Riassunto delle caratteristiche del prodotto - VIRAZOLE
1. denominazione del medicinale
2. composizione qualitativa e quantitativa
Un flacone contiene:
Principio attivo
Ribavirina g 6
3. forma farmaceutica
Polvere per soluzione per nebulizzatore.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
VIRAZOLE polvere per soluzione per nebulizzatore è indicato solo nel trattamento di bronchioliti virali gravi da virus sinciziale respiratorio nei primi giorni di infezione.
4.2 posologia e modo di somministrazione
La somministrazione per nebulizzazione deve essere effettuata tramite l’apparecchio denominato SPAG-2 (generatore di piccole particelle per aerosol) o tramite il nebulizzatore Aiolos.
Prima dell'uso leggere attentamente le istruzioni dell'apparecchio che si intende utilizzare.
Il VIRAZOLE polvere per soluzione per nebulizzatore non deve essere somministrato mediante altri generatori, in quanto lo SPAG-2 ed il nebulizzatore Aiolos garantiscono una micronizzazione ed un flusso del farmaco ottimali.
Il trattamento deve essere effettuato in modo continuativo, per 12–18 ore al giorno (ad eccezione del tempo necessario per le cure ausiliarie) per non meno di 3 e non più di 7 giorni, nell'ambito di un programma terapeutico più generale.
L'aerosol, prodotto dallo SPAG-2 o dal nebulizzatore Aiolos, viene somministrato attraverso una cappa per ossigeno o con maschera o tenda per ossigeno. Il volume di distribuzione e l'area di condensazione sono maggiori impiegando una tenda. Non utilizzare lo SPAG-2 o il nebulizzatore Aiolos per aerosolizzare altri farmaci contemporaneamente a VIRAZOLE.
Se clinicamente indicati, i broncodilatatori per aerosol devono essere somministrati con lo SPAG-2 o il nebulizzatore Aiolos spenti.
Usando la concentrazione di farmaco raccomandata (20 mg/ml come soluzione iniziale nel serbatoio dello SPAG-2 o del nebulizzatore Aiolos) la concentrazione media dell'aerosol per un periodo di 12 ore è di 190 mcg/l di aria.
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
La posologia consigliata è di un flacone di VIRAZOLE da 6 g al dì, sciolto in 300 ml di acqua per preparazioni iniettabili, secondo le modalità sotto descritte.
Allestimento della soluzione
In condizioni di sterilità sciogliere il contenuto del flacone in acqua per preparazioni iniettabili sterile, fino ad un volume di 100 ml.
Quando si utilizza l’apparecchio SPAG-2, trasferire la soluzione nel matraccio pulito e sterile (serbatoio dello SPAG-2) da 500 ml e diluire a 300 ml con acqua per preparazioni iniettabili sterile.
Quando si utilizza il nebulizzatore Aiolos, trasferire la soluzione nella sacca da infusione pieghevole e diluire fino ad un volume totale di 300 ml con acqua per preparazioni iniettabili sterile.
La concentrazione finale deve essere di 20 mg/ml.
L'acqua non deve contenere agenti antimicrobici o altre sostanze.
Prima di somministrare la soluzione, occorre verificare l'assenza di particelle o alterazioni cromatiche (vedi anche paragrafo 6.6).
La soluzione ricostituita deve essere allestita immediatamente prima dell'uso oppure può essere conservata, in condizioni sterili, a 2–6°C, in flaconi di vetro da 100 ml, per 24 ore. Ulteriori diluizioni della soluzione non possono essere conservate.
Quando il livello della soluzione nel serbatoio dello SPAG-2 o nella sacca del nebulizzatore Aiolos è basso, eliminare il liquido rimasto prima di rimpiazzarlo con nuova soluzione ricostituita. In ogni caso la soluzione deve essere sostituita almeno ogni 24 ore.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo.
La ribavirina aerosol è controindicata nei casi in cui sia necessario ricorrere alla ventilazione assistita.
