TOCANTRI - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Tocantri 0,25 mg compresse

Tocantri 0,75 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Tocantri 0,25 mg compresse

Ogni compressa contiene 0,25 mg di everolimus.

Tocantri 0,75 mg compresse

Ogni compressa contiene 0,75 mg di everolimus.

Eccipiente con effetto noto:

Tocantri 0,25 mg compresse

Ogni compressa contiene 53 mg di lattosio.

Tocantri 0,75 mg compresse

Ogni compressa contiene 118 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa

Le compresse sono bianco-giallastre, striate, rotonde, piatte con un bordo smussato.

0,25 mg (diametro di 6 mm): con “C“ impresso su un lato e “NVR“ sull'altro.

0,75 mg (diametro di 8,5 mm): con “CL“ impresso su un lato e “NVR“ sull'altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trapianto renale e cardiaco

Tocantri è indicato per la profilassi del rigetto d'organo in pazienti adulti, a rischio immunologico da lieve a moderato, sottoposti a trapianto renale o cardiaco allogenico. Nel trapianto renale e cardiaco, Tocantri deve essere utilizzato in associazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi.

Trapianto di fegato

Tocantri è indicato per la profilassi del rigetto d'organo in pazienti adulti sottoposti a trapianto di fegato. Nel trapianto di fegato, Tocantri deve essere utilizzato in associazione con tacrolimus e corticosteroidi.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Tocantri deve essere iniziato e mantenuto solo da medici specialisti con esperienza in terapie immunosoppressive conseguenti a trapianto d'organo e che hanno accesso al sistema di monitoraggio della concentrazione ematica di everolimus.

Posologia

Adulti

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Nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e di cuore si raccomanda un dosaggio iniziale di 0,75 mg due volte al giorno in associazione a ciclosporina, da somministrare non appena possibile dopo il trapianto.

Nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato si raccomanda un dosaggio di 1,0 mg due volte al giorno in associazione a tacrolimus, somministrando la dose iniziale approssimativamente 4 settimane dopo il trapianto.

I pazienti in trattamento con Tocantri possono richiedere un aggiustamento della dose in relazione alle concentrazioni ematiche, alla tollerabilità, alla risposta individuale, al cambiamento dei farmaci somministrati in associazione e al quadro clinico. Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati a intervalli di 4–5 giorni (vedere Monitoraggio terapeutico del farmaco ).

Popolazioni speciali

Pazienti neri

L'incidenza di episodi di rigetto acuto confermato da biopsia è risultata significativamente superiore nei pazienti neri sottoposti a trapianto di rene rispetto ai pazienti non neri. Le limitate informazioni disponibili indicano che i pazienti neri possono richiedere una dose di Tocantri superiore per raggiungere un'efficacia simile a quella dei pazienti non neri (vedere paragrafo 5.2). Al momento, i dati di efficacia e di sicurezza sono troppo limitati per permettere specifiche raccomandazioni sull'uso di everolimus nei pazienti neri.

Popolazione pediatrica

Nei bambini e negli adolescenti i dati disponibili non sono sufficienti per raccomandare l'uso di Tocantri nel trapianto di rene (vedere paragrafi 5.1 e 5.2) e non può essere fatta nessuna raccomandazione sulla posologia. Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di fegato, Tocantri non deve essere usato (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

L'esperienza clinica in pazienti con età >65 anni è limitata. Sebbene i dati disponibili siano pochi, non sembrano esserci differenze nella farmacocinetica di everolimus in pazienti con età ≥ 65–70 anni (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con danno renale

Non sono richieste modifiche della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con funzionalità epatica compromessa

Le concentrazioni ematiche minime di everolimus devono essere attentamente monitorate in pazienti con funzionalità epatica compromessa. La dose deve essere ridotta a circa due terzi della dose normale nei pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh Class A), a circa la metà della dose normale nei pazienti con moderata compromissione epatica (Child-Pugh Class B) ed a circa un terzo della dose normale nei pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh Class C). Ulteriori modifiche della dose devono essere basate sul monitoraggio terapeutico dei livelli terapeutici del farmaco (vedere paragrafo 5.2). Sono di seguito elencate le dosi ridotte arrotondate al più vicino dosaggio in compresse:

Tabella 1 Riduzione della dose di Tocantri in pazienti con compromissione epatica

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Monitoraggio terapeutico del farmaco

Si raccomanda l'uso di metodiche con adeguate caratteristiche di prestazione quando è necessario determinare basse concentrazioni di ciclosporina o di tacrolimus.

Tocantri ha un ristretto indice terapeutico che può richiedere un’adattamento della dose per mantenere la risposta terapeutica.

Si raccomanda un regolare monitoraggio terapeutico della concentrazione ematica di everolimus. Sulla base dell'analisi esposizione-efficacia ed esposizione-sicurezza, si è riscontrato che i pazienti che raggiungono concentrazioni ematiche minime di everolimus ≥3,0 ng/ml presentano una minore incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia rispetto ai pazienti con concentrazioni ematiche minime di everolimus al di sotto di 3,0 ng/ml, nel trapianto di rene, di cuore e di fegato. Il limite superiore del range terapeutico raccomandato è di 8 ng/ml. L'esposizione superiore ai 12 ng/ml non è stata studiata. Gli intervalli raccomandati di everolimus si basano su metodi cromatografici.

È particolarmente importante monitorare le concentrazioni ematiche di everolimus in pazienti con insufficienza epatica, durante la somministrazione contemporanea di sostanze forti induttori e inibitori del CYP3A4, quando si cambia formulazione, e/o se di ciclosporina se ne riduce notevolmente il dosaggio (vedere paragrafo 4.5). Le concentrazioni di everolimus potrebbero essere leggermente inferiori dopo la somministrazione di compresse dispersibili.

Teoricamente, l'aggiustamento della dose di Tocantri deve essere basato sulle concentrazioni minime ottenute > 4–5 giorni dopo il precedente cambiamento della dose. Poiché esiste una interazione tra ciclosporina ed everolimus, le concentrazioni di everolimus possono diminuire nel caso di una sensibile riduzione dell'esposizione alla ciclosporina (ovvero concentrazioni ematiche minime <50 ng/ml).

I pazienti con compromissione epatica devono avere di preferenza concentrazioni minime corrispondenti alla parte superiore dell'intervallo di esposizione di 3–8 ng/ml.

Dopo l'inizio del trattamento o dopo l'aggiustamento della dose, il monitoraggio deve essere effettuato ogni 4–5 giorni fino ad osservare concentrazioni stabili di everolimus in 2 misurazioni consecutive delle concentrazioni minime in quanto nei pazienti con compromissione epatica il prolungamento dell'emivita ritarda il tempo di raggiungimento dello stato stazionario (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Gli aggiustamenti posologici devono basarsi su concentrazioni minime stabili di everolimus.

Raccomandazioni in merito alle dosi di ciclosporina nel trapianto di rene

Tocantri non deve essere utilizzato nel lungo termine con dosi piene di ciclosporina. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con Tocantri, l'esposizione ridotta alla ciclosporina migliora la funzionalità renale.

Sulla base dell'esperienza acquisita dallo studio A2309, la riduzione dell'esposizione alla ciclosporina deve iniziare immediatamente dopo il trapianto utilizzando le seguenti finestre raccomandate di concentrazioni ematiche minime.

(Le concentrazioni misurate C0 e C2 sono illustrate nel paragrafo 5.1).

Prima di ridurre la dose di ciclosporina, si deve accertare che le concentrazioni ematiche minime allo steady state di everolimus siano uguali o superiori a 3 ng/ml.

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Sono disponibili dati limitati sul dosaggio di Tocantri con concentrazioni ematiche minime (C0) di ciclosporina inferiori a 50 ng/ml o con concentrazioni C2 inferiori a 350 ng/ml nella fase di mantenimento. Se il paziente non può tollerare la riduzione dell'esposizione alla ciclosporina, deve essere riconsiderato il trattamento continuato con Tocantri.

