YALDIGO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Mesalazina ESPL 1600 mg compresse a rilascio modificato

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa a rilascio modificato contiene: mesalazina 1600 mg.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse a rilascio modificato.

Compresse rivestite con film di colore rosso/marrone, oblunghe, di dimensioni pari a 23 × 11 × 9 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Colite ulcerosa.

Per il trattamento della malattia in fase attiva, di grado da lieve a moderato. Mantenimento della remissione.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti, compresi gli anziani (> 65 anni)

La dose deve essere aggiustata in base alla gravità della malattia e alla tolleranza.

Malattia in fase acuta: In caso di esacerbazione, la dose può essere aumentata a 4800 mg al giorno, una volta al giorno o in 2–3 dosi distinte.

Una volta raggiunta la remissione clinica, la dose deve essere gradualmente ridotta alla dose di mantenimento.

La terapia continuativa deve essere attentamente considerata nei soggetti che non rispondono entro 8 settimane.

Trattamento di mantenimento: 1600 mg una volta al giorno.

Se una dose alternativa per il trattamento di mantenimento viene considerata più appropriata, sono disponibili altre formulazioni orali di mesalazina.

Pazienti anziani

Non sono stati effettuati studi su pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Mesalazina ESPL in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Documento reso disponibile da AIFA il 31/10/2019

Modo di somministrazione : orale.

Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere d'acqua. Non devono essere masticate, schiacciate o rotte prima di deglutirle. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo. Se una o più dosi sono state dimenticate, la dose successiva deve essere assunta come al solito.

4.3 controindicazioni

<30 ml/min/1,73 m2).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Prima dell’inizio e durante il trattamento, a discrezione del medico curante, devono essere effettuati test ematici (conta ematica differenziale, parametri di funzionalità epatica quali ALT o AST; creatinina sierica) e test urinari (dispositivi dipstick). Come linea-guida, vengono raccomandati un primo controllo dopo 14 giorni dall’inizio del trattamento e successivamente 2–3 valutazioni ad intervalli di 4 settimane.

Se i risultati rientrano nella normalità, le valutazioni di follow-up devono essere ripetute ogni tre mesi. Se si manifestano sintomi addizionali, gli stessi test devono essere eseguiti immediatamente.

Compromissione renale

Mesalazina ESPL non deve essere utilizzata nei pazienti con compromissione renale. Nel caso in cui la funzionalità renale peggiori nel corso del trattamento, deve essere presa in considerazione la tossicità renale indotta da mesalazina e il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Si raccomanda una valutazione della funzione renale prima di iniziare la terapia e, ripetutamente, durante il trattamento con Mesalazina ESPL.

Discrasia ematica

A seguito di trattamento con mesalazina, sono stati segnalati molto raramente casi di discrasia ematica grave. La terapia con Mesalazina ESPL deve essere interrotta immediatamente se vi è un sospetto o evidenza di discrasia ematica (emorragie di non chiara eziologia, ematomi, porpora, anemia, febbre persistente oppure mal di gola) e il paziente deve consultare immediatamente un medico.

Compromissione epatica

Sono stati segnalati casi di aumento dei livelli degli enzimi epatici nei pazienti trattati con preparazioni contenenti Mesalazina ESPL. Si raccomanda cautela quando si somministra Mesalazina ESPL a pazienti con compromissione epatica.

Reazioni di ipersensibilità cardiaca

Sono state segnalate rare reazioni di ipersensibilità cardiaca indotte da mesalazina (miocardite e pericardite) con Mesalazina ESPL. In caso di sospetta ipersensibilità cardiaca, Mesalazina ESPL non deve essere reintrodotta. Occorre usare cautela nel prescrivere questo farmaco a pazienti con patologie che predispongono a miocardite o pericardite di origine allergica.

Documento reso disponibile da AIFA il 31/10/2019

Malattia polmonare

I pazienti con malattia polmonare, in particolare con asma, devono essere strettamente monitorati durante il trattamento con Mesalazina ESPL.

Ipersensibilità a sulfasalazine

Pazienti con precedenti di reazioni avverse in seguito a trattamento con preparazioni contenenti sulfasalazina devono essere mantenuti sotto stretto controllo medico.

Il trattamento deve essere interrotto immediatamente se si manifestano reazioni di intolleranza acuta come crampi addominali, dolore addominale acuto, febbre, cefalea grave ed eruzione cutanea.

Ulcere gastriche e duodenali

Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con ulcera gastrica o duodenale attiva.

