usuali, a pazienti che manifestano astinenza da oppioidi, naloxone non mostra (o mostra scarsi) effetti farmacologici a causa del suo quasi completo metabolismo al primo passaggio. Tuttavia, quando somministrato per via endovenosa a pazienti con dipendenza da oppioidi, la presenza di naloxone in Zubsolv produce effetti significativi come antagonista degli oppioidi, di conseguenza, per questo ne viene scoraggiato l’abuso per via endovenosa.

Efficacia e sicurezza clinica

I dati di efficacia e di sicurezza per buprenorfina/na­loxone derivano principalmente da una sperimentazione clinica di un anno, comprendente un confronto, randomizzato, in doppio cieco di 4 settimane di buprenorfina/na­loxone, buprenorfina e placebo, seguiti da uno studio di sicurezza di 48 settimane di buprenorfina/na­loxone. In questa sperimentazione 326 soggetti con dipendenza da eroina sono stati assegnati in maniera casuale a ricevere una dose di buprenorfina/na­loxone di 16 mg al giorno o di 16 mg di buprenorfina al giorno o di placebo. Per i soggetti randomizzati a ricevere uno dei trattamenti attivi, la somministrazione è iniziata con 8 mg di buprenorfina al giorno 1, seguiti da 16 mg (due da 8 mg) di buprenorfina il Giorno 2. Al giorno 3, quelli randomizzati a ricevere buprenorfina/na­loxone sono stati passati alla compressa combinata. I soggetti sono stati osservati quotidianamente in clinica, dal lunedì al venerdì, per le valutazioni del dosaggio e dell’efficacia. Dosi da somministrare a casa sono state fornite per i fine settimana. Il confronto principale dello studio è stato quello di valutare l’efficacia di buprenorfina e buprenorfina/na­loxone singolarmente contro placebo. La percentuale di campioni di urina raccolti tre volte alla settimana che sono risultati negativi per gli oppioidi non inclusi nello studio era statisticamente superiore per entrambi buprenorfina/na­loxone rispetto al placebo (p < 0,0001) e buprenorfina rispetto al placebo (p < 0,0001).

In uno studio in doppio cieco, a doppio trattamento fittizio, a gruppi paralleli, che confronta la soluzione etanolica di buprenorfina con un controllo attivo agonista completo, 162 soggetti sono stati randomizzati a ricevere la soluzione sublinguale etanolica di buprenorfina alla dose di 8 mg/die (una dose all’incirca paragonabile a 12 mg/die di buprenorfina/na­loxone) o due dosi di controllo attivo relativamente basse, una delle quali è stata sufficientemente bassa da servire come alternativa al placebo, nel corso di una fase di induzione di 3–10 giorni, di una fase di mantenimento di 16 settimane e di una fase di disintossicazione di 7 settimane. La buprenorfina è stata titolata a una dose di mantenimento al giorno 3; le dosi del controllo attivo sono state titolate più gradualmente. Sulla base del mantenimento in trattamento e della percentuale di campioni di urine negativi tre volte alla settimana per gli oppiacei non in studio, la buprenorfina si è mostrata più efficace rispetto alla dose bassa del controllo, nel mantenere in trattamento i pazienti con dipendenza da eroina e nel ridurre il loro uso di oppioidi durante il trattamento. L’efficacia di buprenorfina, 8 mg al giorno, è stata simile a quella della dose di controllo attivo moderata, ma l’equivalenza non è stata dimostrata.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Zubsolv disgrega in genere entro 40 secondi, tuttavia possono passare da 5 a 10 minuti prima che il paziente possa avvertire completa scomparsa della compressa dalla bocca.

Le compresse sublinguali di Zubsolv hanno una biodisponibilità maggiore rispetto alle compresse sublinguali convenzionali. Pertanto la dose in mg può differire tra i prodotti. Zubsolv non è intercambiabile con altri prodotti a base di buprenorfina.

Negli studi comparativi sulla biodisponibilità, Zubsolv da 11,4/2,9 mg ha mostrato esposizione alla buprenorfina equivalente al dosaggio 16/4 mg (2 × 8/2 mg) di buprenorfina/na­loxone somministrato come compresse sublinguali convenzionali; tuttavia, Zubsolv da 2 × 1,4/0,36 mg ha mostrato un’esposizione alla buprenorfina del 20% inferiore rispetto a 2 × 2/0,5 mg di buprenorfina/na­loxone

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somministrato come compresse sublinguali convenzionali. L’esposizione a naloxone da Zubsolv non è risultata superiore in nessuno dei livelli di dosi testate.