Raccomandazioni in merito alle dosi di ciclosporina nel trapianto di cuore

In pazienti con trapianto di cuore in fase di mantenimento la dose di ciclosporina deve essere ridotta in relazione alle condizioni cliniche del paziente, per migliorare la funzionalità renale. In caso di compromissione progressiva della funzionalità renale o se la clearance della creatinina fosse < 60 ml/min, lo schema di trattamento dovrà essere aggiustato. Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore, il dosaggio di ciclosporina può essere basato sulle concentrazioni ematiche minime (C0) di ciclosporina. Vedere paragrafo 5.1 per l'esperienza con concentrazioni ematiche ridotte di ciclosporina.

Nel trapianto di cuore sono disponibili dati limitati sul dosaggio di Tocantri con concentrazioni ematiche minime (C0) di ciclosporina di 50–100 ng/ml dopo 12 mesi.

Prima di ridurre la dose di ciclosporina, si deve accertare che le concentrazioni ematiche pre-dose di everolimus allo steady state siano pari o superiori a 3 ng/ml.

Raccomandazioni in merito alle dosi di tacrolimus nel trapianto di fegato

Nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato l'esposizione a tacrolimus deve essere ridotta per minimizzare la tossicità renale correlata all'inibizione della calcineurina. La dose di tacrolimus deve essere ridotta a partire da circa 3 settimane dopo l'inizio della somministrazione in associazione a Tocantri, con l'obiettivo di raggiungere concentrazioni ematiche minime (C0) di tacrolimus di 3–5 ng/ml. In uno studio clinico controllato, la sospensione completa di tacrolimus è stata associata ad un aumento del rischio di rigetti acuti.

Tocantri non è stato valutato in studi clinici controllati in associazione a dosi piene di tacrolimus.

Modo di somministrazione

Tocantri è solo per uso orale.

La dose giornaliera di Tocantri deve essere somministrata unicamente per via orale, suddivisa in due dosi, con o sempre senza cibo in modo costante (vedere paragrafo 5.2) e contemporaneamente alla somministrazione della ciclosporina in microemulsione o di tacrolimus (vedere Monitoraggio terapeutico del farmaco ).

Le compresse di Tocantri devono essere ingerite intere con un bicchiere d'acqua e non devono essere frantumate prima dell'uso. Per i pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse intere, è anche disponibile una formulazione di compresse dispersibili (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di medicinali formulati come compresse dispersibili).

4.3 controindicazioni

Tocantri è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota a everolimus, a sirolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Gestione dell'immunosop­pressione

Negli studi clinici, Tocantri è stato somministrato in associazione a ciclosporina in microemulsione, basiliximab o con tacrolimus e corticosteroidi. L'associazione di Tocantri con altri farmaci immunosoppressori non è stata ampiamente studiata.

L'uso di Tocantri in pazienti ad elevato rischio immunologico non è stato adeguatamente studiato.

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Associazione con induzione da timoglobulina

Si consiglia stretta cautela con l'uso di un regime terapeutico comprendente induzione con timoglobulina (globulina di coniglio anti-timocita) e Tocantri/ciclos­porina/steroi­di. In uno studio clinico su pazienti riceventi trapianto di cuore (Studio A2310 – vedere paragrafo 5.1) è stato osservato nei primi tre mesi dopo il trapianto un incremento dell'incidenza di infezioni gravi, incluse infezioni fatali, nel sottogruppo di pazienti che avevano ricevuto un'induzione con globulina di coniglio anti-timocita.

Infezioni gravi ed opportunistiche

I pazienti trattati con immunosoppressori, Tocantri compreso, sono esposti ad un aumentato rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, micotiche, virali e da protozoi). Tra queste condizioni ci sono la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multipla progressiva (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate ad una carica immunosoppressiva totale elevata e possono portare a condizioni gravi o fatali che i medici devono considerare nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con funzionalità renale in deterioramento o sintomi neurologici. In pazienti trattati con Tocantri sono state riportate infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici con Tocantri, è stata raccomandata la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis jiroveci (carinii) e per il Citomegalovirus (CMV) dopo il trapianto, particolarmente per i pazienti con aumentato rischio di infezioni opportunistiche.

Compromissione della funzionalità epatica

Si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni ematiche minime (C0) di everolimus e l'aggiustamento della dose di everolimus, nei pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafo 4.2).

A causa di una più lunga emivita di everolimus nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2), deve essere effettuato il monitoraggio terapeutico di everolimus dopo l'inizio del trattamento o dopo un aggiustamento della dose fino al raggiungimento di concentrazioni stabili.

Interazione con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale

Si deve porre cautela quando Tocantri è assunto in associazione a substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che presentano uno stretto indice terapeutico a causa del potenziale di interazioni tra farmaci. Se Tocantri è assunto con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che presentano uno stretto indice terapeutico (ad es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell'ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 che è stato somministrato per via orale (vedere paragrafo 4.5).

Interazione con forti inibitori o induttori del CYP3A4

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di Tocantri con farmaci forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e induttori (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina), a meno che il beneficio non superi il rischio. Si raccomanda di controllare le concentrazioni ematiche minime di everolimus, quando in concomitanza a Tocantri, vengono somministrati induttori o inibitori del CYP3A4 e dopo la sospensione di tali farmaci (vedere paragrafo 4.5).

Linfomi ed altri tumori maligni

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva con medicinali, incluso Tocantri, sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio assoluto sembra essere correlato alla durata e all'intensità del trattamento immunosoppressivo piuttosto che all'uso di un medicinale specifico. I pazienti devono essere controllati regolarmente per evidenziare eventuali neoplasie cutanee, e devono essere informati di ridurre al minimo l'esposizione ai raggi UV e alla luce solare e di utilizzare una protezione solare appropriata.

Iperlipidemia

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Nei pazienti sottoposti a trapianto, l'uso di Tocantri con ciclosporina in microemulsione o tacrolimus è stato associato a un aumento del colesterolo e dei trigliceridi, che può richiedere un trattamento farmacologico.

I pazienti che assumono Tocantri devono essere controllati per l'iperlipidemia e, se necessario, trattati con medicinali ipolipemizzanti, e apportare opportune modifiche al loro regime alimentare (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con iperlipidemia già nota, prima di iniziare un trattamento immunosoppressivo comprendente Tocantri, deve essere valutato il rapporto rischio beneficio. Allo stesso modo il rapporto rischio beneficio di una terapia continuata con Tocantri deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria al trattamento. I pazienti che assumono un inibitore della reduttasi HMG-CoA e/o fibrati devono essere controllati per la possibile insorgenza di rabdomiolisi ed altri eventi avversi come descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Angioedema

Tocantri è stato associato allo sviluppo di angioedema. Nella maggioranza dei casi riportati i pazienti stavano assumendo ACE inibitori come trattamento concomitante.

Disfunzione renale indotta da inibitori della calcineurina in associazione ad everolimus

Nel trapianto renale e cardiaco, Tocantri in associazione a dosi piene di ciclosporina aumenta il rischio di disfunzione renale. Per evitare la disfunzione renale sono richieste dosi ridotte di ciclosporina per l'uso in combinazione con Tocantri. In pazienti con elevati livelli di creatinina sierica, devono essere valutate modifiche appropriate del regime immunosoppressivo, in particolare riguardo la riduzione della dose di ciclosporina.

In uno studio nel trapianto di fegato, Tocantri in associazione ad esposizione ridotta di tacrolimus non è risultato peggiorare la funzionalità renale in confronto a tacrolimus ad esposizione standard senza Tocantri. Si raccomanda di monitorare regolarmente la funzionalità renale in tutti i pazienti. Si deve prestare attenzione quando altri medicinali noti per avere un effetto negativo sulla funzione renale vengono somministrati contemporaneamente a Tocantri.