La ribavirina si è rivelata teratogena nell'animale da esperimento. Pertanto il suo uso è controindicato in gravidanza accertata o presunta, durante l'allattamento e comunque nelle donne in età fertile; il personale femminile in età fertile incaricato all'assistenza deve evitare l'esposizione all'aerosol.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego
Nel protocollo di trattamento sarà indispensabile confermare con immunofluorescenza, isolamento e/o indagini sierologiche che le affezioni delle basse vie aeree (bronchioliti) sono effettivamente sostenute da virus respiratorio sinciziale.
L’uso di ribavirina nei bambini è stato associato ad un peggioramento della funzionalità respiratoria. Anche nei soggetti adulti affetti da broncopneumopatie cronico ostruttive o da asma, l’uso di ribavirina è stato associato ad un peggioramento della funzionalità respiratoria.
I pazienti con infezione delle vie respiratorie inferiori, dovuta a VRS, richiedono un accurato monitoraggio della funzionalità respiratoria e dell'omeostasi idrico-salina.
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Il trattamento deve essere iniziato al più presto possibile, comunque entro i primi 3 giorni dall'insorgenza dell'infezione delle vie respiratorie inferiori.
Per ottenere buoni risultati è infatti necessario iniziare la terapia ai primi sintomi di una infezione grave delle vie respiratorie inferiori.
Durante il trattamento occorre controllare attentamente la funzionalità respiratoria in quanto, in uno studio di tollerabilità condotto con ribavirina aerosol su adulti affetti da malattie polmonari croniche ostruttive e asma, si è osservato un peggioramento della funzione respiratoria.
Si deve osservare particolare attenzione in caso di trattamento di pazienti affetti da broncopneumopatie cronico ostruttive o da asma, poiché l’inalazione di ribavirina può causare broncospasmo.
Qualora all'inizio della terapia con VIRAZOLE polvere per soluzione per nebulizzatore la funzionalità respiratoria peggiori improvvisamente, il trattamento deve essere sospeso e ripreso solo con estrema prudenza e sotto continuo controllo.
La somministrazione di Virazole tramite ventilazione assistita deve essere effettuata solo sotto attento monitoraggio del paziente e dell’apparecchio, poiché si può formare un precipitato di farmaco nell’apparecchiatura per la ventilazione assistita, compreso il tubo endotracheale. Si deve effettuare quindi un controllo ogni ora per individuare l’eventuale formazione di precipitato e di accumulo di fluidi nel tubo. Inoltre è necessario cambiare filtri e valvole ogni 2–4 ore.
Le istruzioni per l’uso del prodotto in ventilazione assistita sono riportate nel manuale d’uso dell’apparecchiatura SPAG-2 (generatore di piccole particelle per aerosol) o del nebulizzatore Aiolos.
Prima dell'uso leggere attentamente le istruzioni dell'apparecchio che si intende utilizzare.
VIRAZOLE polvere per soluzione per nebulizzatore è destinato esclusivamente alla somministrazione per via aerosol.
I livelli di emoglobina ed ematocrito devono essere monitorati, in quanto sono stati segnalati casi di anemia emolitica associati all’uso di ribavirina per via orale.
È necessario prestare estrema attenzione nel prevenire gravidanze nelle pazienti di sesso femminile e nelle compagne di pazienti di sesso maschile, a causa del potenziale rischio teratogeno e/o embriocida associato al prodotto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante tutta la durata della terapia e nei sei mesi successivi il termine del trattamento.
Esposizione professionale
Particelle nebulizzate di Virazole possono potenzialmente sfuggire nell'ambiente durante la terapia. Gli operatori sanitari con pre-esistenti malattie reattive delle vie aeree dovrebbero fare particolare attenzione. Sono stati individuati diversi metodi per ridurre l'esposizione ambientale durante l'uso di Virazole. Il più pratico è quello di spegnere il
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nebulizzatore SPAG o Aiolos per 5 a 10 minuti prima di un contatto prolungato.