Buprenorfina

Assorbimento

Quando assunta per via orale, la buprenorfina viene sottoposta a un metabolismo di primo passaggio con N-dealchilazione e glucuronoconi­ugazione nell’intestino tenue e nel fegato. L’uso di questo prodotto medicinale per via orale è, pertanto, inopportuno.

Sono presenti piccole variazioni nei parametri di esposizione a buprenorfina relativamente alla proporzionalità della dose e variazioni dalla rigorosa proporzionalità della composizione per le tre concentrazioni più basse (2,9/0,71, 1,4/0,36 e 0,7/0,18 mg) rispetto alle tre presentazioni delle concentrazioni più alte. Pertanto, i multipli delle tre presentazioni delle dosi più basse di Zubsolv non devono essere usati per sostituire alcuna delle tre presentazioni delle dosi di Zubsolv più alte.

Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte approssimativamente 90 minuti dopo la somministrazione sublinguale.

I livelli plasmatici di buprenorfina sono aumentati con la dose sublinguale di buprenorfina/na­loxone. Sia la Cmax che l’AUC della buprenorfina sono aumentati con l’aumento della dose, sebbene l’aumento non sia proporzionale all’aumento della dose.

Distribuzione

L’assorbimento di buprenorfina è seguito da una fase di distribuzione rapida (emivita distribuzione di 2–5 ore).

Biotrasformazione ed eliminazione

La buprenorfina viene metabolizzata mediante 14-N-dealchilazione e glucuronoconi­ugazione della molecola di partenza e del metabolita dealchilato. I dati clinici confermano che CYP3A4 è responsabile della N-dealchilazione della buprenorfina. La N-dealchilbupre­norfina è un agonista dell’oppioide μ con debole attività intrinseca.

L’eliminazione della buprenorfina è bi- o tri-esponenziale e presenta un’emivita media dal plasma di 32 ore.

La buprenorfina viene eliminata nelle feci, dall’escrezione biliare dei metaboliti glucuroconiugati (70 %), mentre il resto viene eliminato nelle urine.

Naloxone

Assorbimento e distribuzione

Dopo la somministrazione per via endovenosa, naloxone viene distribuito rapidamente (emivita distribuzione ~ 4 minuti). Dopo la somministrazione orale, il naloxone è appena rilevabile nel plasma; a seguito di somministrazione sublinguale di buprenorfina/na­loxone, le concentrazioni di naloxone nel plasma sono ridotte e diminuiscono rapidamente.

Biotrasformazione

Il naloxone viene metabolizzato nel fegato, principalmente mediante la coniugazione del glucuronide e viene escreto nelle urine. Il naloxone presenta un’emivita media dal plasma di 1,2 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è disponibile alcun dato sulla farmacocinetica nei pazienti anziani.

Insufficienza renale

L’eliminazione per via renale gioca un ruolo relativamente piccolo (~30 %) nella clearance complessiva di buprenorfina/na­loxone. Non è necessaria alcuna modifica della dose in base alla funzionalità renale, tuttavia si raccomanda cautela nel dosaggio per i soggetti con insufficienza re­nale

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grave (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica

L’effetto dell’insufficienza epatica sulla PK della buprenorfina e del naloxone è stato valutato in uno studio post-commercializza­zione.

Nella Tabella 2 sono riepilogati i risultati provenienti da una sperimentazione clinica in cui l’esposizione dopo la somministrazione di una singola compressa sublinguale di buprenorfina/na­loxone è stata determinata in soggetti sani e in soggetti con insufficienza epatica.

naloxone in seguito alla somministrazione (variazione rispetto a soggetti sani)

Complessivamente, l’esposizione plasmatica della buprenorfina è aumentata di circa 3 volte in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, mentre l’esposizione plasmatica del naloxone è aumentata di 14 volte nella stessa situazione.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La combinazione di buprenorfina e naloxone è stata studiata negli studi di tossicità con dose acuta e ripetuta (fino a un massimo di 90 giorni nei ratti) sugli animali. Non è stato osservato alcun potenziamento sinergico della tossicità. Gli effetti indesiderati erano basati sull’attività farmacologica degli agonisti degli oppioidi e/o delle sostanze antagoniste.