Proteinuria

L'uso di Tocantri con inibitori della calcineurina in pazienti trapiantati è stato associato ad aumento di proteinuria. Il rischio aumenta con concentrazioni ematiche di everolimus più elevate. In pazienti trapiantati renali con proteinuria lieve, in corso di terapia immunosoppressiva di mantenimento con inibitori della calcineurina (CNI), sono state riportate segnalazioni di peggioramento della proteinuria quando il CNI è stato sostituito da Tocantri. È stata osservata la reversibilità con l'interruzione di Tocantri e la reintroduzione del CNI. La sicurezza e l'efficacia del passaggio da un CNI a Tocantri in tali pazienti non è stata accertata.

I pazienti che assumono Tocantri devono essere monitorati per la proteinuria.

Trombosi del rene trapiantato

Soprattutto entro i primi 30 giorni dopo il trapianto, è stato riportato un rischio aumentato di trombosi arteriosa e venosa del rene con conseguente perdita del trapianto.

Complicazioni nella guarigione della ferita

Tocantri, come altri inibitori del mTOR, può compromettere la guarigione aumentando l'incidenza di complicazioni post-trapianto come deiscenza della ferita, accumulo di liquidi e infezione della ferita che possono richiedere un'ulteriore attenzione chirurgica. Il linfocele tra questi eventi è quello riportato più frequentemente in pazienti trapiantati di rene e tende ad essere più frequente in pazienti con un indice di massa corporea più alto. La frequenza di versamento pericardico e pleurico è aumentata in pazienti trapiantati di cuore e la frequenza di ernie incisionali è aumentata in pazienti trapiantati di fegato.

Microangiopatia trombotica/porpora trombotica trombocitopeni­ca/sindrome uremica emolitica La somministrazione concomitante di Tocantri con un inibitore della calcineurina (CNI) può aumentare il rischio di sindrome uremica emolitica indotta da CNI / porpora trombotica trombocitopenica / microangiopatia trombotica.

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Vaccinazioni

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni. Le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con immunosoppressori, everolimus incluso, possono essere meno efficaci. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato.

Malattia polmonare interstiziale/pol­monite non infettiva

Deve essere presa in considerazione una diagnosi di malattia polmonare interstiziale (ILD) nei pazienti che manifestano sintomi consistenti con la polmonite infettiva ma che non rispondono alla terapia antibiotica e nei quali erano state escluse dopo appropriate analisi cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Con Tocantri sono stati segnalati casi di ILD che generalmente si sono risolti con l'interruzione del farmaco con o senza terapia di glucocorticoidi. Tuttavia, si sono verificati anche casi fatali (vedere paragrafo 4.8).

Diabete mellito di nuova insorgenza

È stato dimostrato che Tocantri aumenta il rischio di diabete mellito di nuova insorgenza dopo il trapianto. In pazienti trattati con Tocantri le concentrazioni di glucosio nel sangue devono essere attentamente monitorate.

Infertilità maschile

In letteratura sono stati riportati casi di azoospermia e oligospermia reversibili in pazienti trattati con inibitori di mTOR. Essendo stato dimostrato in studi di tossicologia preclinica che everolimus può ridurre la spermatogenesi, l'infertilità maschile deve essere considerata come un rischio potenziale della terapia prolungata con Tocantri.

Rischio di intolleranza agli eccipienti

Tocantri compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio – galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Everolimus è ampiamente metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4 e, in qualche modo, nella parete intestinale e costituisce un substrato per la glicoproteina-P (PgP), pompa di eliminazione multifarmaco. Di conseguenza, l'assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus assorbito sistemicamente possono essere influenzati da medicinali che interagiscono con CYP3A4 e/o con la glicoproteina-P. Non è raccomandato il trattamento concomitante con forti inibitori e induttori del CYP3A4. Gli inibitori della glicoproteina-P possono ridurre l'eliminazione di everolimus dalle cellule intestinali aumentandone le concentrazioni ematiche. In vitro, everolimus si è dimostrato un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore di tipo misto del CYP2D6. Tutti gli studi di interazione in vivo sono stati condotti senza la somministrazione concomitante di ciclosporina.

Tabella 3 Effetti di altre sostanze attive su everolimus

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Potenti e moderati induttori del CYP3A4

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Octreotide

La co-somministrazione di everolimus (10 mg al giorno) e octreotide depot ha aumentato la Cmin di octreotide con un rapporto medio geometrico (everolimus/pla­cebo) di 1,47 volte.

Ciclosporina

Tocantri ha influito in misura clinicamente ridotta sulla farmacocinetica della ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco in trattamento con ciclosporina in microemulsione.

Atorvastatina (substrato del CYP3A4) e pravastatina (substrato della PgP)

La somministrazione in soggetti sani di Tocantri, in dose singola, in associazione ad atorvastatina o a pravastatina non ha influenzato la farmacocinetica dell'atorvastatina, della pravastatina e di everolimus e neppure, in misura clinicamente rilevante, la reattività biologica totale della HMG-CoA riduttasi nel plasma. Tuttavia questi risultati non possono essere estrapolati ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi descritti nel “Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto“ dei farmaci inibitori della HMG-CoA riduttasi.

Substrati del CYP3A4 somministrati per via orale

Sulla base di risultati in vitro, le concentrazioni sistemiche ottenute dopo una dose orale giornaliera di 10 mg rendono improbabile l'inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia non può essere esclusa l'inibizione del CYP3A4 e della PgP nell'intestino. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione per via orale di una dose di midazolam, un substrato bersaglio sensibile al CYP3A4, e di everolimus ha portato ad un aumento del 25% della Cmax di midazolam e ad un aumento del 30% dell'AUC di midazolam. È probabile che l'effetto sia causato dall'inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Pertanto everolimus può influenzare la biodisponibilità dei substrati del CYP3A4 co-somministrati per via orale. Tuttavia non è atteso un

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effetto clinicamente rilevante sull'esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati per via sistemica. Se everolimus è assunto con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che presentano un basso indice terapeutico (es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell'ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 che è stato somministrato per via orale.

Vaccinazioni

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione e la vaccinazione effettuata durante il trattamento con Tocantri può essere meno efficace. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato.

Popolazione pediatrica

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di Tocantri in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva, inclusa tossicità fetale ed embriotossicità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Tocantri non deve essere somministrato alle donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio superi il rischio potenziale per il feto. Si consiglia alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante l'assunzione di Tocantri e fino a 8 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

Allattamento

Non è noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Negli studi sugli animali, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte dei ratti in allattamento. Pertanto, le donne in trattamento con Tocantri non devono allattare al seno.

Fertilità

In letteratura sono stati riportati casi di azoospermia e oligospermia reversibili in pazienti trattati con inibitori di mTOR (vedere paragrafi 4.4, 4.8, e 5.3). La potenzialità di everolimus di causare infertilità in pazienti maschi e femmine non è nota; tuttavia sono state osservate infertilità maschile e amenorrea secondaria.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

a) Riassunto del profilo di sicurezza

Le frequenze delle reazioni avverse elencate di seguito derivano dall'analisi dell'incidenza a 12 mesi di eventi riportati in studi controllati, randomizzati multicentrici che valutavano l'associazione di Tocantri con inibitori della calcineurina (CNI) e corticosteroidi in soggetti adulti trapiantati. Tutti gli studi tranne due (nel trapianto renale) comprendevano bracci di trattamento standard a base di CNI senza Tocantri. Tocantri in combinazione con ciclosporina è stato studiato in cinque studi in soggetti trapiantati di rene per un totale di 2497 pazienti (inclusi due studi in assenza di un gruppo di controllo senza Tocantri) ed in tre studi in soggetti trapiantati di cuore per un totale di 1531 pazienti (popolazioni ITT, vedere paragrafo 5.1).