Ribavirina si è rilevata teratogena nei conigli e roditori, ma non nei babbuini. Tuttavia, non sono stati riscontrati casi di teratogenicità in figli di madri che durante la gravidanza sono state esposte ad aerosol di Virazole ed il rischio teratogeno di Virazole per l'uomo è sconosciuto.
Anche un effetto mutageno non può essere escluso. Per precauzione, le donne in gravidanza o che stanno programmando una gravidanza e gli uomini sessualmente attivi devono evitare l'esposizione all’ aerosol di Virazole (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati condotti studi di interazione clinica. In vitro, ribavirina non inibisce e non è un substrato per isoenzimi CYP450. Interazioni con farmaci che agiscono o sono metabolizzati dagli enzimi CYP sono improbabili. In vitro l’associazione di ribavirina con zidovudina (AZT) antagonizza l'attività antivirale, l’impatto clinico è sconosciuto.
Non sono note le interazioni della ribavirina con farmaci quali digossina, broncodilatatori, altri antivirali, antibiotici o antimetaboliti, così come l'interferenza con i tests di laboratorio.
Occorre prestare particolare attenzione alla possibilità di tali interazioni.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Sebbene non esistano dati sufficienti sull'uomo, la ribavirina somministrata per via orale si è rivelata teratogena e/o embriotossica in parte delle specie di roditori testate e pertanto l'uso di ribavirina aerosol è controindicato in gravidanza accertata o presunta.
Dal momento che un effetto mutageno non può essere escluso le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei 6 mesi successivi.
Allattamento
Durante il trattamento con ribavirina e nei sei mesi successivi, l'allattamento è controindicato anche se non ne è documentata l'escrezione nel latte materno.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono disponibili studi od esperienze relativamente agli effetti sulla guida o l’utilizzo di macchinari.
4.8 effetti indesiderati
L'esperienza con la ribavirina per inalazione è limitata; dagli studi clinici fino ad oggi eseguiti sono stati riscontrate le seguenti reazioni avverse elencate per classe sistemica organica e frequenza. Le frequenze sono definite come segue:
Molto comune (≥1/10)
Comune (≥1/100, <1/10)
Non comune (≥1/1.000, <1/100)
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Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
Molto raro (<1/10.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro: Polmoniti batteriche, pneumotorace, laringite, faringite
Molto raro: Dispnea, tosse, ipoventilazione ed iperventilazione, apnea, oppressione toracica
Frequenza non nota: Broncospasmo
Il ripristino delle condizioni di base o il miglioramento della sintomatologia è stato ottenuto con broncodilatatori o altra terapia idonea.
Alcuni pazienti in ventilazione assistita hanno accusato un aggravamento della sintomatologia tale da compromettere un'adeguata ventilazione e gli scambi gassosi.
Patologie gastrointestinali
Frequenza non nota: nausea, vomito, dolore addominale
Patologie cardiache
Raro: arresto cardiaco
Frequenza non nota: bradicardia, tachicardia, accentuazione della tossicità digitalica
Patologie vascolari
Frequenza non nota: Ipertensione, Ipotensione
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: Emolisi, anemia, anemia emolitica, reticolocitosi
Patologie epatobiliari
Non comune: alterazione della funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Frequenza non nota: Rash, irritazione della pelle, prurito, esantema, eritema
Disturbi del sistema immunitario
Frequenza non nota: Il tappo contiene lattice. Il lattice può causare ipersensibilità o reazioni allergiche gravi
Patologie del sistema nervoso
Raro: Cefalea
Patologie dell'occhio
Raro: Congiuntivite
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4.9 sovradosaggio
Non sono mai stati riportati nell'uomo casi di iperdosaggio in corso di trattamento con ribavirina aerosol.
Se la polvere per nebulizzatore Virazole non viene utilizzata correttamente (per esempio viene iniettata), si possono verificare crisi epilettiche, ipoventilazione o disturbi cardiaci.