Pazienti Anziani

Mesalazina ESPL deve essere somministrata con cautela nei pazienti anziani; deve essere somministrata solo a pazienti con compromissione renale da normale a moderata (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

La documentazione disponibile è limitata per valutarne un effetto nei bambini, vedi paragrafo 4.2.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Esistono studi che provano che la mesalazina possa ridurre l’attività anticoagulante del warfarin.

Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di mesalazina ed agenti di cui è nota la tossicità renale, inclusi i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) ed azatioprina o il metotrexato poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di reazioni avverse a carico dei reni.

In pazienti in terapia concomitante con azatioprina, o 6-mercaptopurina o tioguanina, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento degli effetti mielosoppressivi di azatioprina, o 6-mercaptopurina o tioguanina. Può verificarsi un'infezione letale. I pazienti devono essere strettamente monitorati per segni di infezione e mielosoppressione. I parametri ematologici, in particolare la conta delle cellule dei leucociti, dei trombociti e dei linfociti, devono essere monitorati regolarmente (settimanalmente), specialmente all'inizio della terapia di associazione, vedere paragrafo 4.4.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Mesalazina ESPL in gravidanza sono limitati. Tuttavia, i dati su un numero ridotto di gravidanze esposte indica che non vi siano effetti avversi di mesalazina sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Ad oggi, nessun altro dato epidemiologico rilevante risulta disponibile.

Documento reso disponibile da AIFA il 31/10/2019

In un singolo caso, in seguito a somministrazione a lungo termine di dosi elevate di mesalazina (2–4 g, per via orale), durante la gravidanza, è stato riportato danno renale nel neonato.

Studi sulla somministrazione orale di mesalazina nell’animale non indicano effetti pericolosi diretti o indiretti rispetto alla gravidanza, allo sviluppo embriofetale, al parto o allo sviluppo postnatale. Mesalazina ESPL deve essere utilizzata durante la gravidanza solo nel caso in cui i potenziali benefici siano superiori ai possibili rischi.

Allattamento

L'acido N-acetil-5-aminosalicilico e in misura minore la mesalazina sono escreti nel latte materno. Il significato clinico di questo non è stato determinato. Al momento c’è un’esperienza limitata durante l'allattamento.

Nei bambini non possono essere escluse reazioni di ipersensibilità tipo diarrea. Pertanto, Mesalazina ESPL deve essere usata durante l'allattamento solo nel caso in cui i potenziali benefici siano superiori ai possibili rischi. Se il bambino sviluppa diarrea l’allattamento deve essere sospeso.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Si ritiene che la Mesalazina ESPL abbia un'influenza trascurabile su queste abilità.

4.8 effetti indesiderati

a) Riassunto del profilo di sicurezza

Sono state segnalate reazioni avverse specifiche riguardanti il cuore, i polmoni, il fegato, i reni, il pancreas, la cute e il tessuto sottocutaneo. Gli eventi avversi correlati al farmaco, più comunemente riportati nel programma di sviluppo clinico, sono cefalea (1,7%), ematuria (1,7%), dolore addominale (1,5%), colite ulcerosa (1,5%) e proteinuria (1,5%).

Il trattamento deve essere interrotto immediatamente se si manifestano sintomi acuti di intolleranza come crampi addominali, dolore addominale acuto, febbre, cefalea grave ed eruzione cutanea.

b) Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Gli effetti indesiderati riportati da studi clinici e altre fonti sono elencati sotto:

Comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Documento reso disponibile da AIFA il 31/10/2019

* Vedere la sezione c)

Documento reso disponibile da AIFA il 31/10/2019

c) Descrizione di reazioni avverse selezionate

Un numero imprecisato di effetti indesiderati sopra menzionati è probabilmente associato alle malattie infiammatorie croniche intestinali piuttosto che al farmaco Mesalazina ESPL. Questo è vero soprattutto per gli effetti indesiderati gastrointestinali, l'artralgia e l'alopecia.

Per evitare la discrasia causata dallo sviluppo della depressione del midollo osseo, i pazienti devono essere monitorati con cura, vedere paragrafo 4.4.

In caso di co-somministrazione di mesalazina con farmaci immunosoppressivi come azatioprina, 6-mercaptopurina o tioguanina, può verificarsi un'infezione potenzialmente letale, vedere paragrafo 4.5.

Fotosensibilità

Le reazioni più severe sono osservate in pazienti con patologie cutanee preesistenti, quali dermatite atopica ed eczema atopico.

d) Popolazione pediatrica

Non ci sono esperienze sulla sicurezza con l'uso di compresse di Mesalazina ESPL nella popolazione pediatrica. Si prevede che gli organi bersaglio delle possibili reazioni avverse nella popolazione pediatrica siano gli stessi degli adulti (cuore, polmoni, fegato, reni, pancreas, pelle e tessuto sottocutaneo).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Mesalazina è un aminosalicilato e i sintomi di tossicità da salicilati comprendono tinnito, vertigine, cefalea, confusione, sonnolenza, edema polmonare, disidratazione a seguito di sudorazione, diarrea e vomito, ipoglicemia, iperventilazione, alterazione dell’equilibrio elettrolitico e del pH del sangue e ipertermia.