L'associazione di Tocantri e tacrolimus è stata studiata in uno studio che ha incluso 719 soggetti con trapianto di fegato (popolazione ITT, vedere paragrafo 5.1).

Gli eventi avversi più comuni sono: infezioni, anemia, iperlipidemia, diabete mellito di nuova insorgenza, insonnia, mal di testa, ipertensione, tosse, stipsi, nausea, edema periferico, difficoltà di guarigione (incluso versamento pleurico e pericardico).

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L'insorgenza degli eventi avversi può dipendere dalla terapia immunosoppressiva (es. intensità e durata). Negli studi che associavano Tocantri e ciclosporina è stato osservato un aumento della creatinina sierica più frequentemente nei pazienti trattati con Tocantri in associazione a dose piena di ciclosporina in microemulsione rispetto al gruppo di controllo. L'incidenza globale degli eventi avversi è stata inferiore nei pazienti che assumevano dosi ridotte di ciclosporina in microemulsione (vedere paragrafo 5.1).

Il profilo di sicurezza di Tocantri somministrato con ciclosporina a dose ridotta è risultato simile a quello descritto nei 3 studi pivotal dove era stata somministrata ciclosporina a dose piena, eccetto che per una minore frequenza dell'aumento di creatinina sierica e per inferiori valori medi e mediani di creatinina sierica rispetto agli studi di fase III.

b) Riassunto tabulato delle reazioni avverse

La tabella 4 contiene le reazioni avverse al farmaco con correlazione possibile o probabile a Tocantri, osservate nell'ambito degli studi clinici di fase III. Se non riportato altrimenti, questi disturbi sono stati identificati attraverso un'incidenza aumentata negli studi di Fase III che confrontavano pazienti trattati con Tocantri verso pazienti in trattamento con regimi di terapia standard senza Tocantri, o sulla base della stessa incidenza nel caso l'evento fosse una reazione avversa nota del farmaco di confronto MPA negli studi sul trapianto di rene e di cuore (vedere paragrafo 5.1). Tranne dove segnalato diversamente, il profilo delle reazioni avverse è relativamente coerente in tutte le indicazioni di trapianto. Essa è stata compilata secondo la classificazione standard per organi MedDRA.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la loro frequenza che viene definita come: molto comune (≥ 1/10); comune ( ≥ 1/100 – < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 – < 1/100); raro (≥1/10.000 – < 1/1.000); molto raro <1/10.000).

Patologie endocrine Non comune

Tabella 4 Reazioni avverse di correlazione possibile o probabile a Tocantri

Ipogonadismo maschile (riduzione del testosterone, aumento dell'FSH e dell'LH)

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1 comune nel trapianto renale e di fegato

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2 comune nel trapianto di cuore e di fegato

3 nel trapianto di cuore

4 nel trapianto di rene e di cuore

5 La ricerca secondo SMQ (Standardized MedDRA Queries) per ILD ha mostrato la frequenza di ILD negli studi clinici. Questa ampia ricerca ha anche compreso casi causati da eventi correlati, es. da infezioni. La categoria di frequenza qui riportata deriva da una revisione medica dei casi noti.

6 soprattutto in pazienti in trattamento concomitante con ACE inibitori

7 nel trapianto di rene

8γ-GT, AST, ALT elevate

c) Descrizione di reazioni avverse selezionate

Essendo stato dimostrato in studi di tossicologia preclinica che everolimus può ridurre la spermatogenesi, l'infertilità maschile deve essere considerata come un rischio potenziale della terapia prolungata con Tocantri. In letteratura sono stati riportati casi di azoospermia e oligospermia reversibili in pazienti trattati con inibitori di mTOR.

In studi clinici controllati in cui un totale di 3256 pazienti trattati con Tocantri in combinazione con altri immunosoppressori venivano monitorati per almeno 1 anno, un totale di 3,1% ha sviluppato tumori maligni, con l'1,0% di tumori maligni della pelle e lo 0,60% di linfomi o di alterazioni linfoproliferative.

Casi di malattia polmonare interstiziale, che ha comportato infiammazione del parenchima polmonare (polmonite) e/o fibrosi di eziologia non infettiva, talora fatali, sono occorsi in pazienti in trattamento con rapamicina e derivati, Tocantri compreso. Nella maggioranza dei casi la condizione si risolve dopo la sospensione di Tocantri e/o l'aggiunta di glucocorticoidi. Tuttavia si sono verificati anche casi fatali.

d) Reazioni avverse da segnalazioni spontanee post marketing

Le seguenti reazioni avverse derivano dall'esperienza post marketing con Tocantri tramite segnalazioni spontanee e casi in letteratura. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile stimare in modo sicuro la loro frequenza, che pertanto è classificata come non nota. Le reazioni avverse al farmaco sono elencate secondo la classificazion per sistemi e organi secondo MedDRA. In ciascuna classe per sistema e organo, le ADR sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

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Negli studi su animali, everolimus ha mostrato un basso potenziale di tossicità acuta. Non sono stati osservati casi di mortalità o di tossicità grave dopo somministrazione orale di dosi singole di 2.000 mg/kg (test limite) nel topo o nel ratto.

Nell'uomo l'esperienza di sovradosaggio è molto limitata, si è verificato un solo caso di ingestione accidentale di 1,5 mg di everolimus in un bambino di due anni, senza alcuna osservazione di eventi avversi. Dosi singole fino a 25 mg sono state somministrate a pazienti sottoposti a trapianto con una tollerabilità acuta accettabile.

In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate le misure generali di supporto

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA18

Meccanismo di azione

Everolimus, un inibitore del segnale di proliferazione, previene il rigetto dell'allotrapianto nei roditori e nei modelli di primati non umani. Esercita il suo effetto immunosoppressivo inibendo la proliferazione, e quindi l'espansione clonale, delle cellule T attivate dall'antigene, fenomeno controllato da interleuchine cellule T specifiche, ad es. l'interleuchina-2 e l'interleuchina-15.

Everolimus inibisce un meccanismo di segnalazione intracellulare che si attiva mediante il legame di questi fattori di crescita delle cellule T ai rispettivi recettori, e che, normalmente induce la proliferazione cellulare. Con il blocco di questo segnale da parte di everolimus si ha un arresto delle cellule allo stadio G1 del ciclo cellulare.

A livello molecolare, everolimus forma un complesso con la proteina citoplasmatica FKBP-12. In presenza di everolimus, viene inibito il fattore di crescita che ha stimolato la fosforilazione della chinasi p70 S6. Poiché la fosforilazione della chinasi p70 S6 è controllata dal FRAP (denominato anche m-TOR), ciò suggerisce che il complesso everolimus-FKBP-12 si lega e quindi interferisce con la funzione del FRAP.

Il FRAP è una proteina fondamentale nel meccanismo di regolazione, che controlla il metabolismo, la crescita e la proliferazione cellulare; pertanto l‘inattivazione delle funzioni del FRAP spiega l'arresto del ciclo cellulare provocato da everolimus.

Everolimus ha quindi un meccanismo d'azione diverso da quello della ciclosporina. Nei modelli preclinici di allotrapianto, la somministrazione concomitante di everolimus e di ciclosporina è risultata molto più efficace rispetto alla somministrazione dei singoli composti.

L'effetto di everolimus non si limita alle cellule T. Everolimus inibisce, in generale, la proliferazione, stimolata dai fattori di crescita, delle cellule ematopoietiche e non-ematopoietiche, come le cellule muscolari lisce vascolari. La proliferazione delle cellule muscolari lisce dei vasi, indotta da danno endoteliale e che porta alla formazione della neointima, riveste un ruolo chiave nella patogenesi del rigetto cronico. Studi preclinici con everolimus hanno evidenziato l'inibizione di formazione della neointima in un modello di allotrapianto dell'aorta nel ratto.