In caso di sovradosaggio, la terapia con ribavirina deve essere interrotta immediatamente. Non si conoscono antidoti specifici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico : Antivirali per uso sistemico/nucleosidi e nucleotidi, esclusi gli inibitori della transcrittasi inversa (Ribavirina) -Classe ATC J05AB04.
Meccanismo d'azione/effetti farmacodinamici :
VIRAZOLE è costituito dal principio attivo ribavirina, nucleoside sintetico, farmaco ad attività antivirale in vitro contro il virus respiratorio sinciziale, i virus influenzali e gli herpes virus. Nell'uomo è stata provata l'attività del farmaco nelle bronchioliti virali. La ribavirina è un antimetabolita della guanosina; il metabolita trifosfato è un inibitore dell'RNA polimerasi virale e inibisce la formazione del ‚capping‘ a livello del mRNA, necessario per la trascrizione e, quindi, per la sintesi di proteine strutturali virali.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo inalazione nasale ed orale, l’assorbimento sistemico avviene attraverso le vie respiratorie. La quantità di farmaco che passa nel tratto respiratorio è proporzionale alla concentrazione e alla durata della terapia inalatoria. Le concentrazioni plasmatiche massime sono solitamente misurate al termine del periodo di inalazione, e sono anche dipendenti dalla durata dell’inalazione.
La biodisponibilità della ribavirina inalata non è nota e può dipendere dal tipo di aerosol. Per una inalazione giornaliera di 20 ore per 5 giorni, la concentrazione media nel plasma rilevata era pari a 1,66 µg/ml. Le concentrazioni misurate nelle secrezioni respiratorie sono sostanzialmente maggiori che nel plasma, dove la concentrazione che viene raggiunta non è efficace contro il virus respiratorio sinciziale.
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Distribuzione
Dopo inalazione nasale e orale, le più alte concentrazioni di ribavirina sono presenti nel tratto respiratorio e negli eritrociti. La ribavirina viene trattenuto nel corpo e si accumula all’interno delle cellule, soprattutto negli eritrociti. Nell'uomo, dopo una singola dose la ribavirina raggiunge un plateau negli eritrociti dopo circa 4 giorni che diminuisce lentamente con un'emivita di 40 giorni.
La ribavirina si lega poco alle proteine plasmatiche. La ribavirina penetra la barriera ematoencefalica.
Ad alte dosi di ribavirina, le concentrazioni nel liquido cerebrospinale possono raggiungere livelli paragonabili a quelli plasmatici. Non è noto se la ribavirina attraversa la barriera placentare e se sia escreta nel latte materno.
Metabolismo
Probabilmente a livello del fegato, la ribavirina è ampiamente metabolizzata a 1,2,4-triazolo-3-carbossamide, che ha un meccanismo d'azione simile alla ribavirina. Questa sostanza viene successivamente convertita in acido 1,2,4-triazolo-3-carbossilico.
Altri metaboliti attivi derivano dalla fosforilazione intracellulare.
Eliminazione
Dopo inalazione nasale e orale in un numero limitato di pazienti pediatrici, l’emivita plasmatica e l'emivita nel tratto respiratorio della ribavirina era rispettivamente di 9,5 ore e 1,4–2,5 ore in media. Si deve tenere in considerazione che l’emivita plasmatica è invece più lunga, infatti è pari a circa 24 ore. La ribavirina inoltre può persistere nei compartimenti non plasmatici fino a 6 mesi.