La combinazione (4:1) di buprenorfina cloridrato e di naloxone cloridrato non è risultata mutagena in un test di mutazione batterica (test di Ames) né clastogenica in un test citogenetico in vitro sui linfociti degli esseri umani o in un test del micronucleo per via endovenosa nel ratto.

Studi sulla riproduzione condotti mediante la somministrazione orale di buprenorfina: naloxone (rapporto 1:1) ha indicato l’incidenza di letalità embrionale nei ratti in presenza di tossicità materna a tutte le dosi. La dose più bassa studiata ha mostrato multipli di esposizione di 1× per la buprenorfina e 5× per il naloxone alla massima dose terapeutica umana calcolata su una base di mg/m². Nessuna tossicità dello sviluppo è stata osservata nei conigli a dosi tossiche per la madre. Inoltre, nessuna teratogenicità è stata osservata nei ratti o nei conigli. Uno studio peri-postnatale non è stato condotto con buprenorfina/na­loxone; tuttavia, la somministrazione orale di buprenorfina nella madre, ad alte dosi, durante la gestazione e l’allattamento, ha comportato un parto difficile (possibile come conseguenza dell’effetto sedativo della buprenorfina), alta mortalità neonatale e un leggero ritardo nello sviluppo di alcune funzioni neurologiche (riflesso di raddrizzamento sulla superficie e risposta di trasalimento) nei ratti neonatali.

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La somministrazione con gli alimenti della buprenorfina nel ratto a livelli di dosaggio di 500 ppm o superiori, ha prodotto una riduzione della fertilità dimostrata con tassi di concepimento ridotti nelle femmine. Una dose con gli alimenti di 100 ppm (esposizione stimata di circa 2,4 x per la buprenorfina a una dose umana di 17,2 mg di buprenorfina/na­loxone in base all’AUC, i livelli plasmatici di naloxone sono stati al di sotto del limite di rivelabilità nei ratti) non ha avuto alcun effetto avverso sulla fertilità nei soggetti di sesso femminile.

Uno studio di carcinogenicità con buprenorfina/na­loxone è stato condotto su ratti a dosi di 7,30 e 120 mg/kg/die, con un numero stimato di dosi multiple da 3 a 75 volte, in base a una dose sublinguale giornaliera equivalente a Zubsolv di 11,4 mg di buprenorfina negli esseri umani, calcolata su una base mg/m². Aumenti statisticamente significativi nell’incidenza di adenomi benigni delle cellule interstiziali testicolari (di Leydig) sono stati osservati in tutti i gruppi di dosaggio.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo

Acido citrico anidro (E330)

Citrato di sodio

Cellulosa microcristallina

Sodio croscaramelloso

Sucralosio

Levomentolo

Silice colloidale

Sodio stearil fumarato

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

0,7 mg/0,18 mg

1,4 mg/0,36 mg

4 anni

2,9 mg/0,71 mg

3 anni

5,7 mg/1,4 mg

4 anni

8,6 mg/2,1 mg

4 anni

11,4 mg/2,9 mg

4 anni

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Documento reso disponibile da AIFA il 15/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura inferiore a 25°C per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/OPA/Al/PVC // Al/PET/carta, a prova di sicurezza per i bambini.

Confezione da 7 (1 × 7) compresse.

Confezione da 28 (4 × 7) compresse.

Confezione da 30 (3 × 10) compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona s/n

Edifici Est, 6a planta

08039 Barcelona

Spagna

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/17/1233/001

EU/1/17/1233/002

EU/1/17/1233/003

EU/1/17/1233/004

EU/1/17/1233/005

EU/1/17/1233/006

EU/1/17/1233/007

EU/1/17/1233/008

EU/1/17/1233/009

EU/1/17/1233/010

EU/1/17/1233/011

EU/1/17/1233/012

EU/1/17/1233/013

EU/1/17/1233/014

EU/1/17/1233/015

EU/1/17/1233/016

EU/1/17/1233/017

EU/1/17/1233/018

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10 novembre 2017

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito Web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Orexo AB

Virdings allé 32 A

Uppsala 751 05

Svezia