Efficacia e sicurezza clinica

Trapianto renale

La somministrazione di Tocantri a dosi fisse di 1,5 mg/die e 3 mg/die, in combinazione con dosi standard di ciclosporina in microemulsione e di corticosteroidi, è stata valutata nell'ambito di due studi clinici di fase III (B201 e B251) in pazienti adulti sottoposti a trapianto di rene de novo. Micofenolato mofetile (MMF) alla dose di 1g b.i.d. è stato utilizzato come farmaco di confronto. Gli obiettivi coprimari compositi sono stati la mancanza di efficacia a 6 mesi (rigetto acuto confermato da biopsia, perdita dell'organo trapiantato, morte o perdita al follow-up) e la perdita dell'organo trapiantato, morte o perdita al follow-up a 12 mesi. In questi studi, Tocantri è risultato, globalmente, non inferiore al

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MMF. Nello studio B201, l'incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia a 6 mesi è stata pari al 21,6%, 18,2% e 23,5% nei gruppi trattati con Tocantri 1,5 mg/die, Tocantri 3 mg/die e MMF, rispettivamente. Nello studio B251, l'incidenza è stata del 17,1%, 20,1% e 23,5% nei gruppi trattati con Tocantri 1,5 mg/die, Tocantri 3 mg/die e MMF, rispettivamente.

Nei pazienti in trattamento con Tocantri in associazione a ciclosporina in microemulsione a dosi piene è stata osservata più frequentemente una ridotta funzionalità dell'organo trapiantato con aumento della creatinina sierica rispetto ai pazienti in trattamento con MMF. Questo effetto suggerisce che Tocantri aumenta la nefrotossicità indotta da ciclosporina. Le analisi farmacodinamiche sulla concentrazione del farmaco hanno rilevato che la funzione renale non era danneggiata da un'esposizione ridotta alla ciclosporina mentre l'efficacia si manteneva fino a quanto la concentrazione minima ematica di everolimus si manteneva al di sopra di 3 ng/mL. Questo concetto era stato successivamente confermato in due studi clinici di fase III, (A2306 e A2307, comprendenti rispettivamente 237 e 256 pazienti), che hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di Tocantri alle dosi di 1,5 mg e 3 mg/die (dose iniziale, le dosi successive sono state basate sui livelli ematici minimi di riferimento di everolimus ≥ 3 ng/ml) in combinazione con una esposizione ridotta alla ciclosporina. In entrambi gli studi la funzione renale si preservava senza compromissione dell'efficacia. In questi studi comunque non era presente il braccio comparativo senza Tocantri.

È stato completato uno studio A2309 di fase III, controllato multicentro, randomizzato, in aperto, in cui 833 trapiantati de-novo di rene venivano randomizzati ad uno dei due regimi posologici di Tocantri, diversi per dosaggio, in combinazione con dosi ridotte di ciclosporina o con un regime posologico standard di micofenolato sodico (MPA) + ciclosporina e trattati per 12 mesi. Tutti i pazienti ricevevano una terapia di induzione con basiliximab pre-trapianto ed il Giorno 4 post-trapianto. Gli steroidi venivano dati come richiesto post-trapianto.

Le dosi di partenza nei due gruppi Tocantri erano 1,5 mg/die e 3 mg/die, somministrati b.i.d., successivamente modificati dal Giorno 5 in poi per mantenere le concentrazioni ematiche minime di everolimus nelle finestre di riferimento rispettivamente di 3–8 ng/mL e 6–12 ng/mL. Il dosaggio di micofenolato sodico era 1,44 g/die. I dosaggi di ciclosporina venivano adattati per mantenere le concentrazioni ematiche minime nelle finestre di riferimento come illustrato nella tabella 6. I valori reali misurati per le concentrazioni nel sangue di everolimus e ciclosporina (C0 e C2) sono illustrati in tabella 7.

Nonostante il regime di dosaggio più alto di Tocantri fosse efficace quanto il regime di dosaggio più basso, la sicurezza generale era peggiore, quindi il regime di dosaggio più alto non è raccomandato.

Il regime di dosaggio più basso per Tocantri è raccomandato (vedere paragrafo 4.2).

Tabella 6 Studio A2309: Finestre di riferimento della concentrazione ematica minima di ciclosporina

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I numeri sono medie ± DS dei valori misurati con C0 = concentrazione minima, C2 = valore 2 ore post dose

L'endpoint primario di efficacia era una variabile di insuccesso composito (rigetto acuto provato da biopsia, perdita d'organo, morte o perdita al follow-up). L'esito è illustrato in Tabella 8.

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m= mesi, 1°= primario, 2°= secondario, CI= intervallo di confidenza, il margine di non inferiorità era 10% Endpoint composito: rigetto acuto provato da biopsia (BPAR), perdita d'organo, morte, o perdita al follow-up (FU)

Le variazioni della funzione renale, come evidenziate dalla velocità di filtrazione glomerulare calcolata (GFR) utilizzando la formula MDRD sono illustrate nella tabella 9.

La proteinuria è stata rilevata alle visite programmate con analisi spot delle proteine urinarie /creatinina (vedere tabella 10). Correlando i livelli della proteinuria alle concentrazioni minime di everolimus in particolare a valori di Cmin superiori a 8 ng/mL è stato rilevato un effetto sulla concentrazione.

Gli eventi avversi segnalati più frequentemente con i regimi posologici raccomandati di Tocantri (dosaggio più basso) rispetto ai gruppi di controllo MPA sono stati inseriti precedentemente in Tabella 4. Per i pazienti trattati con Tocantri è stata riportata una frequenza minore di infezioni virali risultante principalmente da una percentuale minore di casi segnalati di infezione CMV (0,7% vs. 5,95%) e di infezione da virus BK (1,5% vs. 4,8%).

Tabella 9 Studio A2309: Funzione renale (GFR calcolato con MDRD) a 12 mesi (popolazione ITT)

Attribuzione dei valori mancanti di GFR a 12 mesi: perdita d'organo= 0; morte o perdita al follow-up per funzione renale= LOCF1 (ultima osservazione successiva all'approccio 1: fine del trattamento (fino al Mese 12)).

MDRD: modifica della dieta nella malattia renale

Tabella 10 Studio A2309: Rapporto tra proteine urinarie e creatinina

1 mg/mmol = 8.84 mg/g

TED: endpoint di trattamento (valore del mese 12 o ultima osservazione successiva)

Trapianto cardiaco

Entrambe le dosi di Tocantri di 1,5 mg/die e 3 mg/die in combinazione con dosi standard di ciclosporina in microemulsione e di corticosteroidi, sono state valutate nei confronti di azatioprina (AZA), somministrata alla dose di 1 – 3 mg/kg/die, nell'ambito di uno studio clinico di fase III (B253) in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. L'obiettivo primario composito dello studio è stato l'incidenza di rigetto acuto ≥ ISHLT grado 3A, rigetto acuto associato a compromissione emodinamica, perdita dell'organo trapiantato, morte del paziente o perdita al follow-up a 6, 12 e 24 mesi. Entrambe le dosi di Tocantri sono state superiori ad AZA a 6, 12 e 24 mesi. L'incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia ≥ ISHLT grado 3A al 6°mese è stata pari al 27,8% per il gruppo 1,5

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mg/die, 19% per il gruppo 3 mg/die e 41,6% per il gruppo AZA, rispettivamente (p = 0,003 per 1,5 mg vs. controllo, < 0,001 per 3 mg vs. controllo).

Sulla base dei dati dell'ecografia coronarica intravascolare, effettuata su una parte della popolazione in studio, entrambe le dosi di Tocantri sono state statisticamente più efficaci di AZA nel prevenire la vasculopatia da allotrapianto (definita come un aumento dello spessore massimo dell'intima rispetto al basale ≥ 0,5 mm in almeno un'immagine accoppiata di una sequenza di pullback automatica), un importante fattore di rischio per la perdita dell'organo trapiantato a lungo termine.