Negli adulti sani con normale funzionalità renale circa il 53% di una dose singola per via orale è stato recuperato nelle urine entro 72–80 ore. Dopo 1,5 – 2 ore, l'escrezione urinaria era del 37% come ribavirina, del 30% ciascuna come 1,2,4-triazolo-3-carbossamide e 1,2,4-triazolo-3-carbossilico. Dopo 24 ore i valori trovati erano rispettivamente il 17%, 50% e 22%. Circa il 15% di una singola dose è stata eliminata entro 72 ore nelle feci.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Tossicologia. Tossicità acuta: DL50 topo: p.o. 2.000 mg/kg; i.p. 900 mg/kg; DL50 ratto: p.o. 5.000 mg/kg; i.p. 2.000 mg/kg. Tossicità cronica: il ratto trattato per due anni con dosi tra 16 e 99 mg/kg/die per os ha presentato una diminuzione dell'incremento ponderale, del consumo di cibo e presenza di lesioni cutanee alla base della coda. La scimmia trattata con dosi giornaliere da 30 a 120 mg/kg per 6 mesi ha presentato diarrea, modesta anoressia e riduzione dell'incremento ponderale; la scimmia trattata con dosi fino a 100 mg/kg i.m. per 10 giorni mostra una anemia normocromica e normocitica reversibile. Non sono state rilevate alterazioni anatomopatologiche di rilievo.
Teratogenesi, mutagenesi e cancerogenesi. Non esistono dati relativi all'uomo. Effetti teratogeni o embriotossici sono stati osservati in roditori
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(criceto, ratto, topo, coniglio): malformazioni ossee, oculari, gastrointestinali. E' stata osservata inoltre una riduzione della sopravvivenza dei feti e dei neonati. Tuttavia babbuine gravide, a cui sono stati somministrati fino a 120 mg/kg/die di ribavirina per 4 giorni durante i 20 giorni del periodo di organogenesi della gestazione (dal 20° al 30° giorno), non hanno manifestato alcun effetto teratogeno su organi interni ed esterni, né anormalità di sviluppo farmaco-indotte nella prole estratta mediante taglio cesareo al 100° giorno di gestazione; il significato di queste osservazioni per l'uomo non è conosciuto.
L'esperienze del'uso di ribavirina in donne in gravidanza sono estremamente limitate (5 casi di morbillo polmonite, 1 caso di influenza-polmonite), non si hanno esperienze in donne che allattano. Di queste, quattro gravidanze sono state completate ed i bambini sono nati sani. Inoltre, sono noti 7 casi in cui infermiere hanno somministrato Virazole durante la gravidanza (6 casi) o appena prima del concepimento (1 caso). In 6 casi i bambini sono nati sani. In un caso il neonato ha riportato un lieve ritardo dello sviluppo.
Potenziale mutageno
Studi in vivo ed in vitro hanno rivelato effetti mutageni in cellule di mammifero. Sebbene altri studi analoghi abbiano dato risultati negativi, rimane comunque il sospetto che la ribavirina come altri analoghi degli elementi costitutivi del DNA possa avere un effetto mutageno.
Potenziale cancerogeno
In ratti a cui è stata somministrata ribavirina con il cibo, si è verificato un aumento dell'incidenza di tumori benigni. Dal momento che la ribavirina induce trasformazione maligna in colture cellulari di mammifero, non si può escludere un potenziale cancerogeno fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Il medicinale non contiene eccipienti.
6.2 incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato o nebulizzato contemporaneamente con altri medicinali..
6.3 periodo di validità
A confezionamento integro: 2 anni.
Validità della soluzione ricostituita: 24 ore.
6.4 speciali precauzioni per la conservazione
Polvere per soluzione per nebulizzatore: conservare a temperatura ambiente.
La soluzione ricostituita deve essere allestita immediatamente prima dell'uso oppure può essere conservata, in condizioni sterili, a 2–6°C, in
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flaconi di vetro da 100 ml, per 24 ore. Ulteriori diluizioni della soluzione non possono essere conservate.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Confezione da 1 flacone da 100 ml di vetro chiaro contenente 6 g di ribavirina.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
Gli operatori sanitari devono ispezionare visivamente le fiale dopo la preparazione della soluzione per escludere la presenza di particolati prima di effettuare la somministrazione del prodotto, in modo da ridurre al minimo qualunque rischio.
Si fa inoltre riferimento a quanto riportato al paragrafo 4.2 'Posologia e modo di somministrazione’.
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Meda Pharma S.p.A.
Viale Brenta 18
20139 Milano