La terapia convenzionale in caso di tossicità da salicilati potrebbe essere di beneficio in presenza di sovradosaggio acuto. L’ipoglicemia, lo scompenso di fluidi e degli elettroliti devono essere corretti tramite somministrazione di un’appropriata terapia. Occorre mantenere una adeguata funzione renale.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antinfiammatori intestinali. Codice ATC: A07EC02.

Meccanismo d'azione

Mesalazina ESPL contiene mesalazina, nota anche come acido 5-aminosalicilico, che ha un effetto topico anti-infiammatorio sulle cellule epiteliali del colon attraverso meccanismi che non sono stati ancora completamente chiariti.

Documento reso disponibile da AIFA il 31/10/2019

Mesalazina ESPL ha dimostrato di inibire la migrazione di macrofagi intestinali indotta da LTB4, restringendo la migrazione dei macrofagi alle aree infiammate. La produzione di leucotrieni pro-infiammatori (LTB4 e 5-HETE) nei macrofagi della mucosa intestinale viene quindi inibita. Mesalazina ESPL attiva i recettori nucleari PPAR-γ che contrastano l'attivazione delle risposte infiammatorie intestinali.

Effetti farmacodinamici

La compressa di Mesalazina ESPL contiene un nucleo di 1600 mg di mesalazina ricoperto da un sistema di rivestimento multistrato. Questo sistema consiste in uno strato di copolimero di acido metacrilico – metacrilato di metile (Eudragit S), combinato con particelle di amido poste sopra a uno strato intermedio di tampone alcalino (che accelera il rilascio del farmaco). Il rivestimento è formulato per un rilascio ritardato di mesalazina nei liquidi intestinali che raggiungono un pH di 7.

L'amido può essere digerito dai batteri del colon che forniscono anche un secondo innesco per il rilascio di mesalazina dalla compressa rivestita. La biodisponibilità sistemica / le concentrazioni plasmatiche di mesalazina non hanno quindi alcuna rilevanza per l'efficacia terapeutica, ma rappresentano piuttosto un criterio per la sicurezza.

Il rischio di cancro del colon-retto (CRC) è leggermente più elevato nella colite ulcerosa.

Gli effetti che derivano dall’uso della mesalazina in modelli sperimentali e dalle biopsie dei pazienti supportano il ruolo della mesalazina nella prevenzione del CRC associato alla colite, attraverso la down regulation di entrambe le vie infiammatorie-dipendenti e non dipendenti che sono coinvolte nello sviluppo del CRC associato alla colite. La meta-analisi dei dati provenienti da popolazioni sia in remissione che in recidiva forniscono tuttavia informazioni cliniche contraddittorie sul rapporto rischio-beneficio della mesalazina nella carcinogenesi della colite ulcerosa.

Efficacia clinica e sicurezza

Colite ulcerosa acuta da lieve a moderata

Questa indicazione è stata studiata in uno studio randomizzato, a controllo attivo, in doppio cieco, multicentrico e di non inferiorità con 817 pazienti trattati con 3,2 g di mesalazina al giorno per 8 settimane.

All’ottava settimana, il 22,4% dei pazienti trattati per protocollo con Mesalazina ESPL 1600 mg Compresse a Rilascio Modificato e il 24,6% di quelli trattati con Mesalazina 400 mg compresse ha ottenuto remissione clinica ed endoscopica. La differenza tra i gruppi è stata del 2,2% (intervallo di confidenza al 95%: – 8,1% fino al 3,8%). Tenendo conto del margine di non inferiorità predefinito di – 10%, l’assunzione di una compressa al giorno di Mesalazina ESPL 1600 mg Compresse a Rilascio Modificato è stata considerata non inferiore all’assunzione di compresse da 400 mg di mesalazina due volte al giorno, nell'indurre la remissione clinica ed endoscopica.

Il 10,3% dei pazienti trattati con Mesalazina ESPL 1600 mg Compresse a Rilascio Modificato e il 9,8% dei pazienti trattati con Mesalazina 400 mg compresse ha riportato eventi avversi correlati al trattamento. L'incidenza di eventi avversi gravi (SAE) in entrambi i gruppi di trattamento è stata del 2,0% rispetto all'1,7%.