Livelli elevati di creatinina sierica sono stati osservati più frequentemente nei pazienti che assumevano Tocantri in associazione a ciclosporina in microemulsione a dosi piene rispetto ai pazienti in trattamento con AZA. Questi risultati indicano che Tocantri aumenta la nefrotossicità indotta da ciclosporina.

Nell'ambito dello studio A2411 randomizzato, della durata di 12 mesi, in aperto condotto in pazienti sottoposti a trapianto di cuore de-novo, Tocantri in associazione a ciclosporina in microemulsione a dosi ridotte e corticosteroidi è stato confrontato verso micofenolato mofetile (MMF) con ciclosporina in microemulsione a dose piena e corticosteroidi. La dose iniziale di Tocantri è stata 1,5 mg/die successivamente modificata nei singoli pazienti per mantenere concentrazioni ematiche target minime di everolimus di 3–8 ng/mL. Il dosaggio iniziale di MMF è stato 1500 mg b.i.d. Il dosaggio di ciclosporina in microemulsione è stato aggiustato nei singoli pazienti per raggiungere le seguenti concentrazioni target minime (ng/mL):

Tabella 11 Concentrazioni minime di riferimento di ciclosporina (C 0 ) per mese

Le concentrazioni ematiche effettivamente misurate nei pazienti sono riportate nella tabella 12.

concentrazioni ematiche minime (C0) misurate sul sangue in toto 

Le variazioni della funzionalità renale sono riportate nella tabella 13. I risultati di efficacia sono mostrati nella tabella 14.

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Tabella 13 Studio A2411: Variazioni nella clearance della creatinina durante lo studio (vengono considerati solo i pazienti con valori basali e al tempo di rilevazione)

comprende pazienti con valore sia al basale che alla visita

Tabella 14 Studio A2411: Frequenza di eventi correlati all'efficacia (incidenza nella popolazione ITT)

Endpoint di efficacia

Rigetto acuto comprovato da biopsia di grado ISHLT ≥ 3A

Fallimento di efficacia composito

A 12 mesi

Rigetto acuto comprovato da biopsia di grado ISHLT ≥ 3A

Fallimento di efficacia composito

I numeri sono la media (Deviazione Standard) di valori misurati di C 0 = concentrazione mi­nima

Il risultato di efficacia a 12 mesi è descritto in Tabella 16.

Fallimento di efficacia composito: episodi di rigetto acuto comprovato da biopsia (BPAR) di grado ISHLT ≥3A, rigetto acuto (AR) associato a compromissione emodinamica (HDC), perdita del trapianto/ritra­pianto, morte o perdita al follow-up.

Il tasso di mortalità più alto nel braccio Tocantri in confronto al braccio MMF era principalmente il risultato di un aumento del tasso di decessi da infezione riscontrato nei primi tre mesi tra i pazienti con Tocantri che ricevevano una terapia di induzione con timoglobulina. Lo squilibrio di decessi nel sottogruppo con timoglobulina era particolarmente evidente tra i pazienti ospedalizzati prima del trapianto e con dispositivi di assistenza ventricolare sinistra (vedere paragrafo 4.4).

La funzione renale nel corso dello studio A2310, valutata attraverso il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) calcolato con la formula MDRD, al Mese 12 era 5,5 mL/min/1,73m2 (97,5% CI –10,9; –0,2) più bassa per il gruppo che aveva ricevuto 1,5 mg di everolimus.

Questa differenza era principalmente osservata nei centri in cui le concentrazioni medie di ciclosporina durante il periodo di studio erano simili in pazienti che ricevevano Tocantri ed in pazienti randomizzati nel braccio di controllo. Come indicato nella tabella 17, questo risultato sottolinea l'importanza di ridurre le concentrazioni di ciclosporina, quando associata ad everolimus (vedere anche paragrafo 4.2):

Tabella 17 Concentrazioni minime di riferimento di ciclosporina (C 0 ) per mese

Inoltre, la differenza era principalmente causata da una differenza sviluppatasi durante il primo mese post-trapianto quando i pazienti sono ancora in una situazione emodinamica instabile che può confondere l'analisi della funzione renale. Quindi, la diminuzione della GFR media dal Mese 1 al

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Mese 12 era significativamente inferiore nel gruppo everolimus rispetto al gruppo di controllo (-6,4 vs –13,7 mL/min, p=0,002).

La proteinuria, espressa come livelli urinari di creatinina:proteine in campioni spot di urina, tendeva ad essere più alta nei pazienti trattati con Tocantri. Sono stati osservati valori sub-nefrotici nel 22% dei pazienti che ricevevano Tocantri in confronto ai pazienti trattati con MMF (8,6%). Sono stati anche segnalati livelli nefrotici (0,8%), corrispondenti a 2 pazienti in ciascun gruppo di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse per il gruppo di everolimus 1,5 mg nello Studio A2310 erano corrispondenti alle reazioni avverse descritte in Tabella 4. Per i pazienti trattati con Tocantri è stata segnalata una frequenza inferiore di infezioni virali, derivante principalmente da una frequenza di segnalazione di infezione da CMV più bassa rispetto al gruppo MMF (7,2% vs 19,4%).

Trapianto di fegato

Nello studio di fase III in adulti sottoposti a trapianto di fegato (H2304), Tocantri 1,0 mg due volte al giorno è stato somministrato in associazione ad esposizione ridotta di tacrolimus con l'assunzione della dose iniziale di Tocantri 4 settimane dopo il trapianto ed è stato studiato in confronto ad esposizione standard di tacrolimus. La dose di Tocantri è stata aggiustata per mantenere le concentrazioni ematiche minime di riferimento di everolimus tra 3 – 8 ng/ml nel braccio Tocantri + tacrolimus ad esposizione ridotta. Le dosi di tacrolimus sono state di conseguenza aggiustate per raggiungere le concentrazioni minime di riferimento tra 3 – 5 ng/ml durante i 12 mesi nel braccio Tocantri + tacrolimus ad esposizione ridotta.

Poiché solo il 2,6% dei partecipanti allo studio H2304 era nero, questo studio fornisce solo limitati dati di efficacia e sicurezza su questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).

Complessivamente, nell'analisi a 12 mesi, l'incidenza dell'endpoint composito (tBPAR, perdita dell'organo o morte) è risultata inferiore nel braccio Tocantri + tacrolimus ad esposizione ridotta (6,7%) rispetto al braccio di controllo con tacrolimus (9,7%) e sono stati osservati risultati coerenti al mese 24 (vedere tabella 18).

I risultati dei singoli componenti dell'endpoint composito sono illustrati in tabella 19.

Tabella 18 Studio H2304: Confronto tra gruppi di trattamento per tassi di incidenza dell'endpoint primario di efficacia secondo Kaplan-Meier (KM) (popolazione ITT – analisi ai mesi 12 e 24)

*tBPAR = rigetto acuto trattato comprovato da biopsia

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1. BPAR = rigetto acuto comprovato da biopsia; 2. tBPAR = rigetto acuto trattato comprovato da biopsia *Tutti i valori-p sono per test a due code e sono stati confrontati con un livello di significatività di 0,05

Il confronto tra i gruppi di trattamento per la variazione dell'eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m2] dal tempo di randomizzazione (giorno 30) ai mesi 12 e 24 ha dimostrato una superiore funzionalità renale per il braccio Tocantri + tacrolimus ad esposizione ridotta (vedere tabella 20).

Tabella 20 Studio H2304: Confronto tra i gruppi di trattamento per eGFR (MDRD 4) al mese 12 (popolazione ITT – analisi ai mesi 12 e 24)

Medie dei minimi quadrati, intervalli di confidenza 97,5% e valori-p derivano da un modello ANCOVA che contiene come fattori il trattamento e lo stato HCV e come covariata il valore basale di eGFR.

Valore-P (1): Test di non inferiorità con margine IN = –6 ml/min/1.73 m2, livello di significatività di 0,0125 ad una coda.

Valore-P (2): Test di superiorità livello di significatività di 0,025 a due code.

Popolazione pediatrica

Nei bambini e negli adolescenti sono disponibili dati insufficienti per raccomandare l'uso di Tocantri nel trapianto di rene (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di fegato, Tocantri non deve essere usato (vedere paragrafo 4.2).

Trapianto di rene

L'impiego di Tocantri in pazienti pediatrici sottoposti a trapianto allogenico di rene (da 1 a 18 anni di età: n=30) è stato valutato in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto della durata di 12 mesi, a 2 gruppi paralleli (1:1) in associazione a dosi ridotte di tacrolimus e sospensione di corticosteroidi dopo 6 mesi dal trapianto rispetto a micofenolato mofetile in associazione a dosi standard di tacrolimus. L'efficacia di Tocantri in associazione a dosi ridotte di tacrolimus e sospensione di steroidi

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è risultata paragonabile a quella del micofenolato mofetile in associazione a dosi standard di tacrolimus, cioè 13,3% (2/15) vs 6,7% (1/15) rispetto all'endpoint primario composito di rigetto acuto confermato da biopsia, perdita d'organo e decesso. Non si sono verificati decessi o perdite d'organo. L'estrapolazione dei dati da pazienti adulti sottoposti a trapianto di rene in trattamento con Tocantri rispetto ai dati dello studio pediatrico con Tocantri e a quelli di letteratura, ha evidenziato che l'endpoint primario composito di efficacia era inferiore a quello osservato negli adulti. La funzionalità renale calcolata mediante la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è risultata numericamente migliore nel braccio di trattamento con Tocantri rispetto al braccio di trattamento con micofenolato mofetile in combinazione a dosi standard di tacrolimus. La differenza media dell'eGFR tra i gruppi dalla randomizzazione ai 12 mesi è stata 7,2 mL/min/1,73 m2.

In totale 6/15 pazienti nel gruppo di Tocantri rispetto a 1/15 nel gruppo di controllo hanno interrotto la terapia dello studio. Nel gruppo di Tocantri le motivazioni per la sospensione del trattamento in studio sono state: una stomatite aftosa, una PTLD, un aumento della trigliceridemia, un rigetto, un ritiro del consenso, una motivazione amministrativa; nel gruppo di controllo: un aumento della creatinina/tos­sicità di tacrolimus. Ciò influenza la possibilità di valutare l'efficacia in termini di funzionalità renale a lungo termine. Due pazienti nel gruppo di trattamento con Tocantri rispetto a uno nel gruppo di controllo hanno avuto un rigetto confermato mediante biopsia.

Trapianto di fegato

Tocantri in associazione a dosi ridotte di tacrolimus o di ciclosporina è stato valutato in pazienti pediatrici (da 1 mese a 18 anni di età, n=25) sottoposti a trapianto di fegato intero o con tecnica split da donatore deceduto o vivente, mediante uno studio della durata di 12 mesi, multicentrico, a singolo braccio. Confrontando i dati di questo studio con l'estrapolazione dei dati dello studio nell'adulto, l'efficacia di Tocantri con dosi ridotte di tacrolimus o di ciclosporina è risultata paragonabile a quella osservata negli adulti per quanto riguarda l'endpoint primario composito di efficacia costituito da rigetto acuto trattato confermato da biopsia, perdita d'organo e decesso (0% vs. 6,7%). L'aumento della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) dalla randomizzazione ai 12 mesi è stato superiore nei pazienti pediatrici trattati con Tocantri (9,1 mL/min/1­,73 m2) rispetto a quanto osservato nei pazienti adulti trattati con Tocantri (8,50 mL/min/­1,73 m2 vs. controllo (vedere tabella 20)).

Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di fegato, non vi è stato un impatto negativo sulla crescita o sulla maturazione sessuale osservata. Tuttavia, in confronto agli adulti e alla letteratura pubblicata, si è verificata una maggiore frequenza di infezioni gravi e disturbi gastrointestinali (in particolare gastroenterite, vomito, diarrea e stomatite).

Il tasso di incidenza di disturbi linfoproliferativi post-trapianto nel gruppo di bambini di età inferiore ai 7 anni e, in particolare, nei bambini sotto ai 2 anni di età negativi per EBV è risultato superiore rispetto agli adulti e alla letteratura pubblicata. Sulla base dei dati di sicurezza, il profilo beneficio/rischio non supporta le raccomandazio­ni d'uso.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, i picchi di concentrazione di everolimus si verificano entro 1 – 2 ore dalla somministrazione. Nei pazienti trapiantati le concentrazioni ematiche di everolimus sono proporzionali alla dose nell'intervallo di dosaggio da 0,25 a 15 mg. La biodisponibilità relativa della compressa dispersibile rispetto alla compressa è 0,90 (90% CI 0,76–1,07), sulla base del rapporto fra le AUC.

Effetto del cibo

La Cmax e l'AUC di everolimus si riducono del 60% e del 16% se la formulazione in compresse è somministrata con un pasto ad alto contenuto di grassi. Per ridurre al minimo la variabilità, Tocantri deve essere assunto costantemente con o senza cibo.

Distribuzione

Il rapporto sangue-plasma di everolimus è dipendente dalla concentrazione e varia da 17% a 73%, nel range da 5 a 5000 ng/ml. Il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 74% nei soggetti sani e

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nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Il volume di distribuzione associato alla fase terminale (Vz/F) nei pazienti sottoposti a trapianto renale in terapia di mantenimento è 342 ± 107 l.

Biotrasformazione

L'everolimus è un substrato del CYP3A4 e della glicoproteina-P. Dopo somministrazione orale, è il principale componente circolante nel sangue umano. Sono stati identificati nel sangue umano sei metaboliti principali, comprendenti tre metaboliti monoidrossilati, due prodotti derivati dall'idrolisi dell'anello lattamico e una fosfatidilcolina coniugata di everolimus. Questi metaboliti sono stati identificati anche nelle specie animali utilizzate in studi tossicologici e hanno mostrato un'attività di circa 100 volte inferiore rispetto allo stesso everolimus. Perciò si considera che la sostanza d'origine contribuisca alla maggior parte dell'attività farmacologica di everolimus.

Eliminazione

Dopo un'unica somministrazione di everolimus radioattivo in pazienti sottoposti a trapianto che ricevevano ciclosporina, la maggior parte (80%) della radioattività è stata ritrovata nelle feci, e solo una quantità minore (5%) escreta nelle urine. Il farmaco d'origine non è stato rilevato nelle urine e nelle feci.

Farmacocinetica allo steady-state

I pazienti sottoposti a trapianto di rene e di cuore, trattati con everolimus due volte al giorno contemporaneamente a ciclosporina in microemulsione mostrano un andamento farmacocinetico paragonabile. Lo steady state viene raggiunto entro il 4° giorno, con un accumulo nelle concentrazioni ematiche 2–3 volte maggiore rispetto all'esposizione dopo la prima somministrazione. La Tmax si verifica a 1–2 h dopo l'assunzione della dose. La Cmax è pari in media a 11,1 ± 4,6 e 20,3 ± 8,0 ng/ml e l'AUC è pari, in media, a 75 ± 31 e 131 ± 59 ng.h/ml a 0,75 e 1,5 mg bid, rispettivamente. Le concentrazioni ematiche minime (Cmin) predose sono pari in media a 4,1 ± 2,1 e 7,1 ± 4,6 ng/ml a 0,75 e 1,5 mg bid, rispettivamente. L'esposizione all'everolimus rimane stabile nel tempo nel primo anno dopo il trapianto. La Cmin è significativamente correlata all'AUC, producendo un coefficiente di correlazione tra 0,86 e 0,94. In base a un'analisi farmacocinetica sulla popolazione, la clearance orale (CL/F) è di 8,8 l/h (27% variazione interpaziente) e il volume di distribuzione centrale (Vc/F) è di 110 litri (36% variazione interpaziente). La variabilità residua nelle concentrazioni ematiche è del 31%. L'emivita di eliminazione è pari a 28 ± 7 h.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Rispetto all'AUC di everolimus in soggetti con funzionalità epatica normale, l'AUC media in 6 pazienti con compromissione epatica lieve (classificazione di Child-Pugh A) è risultata maggiore di circa 1,6 volte; in due gruppi studiati indipendentemente di 8 e 9 pazienti con insufficienza epatica moderata (classificazione di Child-Pugh B), l'AUC media è risultata maggiore rispettivamente di 2,1 e 3,3 volte; in 6 pazienti con grave compromissione epatica (classificazione di Child-Pugh C), l'AUC media è risultata maggiore di 3,6 volte. Le emivite medie sono state di 52, 59 e 78 ore nella compromissione epatica lieve, moderata e grave. Il prolungamento dell'emivita ritarda il tempo di raggiungimento delle concentrazioni ematiche di everolimus allo stato stazionario.