Mantenimento

727 pazienti hanno partecipato ad uno studio clinico di estensione aperto (OLE) dello studio di induzione. Un totale di 243 pazienti che non hanno mostrato risposta all’ottava settimana, sono entrati in un periodo di induzione prolungato di 8 settimane con una dose giornaliera di 4,8 g.

Documento reso disponibile da AIFA il 31/10/2019

La dose giornaliera di Mesalazina ESPL nella fase di mantenimento è stata assegnata in base ai risultati di induzione a 8 o 12 settimane. I pazienti in remissione clinica (202) hanno ricevuto 1,6 g/die mentre i pazienti con una risposta clinica (274) hanno ricevuto 3,2 g/die. I pazienti che non hanno risposto al trattamento iniziale di 8 settimane ma hanno risposto dopo ulteriori 8 settimane di trattamento con 4,8 g al giorno di Mesalazina ESPL (199), sono rimasti in trattamento con 4,8 g per altre 22 settimane.

Alla trentottesima settimana, il 70,3% (142/202) dei pazienti trattati con 1,6 g/die ha mantenuto la remissione. Un ulteriore 33,9% (93/274) e 30,7% (61/199) dei pazienti appartenenti ai gruppi trattati rispettivamente con dosi di 3,2 g/die e 4,8 g/die hanno raggiunto in seguito una remissione clinica.

L'incidenza di SAE nell'OLE di mantenimento è stata bassa e indipendente dalla dose giornaliera, con 5,0% (10/202), 4,4% (12/274) e 1,5% (3/199) dei pazienti nei gruppi trattati con 1,6, 3,2 e 4,8 g/die.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Le compresse di Mesalazina ESPL hanno un rilascio modificato di mesalazina che inizia solo a pH superiore a 7, cioè nella parte terminale dell'ileo e nel colon. Circa il 31% di una dose orale (a digiuno) viene assorbito sulla base di dati di escrezione urinaria a 60 ore.

L’assunzione a digiuno di una dose singola di Mesalazina ESPL 1600 mg Compresse a Rilascio Modificato da parte di volontari sani ha comportato, rispetto all’assunzione dopo avere mangiato, un aumento di 1,5 volte della Cmax di mesalazina e un aumento di 1,5 volte dell'AUC.

Distribuzione

Circa il 43% di mesalazina e il 78% di N-acetil mesalazina si legano alle proteine plasmatiche.

Circa il 75% della dose somministrata rimane nel lume intestinale e nel tessuto mucoso. Il valore medio del volume apparente di distribuzione (Vd) era di 12,1 L/kg. Basse concentrazioni di mesalazina e N-acetil mesalazina sono state rilevate nel latte materno umano. Il significato clinico di questo non è stato determinato.

Biotrasformazione

La mesalazina viene metabolizzata sia dalla mucosa intestinale che dal fegato nel metabolita inattivo N-acetil mesalazina. Sulla base dei dati di escrezione urinaria, la dose assorbita è escreta a > 95% come metaboliti.

Eliminazione

L'eliminazione della mesalazina è essenzialmente urinaria e fecale sotto forma di mesalazina e del suo metabolita N-acetilico. Circa il 23% della dose somministrata dopo aver mangiato era recuperata nelle urine entro 60 ore dalla somministrazione; questa diventava del 31% somministrata a digiuno (dose singola: compressa da 1600 mg). L'emivita media di eliminazione della mesalazina era di 20 ore (intervallo: da 5 a 77 ore).

Documento reso disponibile da AIFA il 31/10/2019

5.3

Non ci sono dati pre-clinici significativi per il medico da aggiungere a quelli già inclusi in altri paragrafi di questo RCP.

6. 1 elenco degli eccipienti

Magnesio stearato E470B

Copolomero acido metacrilico metacrilato di metile (1:2)

Trietilcitrato

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Macrogol

Cellulosa microcristallina

Glicerolo monostearato (40–55)

Ipromellosa

Amido di mais

Polisorbato 80

Amido di sodio glicolato (tipo

6.3 Periodo

24 mesi.

Potassio diidrogeno fosfato Silice colloidale anidra

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

6. 5

Blister in PVC / alluminio contenenti 30 compresse, 60 compresse o 90 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6. 6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Documento reso disponibile da AIFA il 31/10/2019

7.

Tillotts Pharma GmbH,

Warmbacher Str 80,

79618 Rheinfelden,

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

046851010 – „1600 Mg Compresse A Rilascio Modificato“ 30 Compresse In Blister Pvc/Al 046851022 – „1600 Mg Compresse A Rilascio Modificato“ 60 Compresse In Blister Pvc/Al

046851034 – „1600 Mg Compresse A Rilascio Modificato“ 90 Compresse In Blister Pvc/Al

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 30/7/2019