Compromissione renale

La compromissione renale insorta dopo il trapianto (CCr range di clearance della creatinina, 11–107 ml/min) non ha influito sulla farmacocinetica di everolimus.

Popolazione pediatrica

Quattordici pazienti pediatrici (da 2 a 16 anni) sottoposti a trapianto renale de novo hanno ricevuto compresse dispersibili di Tocantri alla dose iniziale di 0,8 mg/m2 (massimo 1,5 mg) due volte al giorno, in associazione a ciclosporina in microemulsione. Le dosi sono state successivamente personalizzate sulla base del monitoraggio terapeutico del farmaco per mantenere le concentrazioni minime predose di everolimus ≥3 ng/ml. Allo steady-state, il livello minimo di everolimus era di 6,2 ± 2,4 ng/ml, la Cmax era di 18,2 ± 5,5 ng/ml e l'AUC era di 118 ± 28 ng.h/ml, valori paragonabili a quelli osservati negli adulti trattati con Tocantri per raggiungere simili concentrazioni minime predose di

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riferimento. Nei pazienti pediatrici la CL/F allo steady-state era di7,1 ± 1,7 l/h/m2 e l'emivita di eliminazione era di 30 ± 11 h.

Pazienti anziani

Negli adulti (fascia d'età studiata tra 16 e 70 anni) è stimabile una limitata riduzione della clearance orale di everolimus dello 0,33% per anno. Non è ritenuto necessario alcun aggiustamento della dose.

Etnia

Sulla base di un'analisi farmacocinetica condotta sulla popolazione, la clearance orale (CL/F) è, in media, del 20% superiore nei pazienti neri sottoposti a trapianto. Vedere paragrafo 4.2.

Relazione tra esposizione-risposta

I livelli ematici medi minimi di everolimus, nei primi 6 mesi dopo il trapianto, sono stati correlati all'incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia e di trombocitopenia nei pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco. (vedere tabella 21). In pazienti sottoposti a trapianto di fegato la relazione tra le concentrazioni minime medie di everolimus e l'incidenza di rigetto acuto comprovato da biopsia è meno ben definita. Non è stata osservata correlazione tra una maggiore esposizione ad everolimus ed eventi avversi come trombocitopenia (vedere tabella 21).

Tabella 21 Relazione di esposizione-risposta per everolimus in pazienti trapiantati

5.3 dati preclinici di sicurezza

Il profilo preclinico di sicurezza di everolimus è stato valutato nel topo, nel ratto, nel maialino, nella scimmia e nel coniglio. I principali organi bersaglio identificati in diverse specie animali sono stati gli organi riproduttivi maschili e femminili (degenerazione tubulare testicolare, contenuto spermatico ridotto nell'epididimo ed atrofia dell'utero) e, solo nel ratto, i polmoni (aumento dei macrofagi alveolari) e gli occhi (opacità della linea di sutura lenticolare anteriore).Va­riazioni renali di minore entità sono state osservate nel ratto (esacerbazione della lipofuscina correlata con l'età nell'epitelio tubulare) e nel topo (esacerbazione delle lesioni di fondo). Non vi è stata indicazione di tossicità renale nella scimmia o nel maialino.

Malattie di fondo verificatesi spontaneamente (miocardite cronica nel ratto, infezione plasmatica e cardiaca da Coxsackie virus nella scimmia, infestazione coccidiale del tratto gastrointestinale nel maialino, lesioni cutanee nel topo e nella scimmia) sembrano esacerbate dal trattamento con everolimus. Tali evidenze sono state di solito osservate in presenza di concentrazioni di esposizione sistemica nell'intervallo terapeutico o al di sopra, ad eccezione del ratto, dove, a causa di una elevata distribuzione tissutale, tali evidenze insorgono al di sotto dell'esposizione terapeutica.

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La tossicità e l'esposizione sistemica ad everolimus sono aumentate quando everolimus è stato somministrato in combinazione con ciclosporina. Non sono stati osservati nuovi organi bersaglio nel ratto. Le scimmie hanno presentato emorragia e arterite in diversi organi.

In uno studio sulla fertilità maschile nel ratto, la morfologia testicolare è stata influenzata a dosi pari a 0,5 mg/kg o superiori; la motilità degli spermatozoi, la conta spermatica e i livelli di testosterone nel plasma risultavano ridotti a 5 mg/kg, valore che si colloca nell'ambito dell'intervallo di esposizione terapeutica e comporta una diminuzione della fertilità maschile. C'è stata evidenza di reversibilità. La fertilità femminile non è stata interessata, ma everolimus attraversa la placenta e si è dimostrato tossico nei confronti del feto. Nel ratto, everolimus ha causato embriotossicità e tossicità fetale, manifestata come mortalità e ridotto peso fetale in presenza di esposizione sistemica al di sotto dell'intervallo terapeutico.

L'incidenza di modificazioni scheletriche e delle malformazioni a 0,3 e 0,9 mg/kg (schisi dello sterno) è aumentata. Nei conigli, l'embriotossicità si è manifestata con un aumento del riassorbimento ritardato.

Gli studi sulla genotossicità, che valutano tutti gli aspetti principali di genotossicità, non hanno mostrato evidenza di attività clastogenica o mutagena. La somministrazione di everolimus per un periodo massimo di 2 anni non ha indicato alcun potenziale oncogeno nel topo e nel ratto fino ai dosaggi più elevati corrispondenti rispettivamente a 8,6 e 0,3 volte l'esposizione sistemica prevista in clinica.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Butilidrossitoluene (E321)

Magnesio stearato (E470 B)

Lattosio monoidrato

Ipromellosa Tipo 2910

Crospovidone Tipo A

Lattosio anidro

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister poliammide/allu­minio/PVC-alluminio

Confezioni contenenti 50/60/100/250 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A.

L.go U. Boccioni 1

21040 Origgio (VA) Italia

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 046055012 – „0,25 mg compresse“ 50 compresse in blister PA/AL/PVC/AL

AIC n. 046055024 – "0,25 mg compresse " 60 compresse in blister PA/AL/PVC/AL

AIC n. 046055036 – "0,25 mg compresse " 100 compresse in blister PA/AL/PVC/AL

AIC n. 046055048 – "0,25 mg compresse " 250 compresse in blister PA/AL/PVC/AL

AIC n. 046055051 – "0,75 mg compresse " 50 compresse in blister PA/AL/PVC/AL

AIC n. 046055063 – "0,75 mg compresse " 60 compresse in blister PA/AL/PVC/AL

AIC n. 046055075 – "0,75 mg compresse " 100 compresse in blister PA/AL/PVC/AL

AIC n. 046055087 – "0,75 mg compresse " 250 compresse in blister PA/AL/PVC/AL

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: